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La glomeruloesclerosis segmentaria focal (GEFS), un patrn histolgico de lesin glomerular,

define una serie de sndromes clinicopatolgicos que pueden ser primarios (idiopticos) o
secundarios a diversas etiologas1-5 (ver tambin el Captulo 19). Al principio del proceso de la
enfermedad, el patrn de glomeruloesclerosis es focal, involucrando una minora de glomrulos, y
segmentaria, que involucra una porcin del penacho glomerular.4,5 Las alteraciones de la
citoarquitectura de podocitos identificadas en el microscopio electrnico son relativamente difusas,
lo que subraya la importancia patognica de la lesin podocitaria. A medida que la enfermedad
progresa, la glomeruloesclerosis ms difusa y global evoluciona. Aunque representa solo un
pequeo porcentaje de casos de sndrome nefrtico idioptico en nios pequeos, la GEFS
representa
hasta el 35% de los casos en adultos.1 Es una causa importante de enfermedad renal progresiva
y enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en
ciertas poblaciones.6
Se han identificado diversos mecanismos patognicos que a menudo se manifiestan como
subtipos histolgicos particulares de la enfermedad. A travs de la deplecin y desregulacin
podoctica, el deterioro estructural del penacho globular conduce a FSGS como una
va comn final.5 Aunque la GEFS primaria (idioptica) es potencialmente tratable y curable en
muchos pacientes, el tipo y la duracin ptimos de la terapia inmunosupresora y adyuvante siguen
siendo controvertidos. Para las GEFS secundarias, existen terapias efectivas para disminuir o
modificar el curso de la enfermedad (ver Captulo 80).
ETIOLOGA Y PATOGNESIS
La glomeruloesclerosis segmentaria focal representa una expresin fenotpica comn de diversos
sndromes clinicopatolgicos con etiologas distintas (cuadro 18-1). Las causas incluyen
mutaciones genticas en
componentes de podocitos (ver Captulo 19), factores de permeabilidad circulantes, infecciones
virales, toxicidad de frmacos, respuestas desadaptativas a un nmero reducido de nefronas en
funcionamiento y estrs hemodinmico en una poblacin de nefronas inicialmente normal. En
todas estas formas de GEFS, las lesiones dirigidas o inherentes a los podocitos son un factor
patognico central
mediador.2,5,7,8
Estas lesiones promueven la sealizacin celular alterada, la reorganizacin del citoesqueleto de
actina y el borramiento resultante del proceso del pie. Los niveles crticos de lesin causan la
disminucin de podocitos a travs del desprendimiento o la apoptosis. El estrs colocado en los
podocitos restantes puede provocar la propagacin local del dao (ver Captulo 79). La lesin de
los podocitos se puede diseminar a los podocitos adyacentes mediante la reduccin de los
factores de soporte como la sealizacin de la nefrina o el aumento de los factores txicos como
la angiotensina II (Ang II) o la tensin mecnica en el remanente
podocitos. La diseminacin clula a clula de la lesin podocitaria hasta que se capture todo el
lbulo glomerular podra explicar la caracterstica naturaleza segmentaria de la
lesiones esclerosantes.10
Enfermedad mnima por cambios versus glomeruloesclerosis segmentaria focal
Por definicin, se desconoce la etiologa de la FSG idioptica o primaria. Algunos datos clnicos
apoyan factores etiolgicos similares a aquellos en el trabajo en la enfermedad de cambio mnimo
(MCD, vea el captulo 17) .1 Ciertos pacientes con FSGS que responden a corticosteroides que
presentan MCD en la biopsia inicial recaen posteriormente y muestran GSF en la biopsia repetida.
En algunos, esto simplemente puede representar un error de muestreo en la biopsia inicial. En
otros con recadas repetidas bien documentadas de sndrome nefrtico y biopsias mltiples a lo
largo de los aos, la GEFS realmente parece haber evolucionado a partir de un patrn inicial de
MCD. La relacin de estas dos enfermedades se ve respaldada por la observacin de que los
cambios patolgicos en la no esclerosis
glomrulos de FSG idioptica se parecen
glomrulos de MCD.5
Adems, las biopsias secuenciales de GEFS recurrentes en el aloinjerto muestran que pasa por
una etapa temprana que
imita a MCD.11 Por lo tanto, MCD y FSGS a menudo se consideran juntos bajo la rbrica de
"podocitopatas".Se cree que tanto el MCD como el FSGS primario estn mediados por factores
de permeabilidad circulantes
Estudios recientes sugieren que los factores de permeabilidad en FSGS y MCD difieren y que las
enfermedades se pueden distinguir utilizando biomarcadores. El CD80 elevado, un factor
coestimulante expresado en podocitos y clulas B, se encuentra en el orina de MCD13 sensible a
corticosteroides, pero no en FSGS. La angiopoyetina similar a 4, una glucoprotena secretada por
podocitos, est regulada positivamente en podocitos y est elevada en el suero de modelos
animales y pacientes
con MCD.14 En modelos animales, la induccin del receptor del activador del plasmingeno
uroquinasa (uPAR) en los podocitos produce borramiento, proteinuria y GEFS al promover un
fenotipo de podocito migratorio.
tipo a travs de la activacin de la integrina 3.15,16 Los pacientes con GFS primaria tienen
mayor
niveles de uPAR soluble en circulacin (suPAR) que pacientes igualmente proteinricos con MCD
o nefropata membranosa.
Se encontraron niveles elevados de suPAR en el 55% de la cohorte PodoNet europea de
pacientes con GEFS y el 84% de la cohorte FSGS-TC estadounidense, y hubo una asociacin
entre la reduccin inducida por el tratamiento en proteinuria y la reduccin en los niveles de
suPAR.
17 Los pacientes con GEFS recurrente en el aloinjerto tambin tienen niveles elevados de suPAR
circulante, que se reducen por el intercambio plasmtico en paralelo con la reduccin de la
proteinuria. Sin embargo, algunos estudios han encontrado que los pacientes con GEFS
secundaria y otros con TFG reducida tambin tienen
altos niveles circulantes de suPAR.
El papel patognico de suPAR y su valor diagnstico actualmente son inciertos.
La prdida de la barrera de filtracin glomerular permite que la albmina con carga negativa se
filtre en el espacio de Bowman. Las alteraciones en la permeabilidad de la pared capilar
glomerular pueden ocurrir en respuesta a sustancias circulantes "humorales" que actan sobre el
podocito para promover el borramiento del proceso del pie. Se han encontrado factores circulantes
de permeabilidad que mejoran la permeabilidad in vitro de los glomrulos a la albmina en el
plasma de algunos pacientes con GEFS. La presencia de dichos factores de permeabilidad se ha
utilizado para predecir la recurrencia de FSGS en
pacientes con GEFS plantados.12 Algunos pacientes con GEFS con recurrencia del sndrome
nefrtico despus del trasplante logran remisiones del sndrome nefrtico despus del intercambio
plasmtico o el uso de una columna de adsorcin de protena A, lo que respalda el papel de un
factor circulante12,19,2. (ver el Captulo 108). Como se describi anteriormente, un candidato
es suPAR.16 Otro factor candidato es la citoquina tipo cardiotrofina 1 (CLC1), un miembro de la
familia IL-6 de interleuquinas. Los receptores de esta citocina estn presentes en los podocitos y
estn regulados positivamente en humano recurrente FSGS.21 El origen de + 22
el factor puede ser clulas madre CD34. La induccin de clulas reguladoras T atena la
proteinuria en FSGS experimentales, sugiriendo la capacidad de bloquear o
suprimir las clulas patognicas.
A diferencia de la MCD, la proteinuria en la GEFS es generalmente no selectiva, incluida la
albmina y las macromolculas de alto peso molecular. En los modelos FSGS humanos y
animales inducidos por toxinas de la GEFS, como la nefrosis puromicina o doxorrubicina
(Adriamicina), la proteinuria no selectiva se desarrolla junto con el desprendimiento de los
procesos del pie podocitario del GBM, un hallazgo que no se observa en la MCD.
5 El gen de susceptibilidad a la toxicidad de doxorrubicina en ratones Balb / c ha sido identificado
como PRKDC, requerido para bicatenario
Reparacin de ruptura de ADN.24 Los animales deficientes en esta maquinaria de reparacin de
ADN desarrollan la deplecin de ADN mitocondrial despus exposicin a doxorrubicina, que
conduce a la muerte de clulas podocitarias y GEFS. Este mecanismo ilustra cmo las clulas de
larga vida, como los podocitos, que carecen de la capacidad de repararse mediante la divisin
celular, son especialmente vulnerables al estrs genotxico. En humanos, las tensiones repetidas
y diversas en los podocitos podran explicar el desarrollo del patrn de lesin de la GEFS en la
nefroesclerosis relacionada con la edad y la senescencia glomerular.
La hipertrofia glomerular (o glomerulomegalia) puede identificar a los nios con MCD en riesgo de
desarrollar GEFS. En las primeras FSGI idiopticas y en muchas formas secundarias de GEFS,
como relacionado con la obesidad, inicialmente hay hipertrofia glomerular y una tasa de filtracin
glomerular alta (TFG), roles de apoyo para la hiperfiltracin y aumento de las presiones
glomerulares intracapilares (glomerular
hipertensin) .25 Del mismo modo, en formas secundarias de GEFS con nmeros de nefronas
reducidos, las alteraciones hemodinmicas desadaptativas pueden asociarse con hiperfiltracin
glomerular y aumento de las presiones capilares intraglo- merulares. Otros factores, como la
coagulacin intraglomerular y las anomalas del metabolismo de los lpidos, pueden contribuir a la
glomeruloesclerosis en estos pacientes (ver Captulo 79).
Variantes genticas de glomeruloesclerosis segmentaria focal
Las formas genticas y familiares de GFS se tratan en detalle en el Captulo 19. Muchos casos de
GEFS aparentemente primarias pueden albergar mutaciones o polimorfismos no identificados en
genes de podocitos que no se reconocen debido a la falta de pruebas genticas y la ausencia de
una presentacin heralding con enfermedad resistente a corticosteroides de inicio reciente o
herencia familiar. En la GEFS primaria, una predisposicin gentica puede ser la base de la
susceptibilidad a un "segundo golpe", por el cual los factores virales u otros estmulos inmunes
conducen al inicio de la enfermedad. Las mutaciones en los genes podocitos tambin pueden
predisponer a FSGS inducida por causas secundarias como obesidad, hipertensin sistmica y
agentes infecciosos, lo que permite el estrs multifactorial de los podocitos. Por ejemplo, las
mutaciones en la cadena pesada de miosina 9 (MYH9) se identificaron inicialmente como un factor
de riesgo principal para GEFS en pacientes de
La ascendencia africana.26 La minera gentica posterior de poblaciones en riesgo de GEFS
identific el gen APOL1, en lugar de MYH9, como el principal gen de riesgo para GEFS y
arterionefrosclerosis hipertensiva crnica entre pacientes de
Descenso africano.27 APOL1 codifica para la apolipoprotena L-1. El gen est ubicado a lo largo
del mismo tramo del cromosoma 22 y est en desequilibrio de ligamiento con MYH9. Las
mutaciones G1 y G2 en APOL1 protegen contra la infeccin por Trypanosoma brucei, el parsito
que causa la enfermedad del sueo en frica. De forma similar al gen de la enfermedad de clulas
falciformes, que confiere una ventaja selectiva contra la malaria, esta mutacin gentica se hizo
prevalente en una poblacin porque protega contra un agente patgeno infeccioso. Aunque
APOL1 est presente en
arteriolas preglomerulares y podocitos, 28 no est claro cmo las variaciones de secuencia en
APOL1 mecnicamente causan glomeruloesclerosis.
Induccin viral de glomeruloesclerosis segmentaria focal
Aunque varios estudios han sealado una relacin entre la infeccin viral previa con parvovirus u
otros virus y la GEFS, en particular el colapso de GEFS, los datos
han estado lejos de ser consistentes.29 Por el contrario, el papel de la infeccin por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) en la patognesis est bien establecido (ver Captulo 58).
Glomeruloesclerosis Segmentaria Segmental Inducida por Drogas
Se han asociado una serie de medicamentos y medicamentos con el fenotipo FSGS, que incluyen
herona, litio, pamidronato, sirolimus e interferones.
alpha, beta y gamma30 (ver Cuadro 18-1). La herona se ha asociado con el sndrome nefrtico y
FSGS (nefropata por herona), aunque su incidencia es
disminuyendo en la era moderna.31 El pamidronato, un bisfosfonato utilizado para prevenir la
resorcin sea en el mieloma y los tumores metastsicos, se ha asociado
tanto con FSGS colapsada como con MCD.32 La estabilizacin de la funcin renal y la resolucin
del sndrome nefrtico pueden seguir a la retirada de la medicacin ofensora (p. ej., interfern,
herona, pamidronato). El abuso de esteroides anablicos a largo plazo entre los culturistas se ha
asociado con el desarrollo de GEFS. Muchas de estas personas tambin consumen dietas altas
en protenas y suplementos potencialmente nocivos, incluida la hormona del crecimiento. Los
mecanismos de lesin glomerular incluyen posibles efectos txicos directos de los esteroides
anablicos sobre las clulas glomerulares y la capacidad adaptativa
respuestas a la masa corporal magra elevada.33
Maladaptacin estructural que conduce a la glomeruloesclerosis segmentaria focal Muchas formas
secundarias de GEFS estn mediadas por respuestas funcionales adaptativas estructurales
!Estas formas de adaptacin incluyen pacientes con reduccin congnita en el nmero de nefronas
en funcionamiento y reduccin adquirida del nmero de nefronas, mientras que otras formas
secundarias se asocian con estrs hemodinmico colocado en una poblacin de nefronas
inicialmente normal (vase el Recuadro 18-1). La glomerulopata relacionada con la obesidad
(ORG) es cada vez ms comn en todo el mundo y puede estar asociada con el sndrome
metablico, que incluye hipertensin, diabetes e hiperlipidemia. ORG generalmente carece de
sndrome nefrtico completo y tiene un riesgo bajo de progresin a esrd.
Se ha informado de GEFS similares a ORG en pacientes no obesos y muy musculares con un
ndice de masa corporal elevado debido a
culturismo.34 El bajo peso al nacer asociado con la prematurez y la dotacin reducida de nefronas
tambin puede llevar a hipertrofia glomerular, con un desarrollo secundario de GEFS en la
adolescencia o
edad adulta.35 Las muestras de biopsia con FSGS secundaria adaptativa tpicamente muestran
glomerulomegalia y lesiones perihiliares de esclerosis segmentaria e hialinosis. Estas afecciones
se asemejan a los modelos experimentales de ablacin renal en los que la reduccin quirrgica en
la masa renal causa hipertrofia funcional de las nefronas remanentes con flujos y presiones
plasmticos glomerulares aumentados. Mientras que estos cambios son inicialmente
"adaptativos", la hiperfiltracin resultante y el aumento de la presin glomerular se vuelven
"desadaptativos" y sirven como mecanismos para la glomerulacin progresiva
daar.
Patogenia de la insuficiencia renal progresiva
en la glomeruloesclerosis segmentaria focal Aunque se ha prestado mucha atencin a la base
patognica de la proteinuria en la GEFS, la globuloesclerosis global segmentaria y eventual en
asociacin con la fibrosis intersticial y la atrofia tubular subyace claramente en la progresin a la
insuficiencia renal. La etiologa de la glomerulosclerosis y su naturaleza progresiva se analizan en
el captulo 79. Los podocitos en algunas formas de GEFS, como la variante colapsable, muestran
un fenotipo desregulado con desdiferenciacin, proliferacin y
apoptosis.36 Dichas muestras de biopsia han alterado la expresin de podocitos de las protenas
relacionadas con el ciclo celular.37 En muestras de biopsia renal de pacientes con GEFS, los
niveles de expresin del factor de crecimiento transformante (TGF) 1, trombospondina-1 y
receptor de TGF-2 - las protenas y los ARN mensajeros aumentan, al igual que los marcadores
de podocitos del fosforilado Va de sealizacin Smad2 / smad3. por lo tanto, las vas que
promueven el agotamiento de los podocitos y la superproduccin de la matriz extracelular
convergen para producir un fenotipo esclerosante.
EPIDEMIOLOGIA
Los estudios de pacientes que se han sometido a una biopsia renal muestran una prevalencia
creciente de GEFS tanto en adultos como en nios en varios pases en diferentes
continentes.39 En algunos pases, como Brasil, FSGS es actualmente el
enfermedad renal primaria comn.40 Un anlisis de la prevalencia de la ESRD en los Estados
Unidos causada por GEFS durante un perodo de 21 aos muestra un aumento del 0,2% en 1980
al 2,3% en 2000, y la GEFS es la glomerular primaria ms comn
enfermedad que conduce a la ESRD.5,6 Aunque parte de este cambio en la prevalencia puede
estar relacionado con cambios en la prctica de la biopsia o la clasificacin de la enfermedad, es
probable un aumento real en la frecuencia de la GEFS.
La GEFS primaria es levemente ms comn en hombres que en mujeres, y la incidencia de ERT
por GEFS en hombres de todas las razas es 1.5 a 2 veces mayor que en mujeres. La incidencia
en nios y adultos
es ms alta en negros que en caucsicos.1 En los Estados Unidos, la FSGS es la causa ms
comn de nefrtica idioptica
Sndrome en adultos afroamericanos adultos.6 Los afroamericanos tenan un riesgo cuatro veces
mayor de presentar enfermedad renal terminal de GEFS que los caucsicos. Incluso en una
poblacin casi totalmente caucsica de los EE. UU., Se ha producido un claro aumento importante
en la incidencia de FSGS
documentado durante un perodo de 30 aos, 41 mientras que este no ha sido el caso en algunas
poblaciones de Cauca en Europa.
MANIFESTACIONES CLNICAS
Los pacientes con GEFS primaria presentan proteinuria asintomtica o nefrtico completo
Sndrome.1-3 En los nios, 10 a 30% de los pacientes con proteinuria asintomtica se detectan en
controles de rutina y exmenes fsicos deportivos; en los adultos, la deteccin asintomtica ocurre
en exmenes de induccin militar, exmenes obsttricos y exmenes fsicos de seguro o empleo.
La incidencia de proteinuria de rango nefrtico al inicio en nios es del 70% al 90%, mientras que
solo del 50% al 70% de los adultos con GFS presentan sndrome nefrtico. Las formas
secundarias de FSGS asociadas con la hiperfiltracin, como el remanente de rin y ORG,
generalmente tienen niveles ms bajos de proteinuria, y muchos de estos pacientes tienen
proteinuria subnefrtica y una albmina de suero normal
concentracin.
La hipertensin se encuentra en 30% a 50% de los nios y adultos con GEFS en el momento del
diagnstico. La microhematuria se encuentra en el 25% al 75% de estos pacientes, y se observa
una disminucin de la TFG en la presentacin en el 20% de
30% .1-3 La excrecin urinaria diaria de protenas vara de menos de 1 a ms de 30 g / da. La
proteinuria es tpicamente no selectiva. Los niveles de complemento y otros resultados de las
pruebas serolgicas son normales. Ocasionalmente, los pacientes tendrn glucosuria,
aminoaciduria, fosfaturia o un defecto concentrado que indica dao tubular funcional as como
lesin glomerular.
Diferentes patrones histolgicos de FSGS pueden mostrar diferentes caractersticas clnicas.
Cuando los pacientes con la variante de punta de GEFS se compararon con aquellos con ECM o
GFSS no especificados (NOS), sus caractersticas clnicas fueron ms similares a las de
MCD.43 Aquellos con variante punta manifiesta tpicamente inicio clnico abrupto del sndrome
nefrtico completo (casi 90%), el curso de tiempo ms corto desde el inicio a la biopsia renal,
proteinuria ms severa, y la enfermedad intersticial tubuloin- crnica menos que en GEFyS NOS.
La variante celular tambin se presenta tpicamente con una mayor proteinuria y una mayor
incidencia de sndrome nefrtico que la FSGS NOS. En comparacin con la NOS FSGS, la
variante que colapsa generalmente se presenta con mayor proteinuria, ms sndrome nefrtico
completo y menor
GFR.
DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Antes de la biopsia, los pacientes con GEFS pueden confundirse con cualquier paciente que tenga
enfermedad glomerular o sndrome nefrtico con resultados negativos en las pruebas serolgicas.
Las pruebas de factores de permeabilidad no estn disponibles en la prctica clnica habitual. En
los nios con GEFS, la mayora de los cuales se presenta con sndrome nefrtico, la principal
diferencia ser entre la DCM y otras variantes del sndrome nefrtico resistente a corticosteroides.
En adultos con proteinuria subnefrtica, el diferencial incluye casi todas las enfermedades
glomerulares sin resultados serolgicos positivos. En adultos con sndrome nefrtico, la nefropata
membranosa (MN) y la MCD pueden presentarse de manera idntica, y solo una biopsia renal
aclarar el diagnstico. Las lesiones esclerosantes focales causadas por otras glomerulopatas (p.
Ej., Cicatrizacin segmentaria de la glomerulonefritis crnica) deben excluirse patolgicamente.
Adems, debido a que la lesin glomerular definitoria de la GEFS es focal y puede confinarse a
glomrulos yuxtamedulares ms profundos al comienzo de la enfermedad, es posible que no se
muestree en la biopsia renal. Una gran muestra glomerular de ms de 20 glomrulos para
microscopa ptica aumenta la probabilidad de identificar las lesiones segmentarias de
diagnstico.
Incluso despus de establecer el diagnstico de GFS, la forma primaria (idioptica) debe
distinguirse de las formas secundarias mediante una correlacin clinicopatolgica cuidadosa
(cuadro 18-1). En general, muchas formas de GEFS adaptativas tienen niveles ms bajos de
proteinuria que la GEFS primaria, una menor incidencia de hipoalbuminemia y, en la biopsia,
grados menores de borramiento del proceso del pie. En pacientes menores de 25 aos y en
aquellos con antecedentes familiares de GEFS, la deteccin gentica de mutaciones en podocina,
nefrina u otros genes de podocitos puede ser til (ver Captulo 19).
PATOLOGA
Las manifestaciones patolgicas de la GEFS son heterogneas, tanto cualitativamente como con
respecto a la ubicacin de las lesiones dentro del penacho glomerular. Una clasificacin de
La GEFS por variantes histolgicas (cuadro 18-2) 46 puede aplicarse tanto a formas primarias
como secundarias de GEFS (cuadro 18-1). Los subtipos incluyen clsico o NOS; variante perihilar,
en la que ms del 50% de los glomrulos con lesiones segmentarias muestran hialinosis y
esclerosis que afectan a la regin del polo vascular; variante celular, que manifiesta
hipercelularidad endocapilar; variante de colapso, en la que al menos un glomrulo tiene un
colapso global y una hipertrofia e hiperplasia de las clulas viscerales suprayacentes; y variante
de punta, con lesiones segmentarias que involucran el polo tubular. Esta clasificacin de trabajo
se ha aplicado con xito a series retrospectivas y prospectivas de biopsias renales. Otras
variantes histolgicas ms controvertidas de la GEFS son la GEFS con hipercelularidad mesangial
difusa y la nefropata C1q (cap. 28). Algunos creen que estas son entidades de enfermedades
distintas con caractersticas clinicopatolgicas nicas; otros creen que estos son meramente
subgrupos de FSGS.
Glomeruloesclerosis segmentaria focal clsica
(FSGS no especificado)
FSGS clsico, tambin llamado FSGS NOS, es la forma genrica comn de la enfermedad. FSGS
NOS requiere la exclusin de los otros subtipos ms especficos que se describen ms adelante.
Se define por acumulaciones de matriz extracelular (ECM) que ocluyen los capilares glomerulares,
formando segmentos discretos
solidificaciones (figura 18-1) .46 Puede haber hialisiosis (insudacin plasmtica del material vtreo
amorfo por debajo del GBM), clulas espumosas endocapilares y arrugas del GBM (figura 18-2).
Las adherencias o sinequias a la cpsula de Bowman son comunes, y las clulas epiteliales
viscerales que las recubren aparecen a menudo hinchadas y forman un "tapn" celular sobre el
segmento esclerosante. Los lbulos glomerulares no afectados por la esclerosis segmentaria
parecen normales en el microscopio ptico, excepto por la inflamacin leve de los podocitos. La
atrofia tubular y la fibrosis intersticial son proporcionales al grado de glomeruloesclerosis.
La inmunofluorescencia (IF) tpicamente revela una deposicin granular focal y segmentaria de
IgM, C3 y ms variablemente C1 en la distribucin de la esclerosis glomerular segmentaria (figura
18-3). Los glomrulos no esclerosos pueden tener tincin mesangial dbil para IgM y C3. En
microscopa electrnica (EM), las lesiones esclerticas segmentarias muestran aumento de la
MEC, arrugas y retraccin del GBM, acumulacin de hialina inframembranosa y el estrechamiento
u oclusin resultante de la luz capilar glomerular (figura 18-4). No se encuentran depsitos de tipo
inmunolgico densa electrnica. Sobrepasando la esclerosis segmentaria, a menudo hay
desprendimiento de podocitos con cobertura de clulas parietales. Los capilares glomerulares no
estresantes adyacentes muestran borramiento del proceso del pie con transformacin microvillous
variable (proyecciones delgadas que se asemejan a vellosidades a lo largo de la superficie de los
podocitos). Esta es la variante ms frecuente y puede aparecer en formas primarias o secundarias
de GEFS, incluidas las formas genticas.
Variante Perihilar de Glomeruloesclerosis Segmental Segmental
La variante perihiliar se define como hialinosis perihiliar y esclerosis que afecta a ms del 50% de
los glomrulos con lesiones segmentarias.
this category requires exclusion of the cellular, tip, and collapsing vari- ants. Podocyte hyperplasia
is uncommon. Although the perihilar variant may occur in primary FSGS, it is particularly frequent
in secondary forms of FSGS mediated by adaptive structural- functional responses, where it is
typically accompanied by glomerular hyper- trophy (glomerulomegaly) and has relatively mild foot
process effacement (Fig. 18-5). In this setting, reflex dilation of the afferent arteriole and the
greater filtration pressures at the proximal end of the glomerular capillary bed may favor the
development of lesions at the vascular pole.
Variante celular de glomeruloesclerosis segmentaria focal
La variante celular se caracteriza por hipercelularidad endocapilar focal y segmentaria que puede
simular una forma de glomerulonefritis proliferativa focal.49 Los capilares glomerulares estn
ocluidos de forma segmentaria por hipercelularidad endocapilar, incluidas clulas espumosas,
leucocitos infiltrantes, restos cariorretinos e hialina (Fig. 18-6).
A menudo hay hiperplasia de las clulas epiteliales viscerales, que pueden aparecer hinchadas y
atestadas, a veces formando pseudocrescents. El borrado del proceso del pie suele ser severo.
Esta variante requiere que se excluyan las lesiones de la punta y las lesiones colapsadas. Se cree
que la FSGS celular representa una etapa temprana en el desarrollo de lesiones segmentarias y
generalmente es primaria.
Variante colapsada de glomeruloesclerosis segmentaria focal
La variante colapsable est definida por al menos un glomrulo con colapso segmentario o global
e hipertrofia superpuesta e hiperplasia de clulas epiteliales viscerales (figura 18-7). En estas
reas, hay oclusin de lumina capilar glomerular por arrugas implosivas y colapso de GBM.
44,45 La lesin colapsada es ms a menudo global que segmentaria. Las clulas epiteliales
viscerales suprayacentes muestran hiper- trofia e hiperplasia llamativas y expresan marcadores de
proliferacin. Las clulas epiteliales glomerulares a menudo contienen gotitas prominentes de
resorcin de protenas intracitoplsmicas y pueden llenar el espacio de Bowman, formando
pseudocimas (Figuras 18-8 y 18-9). Aunque la hiperplasia de clulas viscerales se encuentra tanto
en la variante colapsante como en la celular de la GEFS, la glomerulopata colapsada se distingue
por la ausencia de hipercelularidad endocapilar. Los estudios sugieren que los podocitos
desregulados activaron las clulas parietales (que expresan claudina y CD44) y las clulas
progenitoras (que expresan marcadores de clulas madre CD133 y CD24) 52,53 que la lnea de la
cpsula de Bowman contribuyen a la hiperplasia de las clulas epiteliales glomerulares. La
microscopa in vivo tambin ha ilustrado la capacidad de las clulas parietales para taponar
rpidamente sitios de denudacin y agotamiento de podocitos en FSGS.54 Una pregunta
importante sin respuesta es si las clulas de origen capsular de Bowman tienen la capacidad de
diferenciarse y reponer podocitos maduros.
En el colapso de la GEFS, existe una enfermedad tubulointersticial prominente, que incluye atrofia
tubular, fibrosis intersticial, edema intersticial e inflamacin. Una caracterstica distintiva es la
presencia de tbulos dilatados que forman microquistes que contienen cilindros proteicos sueltos.
En EM, por lo general, el borramiento severo del proceso del pie afecta tanto a los glomrulos
colapsados como a los no colapsados (figura 18-10). El colapso de la glomerulopata puede
ocurrir como una forma primaria de FSGS.44,45 Este patrn tambin se observa con frecuencia
en las GEFS secundarias causadas por la infeccin por VIH, la infeccin por parvovirus B19, la
terapia con interfern o la toxicidad por pamidronato5 (figura 18-11). La presencia de inclusiones
tubuloreticulares endoteliales es til para identificar glomerulopata colapsante secundaria a
nefropata asociada al VIH o terapia con interfern.
Variante de punta de glomeruloesclerosis segmentaria focal
La variante de punta se define por la presencia de al menos una lesin segmentaria que involucra
el dominio de la punta, o el 25% externo del penacho prximo al origen del tbulo proximal.43 Hay
una adhesin entre el penacho y la cpsula Bowman o la confluencia de podocitos hinchados con
clulas epiteliales parietales o tubulares en la luz tubular o el cuello. Las lesiones segmentarias
pueden ser celulares o esclerosantes (figuras 18-12 y 18-13). Estas lesiones pueden evolucionar
ms centralmente. La presencia de esclerosis perihiliar o esclerosis colapsable descarta la
variante de punta. En un estudio de lesiones de la punta FSGS, las muestras de biopsia tenan
lesiones de la punta glomerular solas en el 26% y lesiones de la punta glomerular ms otras
lesiones perifricas de GEFS en el otro 74% .43 El grado de borramiento del proceso del pie suele
ser severo. La mayora de los casos son primarios y se asemejan a la MCD en el inicio abrupto del
sndrome nefrtico, lo que sugiere que pueden compartir un factor de permeabilidad similar. Es
probable que la mayor tensin de cizallamiento y el pro- ducto de mechones en el polo tubular
jueguen un papel en la morfognesis de esta lesin7.
Otras variantes de glomeruloesclerosis segmentaria focal
Dos variantes histolgicas a menudo incluidas dentro del espectro de FSGS son las GEFS con
hipercelularidad mesangial difusa y la nefropata C1q (ver tambin el Captulo 28) .5,47,48 La GFS
con hipercelularidad mesangial difusa tiene lesiones de GFS en un contexto de hipercelularidad
generalizada. Por IF, existe positividad mesangial difusa para IgM, con tincin mesangial ms
variable para C3; EM revela un borramiento extenso del proceso del pie sin depsitos
glomerulares con densidad de electrones. Esta variante ocurre casi exclusivamente en nios
pequeos. Una glomerulopata idioptica, la nefropata C1q se define por tincin de IF dominante
o codominante para C1q, depsitos mesangiales de electrones densos y hallazgos microscpicos
de luz que se asemejan a FSGS o MCD con hipercelularidad mesangial variable. En un estudio,
17 pacientes tenan una apariencia de microscopio microscpico de GEFS (incluyendo seis
colapsados y dos celulares) y tres de MCD.47 Adems de la tincin C1q, las muestras de biopsia
pueden mostrar la deposicin de otras inmunoglobulinas (particularmente IgG) y componentes del
complemento. (C3), lo que hace que la exclusin de otras entidades de enfermedad clnica sea
importante, incluida la nefritis lpica y la glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN). En la
nefropata C1q, los depsitos densos de electrones se localizan predominantemente en la regin
paramesangial subyacente a la reflexin GBM. Hay borrado variable del proceso de pie. La serie
ms grande de nefropata C1q admite que muchos casos representan un subgrupo de FSGS
primaria o MCD, mientras que otros son una glomerulonefritis idioptica mediada por complejos
inmunes.48
Distinguir las caractersticas patolgicas de las GEF secundarias
Aunque la patologa de algunas formas secundarias de GEFS se parece mucho a la de la GEFS
primaria, hay varias diferencias notables. Mientras que los hallazgos de microscopa ptica en la
nefropata asociada al VIH son similares a los de la GFS colapsante primaria (figura 18-14), los
microquistes tubulares son particularmente comunes (figura 18-15) .55 En EM, una gran diferencia
es la abundancia de inclusiones tubuloreticulares en las clulas endoteliales glomerulares de la
nefropata asociada al VIH. Estas "huellas de interfern" consisten en estructuras tubulares
interanastomoseoras de 24 nm localizadas dentro de cisternas dilatadas de retculo
endoplasmtico (figura 18-16). Las inclusiones tubuloreticulares se han vuelto menos frecuentes
en pacientes tratados con terapia antirretroviral altamente activa55.
En las formas adaptativas secundarias de GEFS, la biopsia renal generalmente muestra
glomerulomegalia y lesiones predominantemente perihiliares de esclerosis segmentaria e
hialinosis. En las GEFS secundarias resultantes de la prdida de masa renal, como la nefropata
por reflujo o la arterionefrosclerosis hipertensiva, la GEFS se observa generalmente en un
contexto de glomeruloesclerosis global extensa, atrofia tubular, fibrosis intersticial y
arteriosclerosis. En la GEF secundaria relacionada con la enfermedad de clulas falciformes, la
hipertrofia glomerular y la esclerosis se asocian con congestin capilar por eritrocitos falciformes y
con contornos dobles del GBM que se asemejan a los observados en la microangiopata
trombtica crnica. Es importante destacar que, en las formas adaptativas de GEFS, el grado de
borramiento del proceso del pie tiende a ser relativamente leve, afectando a menos del 50% del
rea total de la superficie capilar glomerular, con
ancho del proceso de pie correspondientemente ms corto (figura 18-17). En un estudio, un corte
de ms de 1500 nm para el ancho del proceso del pie medio fue capaz de distinguir la GEFS
primaria de la adaptativa con alta sensibilidad y especificidad. 56
HISTORIA Y PROGNOSIS NATURAL
La historia natural de la GFS es variada.1-3 Sin terapia o respuesta a la terapia, la mayora de los
pacientes con GFS primaria experimentarn un aumento progresivo de la proteinuria y la
progresin a la insuficiencia renal. Solo del 5% al 25% de los pacientes experimentan una
remisin espontnea de proteinuria.57 Tanto los nios como los adultos que no responden tienen
un curso similar; la mayora desarrollan ESRD de 5 a 20 aos desde la presentacin, con
aproximadamente el 50% de dichos pacientes que alcanzan la ESRD en 10 aos (Fig. 18-18).
Ciertos hallazgos epidemiolgicos, clnicos e histolgicos en el diagnstico ayudan a predecir el
curso a largo plazo de los pacientes con GEFS1-5 (cuadro 18-3). Los afroamericanos, incluso
cuando estn controlados por el grado de proteinuria, hipertensin y otras caractersticas,
experimentan una progresin ms rpida a la insuficiencia renal. En la biopsia, una TFG reducida,
mayores grados de proteinuria y mayores grados de fibrosis intersticial predicen un curso ms
progresivo. El grado de glomeruloesclerosis ha sido mucho menos consistente como un hallazgo
pronstico. Los pacientes que experimentan una remisin de proteinuria y el sndrome nefrtico
tienen una supervivencia renal mucho mejor que aquellos que no lo hacen. Incluso los pacientes
con una remisin parcial del sndrome nefrtico tienen una tasa ms baja de insuficiencia renal a
largo plazo. Existe un consenso de que los resultados son mejores para la variante de punta y los
peores para la variante de colapsamiento de la GEFS primaria, con un resultado intermedio en
GEFS NOS. Estas diferencias se mantuvieron incluso en una cohorte de nios y adultos jvenes
con una GEFS inicialmente resistente a corticosteroides. En una serie comparativa, el porcentaje
de remisin completa y parcial fue mayor para la lesin tip (76%), ms baja para la variante
colapsable (13%) e intermedia para celular (44%), en comparacin con el 39% para FSGS NOS.
Hubo una fuerte correlacin inversa entre las tasas de remisin y la progresin a la ESRD entre
estos subgrupos. En consecuencia, el porcentaje de ERT fue mayor para la variante de colapso
(65%), menor para la lesin de punta (6%) e intermedia para la variante celular (28%), en
comparacin con el 35% para NGS de FSGS.
TRATAMIENTO
Todava existe un debate considerable sobre el tratamiento apropiado de los pacientes con
FSGS1-3,5,59 primario (Fig. 18-19). En parte, esto se relaciona con la confusin entre las formas
primaria y secundaria de la enfermedad, incluidas las variantes genticas no reconocidas. Por
ejemplo, incluso despus de la biopsia, no siempre est claro si una persona obesa con
glomerulomegalia, GEFS y proteinuria de rango nefrtico tiene una enfermedad secundaria o
primaria.18 Adems, el curso de la enfermedad es variable, y solo recientemente tiene una clara
caractersticas pronsticas se han definido. Finalmente, aunque la GEFS es comn en adultos,
existen muchas opciones teraputicas con pocos ensayos controlados aleatorios (ECA) en los que
basar el juicio.
En los primeros estudios de GEFS, solo del 10% al 30% de los tratados con corticosteroides
durante perodos relativamente cortos o con otros agentes inmunosupresores experimentaron una
remisin de la proteinuria, y la tasa de recada fue alta1,59. As, muchos nefrlogos consideraron
la GEFS ser una enfermedad resistente y no abogar por el tratamiento inmunosupresor. Un
estudio clsico document que en Toronto, casi todos los nios con GEFS fueron tratados con
inmunosupresores y que el 44% experiment una remisin58. Aunque la tasa de respuesta para
los adultos tratados fue similar (39%), la mayora de los adultos nunca recibieron terapia
inmunosupresora.
Uso de corticosteroides
En los ensayos que utilizaron ciclos de corticosteroides ms largos (> 6 meses) en la GEFS
primaria, los resultados han sido mucho ms gratificantes. En los adultos, la terapia generalmente
es con prednisona o prednisolona, 1 mg / kg / da, o 1.5 a 2 mg / kg cada dos das, durante un
perodo inicial de 4 a 8 semanas, con la disminucin posterior de la dosis.1,3, 59 Las tasas de
respuesta inicial oscilan entre 40% y 80%. Los nios nefrticos generalmente reciben un curso
emprico de prednisona de 4 a 6 semanas (60 mg / m2 de rea de superficie corporal) antes de
realizar una biopsia renal, en un intento de efectuar remisiones en aquellos con MCD. En nios
con GEFS documentada mediante biopsia, entre el 20% y el 25% lograrn una remisin completa
con un ciclo corto de corticosteroides, pero hasta el 50% remitirn con un tratamiento ms
intensivo. En adultos, aunque no hay ECA grandes disponibles, el uso ms prolongado de
corticosteroides ha conducido a tasas de remisin mucho ms altas del sndrome nefrtico que en
estudios anteriores. La duracin media del tratamiento con corticosteroides para lograr la remisin
completa es de 3 a 4 meses; la mayora de los pacientes responden a los 6 meses. La mayora de
los mdicos trataran a todos los pacientes con FSGS nefrticos primarios y aquellos en riesgo de
enfermedad progresiva con un tratamiento prolongado (6 a 9 meses) de corticosteroides diarios u
otros das o de otros medicamentos inmunosupresores con la esperanza de inducir una remisin
del sndrome nefrtico. y prevenir una ESRD eventual.65 Las pautas de estudio de la enfermedad
renal: mejora de resultados globales (KDIGO) recomiendan la terapia inicial con prednisona en
pacientes nefrticos con GEFS primaria, con la dosis alta que debe continuarse durante un
mnimo de 4 semanas y un mximo de 16 semanas, con una reduccin gradual ms de 6 meses
despus de alcanzar la remisin completa.
Otros agentes inmunosupresores
Durante muchos aos, el clorambucil o la ciclofosfamida combinada con corticosteroides fue el
tratamiento de eleccin para la GEFS resistente a corticosteroides.1,67 Un ensayo no controlado
en nios que usaron corticosteroides de pulso intravenoso combinados e inmunosupresin a largo
plazo con corticosteroides y citotxicos encontr un 60% la tasa de remisin completa y una tasa
de remisin parcial del 16% del sndrome nefrtico y una baja tasa de progresin a la insuficiencia
renal68. Sin embargo, las directrices recientes de KDIGO sugieren especficamente que no se
administre ciclofosfamida a nios con sndrome nefrtico resistente a corticosteroides, y utilizar
medicamentos alternativos como inhibidores de calcineurina (ICN) o micofenolato.66 En adultos
con GFSS tratados con ciclofosfamida oral o clorambucilo, los datos combinados muestran una
alta tasa de respuesta para pacientes con dependencia o intolerancia a los corticosteroides, pero
una tasa de remisin de menos del 20% para pacientes resistentes a corticosteroides .59
Varios estudios han usado dosis bajas de ciclosporina, de 3 a 6 mg / kg / da durante 2 a 6 meses,
para tratar FSGS69,70 resistente a corticosteroides (figura 18-20). Se han logrado tasas de
remisin completa ms parciales del 60% al 70% en comparacin con solo el 17% al 33% en los
grupos con placebo. En Amrica del Norte, los pacientes adultos con GSFS resistentes a
esteroides asignados al azar a ciclosporina con dosis bajas de corticosteroides o la misma dosis
baja de corticosteroides solos durante un perodo de 6 meses mostraron una tasa de remisin
mucho ms alta (12% completa y> 70% completa o parcial ) en el grupo tratado con ciclosporina.
70 A pesar de las recadas despus de que se suspendi la ciclosporina, al final del seguimiento a
largo plazo, todava haba significativamente ms remitentes en el grupo tratado. El porcentaje de
pacientes con reduccin de la TFG durante 4 aos fue significativamente menor en el grupo
tratado. Sin embargo, debido a que hay una alta tasa de recada cuando se interrumpe la
ciclosporina, muchos mdicos utilizan un curso de 1 ao con disminucin gradual en pacientes
que han tenido una reduccin favorable de la proteinuria con ciclosporina.
Aunque los datos son ms limitados con tacrolimus y no hay ECA, los resultados han sido
similares.71,72 Debido a que los principales efectos secundarios de la nefrotoxicidad, la
hipertensin y la hiperpotasemia son los mismos tanto para la ciclosporina como para el
tacrolimus, la eleccin puede depender de cosmticos y otros , efectos secundarios adversos
menos graves (por ejemplo, hinchazn de las encas, temblor, hirsutismo). El tacrolimus ha sido
eficaz en algunos pacientes que son resistentes o intolerantes a la ciclosporina. Un estudio
colaborativo alemn multicntrico compar la eficacia y la seguridad de los corticosteroides ms
ciclosporina con corticosteroides ms clorambucilo en adultos nefrticos resistentes a los
corticosteroides con FSGS.73 Las tasas de remisin total y parcial fueron similares (~ 20% de
remisin completa y 40% a 50% parcial) y la adicin de clorambucil al rgimen no mejor el
resultado. No se ha documentado si la ciclosporina es equivalente o superior a los corticosteroides
como terapia de primera lnea para la GEFS. Sin embargo, algunos mdicos usan la ciclosporina
como terapia de primera lnea en pacientes con alto riesgo de complicaciones con
corticosteroides, como aquellos con diabetes concurrente u obesidad mrbida.5
El micofenolato mofetilo (MMF, cido micofenlico) se ha usado con xito en varias series no
controladas de pacientes con GEFS74,75. Un ECA prospectivo multicntrico compar ciclosporina
y un rgimen de MMF oral ms dexametasona en 138 nios y adultos jvenes hasta 40 aos que
tenan corticosteroides. -RSGS.76 resistente Las tasas de remisin parcial o completa no fueron
significativamente diferentes (46% en el grupo de ciclosporina, 33% en el grupo de FMM
dexametasona). Las pautas de KDIGO ahora recomiendan MMF y dexametasona para pacientes
resistentes a corticosteroides que no toleran los ICN.
El uso de sirolimus ha sido controvertido porque se inform que el frmaco induce proteinuria y
lesiones FSGS en pacientes con trasplante de rin. En una serie, el sirolimus se asoci con un
empeoramiento de la funcin renal, episodios de insuficiencia renal aguda y sin remisin del
sndrome nefrtico.77 En otra serie con 21 pacientes con FSGS resistente a corticosteroides, el
19% experiment una remisin completa, 38% una parcial remisin.78 Dada la controversia sobre
la toxicidad, el sirolimus no se recomienda para el tratamiento de la GEFS. El intercambio de
plasma, que es exitoso en el tratamiento de algunos pacientes con GEFS recurrente en el
aloinjerto renal (cap. 108), no ha demostrado ser til en pacientes con enfermedad en sus riones
nativos.20 Un estudio de afresis de lipoprotenas de baja densidad y prednisona en los nios con
corticosteroides y ciclosporina resistentes con FSGS primaria lograron la remisin en 7 de 11
pacientes.79 Rituximab se ha utilizado en varios estudios con un pequeo nmero de pacientes
con GEFS80. Tiene otras intervenciones teraputicas.
El papel, si lo hay, de los corticosteroides y otros inmunosupresores en el tratamiento de pacientes
con niveles subnefrticos de proteinuria y poco dao en la biopsia renal no est claro. La mayora
de los nefrlogos no usaran corticosteroides para tratar pacientes con GEFS con proteinuria
subnefrtica. La mayora tratara a todos los pacientes con GEFS que no tienen
contraindicaciones con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o los
bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) as como con las estatinas, similar a otras
enfermedades glomerulares progresivas. Claramente, el control ptimo de la presin sangunea
en s mismo tambin es crtico para retrasar o prevenir la progresin de la enfermedad (ver
tambin el Captulo 80).
Otra rea de investigacin activa es el uso de agentes para prevenir la fibrosis renal en pacientes
con GEFS. Pirfenidona, un inhibidor oral de TGF-, se utiliz en 21 pacientes con GEFS y un GFR
decreciente.85 La pirfenidona disminuy la prdida de la funcin renal con el tiempo sin alterar la
presin arterial ni la proteinuria. Un estudio que usa un anticuerpo para TGF- est en curso en
pacientes con GEFS. Para los pacientes con formas secundarias de GEFS, los intentos de tratar
la causa real de la GEFS deben ser el paso inicial en la gestin. Los pacientes con GEFS
secundaria a la obesidad y la nefropata por herona han tenido una remisin de la proteinuria
despus de la reduccin de peso o el cese del consumo de herona, respectivamente. En
pacientes con nefropata asociada al VIH, la terapia con frmacos antirretrovirales altamente
activos y bloqueadores del sistema renina-angiotensina ha demostrado ser til (ver Captulo 58).
El papel de los inmunosupresores an no se ha documentado en ECA en ninguna forma de GEFS
secundarias. En todas las formas de GEFS secundaria, la terapia de apoyo como se describe en
el Captulo 80 es esencial para prevenir la enfermedad renal progresiva en esta poblacin. En
pacientes con una forma primaria idioptica o secundaria de GEFS que permanecen nefrticos, el
control de la retencin de lquidos y el edema se puede tratar con restriccin de sales y diurticos
(ver el Captulo)
El uso de sirolimus ha sido controvertido porque se inform que el frmaco induce proteinuria y
lesiones FSGS en pacientes con trasplante de rin. En una serie, el sirolimus se asoci con un
empeoramiento de la funcin renal, episodios de insuficiencia renal aguda y sin remisin del
sndrome nefrtico.77 En otra serie con 21 pacientes con FSGS resistente a corticosteroides, el
19% experiment una remisin completa, 38% una parcial remisin.78 Dada la controversia sobre
la toxicidad, el sirolimus no se recomienda para el tratamiento de la GEFS. El intercambio de
plasma, que es exitoso en el tratamiento de algunos pacientes con GEFS recurrente en el
aloinjerto renal (cap. 108), no ha demostrado ser til en pacientes con enfermedad en sus riones
nativos.20 Un estudio de afresis de lipoprotenas de baja densidad y prednisona en los nios con
corticosteroides y ciclosporina resistentes con FSGS primaria lograron la remisin en 7 de 11
pacientes.79 Rituximab se ha utilizado en varios estudios con un pequeo nmero de pacientes
con GEFS80. Tiene otras intervenciones teraputicas.
El papel, si lo hay, de los corticosteroides y otros inmunosupresores en el tratamiento de pacientes
con niveles subnefrticos de proteinuria y poco dao en la biopsia renal no est claro. La mayora
de los nefrlogos no usaran corticosteroides para tratar pacientes con GEFS con proteinuria
subnefrtica. La mayora tratara a todos los pacientes con GEFS que no tienen
contraindicaciones con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o los
bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) as como con las estatinas, similar a otras
enfermedades glomerulares progresivas. Claramente, el control ptimo de la presin sangunea
en s mismo tambin es crtico para retrasar o prevenir la progresin de la enfermedad (ver
tambin el Captulo 80).
Otra rea de investigacin activa es el uso de agentes para prevenir la fibrosis renal en pacientes
con GEFS. Pirfenidona, un inhibidor oral de TGF-, se utiliz en 21 pacientes con GEFS y un GFR
decreciente.85 La pirfenidona disminuy la prdida de la funcin renal con el tiempo sin alterar la
presin arterial ni la proteinuria. Un estudio que usa un anticuerpo para TGF- est en curso en
pacientes con GEFS. Para los pacientes con formas secundarias de GEFS, los intentos de tratar
la causa real de la GEFS deben ser el paso inicial en la gestin. Los pacientes con GEFS
secundaria a la obesidad y la nefropata por herona han tenido una remisin de la proteinuria
despus de la reduccin de peso o el cese del consumo de herona, respectivamente. En
pacientes con nefropata asociada al VIH, la terapia con frmacos antirretrovirales altamente
activos y bloqueadores del sistema renina-angiotensina ha demostrado ser til (ver Captulo 58).
El papel de los inmunosupresores an no se ha documentado en ECA en ninguna forma de GEFS
secundarias. En todas las formas de GEFS secundaria, la terapia de apoyo como se describe en
el Captulo 80 es esencial para prevenir la enfermedad renal progresiva en esta poblacin. En
pacientes con una forma primaria idioptica o secundaria de GEFS que permanecen nefrticos, el
control de la retencin de lquidos y el edema se puede tratar con restriccin de sales y diurticos
(ver el Captulo)
!TRASPLANTE
Aproximadamente el 40% de los pacientes con GEFS primaria que desarrollan enfermedad renal
terminal y se someten a un trasplante renal desarrollan GEFS recurrente en el aloinjerto86 (ver el
captulo). Los nios con GEFS y los pacientes que manifiestan proteinuria ms severa y un curso
ms rpido a la insuficiencia renal en sus riones nativos tienen un mayor riesgo de recurrencia en
el aloinjerto.
Aquellos que han perdido un aloinjerto previo debido a GEFS recurrentes estn en mayor riesgo
de recurrencia. La recurrencia en el aloinjerto se puede ver inmediatamente despus del
trasplante, lo que respalda la existencia de un factor circulante, o aos despus. Curiosamente, la
variante histolgica de GEFS recurrente fue la misma documentada en el rin nativo en el 81%
de los casos, validando la fidelidad de la subclasificacin histolgica.11 El intercambio de plasma
se ha utilizado con xito para inducir remisiones de la proteinuria asociada con la recurrencia, pero
los resultados son ms favorables en nios que en adultos. Rituximab se ha usado en algunos
pacientes para GEFS recurrentes, con resultados variados.
!!

Glomeruloesclerosis segmentaria focal
!La glomeruloesclerosis segmentaria focal es un tipo de sndrome nefrtico que tambin se
produce sin depsitos inmunes, pero como con MCD, hay un defecto generalizado de la pared
capilar con fusin del proceso del pie (tambin denominado borramiento) en EM (vase el captulo
18). Sin embargo, a diferencia de la MCD, hay cicatrizacin segmentaria (esclerosis) en algunos
glomrulos con FSGS.
Tambin se cree que la GEFS idioptica es causada por un factor circulante, y estudios recientes
sugieren que algunos casos pueden estar mediados por el receptor de uroquinasa soluble
circulante (suPAR) que activa la integrina 3 en los podocitos, lo que lleva a la activacin de
podocitos y proteinuria.16 El mecanismo responsable para estimular suPAR se desconoce, y an
es demasiado pronto para saber si la medicin de suPAR discriminar de manera fiable la GEFS
de otras enfermedades glomerulares o incluso la terapia de gua. Tambin se estn investigando
otras protenas, como la citocina tipo 1 de cardiotrofina, como posibles factores circulantes que
pueden mediar en la GEFS.
Una variante de GEFS es el colapso de GEFS, en el que hay proliferacin del podocito
normalmente inactivo, lo que lleva al colapso del penacho glomerular, a menudo en asociacin
con proteinuria masiva. La patognesis puede implicar la produccin por el podocito de factores
de crecimiento tales como VEGF o la inhibicin local de protenas del ciclo celular que
normalmente mantienen el podocito en un estado no proliferativo.
Las lesiones esclerosantes focales en ausencia de sndrome nefrtico tambin pueden ocurrir en
una amplia variedad de lesiones renales, incluida GN, hipertensin crnica y enfermedad renal
progresiva de cualquier etiologa. Estas lesiones son particularmente comunes en los
afroamericanos; Los hallazgos recientes sugieren que esta susceptibilidad se relaciona con el
aumento de la frecuencia de un polimorfismo gentico en APOL1, un gen que codifica una
lipoprotena circulante.

!!
!!
DEFINICION
manojo de vasos sanguineos
La glomeruloesclerosis segmentaria focal (GSF), un patrn histolgico de lesin glomerular, define
una serie de sndromes clinicopatolgicos que pueden ser primarios (idiopticos) o secundarios a
etiologas diversas1-5 (ver tambin el Captulo 19). Al principio del proceso de la enfermedad, el
patrn de glomeruloesclerosis es focal, y afecta a una minora de glomrulos, y segmentaria, que
afecta a una porcin del penacho glomerular. Las alteraciones de la citoarquitectura de podocitos
identificadas en el microscopio electrnico son relativamente difusas, lo que subraya la
importancia patognica de la lesin podocitaria. A medida que la enfermedad progresa, la
glomeruloesclerosis ms difusa y global evoluciona. Aunque representa solo un pequeo
porcentaje de casos de sndrome nefrtico idioptico en nios pequeos, la GEFS representa
hasta 35% de los casos en adultos. Es una causa importante de enfermedad renal progresiva y
enfermedad renal terminal (ESRD, por sus siglas en ingls) en ciertas poblaciones.
Se han identificado diversos mecanismos patognicos que a menudo se manifiestan como
subtipos histolgicos particulares de la enfermedad. A travs de la deplecin y desregulacin de
podocitos, el deterioro estructural del penacho glomerular conduce a FSGS como va final comn.
Aunque la GEFS primaria (idioptica) es potencialmente tratable y curable en muchos pacientes,
el tipo y la duracin ptimos de la terapia inmunosupresora y adyuvante siguen siendo
controvertidos. Para las GEFS secundarias, existen terapias efectivas para disminuir o modificar el
curso de la enfermedad (ver Captulo 80).
!ETIOLOGIA Y PATOGENESIS
La glomeruloesclerosis segmentaria focal representa una expresin fenotpica comn de diversos
sndromes clinicopatolgicos con etiologas distintas (cuadro 18-1). Las causas incluyen
mutaciones genticas en componentes de podocitos (ver Captulo 19), factores de permeabilidad
circulantes, infecciones virales, toxicidad de frmacos, respuestas desadaptativas a un nmero
reducido de nefronas en funcionamiento y estrs hemodinmico en una poblacin de nefronas
inicialmente normal. En todas estas formas de GEFS, la lesin dirigida o inherente dentro del
podocito es un mediador patognico central2,5,7,8. Estas lesiones promueven la sealizacin
celular alterada, la reorganizacin del citoesqueleto de actina y el borramiento resultante del
proceso del pie. Los niveles crticos de lesin causan la disminucin de podocitos a travs del
desprendimiento o la apoptosis. El estrs colocado en los podocitos restantes puede provocar la
propagacin local del dao (ver Captulo 79). La lesin de los podocitos puede diseminarse a los
podocitos adyacentes mediante la reduccin de los factores de soporte, como la sealizacin de la
nefrina o el aumento de factores txicos como la angiotensina II (Ang II) o la tensin mecnica de
los podocitos remanentes.9 Dispersin de clula a clula de la lesin podocitaria hasta la totalidad
del glomerular se captura el lbulo podra explicar la naturaleza caracterizada y segmentaria de
las lesiones esclerosantes.10
!Enfermedad mnima de cambio versus focal
Glomeruloesclerosis segmentaria
Por definicin, se desconoce la etiologa de la FSG idioptica o primaria. Algunos datos clnicos
apoyan factores etiolgicos similares a aquellos en el trabajo en la enfermedad de cambio mnimo
(MCD, ver Captulo 17) .1 Ciertos pacientes con FSGS que responden a corticosteroides que
exhiben MCD en la biopsia inicial recaen y muestran FSGS en una biopsia repetida. En algunos,
esto simplemente puede representar un error de muestreo en la biopsia inicial. En otros con
recadas repetidas bien documentadas de sndrome nefrtico y biopsias mltiples a lo largo de los
aos, la GEFS realmente parece haber evolucionado a partir de un patrn inicial de MCD. El Ness
Related- de estas dos enfermedades se ve apoyada por la observacin de que los cambios
patolgicos en los glomrulos nonsclerotic de GSF idioptica asemejan glomrulos de MCD.5
Adems, las biopsias secuenciales de GEFS recurrentes en el espectculo de aloinjerto que pasa
a travs de una etapa temprana que imita MCD.11 Por lo tanto, MCD y FSGS a menudo se
consideran juntos bajo la rbrica de "podocitopatas".
Se cree que tanto la MCD como la GEFS primaria estn mediadas por factores de permeabilidad
circulantes.12 Estudios recientes sugieren que los factores de permeabilidad en GEFS y MCD
difieren y que las enfermedades se pueden distinguir utilizando biomarcadores. El CD80 elevado,
un factor coestimulante expresado en podocitos y clulas B, se encuentra en la orina de MCD13
sensible a corticosteroides, pero no en FSGS. Angiopoietin-like-4, una glicoprotena secretada por
podocitos, se regula positivamente en podocitos y est elevada en el suero de modelos animales y
pacientes con MCD.14 En modelos animales, la induccin del receptor activador del plasmingeno
uroquinasa (uPAR) en podocitos produce borramiento, proteinuria y FSGS promoviendo un
fenotipo de podocito migratorio mediante la activacin de la integrina 3.15,16 Los pacientes con
GEFS primaria tienen niveles ms altos de uPAR soluble circulante (suPAR) que los pacientes
proteinricos con MCD o nefropata membranosa.16 Se han aumentado los niveles de suPAR
encontrados en el 55% de la cohorte PodoNet europea de pacientes con GEFS y el 84% de la
cohorte FSGS-TC estadounidense, y hubo una asociacin entre la reduccin inducida por el
tratamiento de proteinuria y la reduccin en los niveles de suPAR.17 Pacientes con GEFS
recurrente en el aloinjerto tambin tienen altos niveles de suPAR circulante, que se reducen por el
intercambio de plasma en paralelo con la reduccin de la proteinuria. Sin embargo, algunos
estudios han encontrado que los pacientes con GEFS secundaria y otros con TFG reducida
tambin tienen altos niveles circulantes de suPAR.18 Por lo tanto, el papel patognico de suPAR y
su valor diagnstico en la actualidad siguen siendo inciertos.
La prdida de la barrera de filtracin glomerular permite que la albmina con carga negativa se
filtre en el espacio de Bowman. Las alteraciones en la permeabilidad de la pared capilar
glomerular pueden ocurrir en respuesta a sustancias circulantes "humorales" que actan sobre el
podocito para promover el borramiento del proceso del pie. Se han encontrado factores circulantes
de permeabilidad que mejoran la permeabilidad in vitro de los glomrulos a la albmina en el
plasma de algunos pacientes con GEFS. La presencia de dichos factores de permeabilidad se ha
utilizado para predecir la recurrencia de GEFS en pacientes con GEFS transplante12. Algunos
pacientes con GEFS con recurrencia del sndrome nefrtico despus del trasplante logran
remisiones del sndrome nefrtico despus del intercambio plasmtico o el uso de una columna de
adsorcin de protena A, apoyando el papel de un factor circulante12,19,20 (ver Captulo 108).
Como se describi anteriormente, un candidato es suPAR.16 Otro factor candidato es la citocina
tipo 1 de cardiotrofina (CLC1), un miembro de la familia IL-6 de interleuquinas. Los receptores de
esta citocina estn presentes en los podocitos y estn regulados positivamente en las GEFS
recurrentes humanas.21 El origen del factor puede ser clulas madre CD34 + 22. La induccin de
clulas reguladoras T atena la proteinuria en GEFS experimentales, lo que sugiere la capacidad
de bloquear o para suprimir las clulas patgenas
A diferencia de la MCD, la proteinuria en la GEFS generalmente no es selectiva, incluida la
albmina y las macromolculas de alto peso molecular. En los modelos FSGS humanos y
animales inducidos por toxinas de la GEFS, como la nefrosis puromicina o doxorrubicina
(Adriamicina), la proteinuria no selectiva se desarrolla junto con el desprendimiento de los
procesos del pie podocitario del GBM, un hallazgo que no se observa en MCD.5 El gen de la
susceptibilidad a la toxicidad de la doxorrubicina en ratones Balb / c ha sido identificada como
PRKDC, necesaria para la reparacin de roturas de ADN bicatenario.24 Los animales deficientes
en esta maquinaria de reparacin de ADN desarrollan una deplecin de ADN mitocondrial despus
de la exposicin a doxorrubicina, lo que lleva a la muerte de clulas podocitarias y GEFS. Este
mecanismo ilustra cmo las clulas de larga vida, como los podocitos, que carecen de la
capacidad de repararse mediante la divisin celular, son especialmente vulnerables al estrs
genotxico. En humanos, las tensiones repetidas y diversas en los podocitos podran explicar el
desarrollo del patrn de lesin de la GEFS en la nefroesclerosis relacionada con la edad y la
senescencia glomerular.
La hipertrofia glomerular (o glomerulomegalia) puede identificar a los nios con MCD en riesgo de
desarrollar GEFS. En la GEFS idioptica temprana y en muchas formas secundarias de GEFS,
como la relacionada con la obesidad, inicialmente hay hipertrofia glomerular y una tasa de
filtracin glomerular alta (FG), papeles secundarios para la hiperfiltracin y aumento de las
presiones glomerulares intracapilares (hipertensin glomerular) 25. formas secundarias de GEFS
con nmeros reducidos de nefronas, alteraciones hemodinmicas desadaptativas pueden estar
asociadas con hiperfiltracin glomerular y aumento de las presiones capilares intraglomerulares.
Otros factores, como la coagulacin intraglomerular y las anomalas del metabolismo de los
lpidos, pueden contribuir a la glomeruloesclerosis en estos pacientes (ver Captulo 79).
!Variantes genticas de glomeruloesclerosis segmentaria focal
Las formas genticas y familiares de GEFS se tratan en detalle en el Captulo 19. Muchos casos
de GSFS aparentemente primarias pueden albergar mutaciones o polimorfismos no identificados
en genes de podocitos que no se reconocen por falta de pruebas genticas y la ausencia de una
presentacin precoz con corticosteroides de inicio reciente - enfermedad resistente o herencia
familiar. En la GEFS primaria, una predisposicin gentica puede ser la base de la susceptibilidad
a un "segundo golpe", por el cual los factores virales u otros estmulos inmunes conducen al inicio
de la enfermedad. Las mutaciones en los genes de los podocitos tambin pueden predisponer a la
GEFS inducida por causas secundarias como la obesidad, la hipertensin sistmica y los agentes
infecciosos, lo que permite el estrs multifactorial de los podocitos. Por ejemplo, las mutaciones en
la cadena pesada de miosina 9 (MYH9) se identificaron inicialmente como un importante factor de
riesgo para GEFS en pacientes de ascendencia africana.26 La minera gentica posterior de
poblaciones en riesgo de GEFS identific el gen APOL1, en lugar de MYH9, como el gen de riesgo
mayor para GEFS y arterionefrosclerosis hipertensiva crnica en pacientes de ascendencia
africana. APOL1 codifica para la apolipoprotena L-1. El gen est ubicado a lo largo del mismo
tramo del cromosoma 22 y est en desequilibrio de ligamiento con MYH9. Las mutaciones G1 y
G2 en APOL1 protegen contra la infeccin por Trypanosoma brucei, el parsito que causa la
enfermedad del sueo en frica. De forma similar al gen de la enfermedad de clulas falciformes,
que confiere una ventaja selectiva contra la malaria, esta mutacin gentica se hizo prevalente en
una poblacin porque protega contra un agente patgeno infeccioso. Aunque APOL1 est
presente en las arteriolas y los podocitos preglomerulares28, no est claro cmo las variaciones
de secuencia en APOL1 causan mecnicamente glomeruloesclerosis.
!Induccin viral de glomeruloesclerosis segmentaria focal
Aunque una serie de estudios han observado una relacin entre la infeccin viral previa con
parvovirus u otros virus y GEFS, en particular colapsar GEFS, los datos han sido muy
consistentes.29 Por el contrario, el papel de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) en el la patogenia est bien establecida (ver Captulo 58).
Glomeruloesclerosis Segmentaria Segmental Inducida por Drogas
Se han asociado una serie de medicamentos y medicamentos con el fenotipo FSGS, que incluyen
herona, litio, pamidronato, sirolimus e interferones alfa, beta y gamma30 (ver Cuadro 18-1). La
herona se ha asociado con el sndrome nefrtico y la GEFS (nefropata por herona), aunque su
incidencia est disminuyendo en la era moderna.31 El pamidronato, un bisfosfonato utilizado para
prevenir la resorcin sea en el mieloma y los tumores metastsicos, se ha asociado con la
colapsacin de la GEFS y MCD.32 La estabilizacin de la funcin renal y la resolucin del
sndrome nefrtico pueden seguir a la retirada de la medicacin ofensora (p. ej., interfern,
herona, pamidronato). El abuso de esteroides anablicos a largo plazo entre los culturistas se ha
asociado con el desarrollo de GEFS. Muchas de estas personas tambin consumen dietas altas
en protenas y suplementos potencialmente nocivos, incluida la hormona del crecimiento. Los
mecanismos de lesin glomerular incluyen los posibles efectos txicos directos de los esteroides
anablicos en las clulas glomerulares y las respuestas adaptativas a la masa corporal magra
elevada.33 Maladaptacin estructural que conduce a la glomeruloesclerosis focal focal Muchas
formas secundarias de GEFS estn mediadas por respuestas adaptativas estructurales y
funcionales.1,5, Estas formas adaptativas incluyen pacientes con reduccin congnita en el
nmero de nefronas en funcionamiento y reduccin adquirida del nmero de nefronas, mientras
que otras formas secundarias se asocian con estrs hemodinmico en una poblacin de nefronas
inicialmente normal (vase el cuadro 18-1). La glomerulopata relacionada con la obesidad (ORG)
es cada vez ms comn en todo el mundo y puede estar asociada con el sndrome metablico,
que incluye hipertensin, diabetes e hiperlipidemia. Por lo general, la ORG carece de sndrome
nefrtico completo y tiene un riesgo bajo de progresin a ESRD.25 La GSF secundaria similar a la
ORG se ha notificado en pacientes no obesos y muy musculares con ndice de masa corporal
elevado debido al culturismo.34 Bajo peso al nacer asociado con prematurez y menor dotacin de
nefronas tambin puede conducir a la hipertrofia glomerular, con una GEFS secundaria que se
desarrolla en la adolescencia o en la edad adulta35. Las muestras de biopsia con GEFS
secundaria adaptativa suelen mostrar glomerulomegalia y lesiones perihiliares de esclerosis
segmentaria e hialinosis. Estas afecciones se asemejan a los modelos experimentales de ablacin
renal en los que la reduccin quirrgica en la masa renal causa hipertrofia funcional de las
nefronas remanentes con flujos y presiones plasmticos glomerulares aumentados. Mientras que
estos cambios son inicialmente "adaptativos", la hiperfiltracin resultante y el aumento de la
presin glomerular se vuelven "desadaptativos" y sirven como mecanismos para el dao
glomerular progresivo7,8.
!Patognesis de insuficiencia renal progresiva en glomeruloesclerosis segmentaria focal
Aunque se ha prestado mucha atencin a la base patognica de la proteinuria en la GEFS, la
glomeruloesclerosis global segmentaria y eventual en asociacin con la fibrosis intersticial y la
atrofia tubular subyace claramente en la progresin a la insuficiencia renal. La etiologa de la
glomeruloesclerosis y su naturaleza progresiva se analizan en el captulo 79. Los podocitos en
algunas formas de GEFS, como la variante colapsable, muestran un fenotipo desregulado con
desdiferenciacin, proliferacin y apoptosis.36 Dichas muestras de biopsia han alterado la
expresin de podocitos del ciclo celular relacionado protenas.37 En muestras de biopsia renal de
pacientes con GEFS, los niveles de expresin del factor de crecimiento transformante (TGF) 1,
trombospondina-1, y protenas receptoras de TGF-2 y ARN mensajeros estn todos aumentados,
al igual que los marcadores de podocitos de la va de sealizacin Smad2 / Smad3 fosforilada.38
Por lo tanto, las vas que promueven el agotamiento de los podocitos y la superproduccin de la
matriz extracelular convergen para producir un fenotipo esclerosante.
!EPIDEMIOLOGA
Los estudios de pacientes que se han sometido a una biopsia renal muestran una prevalencia
creciente de GEFS tanto en adultos como en nios en varios pases de diferentes continentes39.
En algunos pases, como Brasil, la GEFS es actualmente la enfermedad renal primaria ms
comn.40 el anlisis de la prevalencia de ESRD en los Estados Unidos causada por GEFS
durante un perodo de 21 aos muestra un aumento del 0,2% en 1980 al 2,3% en 2000, y la GEFS
es la enfermedad glomerular primaria ms comn que conduce a la ERT5,6. algunos de estos
cambios en la prevalencia pueden estar relacionados con cambios en la prctica de la biopsia o la
clasificacin de la enfermedad; es probable que haya un aumento real en la frecuencia de GEFS.
La GEFS primaria es levemente ms comn en hombres que en mujeres, y la incidencia de ERT
por GEFS en hombres de todas las razas es 1.5 a 2 veces mayor que en mujeres. La incidencia
tanto en nios como en adultos es mayor en negros que en caucsicos.1 En los Estados Unidos,
la FSGS es la causa ms comn del sndrome nefrtico idioptico en adultos afroamericanos.6
Los afroamericanos tenan un riesgo cuatro veces mayor de presentar enfermedad renal terminal
de GEFS que los caucsicos hizo. Incluso en una poblacin casi totalmente caucsica de los EE.
UU., Se ha documentado un claro aumento importante en la incidencia de FSGS durante un
perodo de 30 aos 41, mientras que este no ha sido el caso en algunas poblaciones caucsicas
de Europa42.
!MANIFESTACIONES CLNICAS
Los pacientes con GEFS primaria presentan proteinuria asintomtica o sndrome nefrtico
completo1-3. En los nios, del 10% al 30% de los pacientes con proteinuria asintomtica se
detectan en chequeos de rutina y exmenes fsicos deportivos; en los adultos, la deteccin
asintomtica ocurre en exmenes de induccin militar, exmenes obsttricos y exmenes fsicos
de seguro o empleo. La incidencia de proteinuria de rango nefrtico al inicio en nios es del 70%
al 90%, mientras que solo del 50% al 70% de los adultos con GFS presentan sndrome nefrtico.
Las formas secundarias de FSGS asociadas con la hiperfiltracin, como el remanente de rin y
ORG, generalmente tienen niveles ms bajos de proteinuria, y muchos de estos pacientes tienen
proteinuria subnefrtica y una concentracin de albmina srica normal.
!La hipertensin se encuentra en 30% a 50% de los nios y adultos con GEFS en el momento del
diagnstico. La microhematuria se encuentra en el 25% al 75% de estos pacientes, y se observa
una TFG disminuida en la presentacin en un 20% a 30% 1-3. La excrecin urinaria de protena
diaria vara de menos de 1 a ms de 30 g / da. La proteinuria es tpicamente no selectiva. Los
niveles de complemento y otros resultados de las pruebas serolgicas son normales.
Ocasionalmente, los pacientes tendrn glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia o un defecto de
concentracin que indica dao tubular funcional, as como lesin glomerular.
Diferentes patrones histolgicos de FSGS pueden mostrar diferentes caractersticas clnicas.
Cuando los pacientes con la variante de punta de GEFS se compararon con aquellos con ECM o
GFS no especificados (NOS), sus caractersticas clnicas fueron ms similares a las de MCD43.
Aquellos con variante de punta tpicamente manifestaron inicio clnico abrupto de sndrome
nefrtico completo (casi 90%), menor tiempo transcurrido desde el inicio hasta la biopsia renal,
proteinuria ms grave y menos enfermedad tubulointersticial crnica que en GEFS NOS. La
variante celular tambin se presenta tpicamente con una mayor proteinuria y una mayor
incidencia de sndrome nefrtico que la FSGS NOS. En comparacin con las NGS de FSGS, la
variante de colapso generalmente se presenta con mayor proteinuria, ms sndrome nefrtico de
pleno desarrollo y menor TFG
!DIAGNSTICO Y DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Antes de la biopsia, los pacientes con GEFS pueden confundirse con cualquier paciente que tenga
enfermedad glomerular o sndrome nefrtico con resultados negativos en las pruebas serolgicas.
Las pruebas de factores de permeabilidad no estn disponibles en la prctica clnica habitual. En
los nios con GEFS, la mayora de los cuales se presenta con sndrome nefrtico, la principal
diferencia ser entre la DCM y otras variantes del sndrome nefrtico resistente a corticosteroides.
En adultos con proteinuria subnefrtica, el diferencial incluye casi todas las enfermedades
glomerulares sin resultados serolgicos positivos. En adultos con sndrome nefrtico, la nefropata
membranosa (MN) y la MCD pueden presentarse de manera idntica, y solo una biopsia renal
aclarar el diagnstico. Las lesiones esclerosantes focales causadas por otras glomerulopatas (p.
Ej., Cicatrizacin segmentaria de la glomerulonefritis crnica) deben excluirse patolgicamente.
Adems, debido a que la lesin glomerular definitoria de la GEFS es focal y puede limitarse a
glomrulos yuxtamedulares ms profundos al principio de la enfermedad, puede no tomarse una
muestra en la biopsia renal. Una gran muestra glomerular de ms de 20 glomrulos para
microscopa ptica aumenta la probabilidad de identificar las lesiones segmentarias de
diagnstico.
Incluso despus de establecer el diagnstico de GEFS, la forma primaria (idioptica) debe
distinguirse de las formas secundarias mediante una correlacin clnico-patolgica cuidadosa
(cuadro 18-1). En general, muchas formas de GEFS adaptativas tienen niveles ms bajos de
proteinuria que la GEFS primaria, una menor incidencia de hipoalbuminemia y, en la biopsia,
grados menores de borramiento del proceso del pie. En pacientes menores de 25 aos y en
aquellos con antecedentes familiares de GEFS, la deteccin gentica de mutaciones en podocina,
nefrina u otros genes de podocitos puede ser til (ver Captulo 19).
!PATOLOGA
Las manifestaciones patolgicas de la GEFS son heterogneas, tanto cualitativamente como con
respecto a la ubicacin de las lesiones dentro del penacho glomerular. Una clasificacin de FSGS
por variantes histolgicas (cuadro 18-2) 46 puede aplicarse tanto a formas primarias como
secundarias de FSGS (cuadro 18-1). Los subtipos incluyen clsico o NOS; variante perihilar, en la
que ms del 50% de los glomrulos con lesiones segmentarias muestran hialinosis y esclerosis
que afectan a la regin del polo vascular; variante celular, que manifiesta hipercelularidad
endocapilar; variante de colapso, en la que al menos un glomrulo tiene un colapso global y una
hipertrofia e hiperplasia de las clulas viscerales suprayacentes; y variante de punta, con lesiones
segmentarias que involucran el polo tubular. Esta clasificacin de trabajo se ha aplicado con xito
a series retrospectivas y prospectivas de biopsias renales. Otras variantes histolgicas ms
controvertidas de la GEFS incluyen la GEFS con hipercelularidad mesangial difusa y la nefropata
C1q (cap. 28). Algunos creen que estas son entidades de enfermedades distintas con
caractersticas clinicopatolgicas nicas; otros creen que estos son meramente subgrupos de
FSGS.4
!Glomerulosclerosis segmentaria focal clsica (FSGS no especificada de otra manera)
!FSGS clsico, tambin llamado FSGS NOS, es la forma genrica comn de la enfermedad. FSGS
NOS requiere la exclusin de los otros subtipos ms especficos que se describen ms adelante.
Se define por acumulaciones de matriz extracelular (MEC) que ocluyen capilares glomerulares,
formando solidificaciones segmentadas discretas (figura 18-1) .46 Puede haber hialinosis
(insudacin plasmtica de material vidrioso amorfo por debajo del GBM), clulas espumosas
endocapilares y arrugas del GBM (figura 18-2). Las adherencias o sinequias a la cpsula de
Bowman son comunes, y las clulas epiteliales viscerales que las recubren aparecen a menudo
hinchadas y forman un "tapn" celular sobre el segmento esclerosante. Los lbulos glomerulares
que no se ven afectados por la esclerosis segmentaria parecen normales en el microscopio ptico,
excepto por la inflamacin leve de los podocitos. La atrofia tubular y la fibrosis intersticial son
proporcionales al grado de glomeruloesclerosis. La inmunofluorescencia (IF) tpicamente revela
una deposicin granular focal y segmentaria de IgM, C3 y ms variablemente C1 en la distribucin
de la esclerosis glomerular segmentaria (figura 18-3). Los glomrulos no esclerosos pueden tener
tincin mesangial dbil para IgM y C3. En microscopa electrnica (EM), las lesiones esclerticas
segmentarias muestran aumento de la MEC, arrugas y retraccin del GBM, acumulacin de
hialina inframembranosa y el estrechamiento u oclusin resultante de la luz capilar glomerular
(figura 18-4). No se encuentran depsitos de electrones de tipo inmunitario. Sobrepasando la
esclerosis segmentaria, a menudo hay desprendimiento de podocitos con cobertura de clulas
parietales. Los capilares glomerulares no estresantes adyacentes muestran borramiento del
proceso del pie con transformacin microvillous variable (proyecciones delgadas que se asemejan
a vellosidades a lo largo de la superficie de los podocitos). Esta es la variante ms frecuente y
puede aparecer en formas primarias o secundarias de GEFS, incluidas las formas genticas.
!Variante Perihilar de Glomeruloesclerosis Segmental Segmental
La variante perihiliar se define como hialinosis perihiliar y esclerosis que afecta a ms del 50% de
los glomrulos con lesiones segmentarias.34 Esta categora requiere la exclusin de las variantes
celular, de la punta y del colapso. La hiperplasia de podocitos es poco comn. Aunque la variante
perihiliar puede aparecer en la GEFS primaria, es particularmente frecuente en las formas
secundarias de GFS mediadas por respuestas adaptativas estructurales-funcionales, donde suele
ir acompaada de hiper- trofia glomerular (glomerulomegalia) y tiene un borramiento del proceso
del pie relativamente leve (fig. 18-5). En este contexto, la dilatacin refleja de la arteriola aferente y
las mayores presiones de filtracin en el extremo proximal del lecho capilar glomerular pueden
favorecer el desarrollo de lesiones en el polo vascular5,7.
!Variante celular de glomeruloesclerosis segmentaria focal
La variante celular se caracteriza por hipercelularidad endocapilar focal y segmentaria que puede
simular una forma de glomerulonefritis proliferativa focal.49 Los capilares glomerulares estn
ocluidos de forma segmentaria por hipercelularidad endocapilar, incluidas las clulas espumosas,
los leucocitos infiltrantes, los restos cariorretinos y la hialina. A menudo hay hiperplasia de las
clulas epiteliales viscerales, que pueden aparecer hinchadas y atestadas, a veces formando
pseudocrescents. El borrado del proceso del pie suele ser severo. Esta variante requiere que se
excluyan las lesiones de la punta y las lesiones colapsadas. Se cree que la FSGS celular
representa una etapa temprana en el desarrollo de lesiones segmentarias y generalmente es
primaria.
!Variante colapsada de glomeruloesclerosis segmentaria focal
La variante colapsable est definida por al menos un glomrulo con colapso segmentario o global
e hipertrofia superpuesta e hiperplasia de clulas epiteliales viscerales (figura 18-7). En estas
reas, hay oclusin de la luz capilar glomerular por arrugas implosivas y colapso de GBM.44,45 La
lesin colapsada es ms a menudo global que segmentaria. Las clulas epiteliales viscerales
suprayacentes muestran hipertrofia e hiperplasia llamativas y expresan marcadores de
proliferacin. Las clulas epiteliales glomerulares a menudo contienen gotas prominentes de
resorcin de protena intracitoplsmica y pueden llenar el espacio de Bowman, formando
pseudocrescents (Figuras 18-8 y 18-9). Aunque la hiperplasia de clulas viscerales se encuentra
tanto en la variante colapsante como en la celular de la GEFS, la glomerulopata colapsada se
distingue por la ausencia de hipercelularidad endocapilar. Los estudios sugieren que los podocitos
desregulados, 36 clulas parietales activadas (que expresan claudina y CD44), 50,51 y clulas
progenitoras (que expresan marcadores de clulas madre CD133 y CD24) 52,53 que la lnea de la
cpsula de Bowman contribuyen a la hiperplasia de las clulas epiteliales glomerulares. La
microscopa in vivo tambin ha ilustrado la capacidad de las clulas parietales para taponar
rpidamente sitios de denudacin y agotamiento de podocitos en FSGS.54 Una pregunta
importante sin respuesta es si las clulas de origen capsular de Bowman tienen la capacidad de
diferenciarse y reponer podocitos maduros.
!En el colapso de la GEFS, existe una enfermedad tubulointersticial prominente, que incluye atrofia
tubular, fibrosis intersticial, edema intersticial e inflamacin. Una caracterstica distintiva es la
presencia de tbulos dilatados que forman microquistes que contienen cilindros proteicos sueltos.
En EM, por lo general hay un borramiento grave del proceso del pie que afecta tanto a los
glomrulos colapsados como a los no colapsados (figura 18-10). La glomerulopata colapsante
puede ocurrir como una forma primaria de GEFS.44,45 Este patrn tambin se observa con
frecuencia en GEFS secundaria causada por infeccin por VIH, infeccin por parvovirus B19,
terapia con interfern o toxicidad por pamidronato5 (figura 18-11). La presencia de inclusiones
tubuloreticulares endoteliales es til para identificar glomerulopata colapsante secundaria a
nefropata asociada al VIH o terapia con interfern.
!Variante de punta de glomeruloesclerosis segmentaria focal
La variante de punta se define por la presencia de al menos una lesin segmentaria que involucra
el dominio de la punta, o el 25% externo del penacho prximo al origen del tbulo proximal.43 Hay
una adhesin entre el penacho y la cpsula Bowman o la confluencia de podocitos hinchados con
clulas epiteliales parietales o tubulares en la luz tubular o el cuello. Las lesiones segmentarias
pueden ser celulares o esclerosantes (figuras 18-12 y 18-13). Estas lesiones pueden evolucionar
ms centralmente. La presencia de esclerosis perihiliar o esclerosis colapsable descarta la
variante de punta. En un estudio de lesiones de la punta FSGS, las muestras de biopsia tenan
lesiones de la punta glomerular solas en el 26% y lesiones de la punta glomerular ms otras
lesiones perifricas de GEFS en el otro 74% .43 El grado de borramiento del proceso del pie suele
ser severo. La mayora de los casos son primarios y se asemejan a la MCD en el inicio abrupto del
sndrome nefrtico, lo que sugiere que pueden compartir un factor de permeabilidad similar. Es
probable que la mayor tensin de cizallamiento y el prolapso de mechones en el polo tubular
desempeen un papel en la morfognesis de esta lesin7
!Otras variantes de glomeruloesclerosis segmentaria focal
Dos variantes histolgicas a menudo incluidas dentro del espectro de FSGS son las GEFS con
hipercelularidad mesangial difusa y la nefropata C1q (vase tambin el Captulo 28) .5,47,48 La
GFS con hipercelularidad mesangial difusa tiene lesiones de GFS en un contexto de
hipercelularidad generalizada. Por IF, existe positividad mesangial difusa para IgM, con tincin
mesangial ms variable para C3; EM revela un borramiento extenso del proceso del pie sin
depsitos glomerulares con densidad de electrones. Esta variante ocurre casi exclusivamente en
nios pequeos.
Una glomerulopata idioptica, la nefropata C1q se define por tincin de IF dominante o
codominante para C1q, depsitos de electrn de mesangio y hallazgos microscpicos de luz que
se asemejan a FSGS o MCD con hipercelularidad mesangial variable. En un estudio, 17 pacientes
tenan una apariencia de microscopio microscpico de GEFS (incluidos seis colapsados y dos
celulares) y tres de MCD.47 Adems de la tincin C1q, las muestras de biopsia pueden mostrar la
deposicin de otras inmunoglobulinas (particularmente IgG) y componentes del complemento
(C3 ), haciendo que la exclusin de otras enfermedades clnicas sea importante, incluida la nefritis
lpica y la glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN). En la nefropata C1q, los depsitos
densos de electrones se localizan predominantemente en la regin paramesangial subyacente a la
reflexin GBM. Hay borrado variable del proceso de pie. La serie ms grande de nefropata C1q
admite que muchos casos representan un subgrupo de FSGS primaria o MCD, mientras que otros
son una glomerulonefritis idioptica mediada por complejos inmunes.48
!Distinguir las caractersticas patolgicas de las GEF secundarias
Aunque la patologa de algunas formas secundarias de GEFS se parece mucho a la de la GEFS
primaria, hay varias diferencias notables. Mientras que los hallazgos microscpicos ligeros en la
nefropata asociada al VIH son similares a los de la GFS colapsante primaria (figura 18-14), los
microquistes tubulares son particularmente frecuentes (figura 18-15) .55 En EM, una gran
diferencia es la abundancia de inclusiones tubuloreticulares en las clulas endoteliales
glomerulares de la nefropata asociada al VIH. Estas "huellas de interfern" consisten en
estructuras tubulares de manganeso de 24 nm localizadas dentro de cisternas dilatadas de
retculo endoplsmico (figura 18-16). Las inclusiones tubuloreticulares se han vuelto menos
frecuentes en pacientes tratados con terapia antirretroviral altamente activa.
En las formas adaptativas secundarias de GEFS, la biopsia renal generalmente muestra
glomerulomegalia y lesiones predominantemente perihiliares de esclerosis segmentaria e
hialinosis. En las GEFS secundarias resultantes de la prdida de masa renal, como la nefropata
por reflujo o la arterionefrosclerosis hipertensiva, la GEFS se observa generalmente en un
contexto de glomeruloesclerosis global extensa, atrofia tubular, fibrosis intersticial y
arteriosclerosis. En las GEF secundarias relacionadas con la enfermedad de clulas falciformes, la
hipertrofia glomerular y la esclerosis se asocian con congestin capilar por eritrocitos falciformes y
con contornos dobles del GBM que se asemejan a los observados en la microangiopata
trombtica crnica. Es importante destacar que, en formas adaptativas de GEFS, el grado de
borramiento del proceso del pie tiende a ser relativamente leve, afectando menos del 50% del
rea total de la superficie capilar glomerular, con el ancho del proceso del pie
correspondientemente ms corto (figura 18-17). En un estudio, un corte de ms de 1500 nm para
el ancho medio del proceso del pie fue capaz de distinguir entre la GEF primaria y la adaptativa
con alta sensibilidad y especificidad56.
!HISTORIA Y PROGNOSIS NATURAL
La historia natural de la GFS es variada.1-3 Sin terapia o respuesta a la terapia, la mayora de los
pacientes con GFS primaria experimentarn un aumento progresivo de la proteinuria y la
progresin a la insuficiencia renal. Solo del 5% al 25% de los pacientes experimentan una
remisin espontnea de proteinuria.57 Tanto los nios como los adultos que no responden tienen
un curso similar; la mayora desarrollan ESRD de 5 a 20 aos desde la presentacin, con
aproximadamente el 50% de dichos pacientes que alcanzan la ESRD en 10 aos (Fig. 18-18).
Ciertos hallazgos epidemiolgicos, clnicos e histolgicos en el momento del diagnstico ayudan a
predecir el curso a largo plazo de los pacientes con GEFS1-5 (cuadro 18-3). Los afroamericanos,
incluso cuando estn controlados por el grado de proteinuria, hipertensin y otras caractersticas,
experimentan una progresin ms rpida a la insuficiencia renal. En la biopsia, la TFG reducida,
los mayores grados de proteinuria y los mayores grados de fibrosis intersticial predicen un curso
ms progresivo.1 El grado de glomeruloesclerosis ha sido mucho menos consistente como
hallazgo pronstico.1-5 Pacientes que experimentan una remisin de proteinuria y el sndrome
nefrtico tiene una supervivencia renal mucho mejor que aquellos que no lo hacen1,3,58,59.
Incluso los pacientes con una remisin parcial del sndrome nefrtico tienen una tasa ms baja de
insuficiencia renal a largo plazo60.
Existe un consenso de que los resultados son mejores para la variante tip y peor para la variante
colapsable de la GEFS primaria, con un resultado intermedio en GEFS NOS.49,61,62. Estas
diferencias se mantuvieron incluso en una cohorte de nios y adultos jvenes con GFS
inicialmente resistente a corticosteroides. 63 En una serie comparativa, el porcentaje de remisin
completa y parcial fue mayor para la lesin tip (76%), ms baja para la variante colapsable (13%)
e intermedia para celular (44%), en comparacin con 39% para FSGS NOS. Hubo una fuerte
correlacin inversa entre las tasas de remisin y la progresin a la ESRD entre estos subgrupos.
En consecuencia, el porcentaje de ESRD fue mayor para la variante colapsable (65%), ms baja
para la lesin tip (6%) e intermedia para la variante celular (28%), en comparacin con 35% para
FSGS NOS.4
!TREATMENT
There is still considerable debate about the appropriate treatment of patients with primary
FSGS1-3,5,59 (Fig. 18-19). In part, this relates to confusion between primary and secondary forms
of the disease, including unrecognized genetic variants. For example, even after biopsy, it is not
always clear whether an obese person with glomerulomegaly, FSGS, and nephrotic-range
proteinuria has secondary or primary disease.18 Moreover, the course of the disease is variable,
and only recently have clear prognostic features been defined. Finally, although FSGS is common
in adults, there are many therapeutic options with few randomized controlled trials (RCTs) on which
to base judgment.
In early studies of FSGS, only 10% to 30% of those treated with corticosteroids for relatively short
periods or with other immuno- suppressive agents experienced a remission of proteinuria, and the
relapse rate was high.1,59 Thus, many nephrologists considered FSGS to be a resistant disease
and did not advocate immunosuppressive treatment. A classic study documented that in Toronto,
almost all children with FSGS were treated with immunosuppressives and that 44% experienced a
remission.58 Although the response rate for treated adults was similar (39%), most of the adults
never received immunosuppressive therapy.
Uso de corticosteroides
En los ensayos que utilizaron ciclos de corticosteroides ms largos (> 6 meses) en la GEFS
primaria, los resultados han sido mucho ms gratificantes. En los adultos, la terapia generalmente
es con prednisona o prednisolona, 1 mg / kg / da, o 1.5 a 2 mg / kg cada dos das, durante un
perodo inicial de 4 a 8 semanas, con la disminucin posterior de la dosis.1,3, 59 Las tasas de
respuesta inicial oscilan entre 40% y 80%. Los nios nefrticos generalmente reciben un curso
emprico de prednisona de 4 a 6 semanas (60 mg / m2 de rea de superficie corporal) antes de
realizar una biopsia renal, en un intento de efectuar remisiones en aquellos con MCD. En nios
con GEFS documentada mediante biopsia, entre el 20% y el 25% lograrn una remisin completa
con un ciclo corto de corticosteroides, pero hasta el 50% remitirn con un tratamiento ms
intensivo. En adultos, aunque no hay ECA grandes disponibles, el uso ms prolongado de
corticosteroides ha conducido a tasas mucho ms altas de remisin del sndrome nefrtico que en
estudios anteriores1,3,59,64,65. La duracin media del tratamiento con corticosteroides para la
remisin completa es alcanzado es de 3 a 4 meses; la mayora de los pacientes responden a los 6
meses. La mayora de los mdicos trataran a todos los pacientes con FSGS nefrticos primarios y
aquellos en riesgo de enfermedad progresiva con un tratamiento prolongado (6 a 9 meses) de
corticosteroides diarios u otros das o de otros medicamentos inmunosupresores con la esperanza
de inducir una remisin del sndrome nefrtico. y prevenir una ESRD eventual.65 Las pautas de
estudio de la enfermedad renal: mejora de resultados globales (KDIGO) recomiendan la terapia
inicial con prednisona en pacientes nefrticos con GEFS primaria, con la dosis alta que debe
continuarse durante un mnimo de 4 semanas y un mximo de 16 semanas, con una reduccin
gradual ms de 6 meses despus de alcanzar la remisin completa.66
!Otros agentes inmunosupresores
Durante muchos aos, el clorambucil o la ciclofosfamida combinada con corticosteroides fue el
tratamiento de eleccin para la GEFS resistente a corticosteroides.1,67 Un ensayo no controlado
en nios que usaron corticosteroides de pulso intravenoso combinados e inmunosupresin a largo
plazo con corticosteroides y citotxicos encontr un 60% de complecin tasa de remisin y una
tasa de remisin parcial del 16% del sndrome nefrtico y una baja tasa de progresin a la
insuficiencia renal68. Sin embargo, las directrices recientes de KDIGO sugieren especficamente
que no se administre ciclofosfamida a nios con sndrome nefrtico resistente a corticosteroides y
que utilicen medicamentos alternativos como inhibidores de calcineurina (ICN) o micofenolato.66
En adultos con GFSS tratados con ciclofosfamida oral o clorambucilo, los datos combinados
muestran una alta tasa de respuesta para pacientes con dependencia o intolerancia a
corticosteroides, pero una tasa de remisin menor del 20% para corticosteroides - pacientes
resistentes.59
Varios estudios han usado dosis bajas de ciclosporina, de 3 a 6 mg / kg / da durante 2 a 6 meses,
para tratar FSGS69,70 resistente a corticosteroides (figura 18-20). Se han logrado tasas de
remisin completa ms parciales del 60% al 70% en comparacin con solo el 17% al 33% en los
grupos con placebo. En Amrica del Norte, los pacientes adultos con GSFS resistentes a
esteroides asignados al azar a ciclosporina con dosis bajas de corticosteroides o la misma dosis
baja de corticosteroides solos durante un perodo de 6 meses mostraron una tasa de remisin
mucho ms alta (12% completa y> 70% completa o parcial ) en el grupo tratado con ciclosporina.
70 A pesar de las recadas despus de que se suspendi la ciclosporina, al final del seguimiento a
largo plazo, todava haba significativamente ms remitentes en el grupo tratado. El porcentaje de
pacientes con reduccin de la TFG durante 4 aos fue significativamente menor en el grupo
tratado. Sin embargo, debido a que existe una alta tasa de recada cuando se interrumpe la
ciclosporina, muchos mdicos utilizan un ciclo de 1 ao con reduccin gradual en pacientes que
han tenido una reduccin favorable de la proteinuria con ciclosporina1,59.
!Aunque los datos son ms limitados con tacrolimus y no hay ECA, los resultados han sido
similares.71,72 Debido a que los principales efectos secundarios de la nefrotoxicidad, la
hipertensin y la hiperpotasemia son los mismos tanto para la ciclosporina como para el
tacrolimus, la eleccin puede depender de cosmticos y otros , efectos secundarios adversos
menos graves (por ejemplo, hinchazn de las encas, temblor, hirsutismo). El tacrolimus ha sido
eficaz en algunos pacientes que son resistentes o intolerantes a la ciclosporina.
Un estudio en colaboracin alemn multicntrico compar la eficacia y seguridad de los
corticosteroides, adems de ciclosporina con corticosteroides ms clorambucil en adultos nefrtico
resistente a los glucocorticoides con FSGS.73 total y las tasas de remisin parcial fueron similares
(~ 20% lleno y 40% a 50% remisiones parciales), y la adicin de clorambucil al rgimen no mejor
el resultado.
No se ha documentado si la ciclosporina es equivalente o superior a los corticosteroides como
terapia de primera lnea para la GEFS. Sin embargo, algunos mdicos utilizan la ciclosporina
como terapia de primera lnea en pacientes con alto riesgo de complicaciones con
corticosteroides, como aquellos con diabetes concurrente u obesidad mrbida.5
El micofenolato mofetil (MMF; cido micofenlico) ha sido utilizado con xito en varias series
incontrolada de GEFS patients.74,75 Un ECA prospectivo en comparacin ciclosporina
multicntrico y un rgimen de MMF oral ms dexametasona en 138 nios y adultos jvenes hasta
40 aos de edad que tena corticosteroide FSGS.76 resistente Las tasas de remisin parcial o
completa no fueron significativamente diferentes (46% en el grupo de ciclosporina, 33% en el
grupo de MMF-dexametasona). Las pautas de KDIGO ahora recomiendan MMF y dexametasona
para pacientes resistentes a corticosteroides que no toleran los ICN66.
El uso de sirolimus ha sido controvertido porque se inform que el frmaco induce proteinuria y
lesiones FSGS en pacientes con trasplante de rin. En una serie, el sirolimus se asoci con un
empeoramiento de la funcin renal, episodios de insuficiencia renal aguda y sin remisin del
sndrome nefrtico.77 En otra serie con 21 pacientes con FSGS resistente a corticosteroides, el
19% experiment una remisin completa, 38% una parcial remisin.78 Dada la controversia sobre
la toxicidad, el sirolimus no se recomienda para el tratamiento de la GEFS. El intercambio de
plasma, que es exitoso en el tratamiento de algunos pacientes con GEFS recurrente en el
aloinjerto renal (cap. 108), no ha demostrado ser til en pacientes con enfermedad en sus riones
nativos.20 Un estudio de afresis de lipoprotenas de baja densidad y prednisona en nios
resistentes a corticosteroides y ciclosporina con GEFS primaria lograron una remisin en 7 de 11
pacientes79.
El rituximab se ha utilizado en varios estudios con un pequeo nmero de pacientes con GEFS80.
Ha resultado ms exitoso para los pacientes dependientes de esteroides que para los resistentes
a los esteroides.81
La corticotropina (ACTH) ha sido beneficiosa en un pequeo nmero de pacientes con GEFS
resistente a otros mltiples inmunosupresores, pero
82
alta afinidad por el factor de permeabilidad CLC1.83 En casos nicos con
FSGS resistente a mltiples regmenes inmunosupresores, a largo plazo
la terapia de galactosa normaliz CLC1 y se redujo drsticamente
84
Otras intervenciones teraputicas
El papel, si lo hay, de los corticosteroides y otros inmunosupresores en el tratamiento de pacientes
con niveles subnefrticos de proteinuria y poco dao en la biopsia renal no est claro. La mayora
de los nefrlogos no usaran corticosteroides para tratar pacientes con GEFS con proteinuria
subnefrtica. La mayora tratara a todos los pacientes con GEFS que no tienen
contraindicaciones con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o los
bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) as como con las estatinas, similar a otras
enfermedades glomerulares progresivas. Claramente, el control ptimo de la presin sangunea
en s mismo tambin es crtico para retrasar o prevenir la progresin de la enfermedad (ver
tambin el Captulo 80).
Otra rea de investigacin activa es el uso de agentes para prevenir la fibrosis renal en pacientes
con GEFS. Pirfenidona, un inhibidor oral de TGF-, se utiliz en 21 pacientes con GEFS y un GFR
decreciente.85 La pirfenidona disminuy la prdida de la funcin renal con el tiempo sin alterar la
presin arterial ni la proteinuria. Un estudio que usa un anticuerpo contra TGF- est en curso en
pacientes con GEFS.
Para los pacientes con formas secundarias de GEFS, los intentos de tratar la causa real de la
GEFS deben ser el paso inicial en la gestin. Los pacientes con GEFS secundaria a la obesidad y
la nefropata por herona han tenido una remisin de la proteinuria despus de la reduccin de
peso o el cese del consumo de herona, respectivamente. En pacientes con nefropata asociada al
VIH, la terapia con antirretrovirales altamente activos y bloqueadores del sistema renina-
angiotensina ha demostrado ser til (ver Captulo 58). El papel de los inmunosupresores an no
se ha documentado en ECA en ninguna forma de GEFS secundarias. En todas las formas de
GEFS secundaria, la terapia de apoyo como se describe en el Captulo 80 es esencial para
prevenir la enfermedad renal progresiva en esta poblacin. En pacientes con una forma idioptica
primaria o secundaria de GEFS que permanecen nefrticos, el control de la retencin de lquidos y
el edema puede el edema se puede tratar con restriccin de sales y diurticos
!TRASPLANTE
Aproximadamente el 40% de los pacientes con GEFS primaria que desarrollan enfermedad renal
terminal y se someten a trasplante renal desarrollan GEFS recurrente en el aloinjerto86 (vase el
captulo 108). Los nios con GEFS y los pacientes que manifiestan proteinuria ms severa y un
curso ms rpido a la insuficiencia renal en sus riones nativos tienen un mayor riesgo de
recurrencia en el aloinjerto. Aquellos que han perdido un aloinjerto previo debido a GEFS
recurrentes estn en mayor riesgo de recurrencia. La recurrencia en el aloinjerto se puede ver
inmediatamente despus del trasplante, lo que respalda la existencia de un factor circulante, o
aos despus. Curiosamente, la variante histolgica de GEFS recurrente fue la misma
documentada en el rin nativo en el 81% de los casos, validando la fidelidad de la
subclasificacin histolgica.11 El intercambio de plasma se ha utilizado con xito para inducir
remisiones de la proteinuria asociada con la recurrencia, pero los resultados son ms favorables
en nios que en adultos. Rituximab se ha usado en algunos pacientes para GEFS recurrentes,
con resultados variados.

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