QU HACE A UN BUEN OBJETIVO/BLANCO DE FRMACOS?

La nueva teraputica en reas con una alta necesidad mdica no satisfecha se basa en objetivos
farmacolgicos innovadores. Aunque los "biolgicos" han ampliado el espacio de molculas con
capacidad de unirse a frmacos, el nmero de objetivos farmacolgicos adecuados es todava
limitado. Descubrir y evaluar el potencial beneficio teraputico de un frmaco objetivo se basa no
solo en estudios experimentales, mecnicos y farmacolgicos, sino tambin en un estudio terico-
molecular. Una evaluacin temprana de posibles efectos secundarios y consideraciones con respecto
a las oportunidades de comercializacin. Este artculo define las propiedades clave de un buen
objetivo desde la perspectiva de una compaa farmacutica.

Introduccin Por lo tanto, en esta revisin, tratamos de

definir los requisitos de un innovador y
Recientes anlisis del desarrollo de frmacos
prometedor frmaco objetivo desde la
discontinuados y fracasos de ensayos clnicos
perspectiva de una empresa farmacutica
apuntan al hecho de que el nmero creciente
(cuadro 1). Destacamos algunos aspectos
de compuestos no cumplen los criterios de
importantes para la identificacin, seleccin,
valoracin de la eficacia [1-3]. La tasa de xito
evaluacin y validacin experimental de un
de nuevos proyectos de desarrollo en ensayos
frmaco objetivo. Adems, pretendemos
clnicos en fase II disminuy del 28% (2006-
sealar que el frmaco y la capacidad de
2007) al 18% (2008-2009)(1). Thomson
ensayo son aspectos que deben tenerse en
Reuters Life Science Consulting analiz los 108
cuenta al principio del proceso. Tambin, se
fallos reportados en Fase II de 2008 al 2010 de
ofrecer una perspectiva sobre la tecnologa
nuevos frmacos e importantes nuevas
emergentes mediante las cuales las clases de
indicaciones de frmacos existentes y observ
frmaco objetivo aumentar en el futuro. Es
que el 51% de todos los fallos se produjeron
importante destacar que esperamos
debido a la insuficiente eficacia [1] Adems, un
demostrar que la definicin de un buen
anlisis de la Fase III y las fallas de entrega
frmaco objetivo depende en gran medida del
(submission failures) de 2007 al 2010
rea teraputica y de las indicaciones
demostr que dos tercios de los fracasos en
especficas consideradas, con necesidades
todas las reas teraputicas se atribuyen a una
mdicas divergentes y diferentes seguridades
falta de eficacia [2]. Por lo tanto, los nuevos y
de los medicamentos.
prometedores objetivos de frmacos con una
probabilidad de eficacia clnica, como se
muestra en modelos predictivos in vitro e in
Definicin de objetivos y tipos de objetivo
vivo, son claves para el xito del
descubrimiento de frmacos. Aunque abordar mltiples vas se est
convirtiendo en un tema para el
En 2009, Bayer HealthCare lanz la iniciativa descubrimiento de objetivos y ha dado lugar a
'Grants4Targets' [4, 5]. La idea bsica detrs de algunos xitos notables [6], se considera que
esta campaa fue proporcionar becas de cuanto mayor es el nmero de blancos
prstamo, as como conocimiento de moleculares golpeados por un solo frmaco,
descubrimiento de frmacos para el mundo ms probabilidad de que se presenten eventos
acadmico para apoyar la evaluacin y
validacin de nuevos frmacos objetivo.
CUADRO 1
Propiedades del objetivo (diana/blanco) ideal de un
frmaco:
- El blanco es la modificacin de la enfermedad y/o
tiene una funcin probada en la fisiopatologa de una
enfermedad.
- La modulacin del blanco es menos importante bajo
condiciones fisiolgicas o en otras enfermedades.
- Si la farmacobilidad (druggability)* no es obvia (por
ejemplo, como para quinasas) una estructura 3D para
la protena objetivo o un homlogo cercano debe estar
disponible para una evaluacin de farmacobilidad.
* Afinidad del objetivo para unirse al frmaco.
- Tiene un "ensayo" favorable que permite un
screening de alto rendimiento.
- Su expresin no est distribuida uniformemente por
todo el cuerpo.
- Existe un biomarcador especfico de la
enfermedad/blanco para monitorear la eficacia
teraputica.
- Tiene una prediccin favorable de los potenciales
efectos secundarios segn los datos del fenotipo (por
ejemplo, en ratones inconscientes (K.O.) o bases de
datos de mutacin gentica).
- Tiene una situacin IP favorable (no hay
competidores en el blanco, hay libertad de operar).
adversos. Por lo tanto, la alta selectividad rige
el proceso de descubrimiento de frmacos.
Un objetivo "druggable" [capacidad de una
parte de un genoma para ser atacado por un
frmaco, especialmente por un frmaco de
molcula pequea.] es una protena, pptido o
cido nucleico con actividad que puede ser
modulada por un frmaco, que puede consistir
en un compuesto qumico de pequeo peso
molecular (SMOL) o un biolgico (BIOL), tal
como un anticuerpo o un recombinante (Tabla
1). En 2006, se haba propuesto un nmero de
consenso de 324 frmacos objetivo para todas
las clases de medicamentos teraputicos
aprobados [7]. Usando enfoques
bioinformticos, Bakheet y Doig identificaron
668 protenas en el conjunto no frmaco-
objetivo de 3573 molculas que tienen
propiedades similares al frmaco objetivo [8]
all por tener el potencial de convertirse en
objetivos innovadores. Sin embargo, aunque la
gran mayora de los objetivos que actualmente
se abordan por el descubrimiento de frmacos
son protenas, en el futuro los cidos nucleicos
podran ganar ms y ms importancia como
frmacos objetivos [9, 10]. Los tipos de
frmaco objetivo dirigidas actualmente y el
modo de accin teraputico se resumen en la
Tabla 1.
Clases de dianas 'alcanzadas' por ligantes de as el crecimiento del tumor o modulando
pequeo peso molecular procesos inflamatorios. Los enfoques qumicos
de vanguardia han identificado nuevos
Las diana de frmacos SMOL pertenecen
mecanismos en los que SMOL puede activar la
principalmente a las clases de protenas de
funcin enzimtica. Por lo tanto, mediante la
enzimas, receptores extracelulares y
aplicacin de nuevas tecnologas el sector de
nucleares, canales inicos y transportadores.
protenas druggable (antonimo de
El crecimiento general de las familias diana de
undruggable) se puede ampliar an ms, lo
frmacos ha sido recientemente analizado
que promete dianas SMOL adicionales en el
aplicando la base de datos DrugBank. La base
futuro.
de datos de DrugBank se considera una de las
fuentes ms importantes de informacin para
frmacos y dianas de frmacos. Rask -
Clases de dianas 'alcanzadas' por productos
Andersen et al. Identificaron 435 dianas de
biolgicos
frmacos mediadores de efectos en el genoma
humano que estn moduladas por 989 Las protenas extracelulares y los receptores
frmacos nicos, a travs de 2242 de superficie celular pueden servir como
interacciones frmaco-objetivo. Los dianas adecuadas para los enfoques BIOL
receptores constituyen el grupo ms grande (Tabla 1), que estn representados
de diana de frmacos con 193 protenas que principalmente por anticuerpos y protenas
representan el 44% de las diana de frmacos recombinantes que usualmente no penetran
humanos. Los receptores acoplados a protena en la clula. La mayora de los anticuerpos
G (GPCR) han sido comnmente objetivos de lanzados se desarrollaron para el tratamiento
frmacos antihipertensivos y antialrgicos, y del cncer y de la enfermedad inflamatoria.
representan aproximadamente el 36% de los Los conjugados anticuerpo-frmaco (ADC)
objetivos de frmacos. pertenecen a una estrategia complementaria
para el desarrollo de nuevos BIOLs.
A pesar de las clases de diana de frmacos
Trastuzumab-emtasine (T-DM1, Genentech)
establecidas, los enfoques innovadores se
se ha desarrollado para combinar los
dirigen a las clases de diana previamente
beneficios clnicos del trastuzumab
undruggable (dcese de la incapacidad de una
(Herceptin1, Roche) con un potente frmaco
protena para unirse a un frmaco), tales como
interruptor de microtbulos, y actualmente se
las interacciones protena-protena (Tabla 1).
est probando en mltiples ensayos clnicos.
Moellering et al. Demostraron que la unin
Para la estrategia ADC, no es necesario que la
directa del pptido aglomerado SAHM1 evita
propia diana module la fisiologa de la clula
el ensamblaje del complejo NOTCH-
afectada porque el agente citotxico
oncoprotena activa. Ms recientemente, la
provocar la muerte celular. Por lo tanto, la
interaccin entre las histonas y una protena
idea de este enfoque es que el anticuerpo gue
que contena bromodominio (BRD) (es un
al agente citotxico a la localizacin
dominio proteico que reconoce residuos de
lisina acetilados, como por ejemplo, los seleccionada en el tejido de la enfermedad
residuos de lisina del extremo N-terminal de donde se expresa el antgeno.
las histonas.) se inhibi con xito por unin
competitiva y desplazando a la oncoproteina
BRD4 de unirse con la cromatina, controlando
Evaluacin del objetivo Identificacin del objetivo
El proceso de evaluacin de objetivos en Bayer La identificacin de un nuevo frmaco objetivo
HealthCare se detalla en la Fig. 1. es el primer paso (Figura 2a]. Una fuente
valiosa de nuevos objetivos es la literatura
La identificacin exitosa de un nuevo frmaco
pertinente porque miles de cientficos de todo
objetivo es seguido por la evaluacin
el mundo estn trabajando para desentraar
molecular objetivo detallado que consiste en
las vas moleculares y la funcin de los genes y
estudios experimentales sobre las
las protenas. Al lado de la literatura, las
propiedades farmacodinmicas de acuerdo a
primeras indicaciones para las propiedades
la hiptesis de la enfermedad y las
objetivo provienen de estudios descriptivos
evaluaciones tericas de la droga molecular,
sobre el ARN y / o la expresin de la protena
as como las ideas iniciales para potenciales
en tejidos diana o de una comparacin de la
biomarcadores relacionados con la diana (Fig.
enfermedad frente al tejido sano. Cuando se
1).
combinan con anlisis de vas y una poderosa
integracin de datos, los datos de expresin
pueden proporcionar informacin sobre
objetivos potenciales ms all de los regulados
por los niveles de ARN o protena. El enfoque
en protemicos, como la actividad basada en
perfiles de protenas (ABPP) [21], permiten la
identificacin de objetivos basados en la
actividad enzimtica diferencial en tejido
enfermo frente al normal, ms la apertura del
espacio objetivo. Otras fuentes de nuevas
ideas objetivo son la informacin sobre
alteraciones genticas y fenotipos de ratones
inconscientes (K.O.), as como sobre
mutaciones somticas, fusiones de genes y la
variacin del nmero de copias, especialmente
para los objetivos de cncer. Para que los
objetivos sean abordados por inhibidores o
agonistas, los enfoques de genmica funcional
combinados con el cribado fenotpico son
ventajosos porque los objetivos se identifican
en un sistema de modelo celular y se
seleccionan o se modifican para reflejar el
modelo de enfermedad ms de cerca. La
perturbacin de la expresin de un gen (por
ejemplo, mediante siRNAs o shRNAs,
sobreexpresin de cDNAs, o la inhibicin de la
funcin del gen por un compuesto qumico) En Bayer HealthCare, integramos informacin
combinada con sistemas de lectura fenotpica pblica e internamente disponible sobre
apropiados en sistemas de modelos celulares objetivos en la base de datos Phylosopher
es un mtodo potente. De estos ejemplos, de (GeneData, Basilea, Suiza) y poner esta base de
alto rendimiento RNAi tecnologa de cribado datos a disposicin de todos los cientficos de
ya ha contribuido con xito a la identificacin Bayer HealthCare.
del objetivo [22, 23]. A continuacin se priorizan los objetivos
Los enfoques de la genmica qumica por lo basndose en pruebas complementarias del
general no son tan sencillos, ya que requieren conjunto integrado de datos.
una decodificacin selectiva despus del Sin embargo, cuando se basa en datos
cribado fenotpico. publicados, los resultados clave deben ser
Bases de datos sofisticadas que se han descrito replicados internamente porque una tasa
anteriormente con ms detalle, vanse Refs generalmente baja de la reproducibilidad,
[21, 22, 24-28], apoyan la identificacin de un aproximadamente 30%, de publicado en vitro
frmaco objetivo. y en estudios in vivo se ha experimentado en
la casa [29].
La Figura 2b enumera tres factores claves que
contribuyen al xito de la Identificacin:
comprensin profunda de la enfermedad,
conocimiento de los mecanismos moleculares
y disponibilidad de modelos predictivos y
tecnologas de apoyo.
Cuanto mejor comprenda la enfermedad, ms
apoyo se da por los modelos predictivos.
Creemos que la identificacin de un
prometedor objetivo de la droga resulta de
una comprensin fisiopatolgica profunda y
sus mecanismos moleculares causales y la
aplicacin de la identificacin de objetivos
pertinentes y tecnologas de validacin de
objetivos.
Validacin del objetivo
El objetivo/diana del frmaco tiene que ser
validado experimentalmente de acuerdo con
El modo de accin propuesto. Aqu los datos
enlazan directamente a la probabilidad De
eficacia clnica (es decir, experimentos en
clulas humanas / tejidos de importancia
eminente).
Estudios funcionales pueden aplicar Knockout
o knockdown(derribo) genticos
O usar herramientas especficas de
objetivo/diana, si los componentes de SMOL o
las herramientas de anticuerpos estn
disponibles. Clulas In vitro basado en estudios
mecnicos pueden utilizar para revelar
caractersticas reguladoras de
dianas/objetivos y los caminos en los que
estn involucrados. Finalmente dependiendo
de la enfermedad, podra ser necesario evaluar
la relevancia de un objetivo o diana en
particular para la enfermedad en modelo
apropiado de animal.
Asumiendo que la orthology funcional
(Secuencias homlogas descendientes de la
misma secuencia ancestral para la cual la
funcin del gen o secuencia se ha conservado
a travs del tiempo evolutivo.) entre ratones y
humanos est dado y existen modelos
adecuados de enfermedades,
Knockout o animales transgnicos pueden
usarse para la validacin del objetivo. En
general, sin embargo, la traduccin de
validacin in vivo en humanos no est exenta
de riesgos. Mientras que algunos modelos
prometen ser altamente predictivos para la
situacin de los seres humanos, otros
muestran fuertes discrepancias [30,31].
Adems, algunas enfermedades estn
restringidos a los primates superiores,
mientras que la mayora de los estudios
mecnicos en animales son realizadas en
roedores. Por lo tanto, no todos los desafos de
indicacin especfica, pueden abordarse en
esta etapa temprana de descubrimiento del
frmaco.
Traduciendo estas consideraciones en
trminos reales de descubrimiento de
frmacos, la interleucina(IL-2) inducible a
tirosin kinasa (Itk) podra ser un Concepto
innovador para la terapia de enfermedades
inflamatorias de la piel [32]. Itk es expresada
selectivamente en tejidos enfermos. Est
presente Principalmente en clulas T y se
incrementa en la piel lesional de los pacientes
con dermatitis. El silenciamiento de RNA se
aplic como una estrategia diana de validacin
Y fue seguido por estudios in vivo (es decir, en
un nocaut de Itk de un modelo de ratn).
Adems, se identific un inhibidor SMOL que
confirm el papel de esta quinasa en los
modelos de enfermedad.
Evaluacin de la farmacobilidad(druggability)
Los enfoques actuales para evaluar la droga de
las protenas (Fig. 1) consisten en mtodos
que exploran la secuencia relacionada a
propiedades de las protenas asi como
mtodos que exploran las estructuras 3D de
las protenas, y son descritos en otro lugar [24,
33].
Dianas farmacolgicas con estructuras 3D
conocidas pueden estar ubicados en la base de
datos de destino de drogas potenciales
(http://www.dddc.ac.cn/pdtd/), que en la
actualidad Contiene 1207 entradas cubriendo
841 conocidas y potenciales dianas
farmacolgicas con estructuras a partir del
knoBanco de Datos de Protenas (PDB) [34].
Conocer la estructura en 3D es un Ventaja para
una evaluacin de objetivos de frmacos
porque Prediccin de potenciales sitios de
unin para SMOLs, como lo Motor de
bsqueda basado en la estructura de
druggability proporcionado por EMBL-EBI
(Https://www.ebi.ac.uk/chembl/drugebility).
Adems de la prediccin de druggability, para
un potencial Objetivo SMOL la evaluacin
comprende el anlisis de Y / o aspectos
funcionales y un anlisis de las cuestiones de
selectividad En comparacin con otras
protenas con nichos de unin similares [24].
Conocer la estructura 3D es una ventaja para
una evaluacin diana teraputica porque
permite la prediccin de los posibles sitios para
SMOLs vinculante, como lo ha hecho la
estructura basada en el motor de bsqueda de
la farmacobilidad (druggability)proporcionada
por el EMBL-EBI
(https://www.ebi.ac.uk/chembl/drugebility).
Adems de la prediccin de farmacobilidad
(druggability), para un potencial objetivo
SMOL la evaluacin comprende el anlisis de
aspectos catalticos o funcionales y un anlisis
de problemas de selectividad en comparacin
con otras protenas con nichos vinculantes
similares [24].
Dada la estructura 3D de una protena, los
enfoques computacionales, Descritos en otro
lugar [35], se han desarrollado para estimar los
sitios de protena vinculante para el diseo de
ligandos que tambin se describen en otra
parte [35].
Evaluacin de ensayos
Para apoyar un programa de cribado posterior
para un compuesto de plomo adecuado, es
necesario proporcionar ensayos bioqumicos y
/ o celulares para la unin y la funcin, que
tratamos bajo el trmino "ensayo" de un
objetivo de frmaco. La probabilidad de
establecer un ensayo significativo depende de
la clase objetivo y la informacin sobre el
objetivo. Debido a que el estado de actividad
de muchos GPCR puede monitorearse
fcilmente mediante mediciones de los niveles
de segundo mensajero, se puede esperar que
un objetivo de GPCR desprotegido tenga una
capacidad de ensayo favorable, mientras que,
por el contrario, un GPCR hurfano
probablemente dar una baja capacidad de
ensayo a pesar del hecho que la droga no es
cuestionable. En este caso, los estudios
funcionales deben proporcionarse y
formatearse en ensayos farmacolgicos
relevantes.
La definicin de un buen objetivo de frmaco
depende de la indicacin
Un aspecto importante que se usa para juzgar
la validez de un objetivo determinado depende
de la indicacin para la cual se considera el
objetivo. Un buen ejemplo son los inhibidores
de la quinasa, como el sorafenib (Nexavar1),
un frmaco anticancergeno de Bayer, que
obtiene su xito, al menos en parte, de las
propiedades inhibidoras de la multicinasa,
incluyendo la serina / treonina quinasa Raf y la
sealizacin ERK [36,37].
Datos de la literatura existente [38] tambin
destacan el papel de Raf / MEK / ERK1 / 2
activacin en el proceso de hipertrofia
cardaca [39], un importante factor de riesgo
para el desarrollo de arritmias, insuficiencia
cardaca y muerte sbita.
Sin embargo, la hipertrofia cardiaca es un
proceso inadaptado iniciado tempranamente
en el desarrollo de la insuficiencia cardaca
(por ejemplo, despus del infarto de miocardio
o por elevacin sostenida de la presin
sangunea). Por lo tanto, la prevencin de la
hipertrofia cardiaca mediante el tratamiento
con inhibidores de quinasa requiere un inicio
temprano de la terapia y probablemente un
tratamiento de larga duracin para prevenir la
progresin de la enfermedad.
Obviamente, los requisitos en trminos de
seguridad y tolerabilidad para un frmaco de
este tipo en un entorno preventivo son ms
difciles que para el uso de inhibidores de
quinasas en la terapia de una enfermedad
amenazadora de la vida tal como el cncer. En
este sentido, una publicacin PubMed search
(status June 2011) que vincula los trminos de
bsqueda 'kinase & inhibitor & cardiac &
toxicity' produjo 200 publicaciones referentes
a la cardiotoxicidad como un efecto adverso
clnicamente importante de los inhibidores de
quinasa cuando se administran como frmacos
contra el cncer. En consecuencia, siete
inhibidores de quinasa aprobados por la FDA
tienen advertencias de la etiqueta de la FDA
con respecto a la posible cardiotoxicidad.
Los efectos adversos podran explicarse por un
doble papel de las quinasas mltiples en las
vas de sealizacin implicadas en la Los aspectos clave a considerar son una alta
hipertrofia, y tambin en el mantenimiento de
la funcin cardiomiocitos normales o por la
falta de especificidad de los objetivos de las
molculas pequeas inhibidores de la quinasa
anticancerosa [40]. Debido a que el sitio de
unin a ATP est bien conservado a travs del
kinome, todava es difcil desarrollar
inhibidores de quinasa altamente especficos -
incluso con herramientas sofisticadas de
biologa estructural.
Las limitaciones en la especificidad del objetivo
de los frmacos SMOL, como se revel para los
inhibidores de quinasa, podra conducir a las
conclusiones de que un enfoque BIOL - por lo
general ms especficos - podra ser una
alternativa de tratamiento atractivo,
independientemente de si un anticuerpo, una
protena recombinante o incluso un nucleico -
cido basado en antisentido o RNAi enfoque se
considera. Sin embargo, estos tres enfoques
tienen la desventaja de que la administracin
oral es hasta ahora imposible, lo que podra ser
un problema para ciertas indicaciones.
Finalmente, los costos involucrados para un
enfoque BIOL superan los de un tratamiento
SMOL.
Esto podra representar un mayor obstculo
para saltar si el tratamiento a largo plazo es
necesario para lograr un beneficio teraputico.
En conjunto, la mayora de las condiciones
teraputicas requieren una opcin teraputica
especfica y, de acuerdo con la comprensin de
la enfermedad actual, se necesita una
evaluacin cuidadosa si se prefiere un enfoque
de mltiples objetivos o si se necesita seguir la
orientacin de un solo frmaco-objetivo [11 ]
Necesidades clnicas y comerciales
necesidad mdica no satisfecha (no hay
frmacos disponibles o las terapias existentes
tienen serias limitaciones con respecto a la
eficacia o la seguridad o ambas) y hay un
tamao de mercado razonable.
El potencial teraputico completo de muchos
frmacos objetivos a menudo no es obvio en el
momento de su descubrimiento. Un buen
ejemplo es la enzima ratelimitadora de la va
biosinttica del colesterol, la HMGCoA
reductasa, el objetivo de que la industria
farmacutica ha generado sus mayores ventas
de todos los objetivos farmacolgicos hasta la
fecha [41].
Durante la investigacin temprana de esta
enzima, algunos investigadores fueron
desviados por el hecho de que el primer
inhibidor, compactina, no disminuy el
colesterol plasmtico en la rata, lo que se
demostr posteriormente como resultado de
la induccin masiva de HMG-CoA en hgado de
rata por inhibidores de la enzima. Se tard ms
de 20 aos en la concepcin de la idea con
respecto a la inhibicin de HMG-CoA reductasa
para reducir el colesterol hasta que los
primeros resultados clnicos confirmaron la
validez de este objetivo de frmaco [42].
A veces, la modificacin del fallo de una meta
temprana en un objetivo debe revelar, a
principios del proceso de validacin del
objetivo, que se puede lograr un efecto
teraputico, idealmente mediante ensayos
fenotpicos in vitro o, a ms tardar, mediante
experimentos in vivo.
Incluso si un objetivo ha sido validado con
xito para una indicacin, podra ser necesario
ampliar su uso teraputico buscando
indicaciones adicionales en las que tambin
podra tener un papel, trmino al que nos
referimos como "potencial de mecanismo
comn" (Fig. 1). Esto permite ampliar el
panorama teraputico de un frmaco o
desplazar un objetivo si, en fases posteriores
de desarrollo, surgen dificultades para la
indicacin anticipada.
La situacin de la propiedad intelectual
Como se describe por otros [43, 44], la
contribucin de una empresa farmacutica a la
cadena de valor es un compuesto qumico
patentable (O BIOL) que se convierte en una
droga en lugar de la meta en s.
Lo ideal que a menudo no es alcanzable- es la
combinacin de ambos: un compuesto
protegido por patentes (ya sea un BIOL o una
SMOL) y una patente para el uso de
moduladores contra un objetivo para el
tratamiento de enfermedades especficas.
Un anlisis temprano de la "libertad de operar"
(FTO) asegura que una accin particular, tal
como el desarrollo de un ensayo para
identificar moduladores para el objetivo,
pueda hacerse sin infringir los derechos de
propiedad intelectual vlidos de otros.
Un nuevo objetivo promete que existe la
oportunidad - si el espacio qumico lo permite
- de presentar una nueva patente sobre el
compuesto SMOL que interfiera con el
objetivo y genere as la propiedad intelectual.
El retorno total de la inversin slo puede
lograrse si la empresa tiene los derechos
exclusivos para el uso comercial de un
modulador contra el objetivo, acompaado del
pago de regalas a los inventores externos por
su contribucin al medicamento
comercializado.
Lo mismo es cierto para la proteccin de
compuestos y / o anticuerpos que modulan el
objetivo: Si no tenemos una patente protegida
por SOLOL O BIOL no podemos defendernos de
los competidores.
En general, debido a que inicialmente se
identifican muchos objetivos en la literatura
cientfica, existe una relacin directa entre el
grado de validacin y la competencia en torno
a un objetivo determinado. Algunas empresas
son ms adversas al riesgo en la seleccin de
objetivos y estn dispuestos a aceptar una
mayor competencia, mientras que otras
empresas estn dispuestos a aceptar ms
riesgos cientficos para reducir la competencia
con la esperanza de desarrollar una droga de
primera clase.

Evaluacin temprana de eventos adversos
potenciales
Debido a los efectos pleiotrpicos, el mismo
objetivo podra tener diferentes funciones en
diferentes sistemas de rganos o en diferentes
momentos durante el desarrollo y la edad
adulta. Por lo tanto, es til echar un vistazo al
nivel de expresin del blanco deseado en todo
el cuerpo humano. Aunque hay algunas
excepciones, se puede suponer que cuanto
ms amplia sea la expresin, mayor ser el
riesgo de eventos adversos cuando el frmaco
tiene que ser administrado sistemticamente.
La expresin diferencial en muestras que
representan la enfermedad humana frente a
controles sanos es un parmetro adicional que
contribuye a una evaluacin temprana de los
supuestos eventos adversos relacionados con
la diana. Como ejemplo, la tolerabilidad
extremadamente alta de los inhibidores de la
bomba de protones para el tratamiento de las
enfermedades de reflujo gstrico se explica en
gran parte por la expresin casi exclusiva de su
molcula objetivo - la H + / K + ATPasa gstrica
- en la mucosa gstrica.
Sin embargo, la importancia relativa de estos
criterios descriptivos vara entre las
indicaciones individuales. Obviamente, la
tolerabilidad para los efectos no deseados
relacionados con la diana es
considerablemente mayor en las condiciones
oncolgicas que amenazan la vida que en las
enfermedades menos devastadoras.
Se pueden obtener ms indicios de sus
posibles efectos adversos en ratones de
laboratorio y en las deficiencias genticas en
humanos. Por ejemplo, los inhibidores de la
enzima mitocondrial Dihidroorotato
deshidrogenasa (dihydrootate-dehydrogenase
(DHODH)) que estn siendo desarrollados para
la artritis reumatoide, son conocidos por su
potencial teratognico como se demostr en
los ratones. Recientes estudios aplicando la
nueva tecnologa de secuencia exoma
(exome sequencing) identificaron que las
mutaciones del gen DHODH son la causa del
sndrome de Miller, un raro desorden
Mendeliano, que es caracterizado por
anomalas crneo-ceflicas y de extremidades.
As, el rpido acceso a esa informacin de la
asociacin entre el gen y la enfermedad
podran contribuir en la prevencin temprana
de posibles efectos no deseados en el humano.
Los fenotipos conocidos pueden ser fcilmente
descubiertos en la base de datos
proporcionados por Laboratorios Jackson
(http://www.informatics.jax.org/). Para poder
superar la letalidad embrionaria del tejido
animal homocigtico invalido, knockouts
restringidos y/o inducibles pueden ser
preparados. Para evaluar el fenotipo del linaje
de ratones mutantes, la German Mouse
Clinic (GMC) ha sido establecida en
Helmholtz Zentrum Mnchen como una
plataforma fenotpica con acceso abierto a la
comunidad cientfica. Dichos estudios
fenotpicos en ratones de laboratorio son de
uso para evaluar los eventos adversos del
potencial relacionado con el paciente que
pueden surgir cuando la droga es fuertemente
o irreversiblemente inhibida.
Estudios detallados de informacin clnica
existentes son de uso cuando se considera una
nueva indicacin para un objetivo conocido
(paciente). Por ejemplo, la Therapeutic Target
Database (TTD) ha sido desarrollada para dar
informacin sobre pacientes teraputicos y su
tratamiento correspondiente.
Desde el banco de pruebas al lecho del
enfermo y viceversa
El mayor inconveniente en la validacin del idealmente en experimentos pre clnicos en
objetivo nace desde el hecho que la validez animales. El potencial de los biomarcadores y
para dar un diagnostico especifico solo puede sus usos han sido recientemente revisados en
ser justificado despus de un ensayo de todos los lados.
prueba de concepto. Como se mencion lneas
Todas las validaciones de objetivos in vivo
arriba, solo el 18% de estudios en fase II desde
deberan, cuando sea posible, tambin
2008 hasta 2010 para nuevas drogas y nuevas
incorporar las herramientas del compuesto o
mejores indicaciones de drogas existentes
tratamientos de drogas establecidas. Como un
fueron exitosas y ms del 50% de fallas en fase
ejemplo, una nueva droga de objetivo en
II ocurrieron como resultado de eficacia
cncer debera no solo ser validada por
insuficiente. En este sentido, consideraciones
examinacin de sus efectos en el peso del
tempranas para biomarcadores mecnicos
tumor en cada ratn transgnico o de
confirmando que los modos de accin son de
laboratorio, pero tambin debera ser
crucial inters para validar un objetivo:
evaluada si el efecto es aun observado en el
Si el biomarcador mecnico revela que el mejor tratamiento con drogas
objetico fue insuficientemente chocado por anticancergenas establecidas; una situacin
la droga, puede favorecer a la bsqueda de que el modulador del respectivo objetivo tiene
mejores componentes estructurales. Sin que enfrentar en la clnica. Cuadro 1 resume
embargo, si el biomarcador confirma una las propiedades claves de un buen tratamiento
suficiente modulacin del de objetivo.
objetivo/procedimiento (target/pathway)
pero sin ningn claro beneficio clnico la
pregunta que nace es si la relacin Observaciones finales
objetivo/procedimiento (target/pathway) es
El presente manuscrito proporciona el punto
vlida del todo. Un buen ejemplo de cmo un
de vista sobre los criterios de seleccin de
biomarcador mecnico puede ayudar a juzgar
blancos y las opciones de validacin de
la validez del objetico es el desarrollo de los
objetivos desde la perspectiva de los
antagonistas del receptor de angiotensina II
cientficos de Bayer HealthCare. Sin embargo,
para el tratamiento de hipertensin: En
hay diferentes perspectivas sobre la seleccin
ensayos en fase I, el que no haya efecto de baja
de blancos que se relacionan con el grado de
de presin arterial despus de un tratamiento
validacin, el rea clnica, las necesidades no
puede ser esperado en voluntarios sanos pero
satisfechas, la competencia y la propiedad
un compensatorio aumento de la actividad de
intelectual, particularmente en las pequeas,
renina plasmtica puede ser ya observado en
medianas y grandes empresas. Creemos que
voluntarios sanos asegurando que el
una validacin del blanco realizada a fondo
procedimiento tambin fue afectado en
debe ayudar a reducir las tasas de desgaste en
humanos. As, el riesgo que el compuesto no
las ltimas etapas del desarrollo de frmacos.
pueda alcanzar las metas teraputicas en un
Respecto a esto, el mejor SMOL o BIOL sobre
ensayo en fase tarda II porque el
un nuevo blanco de frmaco es dispensable si
procedimiento es irrelevante, es reducido. Aun
la hiptesis inicial de enfermedad es invlida.
as, recomendamos considerar biomarcadores
mecnicos putativos para la validacin del
objetivo tan temprano como sea posible,