BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE LA INSULINA

La insulina es una hormona pepitidica, caracterstica principalmente del estado post-

prandial. Es liberada por los islotes de Langerhans especficamente de las clulas beta del
pncreas endocrino. Est encargada de proporcionar energa para controlar el metabolismo
(carbohidratos, lpidos) adems es encargada de mantener la glicemia en un rango normal,
entre 80 -105 mg/dl.

La insulina es capaz de desencadenar varias vas de sealizacin intracelular, inicia

cuando la insulina se une a la subunidad alfa del IR (receptor de insulina) sufriendo un cambio
conformacional que transmite por continuidad a la subunidad beta, donde ocurrir la
fosfoliracin cruzada en residuos de Tyr.

Si se presenta alguna ineficiencia durante esta respuesta se puede denominar

RESISTENCIA A LA INSULINA, la cual est relacionada con manifestaciones patolgicas,
como es el caso de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

La cascada de la insulina, inicia su respuesta cuando interacta con el ligando (insulina)

formando el complejo HORMONA-RECEPTOR.(H-R)

El receptor de insulina (IR) es una glicoprotena heterotetramerica con actividad quinasa

intrnseca. Compuesta por 2 subunidades alfa y dos subunidades beta. Las subunidades alfa
estn localizadas en la periferia y es el sitio de unin y de interaccin inicial con el ligando
(insulina), seguidamente las subunidades beta presentan 2 porciones: una porcin extracelular
y una su porcin intracelular. En la cual la porcin intracelular presenta tres regiones definidas
en cuanto a su funcin: 1) R. yuxtamembranal: transmite la seal hacia los residuos de Tyr 2)
R. reguladora: realiza la autofosfoliracion cruzada en residuos de Tyr 3) R. con sitio de
fosfoliracion: posee principalmente el papel regulador y no interviene en la sealizacin del
receptor.

Cuando la insulina interacta con IR en las dos subunidades alfa perifricas sufre un
cambio conformacional el cual se transmite, y permite que a las subunidades beta
transmembrana que presentan actividad tirosina quinasa, se activen, la cual produce la
autofosfoliracion cruzada en residuos de Tyr fosfolirando y activando a IRS-1. Por
consiguiente, el encendido de la cascada de la insulina desencadenan dos vas de
sealizacin celular:

1) Via de la MAP Quinasas: NO participan en la regulacin del

transporte de insulina, si no, en la transcripcin de genes
principalmente

2) Va de la PI3Q: es el principal mecanismo por el cual, la insulina

ejerce funciones vitales en el metabolismo de glucosa y lpidos.
 1) Va de sealizacin de las MAP quinasas:

NO participan directamente en la regulacin de la insulina, si no que, son responsables de la

expresin gentica

2) Va de la PI3Q: (FOTO)

Representa la va principal que ejerce el transporte de glucosa. Se inicia cuando el IRS-1 se

fosfolira.

Las PI3Q son dmeros de protenas, que estn formados por: 2 subunidades reguladoras las
cuales contiene los dominios SH2 y permiten que se unan a IRS-1 y 2 subunidades catalticas.
Cuando IRS-1 interaccin con las subunidades reguladoras sufre un cambio conformacional que
permite activar las subunidades catalticas de PI3Q.

La PI3Q activa, genera el fosfolpidos de membrana, PIP2 que se encuentra anclada ella. El PIP3
sirve como sitio de unin para PDK a cual sufre un cambio conformacional producto de la
interaccin no covalente con PIP3, que es capaz de fosfolirar y activar a PKB.

La PKB es fundamental para esta va de sealizacin ya que a travs de su activacin, ella va a

ser capaz de fosforilar una lista de sustratos en respuesta a la insulina, para poder mantener la
homeostasis energtica de los tejidos necesarios. Entre las cuales, es capaz de activar las
fosfodiesterasa, enzimas que catalizan la formacin de AMP lineal a partir de AMPc.

Tambin, la PKB fosfolira de manera directa a GSQ3, la cual en su estado activo, desfosforilado,
va a fosfolirar a la GS inhibindola. Por otro lado las fosfatasas activadas por la PKB van a
desfosfolirar a la GS activndola

Regulacin del transporte de glucosa

El transporte de la glucosa se da principalmente cuando PKB esta activa, por una serie de
procesos intracelulares es capaz de promover la translocacin de transportadores de glucosa en
vesculas, GLUT4, desde el interior celular hasta la membrana plasmtica favoreciendo la entrada
de glucosa a la clula.

Los transportadores GLUT4 dependen de algunos mecanismos relacionados con la

AS160, la cual es una protena que en estado activo, es decir desfosfolirado es capaz de inhibir la
exocitosis del transportador de glucosa, pero AS160 fosfolirado se encuentra inactivo, la cual
aumentara la actividad del transportador de glucosa.

Existe tambin una va independiente de la PI3Q que involucra a la protena CBL con sus
protenas adaptadoras APS y CAP crean el complejo CBL/APS/CAP que permite entre varios
procesos producir la translocacin del transportador de GLUT4.

Mecanismos de regulacin de la seal de insulina

Para el funcionamiento adecuado a la respuesta de insulina, es necesaria la regulacin adecuada

para promover el funcionamiento metablico correcto.

a) Regulacin a nivel de IR

Una vez que se forma el complejo H-R, son introducidos hacia los endosomas principalmente en
vesculas, IR se disocia de la insulina. Y la insulina es degradada por enzimas insulinazas y el IR
es reciclado hacia la membrana plasmtica. No obstante cuando el estimulo por medio de la
insulina es prolongado el IR se transporta a los lisosomas para su degradacin. Este mecanismo
de regulacin es determinante para la sensibilidad celular con la insulina.

Accin de Protenas fosfatasas de Tyr (PTPs)

Existe un mecanismo de regulacin actual, en cuanto al control de insulina, que esta sujeto a
varios tipos de estudios el cual consiste en desfosfolirar los residuos de Tyr en el IR a causa de la
activacin de PTP.

Las PTPs pueden clasificarse en: PTPs de membrana y citoslicas. Las PTPs de membrana son
importantes para la regulacin de la fosfoliracin del IR ya que se ha observado una protena, LAR
(relacionada con antgenos), la cual se encarga de interactuar con IR y desfosfolirarla. Las PTPs
citoslicas: la PTP-1B juegan un papel mas importante, ya que no solo disminuye la seal de la
insulina cuando se encuentra sobre pronunciada si no que tambin se asocia a IR, adems se
encarga de disminuir la incorporacin de insulina a los tejidos.

Otra PTPs citoslicas, pero diferente a la PTP-1B se encuentra la SHP-2 la cual puede tener
efectos positivos y negativos en el mecanismo de la insulina. En la accin negativa por parte de la
SHP-2 se encuentra que, se une al IR y a IRS-1 inactivando por desfosfoliracin a ambas
protenas, pero tambin existen evidencias de que SHP-2 acta de manera positiva en la
activacin de Ras/MAPQ. Sin embargo se encuentra la necesidad de estudios ms concretos y
profundos de la SHP-2 en la accin y regulacin que ejerce la insulina en el metabolismo.

Fosfoliracin en residuos de Ser/Thr

Cuando ocurre la fosfoliracin en residuos de Ser/Thr ocurre como respuesta al estimulo de

insulina que gua la sealizacin intracelular, entonces si se aumenta la fosfoliracin de Ser/Thr en
el IR altera la respuesta a la insulina.

Tambin, se encuentra sujeto a diversos estudios la participacin de la PKC con actividad quinasa
en la regulacin del IR, ya que controla la fosfoliracin en la regin yuxtamembranal de las
subunidades beta.

b) Regulacin a nivel de IRS

Luego de que la insulina interacta con las subunidades alfa sufre el cambio conformacional que
permite que, gracias al estimulo de la insulina por continuidad se transfiera a beta, provocando la
fosfoliracin en los residuos, no solo de Tyr si no de Ser/Thr tambin, fosfolirando a IRS-1.

Una vez IRS-1 fosfolirado puede: escindir de IR lo que produce incapacidad en fosfolirar residuos
de Tyr, degradarse o transformarse en protenas capaces de inhibir la actividad quinasa del IR.

Modulacin por interaccin con protenas SOCS

Las protenas SOCS juegan un papel regulador negativo en IRS, ya que son capaces de asociarse
a IRS, alterando su conformacin funcional y por consiguiente su interaccin con IR, por ende
inconvenientes en la activacin de la va de sealizacin celular de la PI3Q.

Estudios recientes han demostrado que la unin de SOCS con IRS desencadena la degradacin
celular

RESISTENCIA A LA INSULINA

La resistencia a la insulina representa importantes desordenes a nivel metablico, trayendo

consigo problemas cardiovasculares, obesidad, infecciones crnicas entre otras.

La DM2 representa el estado patolgico en el cual las clulas no responden a estmulos de

insulina, la cual viene dada por una disminucin en el transporte de glucosa ya que, no responde
adecuadamente a los estmulos inducidos por la activacin de la va de sealizacin celular de la
insulina en musculo esqueltico y adiposo, la cual puede venir dada por una mutaciones en IR o
modificaciones post-traduccionales. Tambin puede venir dado por un defecto en la unin de la
insulina con su receptor.

Entre las causas ms comunes que representa la resistencia de la insulina se encuentra: un dficit
en el numero de receptores y su actividad quinasa, aumento de fosforilacin en residuos de
Ser/Thr, disminucin de la va que toma la insulina en PI3Q y PKB o defectos en la translocacin
de GLUT4.
Es motivo de mltiples estudios el aumento de la fosforilacin en residuos de Ser/Thr a nivel de IR
y de IRS, ya que un incremento en su actividad puede ocasionar alteraciones en la asociacin de
otras protenas para desencadenar la va adecuadamente. Por consiguiente en aumento de la
fosforilacion, produce la degradacin de IRS.

Existen varios agentes inductores de la resistencia a la insulina, en donde se destacan los cidos
grasos libres los cuales en concentraciones plasmticas elevadas viene acompaado de obesidad,
DM2 e inhibicin del transporte de glucosa estimulado por la insulina, reduccin de la sntesis de
glucgeno en musculo. En consecuencia, estudios recientes han demostrado que debido a las
concentraciones elevadas de cidos grasos libres ocurre una alteracin en la expresin del IR
alterando la unin de la insulina a la misma, seguidamente impide fosfolirar a IRS-1 inhibiendo la
actividad de la PI3Q, que por consiguiente traer un aumento de la fosfoliracin en residuos de
Ser/Thr impidiendo que la va de sealizacin celular iniciada por el estimulo de la insulina se vea
afectado en su funciones.