TRATAMIENTO DE ASMA

El tratamiento del asma persistente leve intermitente y en adolescentes y adultos

INTRODUCCIN-Un principio bsico de la terapia del asma es que la intensidad del tratamiento
debe coincidir con la gravedad de los sntomas asmticos. Como resultado, los pacientes con
sntomas leves y poco frecuentes de asma deben ser tratados de manera intermitente con el
objetivo de alivio de los sntomas rpida. Los pacientes con sntomas leves que son
persistentes o presentes regularmente debe administrar adems un medicamento de control a
largo plazo. Del mismo modo, los pacientes con sntomas leves e intermitentes cuya asma a
menudo se les anima (ms de dos veces por ao) bengalas sobre los ataques que requieren
glucocorticoides orales a tomar la medicacin de control diario para evitar estos ataques. Al
igual que con todos los tipos de asma, la comunicacin efectiva, la educacin del paciente en
curso, y la reevaluacin peridica de control del asma son cruciales para el xito a largo plazo.
Se discutirn aqu las cuestiones relacionadas con el tratamiento del asma leve intermitente y
persistente en adultos y adolescentes, con nfasis en la terapia farmacolgica. Las
recomendaciones formuladas en esta revisin se basan en las directrices nacionales de
educacin y Prevencin del Asma (NAEPP), as como directrices similares publicadas por la
Iniciativa Global para el Asma [1,2]. Una visin general de la gestin del asma, y los exmenes
del tratamiento de otros niveles de gravedad del asma, se presentan por separado. (Ver"Una
visin general de manejo del asma"y"El tratamiento del asma persistente moderada en
adolescentes y adultos"y"El tratamiento del asma grave en adolescentes y adultos".)
Clasificacin del asma-asma leve puede ser clasificado como intermitente o persistente leve.
Clasificacin del asma en general se basa en una evaluacin del deterioro de la funcin actual
y el riesgo futuro de las exacerbaciones, con este ltimo basado en el nmero de
exacerbaciones graves en el ltimo ao [1]:
Informado de sntomas diurnos y nocturnos y la limitacin del ejercicio durante los ltimos
dos a cuatro semanas
Los valores actuales de flujo espiratorio mximo (FEM) o el volumen espiratorio forzado
en 1 segundo (FEV1) Y FEV1 / forzadocapacidad vital (FEV1 / FVC)(ver"Monitorizacin del flujo
espiratorio mximo en el asma"y"Espirometra Oficina")
Nmero de exacerbaciones que requieren glucocorticoides orales en el ao anterior
El uso de estas tres categoras de morbilidad del asma para determinar la gravedad del asma
se resume en la tabla (tabla 1).
asma intermitente-asma intermitente se caracteriza por la siguiente (tabla 1) [1]:
sntomas diurnos se producen dos o menos das por semana
Dos o menos despertares nocturnos al mes
El uso de agonistas beta de accin corta para aliviar los sntomas no ms de dos das a
la semana
No interferencia con las actividades normales entre las exacerbaciones
PEF o FEV1mediciones cuando asintomtica que son consistentemente dentro del rango
normal (es decir,> 80 por ciento del predicho normal)
FEV1 / FVCrelacin es normal (en base a los valores ajustados por edad) cuando
asintomtica
 Uno o sin exacerbacin que requiere glucocorticoides orales en el ao precedente
Si el paciente tenga una alteracin que es mayor que la que se describe en cualquiera de estas
categoras, la gravedad del asma debe ser categorizados como ms grave que el asma
intermitente. Sin embargo, una persona que utiliza un broncodilatador inhalado
preventivamente antes del ejercicio para evitar la broncoconstriccin inducida por el ejercicio
tambin puede tener asma intermitente, incluso si el ejercicio de ms de dos das por semana.
(Ver"La broncoconstriccin inducida por el ejercicio".)
Otros, en los que se presentan los sntomas del asma slo bajo ciertas circunstancias que
ocurran con poca frecuencia (por ejemplo, al encontrarse con un gato o durante una infeccin
viral del tracto respiratorio) tambin se considera que tienen asma intermitente, incluso si
experimentan sntomas intensos, siempre que no se requieren glucocorticoides orales ms de
una vez al ao (tabla 1) [1].
asma persistente leve-asma persistente leve se caracteriza por PEF o FEV1mediciones dentro
del rango normal (80 por ciento del predicho normal), un FEV normales1 / FVCratio, y la
presencia de uno cualquiera de los siguientes (tabla 1):
Los sntomas ms de dos das a la semana (aunque inferior a la diaria)
De tres a cuatro despertares nocturnos al mes debido al asma
El uso de agonistas beta de accin corta para aliviar los sntomas ms de dos das a la
semana (pero no todos los das)
pequeas interferencias con las actividades normales
Dos o ms exacerbaciones que requieren glucocorticoides orales por ao
La inclusin del criterio de "dos o ms exacerbaciones glucocorticoides que requiere en el ao
pasado" se basa en las observaciones de que estos pacientes tienen un mayor riesgo de
futuras exacerbaciones y que el uso regular de la terapia anti-inflamatoria reduce este riesgo.
Por lo tanto, los expertos en asma aconsejan el uso regular de la terapia antiinflamatoria para
estos pacientes, incluso en ausencia de sntomas frecuentes de asma, despertares nocturnos,
o deterioro de nivel de actividad normal, aunque otras estrategias teraputicas se estn
explorando. (Ver'glucocorticoides inhalados intermitentes para el asma leve'abajo.)
Un paciente con sntomas sugestivos de asma persistente leve y un patrn espiromtrico que
indica obstruccin del flujo areo leve (FEV1 / FVCrelacin debajo de lo normal, pero FEV180
por ciento predicho) tambin se caracteriza por tener asma persistente leve.

Estos criterios para el asma persistente leve se aplican adecuadamente a las personas que se
encuentren, en el momento de la evaluacin, que no tomaban medicamentos regulares para el
control de su asma. No son aplicables a las personas con asma que ya utilizan medicamentos
de control regulares.

asma persistente moderada-La presencia de cualquiera de los siguientes se considera una

indicacin de la gravedad del asma moderada (tabla 1):
sntomas diarios de asma
despertares nocturnos ms de una vez por semana
necesidad diaria de beta agonistas de accin corta para el alivio de los sntomas
Ms de limitacin acaba de menor importancia en la actividad normal
 FEV1entre 60 y 80 por ciento del valor terico y un FEV1 / FVCproporcin menor que el
intervalo de confianza inferior para normal; rangos normales dependientes de la edad para
FEV1 / FVCtpicamente estn provistos de resultados de la espirometra generados por
ordenador, usando intervalos de confianza del 95% alrededor de la media.
Los pacientes con asma persistente moderada requieren tratamiento farmacolgico all de lo
recomendado para el asma leve [1,2]. (Ver"El tratamiento del asma persistente moderada en
adolescentes y adultos".)
TERAPIA no farmacolgico-Las terapias no farmacolgicas para el asma persistente leve
intermitente y son componentes esenciales de la gestin e incluyen la evitacin de disparo y la
educacin del paciente.
evitacin de disparo-Eliminacin o la evitacin de los desencadenantes conocidos es una
estrategia til para ayudar a controlar la enfermedad. La anamnesis es crucial para determinar
la exposicin a los alrgenos e irritantes ambientales en el hogar, la escuela,y / olugar de
trabajo. En este tema se revisa en detalle por separado. (Ver"Gatillo de control para mejorar el
manejo del asma"y"Evitacin del alergeno en el tratamiento de asma y rinitis alrgica".)
Educacin del paciente-La educacin del paciente es un proceso continuo que se pretende
crear una asociacin entre el paciente y el proveedor para lograr y mantener el control del
asma. Adems de los materiales educativos, todos los pacientes con asma debe estar provisto
de un plan de accin para el asma personalizado que da instrucciones detalladas acerca de
cmo los medicamentos al inicio del estudio y auto-administrarse durante las exacerbaciones
(formulario 1). Es importante que los pacientes con asma leve a entender que ellos tambin
estn en riesgo de ataques de asma graves, potencialmente mortales, como los que tienen
formas ms graves de la enfermedad. (Ver"Qu pacientes necesitan saber acerca de su asma?".)
IMPACT de la farmacoterapia-Los principales objetivos del tratamiento son aliviar los sntomas
del paciente, la prevencin de los ataques agudos de asma, y una mejor calidad de vida. Se
carece de evidencia para apoyar el concepto de que la terapia altera la historia natural del
asma (es decir, el riesgo de prdida progresiva de la funcin pulmonar a travs del tiempo,
como ocurre en un subgrupo de pacientes asmticos).
El asma se asocia con inflamacin crnica de las vas que puede progresar con el tiempo para
causar cambios estructurales permanentes en la pared de la va area asociada con
obstruccin del flujo areo irreversible. Sin embargo, en algunos pacientes, la inflamacin de
las vas puede persistir hasta una edad avanzada sin cambio permanente en la funcin
pulmonar. El desarrollo de la obstruccin de las vas respiratorias irreversible parece ocurrir con
ms frecuencia en las personas con enfermedad grave de larga duracin o un historial de
exacerbaciones graves de asma recurrentes [1,3]. (Ver"La historia natural del asma".)
Sera claramente preferible a identificar a los pacientes que estn destinados a progresar a
insuficiencia pulmonar permanente y intervenir a tiempo para evitar la progresin a la
obstruccin del flujo areo irreversible. Por desgracia, la capacidad de predecir la progresin
del asma leve de esta manera se carece en la actualidad. No hay estudios epidemiolgicos se
han realizado que proporcionan fisiolgica a largo plazo (funcin pulmonar) y seguimiento
histolgico de una gran cohorte de adultos con asma leve [4,5].
Un pequeo ensayo clnico en adultos encontr que la iniciacin retardada (despus de dos
aos) de terapia antiinflamatoria (es decir, los glucocorticoides inhalados) parecan ser menos
beneficioso que el tratamiento comienza ms cerca de la diagnosis inicial del asma [6,7]. Esta
observacin sugiere que los glucocorticoides inhalados podran ayudar a prevenir los cambios
en la funcin pulmonar que se producen en algunos pacientes con el tiempo. Sin embargo,
varios estudios posteriores encontraron que los glucocorticoides inhalados no previenen la
progresin o anormalidades de la enfermedad en la funcin pulmonar [8-11]. Por lo tanto,
actualmente no hay evidencia de que la terapia antiinflamatoria protege contra la obstruccin
de las vas respiratorias irreversibles en el tiempo.
Como resultado, muchos expertos consideran que el coste y los inconvenientes de la terapia
controlador regular, combinado con la historia natural benigna de asma intermitente o
persistente leve en la mayora de los pacientes, argumentan en contra de tratamiento
antiinflamatorio universal en un intento de lograr la conservacin a largo plazo de la funcin
pulmonar [12]. Por lo tanto, los principales objetivos del tratamiento siguen centrados en el
alivio de los sntomas del paciente y la prevencin de los ataques agudos de asma.
Los medicamentos para el asma intermitente-Los pacientes con sntomas infrecuentes y leves
de asma se tratan mejor con el uso intermitente de una inhalacin, de accin corta, agonista
adrenrgico beta-2-selectivo (SABA), correspondiente al Paso 1 terapia (Figura 1) [1,13].
agonistas beta inhalados-El SABAs inhalado actualmente disponible (por
ejemplo,albuterolylevalbuterolen los Estados Unidos) tienen un inicio de accin rpido (menos
de cinco minutos), una duracin intermedia de efecto (aproximadamente cuatro a seis horas), y
la relativa selectividad beta-2 (Tabla 2). La ruta de administracin inhalada se prefiere sobre
tableta o formulaciones lquidas, debido al tiempo ms corto para el alivio, una mayor potencia
de broncodilatacin, y menos efectos secundarios [14,15]. Los pacientes que desarrollan
sntomas de asma como resultado de factores desencadenantes predecibles (por ejemplo,
broncoconstriccin inducida por el ejercicio) se les anima a utilizar su SABA aproximadamente
10 a 20 minutos antes de la exposicin con el fin de prevenir el desarrollo de sntomas. (Ver"La
broncoconstriccin inducida por el ejercicio"y"agonistas beta en el asma: La administracin aguda
y uso profilctico".)
BAC solo se consideran un tratamiento inadecuado para el asma si los sntomas no se alivian
por completo, o si los sntomas se repiten constantemente, de tal manera que los BAC se
necesitan ms de dos das a la semana de forma regular (salvo en casos especiales, como por
ejemplo durante una infeccin respiratoria viral). Estos pacientes deben ser tratados por asma
persistente leve [1,2].
levalbuteroles el enantimero R dealbuterol, Purificada a partir de la mezcla racmica de R y S
enantimeros de albuterol. Est disponible como un lquido para la nebulizacin y como un MDI
(Xopenex-HFA). Cada bocanada MDI contiene 45 mcg de levalbuterol (en comparacin con 90
mcg por bocanada de albuterol). Su aparicin, la duracin de la accin, y el perfil de efectos
secundarios son comparables con albuterol.
Algunos pacientes experimentan temblores, palpitaciones,y / oansiedad de los efectos
sistmicos de los BAC se inhala. Usando una sola inhalacin de medicamento para la
prevencin o alivio de los sntomas en lugar de los habituales dos inhalaciones puede aliviar
estas reacciones adversas con una disminucin mnima en efecto broncodilatador. Se
esperaba quelevalbuterolpodra causar menos efectos secundarios que los
estimulantesalbuterol, Pero esta diferencia no se ha demostrado con certeza. (Ver"Los
agonistas beta en el asma: La administracin aguda y uso profilctico", seccin en 'Levalbuterol'.)
mecanismos de entrega-SABAs estn disponibles en inhaladores de dosis medidas (IDM), un
inhalador de polvo seco (DPI), y en solucin para la nebulizacin (Tabla 2). A nivel mundial, se
ha producido una transicin de inhaladores de dosis medida usando clorofluorocarbono
propelentes (CFC) a los que utilizan el propelente ambientalmente seguro, hidrofluoroalcano
(HFA). Las diferencias entre CFC y los inhaladores basados en HFA se discuten por separado.
(Ver"El uso de dispositivos de inhalacin en adultos", seccin en 'inhaladores de dosis medida con
CFC y HFA'y"El uso de dispositivos de inhalacin en nios", seccin sobre 'Propulsantes'.)
formulaciones de HFA dealbuterolincluir ProAir HFA, Proventil HFA-y Ventolin-HFA. Un
salbutamol con un propelente HFA tiene el mismo inicio de la accin, la duracin del efecto, y el
perfil de efectos secundarios como el albuterol con propelente de CFC, a pesar de que los
pacientes a menudo experimentan una diferencia. La diferencia percibida probablemente se
relaciona con el hecho de que la nebulizacin de la medicacin liberado de dispositivos de
albuterol HFA-tiene una velocidad ms lenta y menos temperatura de refrigeracin en
comparacin con el penacho de medicacin de los inhaladores tradicionales albuterol CFC.
(Ver"La entrega de la medicacin inhalada en adultos".)
inhaladores HFA tienen una propensin a obstruir en el punto donde la boquilla de la lata de
metal se asienta en el pozo de su soporte de plstico. Para evitar este problema, se
recomienda que una vez que los pacientes semanales quitar el cilindro de su soporte de
plstico, el agua de enjuague a travs del soporte, permita que se seque al aire, y luego vuelva
a insertar el recipiente de metal. Adems, el MDI debe ser cebado antes de su uso por primera
vez y de nuevo si el bote no se ha utilizado durante dos o ms semanas. Priming implica
pulverizar una o ms bocanadas de medicamento en el aire circundante debido a la posibilidad
de que una cantidad submxima de medicamento podra estar contenido en el aerosol inicial.
(Ver"El uso de dispositivos de inhalacin en adultos".)
Para cualquier medicacin inhalada para ser eficaz, tiene que llegar a las vas respiratorias
intratorcicas. La tcnica apropiada de inhalacin es difcil para muchos pacientes,
especialmente con inhaladores de dosis medida. Adems de entrenamiento en la tcnica
adecuada y el refuerzo repetido, el uso de una cmara de retencin con vlvula o "espaciador"
puede ayudar a optimizar la entrega de la medicacin y, por lo tanto la eficacia. (Ver"El uso de
dispositivos de inhalacin en adultos", en la seccin 'La enseanza de habilidades del uso del
inhalador'y"El uso de dispositivos de inhalacin en nios".)

mecanismos de entrega alternativos estn actualmente disponibles; otros son propensos a ser
introducido en el futuro. Como ejemplos:

Una formulacin de polvo seco dealbuterolest disponible en los Estados Unidos (por
ejemplo, ProAir RespiClick). tcnica de inhalacin puede ser ms fcil para algunos
pacientes con el dispositivo DPI debido a la medicacin slo se libera durante la
inhalacin, por lo que los pacientes no tienen que coordinar la inhalacin con la liberacin
 de la dosis. El dispositivo DPI no requiere cebado y no debe utilizarse con una cmara de
vlvula de retencin ( "espaciador").
Combinacinalbuterolyipratropio(Combivent), recomendada para el tratamiento de la
enfermedad pulmonar obstructiva crnica, pero no para el asma leve, se ha formulado
como un inhalador de soft-niebla. La tecnologa de inhalador de soft-niebla, finalmente, se
puede usar para los agentes para el tratamiento de asma persistente intermitente y suave.
otros broncodilatadores-ipratropioy los agonistas beta orales son generalmente menos
eficaces que los agonistas beta inhalados para el alivio de los sntomas en el asma
intermitente.
ipratropio- ipratropio inhalado (Atrovent) es un agente anticolinrgico que tiene un inicio
de accin ms lento (15 a 20 minutos) y logra significativamente menos broncodilatacin
en asma que SABAs inhalado. Su uso no se recomienda, excepto en circunstancias muy
especiales (por ejemplo, debido a las taquiarritmias beta agonistas inhalados o el uso
concomitante de inhibidores de la monoamino oxidasa). Una revisin sistemtica concluy
que, excepto en el ajuste de agudos, graves ataques de asma, la terapia de combinacin
con ipratropio y BAC no es superior a los BAC solo en adultos con asma [diecisis].
agonistas orales beta - agonistas beta oral (por ejemplo,albuterolen formulacin lquida o
tableta) en general no son buenos broncodilatadores alternativos para el asma leve. Se
toman ms tiempo para comenzar a trabajar, conseguir un menor broncodilatacin, y se
asocian con ms efectos secundarios que cuando la misma medicacin se administra por
inhalacin.
cromoglicatos-El cromoglicato(Intal) ynedocromil(Tilade) son medicamentos alternativos para la
prevencin de la broncoconstriccin inducida por el ejercicio o la prevencin de los sntomas de
asma causados por la exposicin alrgicas predecibles (por ejemplo, visitar un hogar con un
gato), pero la disponibilidad es limitada (Tabla 3). Ni el cromoglicato ni el nedocromil est
disponible como un inhalador de dosis medida (MDI) en los Estados Unidos o Canad. La
formulacin nica que queda para el asma en los Estados Unidos es la solucin de cromolina
para la nebulizacin. HFA-basan y formulaciones de inhaladores de polvo seco para cromolina
y nedocromil estn disponibles en muchos otros pases.
Estos agentes prevenir el broncoespasmo travs de mastocitos estabilizador y otras
propiedades, pero no tienen capacidad broncodilatadora aguda. Tienen la ventaja de ser
prcticamente carece de efectos secundarios adversos. Una desventaja para su uso como un
medicamento de control a largo plazo es la necesidad de dosificacin de tres a cuatro veces
por da. (Ver"El uso de cromonas (cromoglicatos) en el tratamiento del asma".)
Dos inhalaciones de cualquieracromolinoonedocromil, Tomada aproximadamente 10 a 20
minutos antes del ejercicio u otra exposicin gatillo, se ha demostrado ser un tratamiento
preventivo eficaz en cegado, estudios controlados con placebo [17,18]. Estos medicamentos
proporcionan aditivo proteccin cuando se usan en combinacin con un agonista beta inhalado
antes del ejercicio [19].

La prescripcin de agonistas beta inhalados como monoterapia para el asma intermitente tiene
la ventaja de proporcionar tanto la prevencin y alivio de los sntomas, en comparacin con los
cromoglicatos, que son preventiva solamente.
Los medicamentos para el asma persistente leve-Es apropiado para comenzar el tratamiento
regular con medicamentos antiinflamatorios cuando un paciente tiene una o ms de las
caractersticas del asma persistente leve. (Ver'Asma persistente leve'encima.)
Los agentes de control a largo plazo preferidos para el asma persistente leve son de baja dosis
glucocorticoides inhalados. agentes alternativos son los leucotrienos frmacos modificadores,
mastocitos agentes (cromoglicatos) estabilizar, y sostenida de liberacinteofilina, Aunque las
dos ltimas terapias son cada vez ms obsoleta. Las directrices NAEPP no expresan una
preferencia por cualquiera de estos tres agentes alternativa frente a otra, aunque la prctica
clnica favorece a los antagonistas de los receptores de leucotrienos [1].
Los pacientes que reciben medicamentos de control a largo plazo para el asma leve persistente
deben continuar utilizando su BAC, segn sea necesario para el alivio de los sntomas y antes
de la exposicin a los factores desencadenantes conocidos de sus sntomas. El uso regular
(cuatro veces al da) de los BAC ofrece ninguna ventaja sobre su uso como sea necesario y
puede tener efectos perjudiciales en algunos pacientes [20,21]. Tambin hay ninguna ventaja
para inhalar un broncodilatador inmediatamente antes del uso de un glucocorticoide inhalado.
En los pacientes con asma leve, la distribucin de medicamentos y la deposicin en los
pulmones son adecuados sin tratamiento previo broncodilatador.
Los glucocorticoides inhalados-Los glucocorticoides inhalados (comnmente llamados
esteroides inhalados) ahora se consideran los agentes de eleccin en todos los pacientes con
asma persistente de acuerdo con las directrices de 2007 de la Nacional de Educacin y
Prevencin del Asma (NAEPP) (Figura 1) [1]. (Ver"Una visin general de manejo del asma".)
Eficacia-El tratamiento regular con glucocorticoides inhalados reduce la frecuencia de los
sntomas (y la necesidad de broncodilatadores inhalados), mejora la calidad de vida en general,
y disminuye el riesgo de exacerbaciones graves para los pacientes con asma [22-29]. Adems,
al reducir la inflamacin de las vas respiratorias, esta terapia altera una propiedad bsica de
las vas respiratorias en el asma, la hiperreactividad bronquial, reduciendo su exagerada
sensibilidad a cualquier y todos los desencadenantes del asma [22]. estudios representativos
que demuestran la eficacia de los glucocorticoides inhalados incluyen los siguientes [22-28,30]:
Un ensayo multicntrico, doble ciego asignados aleatoriamente a ms de 7000 pacientes
con asma persistente leve al tratamiento con dosis bajas de inhalbudesonida(400 mcg
una vez al da) o placebo durante tres aos [23]. El inicio temprano de budesonida se
asoci con disminucin del riesgo de una exacerbacin de asma grave durante el perodo
de estudio (cociente de riesgos 0,56; IC del 95% 0,45 a 0,71). Los pacientes que fueron
tratados con budesonida demostraron una mejor funcin pulmonar y experimentaron
menos das con sntomas [23,31].
Un segundo ensayo asign al azar a 103 pacientes con la reciente aparicin de asma
leve a cualquiera alta dosisbudesonida(600 mcg dos veces al da) oterbutalina(375 mcg
dos veces al da) [24]. En uno y dos aos de seguimiento, la terapia con budesonida se
asoci con un mayor aumento de la FEM de la maana (32,8 frente a 4,8L / mincon
terbutalina), menos sntomas de asma, y la disminucin de la necesidad de
suplementarios beta-2 agonistas.
No todos los pacientes con asma son sensibles a la terapia con glucocorticoides inhalados. Los
estudios sugieren que hasta un 35 por ciento de los pacientes pueden no experimentar mejoras
en el FEV1o la hiperreactividad bronquial [32,33]. (Ver"Mecanismos e implicaciones clnicas de la
resistencia glucocorticoide en el asma".) En algunos estudios, los pacientes con asma leve que
fuman cigarrillos parecen ser relativamente resistentes a los efectos de los glucocorticoides
inhalados a dosis bajas, aunque esto no se ha confirmado en todos los estudios [34-37]. La
eleccin ptima de los medicamentos para el tratamiento del asma en pacientes que siguen
fumando no se ha determinado.
la dosis inicial-La dosis inicial de los glucocorticoides inhalados para el asma persistente leve
debera estar en el intervalo de dosis baja, correspondiente al Paso 2 del tratamiento [1]. La
dosis inicial habitual y los diferentes tipos de los glucocorticoides inhalados se muestran en la
columna de la dosis baja en la tabla (tabla 4).
Entre los glucocorticoides inhalados en dosis bajas,mometasonaest aprobado para la
dosificacin una vez al da. Los otros glucocorticoides inhalados tradicionalmente se han
administrado dos veces al da, aunque lo ms probable es que se pueden utilizar una vez al da
en muchos pacientes con asma leve, lo que podra mejorar el cumplimiento [38,39].
Ms evidencia apoya la seguridad debudesonidadurante el embarazo que para los otros
glucocorticoides inhalados. (Ver"El control del asma durante el embarazo".)
glucocorticoides inhalados intermitentes para el asma leve-Varios ensayos y revisiones
sistemticas han examinado si los pacientes con asma persistente leve necesitan terapia de
control diaria o pueden ser administrados en cambio, con un plan que llama a la iniciacin de la
terapia de control (inhalado o glucocorticoides orales) slo durante los perodos de aumento de
los sntomas de asma [40-43].
Una revisin sistemtica encontr que la iniciacin de los glucocorticoides inhalados en
los nios en el inicio de una exacerbacin reducida la probabilidad de necesitar un curso
de glucocorticoides orales a la mitad en comparacin con el placebo [43]. Segn sea
necesario glucocorticoides inhalados reducen el riesgo de necesitar glucocorticoides
orales en adultos, pero el efecto no alcanz significacin estadstica, posiblemente debido
al pequeo tamao del estudio.
Un ensayo aleatorizado examin los resultados de 225 pacientes con asma persistente
leve tratados con glucocorticoides inhalados u orales como necesarios (por
exacerbaciones), teniendo una de las tres terapias diarias: inhalbudesonida,
oralzafirlukast(Un antagonista del receptor de leucotrieno), o placebo [40]. El "segn sea
necesario glucocorticoide inhalado" que se utiliza durante perodos de aumento de los
sntomas fue budesonida 800 mcg dos veces al da durante 10 das. Despus de un ao,
hubo ms das sin sntomas en el grupo que tomaba la budesonida inhalada al da, pero
no hubo diferencias entre los grupos en la tasa de exacerbaciones graves, deterioro en la
calidad de vida, o la funcin pulmonar.

Estos resultados plantean la posibilidad de que las futuras recomendaciones para el

tratamiento del asma leve pueden requerir medicamentos de control diarias slo cuando los
pacientes tienen una mayor carga de los sntomas asmticos que en las directrices actuales. El
umbral ptimo en el que los pacientes deben comenzar a tomar medicamentos de control diario
an no se ha definido por las observaciones experimentales.

Los dispositivos de administracin y espaciadores-Los glucocorticoides inhalados estn

disponibles a travs de MDI, inhalador de polvo seco (DPI), y como una solucin para
nebulizacin. El uso de una cmara de vlvula de retencin ( "espaciador") dispositivo con MDI
glucocorticoides se recomienda con el fin de maximizar la entrega de medicamentos a los
bronquios y para minimizar la deposicin orofarngea. espaciadores disponibles incluyen
Aerocmara, Optichamber, Elipse, Vortex, y otros. (Ver"El uso de dispositivos de inhalacin en
adultos".)
Espaciadores no se utilizan con inhaladores de polvo seco. DPI y MDI cada uno tiene
diferentes ventajas y desventajas. Estos se presentan por separado. (Ver"La entrega de la
medicacin inhalada en adultos".)
Efectos secundarios-La candidiasis oral y disfona (voz ronca) son los efectos secundarios ms
comunes de los glucocorticoides inhalados en dosis bajas. Los efectos locales y sistmicos
secundarios de los glucocorticoides inhalados, as como estrategias para minimizar ellos, son
discutidos en detalle por separado. (Ver"efectos secundarios principales de los glucocorticoides
inhalados"y"Caractersticas clnicas y la evaluacin de la osteoporosis inducida por
glucocorticoides".)
drogas de leucotrienos modificar-Los leucotrienos sulfidopeptide (leucotrieno C4, D4 y E4)
son mediadores qumicos potentes de la respuesta alrgica en el asma. Sus acciones incluyen
la estimulacin de la broncoconstriccin (1.000 veces ms potente que la histamina), la
hipersecrecin de moco, la fuga microvascular con la formacin de edema, y quimioatraccin
de eosinfilos. Dos tipos de medicamentos que bloquean estos efectos de los leucotrienos
estn disponibles: un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa que bloquea la produccin de
leucotrienos y antagonistas de los receptores de leucotrienos que inhiben competitivamente la
accin de los leucotrienos en su receptor. Las diferencias entre estos medicamentos se
discuten en detalle en otra parte. (Ver"agentes antileucotrienos en el tratamiento del asma".)
En general, los glucocorticoides inhalados siguen siendo la opcin preferida cuando se inicia la
terapia de control a largo plazo en el asma persistente leve, de acuerdo con las directrices
nacionales e internacionales [1,2].

los agentes antileucotrienos tambin pueden ser tiles en estos ajustes adicionales:

Entre los pacientes con tanto asma persistente leve y la rinitis alrgica, el uso de un
ARLT puede permitir la reduccin en el nmero de medicamentos necesarios para
controlar la rinitis alrgica. antagonistas de los receptores de leucotrienos son eficaces en
el tratamiento de la rinitis alrgica estacional y perenne, con una potencia comparable a
los antihistamnicos de segunda generacin. (Ver"Tratamiento farmacolgico de la rinitis
alrgica", seccin sobre 'Montelukast'.)
Cuando el broncoespasmo inducido por el ejercicio es una caracterstica prominente, una
LTRA puede utilizarse para prevenir los sntomas inducidos por el ejercicio. El uso crnico
de LTRAs para la prevencin de la broncoconstriccin inducida por el ejercicio no se
 asocia con la prdida del efecto broncoprotector en el tiempo (taquifilaxia), a diferencia de
los agonistas beta inhalados de accin prolongada [44]. (Ver"Broncoconstriccin inducida
por el ejercicio", en la seccin 'prolongado o ejercicio recurrente'.)
Respondedores y no respondedores a los agentes antileucotrienos pueden ser mejor
distinguen sobre la base de un ensayo teraputico. Si no se mejora despus de
aproximadamente un mes de tratamiento constituye una respuesta negativa. No hay pruebas
que sugieren que la presencia de asma atpica (es decir, el asma con sensibilidades alrgicas
claras) responde ms favorablemente a LTRAs que el asma no atpica. (Ver'Eficacia'a
continuacin y"agentes antileucotrienos en el tratamiento del asma".)
Disponibilidad y dosificacin-El leucotrieno frmacos modificadores en uso en los Estados
Unidos incluyenzafirlukast,montelukastyzileuton(tabla 5). Todo se administran por va oral.
Debido a un pequeo riesgo (3 a 5 por ciento) de hepatotoxicidad, zileuton requiere un
seguimiento para detectar anomalas de la funcin heptica y no se recomienda para uso
rutinario en el asma persistente leve (Figura 1).
zafirlukast(Accolate) fue el primer frmaco disponible en la categora de antagonistas del
receptor de leucotrienos (LTRAs). En adolescentes y adultos, la dosificacin para
zafirlukast es de 20 mg administrados dos veces al da. La absorcin se optimiza por la
ingestin de la medicacin en un estmago vaco. El zafirlukast se metaboliza en el hgado
por CYP2C9. La nica interaccin significativa de drogas es conwarfarina, Resultando en
un aumento en el tiempo de protrombina.
montelukast(Singulair) es tambin un ARLT. La dosis en adolescentes y adultos es de 10
mg una vez al da [45]. No se han descrito interacciones farmacolgicas importantes. En la
mayora de los ensayos clnicos montelukast se administra por la noche; Sin embargo, no
hay evidencia clnica que favorece la tarde frente a la maana dosificacin. Para los
pacientes que tienen dificultades para tragar los comprimidos, una formulacin de
comprimido masticable est disponible.
Efectos adversos-La experiencia posterior a la comercializacin tanto con los ARL revel una
asociacin con la granulomatosis eosinoflica con poliangeitis (EGPA, de Churg-Strauss). Esta
asociacin se inform en un pequeo nmero de pacientes, muchos de los cuales haban
tenido sus glucocorticoides orales retirados en concierto con la iniciacin de LTRAs. Una
asociacin causal entre los ARL y EGPA no se ha establecido, y muchos expertos creen que la
explicacin ms probable es que la retirada de glucocorticoides simplemente desenmascara la
enfermedad preexistente. (Ver"Epidemiology, patognesis y patologa de la granulomatosis
eosinoflica con poliangetis (Churg-Strauss)", seccin en 'agentes de leucotrienos modificando'.)
Han surgido informes que describen la aparicin poco frecuente de la depresin y la ideacin
suicida entre los pacientes que tomaban los ARL. Una revisin de la FDA del tema indic que la
depresin y los cambios de comportamiento pueden estar vinculados al tratamiento con ARL,
pero que el suicidio no se produce con mayor frecuencia. (Ver"agentes antileucotrienos en el
tratamiento del asma", seccin 'Efectos adversos'.)
Eficacia-Los ensayos clnicos en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada de asma
han demostrado quezafirlukastymontelukastinducir broncodilatacin persistente y mejorar los
sntomas [46-48]. Adems, estos frmacos disminuyen la necesidad del uso de rescate de
accin corta inhaladores beta agonistas y, en algunos estudios, protegen contra las
exacerbaciones asmticos agudos que requieren glucocorticoides orales. En relacin con los
medicamentos inhalados, la adherencia es alta con medicamentos orales administrados slo
una vez o dos veces al da [49].
Los frmacos de leucotrienos que modifican, sin embargo, son generalmente menos eficaces
que los glucocorticoides inhalados [33,50,51]. Como un ejemplo, un ensayo aleatorio de 451
pacientes se encontr que los tratados con dosis bajas de inhaladofluticasonatuvieron
significativamente mayores mejoras en la funcin pulmonar y el nmero de das sin sntomas y
menos uso de medicacin de rescate que los pacientes tratados conzafirlukast[50]. Por otro
lado, cuando la mayor eficacia de los glucocorticoides inhalados se equilibra con el mayor
cumplimiento de la medicacin oral, los dos tipos de medicamentos parecen lograr resultados
similares en el "mundo real" prctica [52].
Parece ser que algunas personas con asma responden bien a los medicamentos que bloquean
los leucotrienos, mientras que otros no lo hacen. Estas diferencias probablemente se refieren a
la variabilidad entre pacientes en la contribucin relativa de los leucotrienos sobre-expresin de
la patognesis del asma. Las pruebas para identificar a los pacientes que estn "sobre-
expresadores" de leucotrienos no son clnicamente disponible, aunque las personas asmticas
con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (es decir, el asma aguda hicieron peor por
la ingestin deaspirinao frmacos antiinflamatorios no esteroideos) tpicamente hacen
cantidades en exceso de leucotrienos. agentes modificadores de leucotrienos son
generalmente eficaces en estos pacientes. El papel de la terapia antileucotrienos en la
enfermedad respiratoria aspirina exacerbado se examina por separado. (Ver"La aspirina-
exacerb la enfermedad respiratoria", seccin 'agentes modificadores de leucotrienos'.)
agonistas beta de accin prolongada-salmeterolyformoterolson agonistas inhalados de accin
prolongada beta accin prolongada (ABAP) con una duracin de accin de al menos 12 horas.
agonistas beta Ultra-de accin prolongada con una duracin de accin de hasta 24 horas (por
ejemplo, vilanterol y otros que no han sido aprobados para su uso en el asma) son ahora
tambin disponible. Estos medicamentos, aunque clasificado como controladores a largo plazo,
slo deben utilizarse en combinacin con un agente antiinflamatorio concomitante,
preferiblemente un glucocorticoide inhalado. (Ver"Los agonistas beta en el asma: La controversia
en relacin con el uso crnico".)
La monoterapia con LABA es inferior a la monoterapia con los glucocorticoides inhalados. En
elsalmeterolo corticosteroides inhalados ensayo de la Red de Investigacin Clnica asma, los
pacientes cuya asma fue bien controlado en dosis moderadas de glucocorticoides inhalados
fueron asignados aleatoriamente para continuar con el glucocorticoide inhalado o para cambiar
a dos veces al da salmeterol [53]. Aunque los dos grupos lograron valores de flujo pico similar,
la frecuencia de los fracasos del tratamiento (principalmente exacerbaciones que requieren una
intensificacin del tratamiento) fue significativamente mayor en el grupo que recibi salmeterol
solo.
Los glucocorticoides inhalados de accin prolongada ms agonistas beta-La combinacin de
los glucocorticoides inhalados de accin prolongada ms agonistas beta accin prolongada
(ABAP) actualmente no se recomienda por las directrices NAEPP como una opcin teraputica
para el asma persistente leve, por las siguientes razones [1].
La monoterapia con glucocorticoides inhalados es eficaz y por lo general suficiente para
controlar el asma persistente leve.
Se ha expresado preocupacin por la posibilidad de LABA para causar un mayor riesgo
de ataques de asma fatales y casi fatales [54]. Como resultado de ello, la Administracin
de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos (FDA) emiti un aviso de salud pblica fuerte
advertencia contra el uso de LABA (solo o en combinacin con un glucocorticoide
inhalado) como tratamiento para el asma leve. Estudios posteriores encontraron que los
LABA utiliza en combinacin con un glucocorticoide inhalado causar ningn aumento del
riesgo de ataques asmticos que amenazan la vida en comparacin con los
glucocorticoides inhalados solos, pero la FDA an no ha revertido su caja de alerta sobre
todas las preparaciones de glucocorticoides inhalados-LABA combinacin [55]. (Ver"Los
agonistas beta en el asma: La controversia en relacin con el uso crnico".)
direcciones futuras potenciales-Intrigante, pero no aprobados, estrategias alternativas para el
asma persistente leve incluyen una vez al da o el uso, segn sea necesario-de inhaladores de
combinacin que contienen ya sea un LABA o una de accin corta agonista beta (SABA) ms
un glucocorticoide inhalado. Estos enfoques no han sido incluidos en las recomendaciones de
las guas NAEPP 2007 [56]. Como ejemplos:
La terapia de combinacin que contiene glucocorticoide inhalado ms un LABA,
administrado una vez al da, puede ser tan efectiva como la administracin dos veces al
da de un glucocorticoide inhalado solo [57]. En un ensayo aleatorizado de 500 pacientes
con asma persistente, la administracin de una dosis diaria de leve combinadasalmeteroly
dosis bajafluticasona(100 mcg al da) demostr ser igualmente tan eficaz como fluticasona
dos veces al da inhalado (200 mcg al da) y superior a la antagonista del receptor de
leucotrienos,montelukast[57].
Una vez ms diario segn sea necesario de dosificacin tambin se ha examinado el uso
de la combinacin de la LABA,formoterol, Con el glucocorticoide inhalado
(budesonida160mcg / da). diferente asalmeterol, Formoterol tiene un rpido inicio de
accin (a menos de cinco minutos) y proporciona un alivio rpido de los sntomas. En un
ensayo aleatorizado de 697 pacientes con asma leve a moderada, y una vez al da segn
sea necesario el uso de esta combinacin se compar con el uso de una dosis diaria de
una dosis mayor de budesonida (320mcg / da)adems del uso de la SABA segn sea
necesario,terbutalina. El pico de la maana tasa de flujo espiratorio y exacerbacin fueron
mejores en el grupo de combinacin inhalador [58]. Una ventaja de usar la forma
combinada de formoterol y glucocorticoide inhalado es que los pacientes pueden usar un
solo inhalador tanto para la terapia de mantenimiento de rutina y para el alivio rpido de
los sntomas [59].
Aunque no disponible en los Estados Unidos, combinacin SABA y dispositivos de
glucocorticoides inhalados (por ejemplo, albuterol-beclometasona) se han utilizado en otro
lugar para el control del asma persistente leve. Los pacientes pueden obtener alivio rpido
de la SABA y recibir simultneamente un glucocorticoide inhalado anti-inflamatoria. Cuanto
 ms a menudo tienen sntomas que requieren un alivio rpido, la terapia ms anti-
inflamatoria que recibir [60]. Sin embargo, no se sabe si la dosis de glucocorticoides
inhalados administrados en estas circunstancias es ptima.
La teofilina-De liberacin sostenidateofilinaes un broncodilatador de accin prolongada
alternativa y en el pasado se utiliz como medicamento de control para el asma persistente. No
se prefiere debido a sus propiedades antiinflamatorias son en el mejor de modesto, los efectos
secundarios son comunes, y los niveles en sangre se debe controlar con el fin de evitar la
toxicidad. En un paciente ocasional, se puede considerar una opcin teraputica atractiva
debido a su bajo coste, la administracin oral en forma de comprimidos, y se estableci la
seguridad durante el embarazo [61].
De liberacin sostenidateofilinase da para lograr una concentracin en suero entre 5 y 15mcg /
mL. monitoreo teofilina peridica es necesaria para mantener un nivel teraputico y evitar la
toxicidad. El riesgo de toxicidad grave, potencialmente mortal, adems de la disponibilidad de
los broncodilatadores de accin prolongada alternativas, han llevado a la dramtica disminucin
en el uso de la teofilina en las ltimas tres dcadas. La administracin de dosificacin y
adecuada de la teofilina en el asma se presenta en ms detalle en otra parte. (Ver"El uso de
teofilina en el asma".)
Gestin a largo plazo-nivel de control del asma del paciente debe ser evaluado en cada visita
mdica [1,2]. Las evaluaciones de control de deben basarse en la historia clnica provisional
(para el cual validado cuestionarios como la prueba de control del asma y el Cuestionario de
Control del Asma estn disponibles), la funcin pulmonar actual, y el nivel de riesgo de futuras
exacerbaciones del asma del paciente. En resumen, los criterios de un buen control del asma
son los mismos criterios, mencionados anteriormente, que se utilizan para establecer la
gravedad del asma como intermitente. El concepto de control del asma se presenta con ms
detalle por separado y se resume en la figura (tabla 6). (Ver"Una visin general de manejo del
asma", seccin 'Ajuste de la medicacin en pacientes que ya estn en terapia de control'.)
La intensificacin de la terapia-Si el asma del paciente no est bien controlada por la terapia
inicial, a continuacin, la tcnica de la medicacin y la adhesin, junto con la evitacin de
disparo, debe ser revisado en detalle. Si no hay problemas se identifican en estas reas, la
terapia del paciente debe ser "se acerc" al siguiente nivel (Figura 1) [1,2]. El paciente debe ser
reevaluado en dos a seis semanas despus de un cambio en la terapia.
Bajando la terapia-Bajando la terapia cuando sea posible es un medio importante de reducir la
exposicin global de frmacos durante el transcurso de toda la vida. Algunos pacientes tienen
asma que es mejor clasificado como intermitente durante algunas pocas del ao, y persistente
durante otros. Tales pacientes pueden alternar entre la terapia de la etapa 1 y la etapa 2
(Figura 1) [1,2]. En el asma leve, esto puede significar el uso de glucocorticoides inhalados
regularmente durante periodos de aumento de los sntomas asmticos y suspensin de stos
cuando los sntomas (y uso SABA) son poco frecuentes. Esta estrategia requiere la educacin
del paciente considerable y la explicacin, para que los pacientes puedan entender la diferencia
entre el uso "segn sea necesario" de agonistas beta de accin corta para el alivio agudo de
los sntomas ( "rescate") en comparacin con el uso "intermitente" de los glucocorticoides
inhalados tomado cada da durante unas pocas semanas o meses durante los perodos de
aumento de los sntomas de asma ( "terapia de control").
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
panorama clnico
Los pacientes con sntomas leves y poco frecuentes de asma deben ser tratados de
manera intermitente con el objetivo de alivio de los sntomas rpida. Los pacientes con
sntomas leves que son persistentes o presente regularmente deben recibir, adems, la
terapia de control a largo plazo, lo que, en el caso de los glucocorticoides inhalados, se
debe iniciar con una dosis baja. (Ver'Introduccin'encima.)
Tanto asma persistente intermitente y leve se caracteriza por un flujo espiratorio mximo
(FEM) o el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) Mayor que 80 por ciento de
predicha entre las exacerbaciones. Criterios para el asma intermitente y asma leve
persistente difieren en la frecuencia de los sntomas diurnos y nocturnos y el nmero de
exacerbaciones que requieren glucocorticoides orales por ao (tabla 1). (Ver'La
clasificacin de Asma'encima.)
La historia natural del asma no se ha estudiado adecuadamente, y en la actualidad no es
posible predecir el curso del asma crnica leve en pacientes individuales. Una pequea
minora de los pacientes con asma leve puede empeorar y desarrollar obstruccin de las
vas respiratorias irreversible con el tiempo, aunque la mayora no lo har. Los factores
que predisponen a este resultado son desconocidas, y las terapias antiinflamatorias no
han sido definitivamente demostrado ser protectora. Como resultado, los principales
objetivos del tratamiento son el alivio de los sntomas y la prevencin de los ataques
agudos, en lugar de la preservacin a largo plazo de la funcin pulmonar. (Ver'Impacto de
la farmacoterapia'encima.)
Las recomendaciones de tratamiento
Una parte esencial de la gestin del asma es la identificacin y la evitacin de los
desencadenantes conocidos (con la excepcin de ejercicio). La anamnesis es crucial para
determinar la exposicin a los alrgenos e irritantes ambientales en el hogary / olugar de
trabajo. pruebas de alergia en la piel o inmunoensayos para la inmunoglobulina E
especfica en la sangre pueden complementar la historia mediante la identificacin de la
sensibilidad a aeroalergenos comunes. (Ver"Gatillo de control para mejorar el manejo del
asma"y"Evitacin del alergeno en el tratamiento de asma y rinitis alrgica".)
Intermitente
Para los pacientes con sntomas intermitentes de asma, se recomienda un agonista
adrenrgico beta-2-selectivo inhalado de accin corta (grado 1A). Esto representa el paso
1 la terapia (Figura 1).albuterolen un inhalador de dosis medida (MDI) dispositivo se utiliza
comnmente, aunque otras preparaciones Saba y sistemas de entrega estn disponibles
(Tabla 2). Recomendamos el uso de un SABA segn sea necesario para el alivio de los
sntomas agudos, as como para la prevencin de los sntomas causados por el ejercicio o
la exposicin de disparo, en contraposicin a la administracin (-programadas
regularmentegrado 1A). (Ver'agonistas beta inhalados'encima.)
 Los cromoglicatos se pueden utilizar como agentes preventivos alternativos (por ejemplo,
antes del ejercicio), aunque no tienen propiedades broncodilatadoras agudas y un
agonista adrenrgico beta-2-selectivo deben ser recetados para broncodilatacin aguda
(Tabla 3). Su utilidad ha sido disminuida por la captacin de MDI y formulaciones inhalador
de polvo seco (DPI) del mercado en la mayora de pases. (Ver'Cromoglicatos'arriba y"El
uso de cromonas (cromoglicatos) en el tratamiento del asma".)
persistente leve
Para los pacientes con asma persistente leve, sugerimos la medicacin antiinflamatoria
diaria (grado 2A). Esto representa la etapa 2 (Figura 1). Adems, un agonista beta
inhalado de accin corta debe administrarse segn sea necesario (Tabla 2).
Recomendamos glucocorticoides como tratamiento inicial de control a largo plazo se
inhala, de acuerdo con las directrices nacionales e internacionales actuales (grado 1A). La
dosificacin inicial debe estar en el rango de dosis baja para el agente especfico (tabla 4).
(Ver'glucocorticoides inhalados'encima.)
Un enfoque alternativo es el uso de un antagonista del receptor de leucotrienos oral
(tabla 5). Los pacientes que no mejoran con el tratamiento con leucotrienos modificacin
deben cambiar a un glucocorticoide inhalado. (Ver'leucotrienos frmacos
modificadores'encima.)
aumento de la evidencia sugiere que al menos algunos pacientes con asma persistente
leve pueden utilizar su terapia anti-inflamatoria de manera intermitente (es decir, tomado
diariamente durante los perodos de aumento de los sntomas, despus se interrumpe 1 a
2 semanas despus de que los sntomas hayan disminuido). Este enfoque an no se ha
recomendado en las guas formuladas por los grupos nacionales e internacionales. (Ver''
Los posibles direcciones futurasarriba y'Bajando la terapia'encima.)
gestin a largo plazo
el control del asma del paciente debe ser reevaluado en cada visita para el cuidado del
asma (tabla 6). visitas de retorno tambin deben permitir la continuapaciente /
familiaeducacin. (Ver'El tratamiento a largo plazo'encima.)
La terapia debe intensificarse si el asma no est bien controlada, y dio un paso hacia
abajo si los sntomas han sido bien controlada durante un perodo de meses (Figura 1).
Para el asma persistente leve, bajando la terapia podra significar encontrar la dosis ms
baja de un glucocorticoide inhalado que mantiene un buen control del asma. Los pacientes
deben ser reevaluados en dos a seis semanas, cuando la terapia se ha ajustado. (Ver'El
tratamiento a largo plazo'encima.)