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Azoles.

Los heterociclos aromticos de cinco tomos con dos heterotomos, de los cuales uno es un
nitrgeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles.

4 3
N Z = O (Oxazol),
1,3-Azoles NH, NR (Imidazol),
5 2 S (Tiazol)
Z
1

4 3

Z = O (Isoxazol),
1,2-Azoles NH, NR (Pirazol),
5 N 2
S (Isotiazol)
Z
1

Pero tambin existen los benzoazoles aromticos, azoles fusionados a un benceno, que su
qumica todava no est del todo estudiada.

4
5
3
N Z = O (Benzoxazol),
Benzo-1,3-azoles 6 NH, NR (Bencimidazol),
2 S (Benzotiazol)
7 Z
1
4
5
3
Benzo-1,2-azoles 6 Z = O (1,2-Bencisoxazol),
N 2 NH, NR (Indazol),
S (1,2-Bencisotiazol)
7 Z
1

4
3
5 2
Benzo-2,1-azoles Z = O (2,1-Bencisoxazol)
Z NH, NR (Indazol)
6 S (2,1-Bencisotiazol)
N
7 1

1
Oxazoles, Imidazoles y Tiazoles.

En estos compuestos el par de electrones del nitrgeno de tipo imina no forma parte del
sistema aromtico, por lo que est localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube del
sistema, razn por la cual los 1,3-azoles son bsicos.

N O N N H N S

A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y
tiazoles se puede observar que hay densidad electrnica tanto en el nitrgeno de tipo imina
como en todos los carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el
heterotomo en posicin 1 tiene la mayor densidad electrnica seguido por el N-3, y en los
carbonos tiene el siguiente orden: C-5 > C-4 > C-2.

N N N N
N

Z Z Z Z
Z

Un caso especial son los 1H-imidazoles 4- 5-sustituidos, porque estos compuestos en


disolucin presentan estructuras tautomricas (ismeros).

R R

N NH

N N
H
Imidazol 4-sustituido Imidazol 5-sustituido

2
Algunos derivados de inters.

H2N

H2N
O HO N
OH S
N O
NH2
H H
N
H H N
OH OH OH H2N
Ditazol Acadesina Amifenazol
(Antiinflamatorio) (Cardioprotector) (Antagonista de barbitricos y morfina)

CH3
O H
O
NH CH3
S CH3 N CH3
O N
HN
HN CH3
N S
H2N N CH3
Sulfaguanol Detomidina 2-Isobutiltiazol
(Antibacterial) (Sedante) (Aroma a tomate, vino)

H
COOH

N
N NH2 N
CO2H

O
L-Histidina S NH2
N
Oxaprozin (Aminocido esencial) 2-Aminotiazol
(Antiinflamatorio) H (Inhibidor tiroideo)

CH3 N

N
N
HO
N
CH3 CH3 N
O H S CO2H
2,4,5-Trimetiloxazol Bendazol Luciferina
(Cocoa, caf, hgado (Vasodilatador (Compuesto luminiscente S
de puerco cocinado) coronario) de la luciernaga)

CH3

O N
HOOC CH3 Cl
N
N N N CH3
CH3 HO N
Benoxaprofen H2N
O
1-Acetilimidazol S
(Analgsico, (Saborizante en tabaco Tiamina
antiinflamatorio) Cl y pescado) (Vitamina B1)

3
Sntesis de oxazoles, imidazoles y tiazoles.

R2
R2
R2 O
NH
N O
R3 R1
R3 R1
O O Z R3 Z R1

Z = O, NH, NR, S

R2 X R2 NH2 R2 O R2 O
NH2 X O O
+ + + +

R3 O O R1 R3 O O R1 R1
R3 X HZ R3 ZH X R1
Sntesis de Robinson-Gabriel Sntesis de Hantzsch
(Z = O) (Z = S)
Sntesis de Gabriel Sntesis de Blmlein-Lewy
(Z = S) (Z = NH)

R2
R2 O H
N
+ 2 NH3 + O
3 1
R R Sntesis de R1
N R3 O
H Debus-Radziszewski

La mayora de las rutas sintticas estn basadas en obtener primero un compuesto de tipo
1,4-dicarbonlico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo)
y su posterior ciclacin NH3, H2S o H2O en medio cido. Para la obtencin del compuesto
tipo 1,4-dicarbonlico se han usado sustitucin entre cidos carboxlicos y sus derivados con
-halocarbonilos o -amino-, -hidroxi- o -mercaptocarbonilos. Algunas sntesis reportadas
para este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch y de Blmlein-Lewy.

Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sinttica que es a partir de la condensacin
de un compuesto 1,2-dicarbonlico, un aldehdo y exceso de amoniaco (sntesis de Debus-
Radziszewski). Una modificacin a esta reaccin es cambiar un equivalente de NH3 por un
equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos.

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique


la formacin del producto:

Ph
Ph O
NH4OAc
A N
+
LiBF4 CH3
o Ph
Ph O 120 C N
CH3
H

4
Me Me Me
O
Me
O
N A Me
N
N
N CH3CO2H
O O N
Ph
Ph O
O

NH2
N O
+ A
DMF
H2N NAc
O Br

O2 N
O
A CO2Me
O2 N N
EtOH, 50 oC Me
Br N S
H
S

O
N
N
N NH
O
A
POCl3
reflujo O

Ph

O N
NH2
+ A + CH3CO2NH4 Ph Ph
Ph H N
Ph K7Na3P2W18Cu4O68
CH2Cl2
Ph

CH3O

O
N
Reactivo de BocHN
Lawesson
CH3
A S

CO2Bn

5
Cl O
OH

O
O
NH4OAc
+ N3
A
Piridina, DMAP AcOH, 118 oC
o
N
0 C
N3

N N
A +
Br DABCO N
CH3
THF, 45 oC S

Me
Me Ph N
H
N
N
N + A NH2
Ph O
NH2 EtOH
O S
S
Me

O
H
O O N
O O
A
Ph3P / I2 / Et3N
O CH3
O O CH3 CH2Cl2
Temp. amb.

Ph
Ph O
NH4OAc
A N
+
LiBF4 CH3
o Ph
Ph O 120 C N
CH3
H

Br

O
+ A
Cl
CH3
CH3

HS NH

6
HO

OEt N

A + OEt OEt
H2N EtOH, reflujo O
4h
BF4 O O

CH3 CH3

H O HN
N O
+ A
NH3 (lq.)
Cbz H2N
Br
HO CH3 70 oC, 20 h

NH2
N
+ A
H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6
SH Sin solvente, 50 oC S

NH2
O

PEG
NH O

CH3 N
O
+ SH
A
TFA / EDC PEG
DCC / DMAP N
CH2Cl2
HO2C SH CH3

Reactividad frente a electrfilos.

En los 1,3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitucin electroflica
aromtica, aunque el imidazol es el ms reactivo a este tipo de reacciones pero el
mecanismo por el que se llevan a cabo es a travs de la formacin de la sal correspondiente.
Pero si el anillo se encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrnica hace
que se active hacia las SEAr.

7
E
N N
E+ + H+
G G
Z Z

G G
N N
E+
+ H+
E
Z Z

N N
E+ + H+
G E G
Z Z

G = Grupo donador de densidad electrnica; Z = O, NH, NR, S

Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

N Br2
A
Ph Benceno, reflujo
O

CH3
CH3
N
N A
O

S
S
Cl3C

O2N

COCCl3
N
Ac2O / HNO3
A (CH2)n
H2SO4
N
COCCl3

O2N

CH3

N ArN2 BF4
A
NaHCO3, H2O
NHCOCH3
O < 10 oC

8
CH3 CH3
N 1) A N
O
2) H2O
CH3 CH3
N N
H
H H

CH3

ClSO3H N
A
HO3S NH2
S

CH3

N
CH3COCl CH3 OSiEt3
A N
Zn(OTf)2 / Piridina O
CH3 (CH2)2Ph
CH2Cl2-THF
Temp. amb. H

Cl CH3
1) POCl3, DMF
N
2) H2O
A H

N
O
H

N
HNO3
A
NH2 H2SO4
S

Reactividad frente a nuclefilos.

Si los 1,3-azoles tienen un buen grupo saliente como es el caso de los halgenos se puede
llevar a cabo la sustitucin nucleoflica aromtica siempre y cuando se encuentre en C-2 o
vecino a un grupo atractor de densidad electrnica.

9
N N
Nu: - + Cl: -
Cl Nu
Z Z
( :Nu )
G G
N N
Nu: -
+ Cl: -
Cl
Z Nu
( :Nu ) Z
Cl
Nu
N
Nu: - N

G + Cl: -
Z ( :Nu ) G
Z

G = Grupo atractor de densidad electrnica; Z = O, NR, S

El oxazol sin sustituyente en C-2 puede sufrir el ataque de un nuclefilo, lo que causar la
apertura de anillo. Esta reactividad es til ya que puede ser una opcin para obtener
imidazoles.

N N
Nu: -

O ( :Nu ) Nu
OH

Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reaccin de Chichibabin, son
muy escasas las publicaciones al respecto. Sin embargo, algunos ejemplos que hay para
este tipo de reaccin son con becimidazoles.

N N
NaNH2 (H: -)
+

Z NH2
Z
Z = S, NR

N N
NaNH2
+ (H: -)

N NH2
N
R R

10
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

EtO2C

N BrZn N
A
Cl Pd(PPh3)4
O
THF, 65 oC

N
NaCN
A MeO
CN
S

N
N CH3
A
O2 N
O2N Br S CH3
S DMF
O2 N

N N

A
Ac NH2 Ac N
O N
H2O
H

N
NaNH2
A
N (CH3)2NH, 110 oC

CH3

CH3 CH3

CH3 CH3
N A N


S NH2
S

CF3 CF3

N N
K2S
2 A S
CH3CN reflujo O O
S S
Diciclohexil-18-corona-6

11
Ph

N
H2NCHO
A
140 oC, 2 h
O
(- CO)

KSH S
A
(Heterociclo) DMF, t-BuOK CH3
o
N
25 C, 30 min
O

Formacin de aniones.

Al igual que en el pirrol y en el indol, el hidrgeno del 1H-imidazol es el que presenta la


mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente el cual puede reaccionar
con electrfilos adecuados para obtener imidazoles N-sustituidos.

N N
NaH

N N

H Na

Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posicin C-2.

N N
n-BuLi
Z = O, NR, S
Z Li
Z

Los hidrgenos alfa en los 1,3-azoles 2-alquil sustituidos tambin son cidos, por lo que al
formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos.

N N
n-BuLi
R Z = O, NR, S
R
Z Z
Li

12
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:

OTBS OTBS
CH3 CH3
o
1) A / -78 C
N 2) I2
CH3 N
CH3

O I
O

N 1) K (metlico)

2 2) Br(CH2)nBr A
COCCl3
N

CH3
1) n-BuLi, EtOCOCl O
N
2) MeNH2
A NHMe
S

Br N O

O N

A
NaH, HMPA

CH2
N
1) / Et2O
Li
S
MeO 2) NaBH4, MeOH, 0 oC
NHBoc A

EtO2C O
N
A EtO2C
N

O SO2Ph Et3N, TiCl4


CH3
THF, CH2Cl2 O SO2Ph
CH3
T. amb., 3-6 h

13
N

1) n-BuLi, -78 oC, THF


O 2) Hexacloroetano
A
Reflujo, 42 h
S

Ejercicios.

1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual se


explique la formacin del producto.

a)
OH
Cl O
O

NaN3
+ O
A
Piridina, DMAP DMF, 80 oC N3
Br o
0 C O O

NH4OAc AcOH, 118 oC

b)

CHO

CH3CO2NH4
+ A + N N
EtOH
CH3
O O

c)
N
NH
NH2
+ A o
AcOH, 50 C S
HS NH2

14
d)
O Br

N
N
+ A
O2N
Disolvente con baja O
presin de vapor
O2 N Ultrasonido
35 oC

e)

CHO
O
AcONH4
+
A
MeOH, T. amb.
HO OH
CF3

f)
O

O
N
CH3
Reactivo de Lawesson CH3
A Ph
THF S
Reflujo CH3

g)
O
Ph NH2
+ Br
A
CO2Et 1) NaHCO3, THF reflujo
O
2) Ac. Trifluoractico

15
h)
CH3
CH3

CH3
CH3

N CH3
CH3 N Cl
+ A
N
1) NEt(i-Pr)2, MeCN, 110 oC
CH3 N H CH3
2) Ac2O, HCl, Tolueno, 90 oC CH3

CH3

CH3
CH3

i)
S
1) KHCO3 / DME / -15 oC
R 2) BrCH2COCO2Et
NH2 A
3) TFAA, 2,6-lutidina, DME, -15 oC
NHBoc

j)
CH3

N
A + CH3 N
80 oC, 4h
O
CH3

k)
Me
N
NH4OAc
A
AcOH, calor Et
N

CO2Et

S N
CN B
PhCOCl H2S H
Ph N
A MeOH, reflujo, 2 h S
NH4OH NH2
NH3 25 oC, Piridina O
Cl NH
0.5 h 25 oC, 4 h
O

Ph

16
2. Realice los siguientes problemas.

a) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinacin de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.

b) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno (N-3) en los 1,3-azoles es:
b.i) parte del sistema aromtico y neutro.
b.ii) parte del sistema aromtico y es bsico.
b.iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido.
b.iv) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.

c) A travs de una de las reacciones de Maillard que se llevan a cabo durante la coccin de
la carne se forma la 2-acetiltiazolidina por reaccin de la cisteamina con 2-oxopropanal.
Esta reaccin fue informada por Hofmann y Schieberle en 1995 como se indica a
continuacin:
SH H O NH
O
+
Calor
NH2 O CH3 S
CH3

Proponga un mecanismo de reaccin lgico para la obtencin del producto.

d) Por qu la basicidad del oxazol es mucho menor que la del imidazol y que la del tiazol?

e) Los tiazoles se forman cuando se calientan los alimentos. Por ejemplo, el 2,4-dimetiltiazol
se encuentra en una concentracin de 0.1 a 18 g/L y tiene un olor a carne y a cacao. En
general, la formacin de estos 1,3-azoles implica reacciones de ruptura del azcar ms
abundante, la D-glucosa, la cual durante el calentamiento se descompone en
D-gliceraldehdo y piruvaldehdo.

17
H
H
H O H
H O H O
C H OH
C C H
C
H O H O H OH
O
H O H H O H H O
H O H
H O H H O H H O H
H O H
H O H H O H H O H
H O H
O H O H O H
O H

H
H H H H
C C
CH3
H O O H
O
O H
O O
H O H +
C
H O H H O H
O H RETROALDLICA
O
H O H H O H
D-GLICERALDEHDO
O H O H

CH3 O

O H

PIRUVALDEHDO
Una vez formados los dos compuestos carbonlicos, estos reaccionan con grupos amino
que provienen de la descomposicin de aminocidos y con cido sulfhdrico (que
proviene de la descomposicin de la cistena), y se forma un anillo del tiazol como se
muestra a continuacin:
H O
CH3 O
H2S
+ A B
H O H NH3 +

O H (C3H7NO2) (C3H6O2S) O H

C
(C6H9NO2S)
Cul es la estructura de los intermediarios A, B y del producto C?

f) La aminocetona A se benzoil con cloruro de benzoilo enriquecido con el istopo


radioactivo oxgeno-18. La amida correspondiente B, se trat con cido sulfrico
concentrado y con calor. Al finalizar el tiempo de calentamiento, la mezcla de reaccin se
enfri y se trat con carbonato de sodio para obtener finalmente el 4-metil-2,5-
difeniloxazol C. Con un contador Geiger, se determin que en las aguas madres no se

18
encontraba el istopo radioactivo del oxgeno-18, y que ste se encontraba
completamente en el producto C. Proponga un mecanismo de reaccin que est de
acuerdo con estos datos experimentales.
18
O

O
O Cl
CH3
CH3

HN
NH2
Et3N
B
A O 18

1) H2SO4,
2) Na2CO3

CH3
N

O
18

g) Los imidazoles 4-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio tautomrico con


los imidazoles 5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversin.

R R

N NH

N N
H

h) La proxifilina (cardiotnico y broncodilatador) es una base xntica que puede obtenerse


por dos mtodos diferentes. En ambas sntesis se parte de la teofilina (un producto
natural). En una de las rutas sintticas se forma la sal de la teofilina y mediante una
reaccin de sustitucin nucleoflica sobre un derivado bromado se obtiene la proxifilina.
Proponga otra estrategia sinttica para obtener la proxifilina a partir de la teofilina.
CH3

O O
H
OH
CH3 N CH3 N
N CH3 N
+ Br
NaOH
O N N O N N
OH (S)-Proxifilina
Teofilina
CH3 CH3

i) Complete las siguientes reacciones y d una respuesta a las preguntas planteadas.

19
NH2 N
Cl NH3
CH3 CH3 + A
+
CH3 (C6H10N2)
N
O O CH3 H H

NH2
Cl NH2CH3
CH3 B
+
H (C7H12N2)
O O CH3

i.i) Cul es la relacin que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la
primera reaccin?

i.ii) Por qu en la segunda reaccin slo se obtiene un compuesto heterocclico?

3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.

a)
C8H17

N
NBS
A
CHCl3
O

b)
CH3 EtO2C
BrMg CH3
N
CH3
CH3
A
ZnBr2 S
Pd(dppf)Cl2

c)

N N
A
NH2
N (CH3)2NH, 110 oC N

d)
N
NH3
Ac NH2 A
O
H2O

20
e)
Br Br

N O N
+
+ A
Br
O2 N CH3 O2 N CH3
N Ar KOH, C2H5OH N

H O

Ar

f)
N N

1) n-BuLi / THF, -78 oC


SPh
N N
2) A / THF, -78 oC a Temp. amb.

O S O O S O

NMe2 NMe2

g)
1) n-BuLi, -50 oC N

N OR OR OR
2)
O
N
CHO CH3
O
A
HO O OR
R = TBDMS

h)
O 2N

BF3-N2O4 N
A
MeNO2 CH3 NO2
101 oC, 1 h S

i)

N OMe
N
MgI

Br A
O

21
j)
CF3 CF3
N N

A CH3
F O
O O
OCH3 Et3N, THF OCH3

k)

O S
A
CH3 CH3
N DMF, t-BuOK N

O O
25 oC, 30 min

l)
CH3

CH3 N
N NH2
CH3
CH3 N

A
CH3
2 h, reflujo N

m)
Br

Me
Cl

N
Br NaBH4
A B
OHC MeOH, 0 oC
N K2CO3, DMA, -10 oC

n)
CF3

Br-CH2-CH2-Br
A
F3C N N NaH, DMF, 2 h

22
)
Bn
CH3 O N
N
HO
O N
CH3 Bn
A +
S
O
O

CH3
O
CH3

o)

Cl
N

AcNH N

N F 2BF4
(Selectfluor)
CO2Et A
N MeCN, T. amb.

CH3

4. Realice los siguientes problemas.

a) Los derivados de fluorohistidina, aminocidos no naturales, estn siendo utilizados para


estudios biolgicos incorporndolos en la biosntesis de enzimas (en lugar de la histidina).
Completa el siguiente esquema sinttico para la obtencin de la ()-4(5)-fluorohistidina.
NH2
1) NaNO2
N
2) HBF4 (ac) / h LiAlH4
A B
(C6H7FN2O2) (C4H5FN2O)
EtO2C Et2O
N

NHAc SOCl2

F
NH2 EtO2C CO2Et
N
D Na C
HO2C (C13H18FN3O5) (C4H4ClFN2)
N HCl 6 N EtOH, 5 oC
95 oC
H
(+
_ )-4(5)-Fluorohistidina

b) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los
enlaces en el mecanismo de reaccin de obtencin de la tiamina.

23
H

AcO(CH2)2 SH N N Me AcO(CH2)2 S N N Me
+
N N O HN N
Me O H Me O
H
H O
< 40 oC

CH3 S H2N N N N Me
Me S
O(CH2)2 AcO(CH2)2
N N N
O N
Me Me
OH OH
H Cl
H2O

H2N N Me
S
S H2N N Me
HO(CH2)2 HO(CH2)2
N N
N
N
Me Me Cl
OH

c) El indoxol, un diarilindol, es un agente antiinflamatorio no esteroidal fotosensible que ya no


es usado. Algunos estudios han demostrado que la actividad biolgica se mantiene
cuando el ncleo del indol se reemplaza por un imidazol. La condensacin en un solo paso
del 4,4-dimetoxibencilo con acetato de amonio y el hemiacetal etlico del
trifluoroacetaldehdo da el flumizol, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo para
la obtencin del flumizol.

d) La sntesis del oxaprozin, un antiinflamatorio, es una patente francesa de 1968 de Serono,


Ist Farm de la cual no se tiene reportado quien la realiz. A continuacin se muestra un
esquema sinttico de este compuesto el cual debe ser completado con los reactivos e
intermediarios faltantes.

24
H O
NH2
N
A OEt

O
O
O

POCl3

C Hidrlisis B

(C18H15NO3)

e) En 1968, Marchetti et al. sintetizaron una serie de 4,5-difeniloxazoles 2-sustituidos y


probaron su actividad biolgica como analgsicos y antiinflamatorios. Algunos de ellos
presentaron baja toxicidad y buena actividad en ratones. El 2-dietilamino-4,5-difeniloxazol
fue obtenido por dos rutas. Completa el esquema sinttico y escribe el mecanismo por el
cual se llevan a cabo las reacciones.

Br

A
O
DMF,
, 2 das
N

NHEt2 NEt2
O

Benceno,
reflujo
B

f) La reaccin de p-cloro-2-mercaptoacetofenona con cianoacetato de etilo en presencia de


una base da un tiazol 2-sustituido va un iminotioster; la saponificacin del sustituyente
de ese tiazol produce el cido fenclzico, un agente antiinflamatorio. Escriba el mecanismo
de las reacciones correspondientes.

25
Isoxazoles, Pirazoles e Isotiazoles.

En estos sistemas el par de electrones del nitrgeno de tipo imina tampoco forma parte del
sistema aromtico, por lo que est localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube del
sistema, razn por la cual los 1,2-azoles son bsicos.

O N H S
N N N

De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles, pirazoles e isotiazoles las
primeras tres que se muestran a continuacin son las que ms contribuyen a estos sistemas,
se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrnica es
mayor en el heterotomo de la posicin 1, seguido por el nitrgeno de tipo imina y despus
del carbono en posicin 4.

N N N N N
Z Z Z Z Z

Al igual que en los 1H-imidazoles 4- 5-sustituidos, los 1H-pirazoles 3- 5-sustituidos en


disolucin presentan estructuras tautomricas (ismeros).

R R

N NH
N N
H
Pirazol 3-sustituido Pirazol 5-sustituido

26
Algunos derivados de inters.

H N
O O S
N
OH
N CH3
S
N
H
N
CH3 CH3
O H2N
Himexazol Fomepizol
(Fungicida agrcola, (Antdoto para el
regulador para el crecimiento envenenamiento con Sulfasomizol
de plantas) metanol y etilenglicol) (Antibacterial)
CF3

N
N
CH3 O
HN
(CH2)7 CH3
NH
N
Celecoxib
(Antiinflamatorio)
O S

Isocarboxazida O S O Octilinona
(Antidepresivo) N (Fungicida, preservar la piel,
O CH3 NH2 biocida en cosmticos)
CF3
OH
CH3 CH3

O H
CH3 H
N
N CH3
Leflunomida H N H H
(Enfermedades N
autoinmunes) N N Estanozolol Etisazol
CH3 H (Esteroide anablico)
O H S (Fungicida)
CH3 CH3
N N

SO3 Cl
N N CH3
H
N
O
O

N O
N NH
S
N
CH3 O
N O
Reactivo K de Woodward N (Sildenafil Ziprasidona
(Formar enlaces peptdicos) CH3 (Disfuncin erctil masculina) S (Antisictico)

27
O O

S NH2

O NH2 NH

N S
N O
O Betazol O
N (Diagnstico del sida)
Zonisamida Sacarina
(Anticonvulsionante) H (Endulzante no calrico)

Sntesis de isoxazoles, pirazoles e isotiazoles:

R2 R1
H 1
R2 R1
R
R2 Z=S
Z = O, NH, NR
R 3 R3 NH
N
N R3
Z S
Z
HO
GS

Sntesis de Claisen (GS = Grupo Saliente)


[Z = O] NH3,
P2S5, NH4SCN
[Ox]

R2 R1
R2 R1 R2 R1
HZ NH2
R3 N R3 O
R3 O
ZH X
O O

En general, los 1,2-azoles se pueden obtener a partir de compuestos 1,3-dicarbonlicos. La


ciclocondensacin de estos compuestos con hidroxilamina produce isoxazoles (sntesis de
Claisen) y con hidracinas o alquilhidracinas produce pirazoles, pero se pueden obtener
mezclas de este tipo de compuestos si el compuesto -dicarbonlico es asimtrico. Los
isotiazoles se pueden obtener por oxidacin de -iminotionas (preparadas a partir de
compuestos 1,3-dicarbonlicos) y posterior ciclacin, o por ciclacin de -halovinilcarbonilos
con tiocianato de amonio; ambos procesos de ciclacin involucran la formacin del enlace
N-S va una sustitucin nucleoflica del nitrgeno sobre el tomo de azufre.

Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo que explique


la formacin del producto:

O O
NH2OH, HCl
A
CH3 CH3 DMSO

28
CH3 CH3

NHNH2
N
CH3
+ A N
BMImHSO4
CH3 CH3 60 min CH3

CH3

NH4SCN
A
Acetona S
N
S

CH3

NH2

A
S S H2O2
MeOH, T. amb.
CH3 NH2 1h

NHCH3 NHCH3

O O
CO2Et
A
CO2Et

MeOH, reflujo, 2 h
O
O N
O

N
NH
NH2NH2-H2O
A
CH3CO2H, EtOH
reflujo
BnO

R2 R2

R1 H A R1

Cl O S N

29
CH3
Cl
CH3
NH2OH, HCl CH3
A CH2
NaOH 10% N KOH
CH3
20 oC O N
CH3
O

NHNH2
O O
+ A
ClF2C AcOH
2h

Cl Cl

O O
H2, Ni Raney P2S5
A
EtOH, T. amb, 16 h Cloranil, Tolueno reflujo
N 20 min N
CH3 CH3
O S

CH3 O O

+ A
CH3O 1) NaOC2H5, EtOH, T. amb.
EtO OEt

NH2OH-HCl
B
EtOH,

OH O

OH O O
CH3

+ A NH2-NH2
LiHMDS, THF, -78 C o B

OMe OMe

OMe

30
O

CH3
NH4SCN
A
DMF, 70 oC,
16 h
Br

NO2 O NO2

A
MeOH, THF, N
Cl 20 oC, 10 min S
O2N S O2N

Reactividad frente a electrfilos:

En los 1,2-azoles la sustitucin electroflica aromtica ocurre en la posicin 4 debido al efecto


electroatractor que ejerce el N-2. Si el anillo est sustituido con un grupo donador de
densidad electrnica esto hace que se faciliten las reacciones de SEAr.

E+
N N + H+
Z Z
G E G

E+
N N + H+
Z Z
E

N E+ + H+
G N
Z G
Z
G G

E+
N N + H+
Z E
Z
Z = O, NR, NH, S
G = Grupo donador de densidad electrnica

31
Prediga el producto principal, la materia prima o los reactivos en las siguientes
reacciones:

Cl CF3

N
N
Cl2
Cl
A
AcOH

SO2NH2

NH4NO3
A
N
TFAA, 25 oC
O

CH3 HO3S CH3


A

0 oC-185 oC
N N
H2N H2N
S S

CH3

CN

CH3

CH2 N
N
O N
A
Cl Cl
HCl, MeCN

CF3

CH3

N
N
O NBS (2 equiv.)
A

32
O
CH3
Ph CH3
A

N AlCl3, 90 oC
Cl N
N Cl
N
p Tol
p Tol

O O
(CH3)4NNO3 CF3SOSCF3 O2 N CH3

O O
A N
CH2Cl2 CH3
O

Reactividad frente a nuclefilos:

Si los 1,2-azoles tienen un buen grupo saliente, como es el caso de los halgenos, en las
posiciones 3 5 se puede llevar a cabo la sustitucin nucleoflica aromtica, generalmente
siendo ms favorable en la posicin 5. Cuando el halgeno se encuentre en C-4 se podr
sustituir por un nuclefilo si es que hay un grupo atractor de densidad electrnica en la
posicin vecina.

Nu: - + Cl: -
N N
Cl Nu
Z ( :Nu ) Z
Cl Nu

Nu: - + Cl: -
N N
Z ( :Nu ) Z

Cl Nu

Nu: -
N N + Cl: -
G ( :Nu ) G
Z
Z
Z = O, NR, S
G = Grupo atractor de densidad electrnica

Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina,
lo que causar su apertura con la subsecuente formacin de un 5-aminopirazol.

33
NH2-NHR
N N OH N N
NH2
O - H2O N
HN NHR HN NHR
R

Prediga el producto principal, la materia prima o los reactivos en las siguientes


reacciones:

S
Na2S
CH3 O A
DMF, 60 oC,
2-3 h
2
N
Cl
N

Ph

NC Cl NC NHBn

A
N N
Ph 2.5 h Ph
S S

NC Cl
CH3ONa
A
THF N
CH3O
S

O
O
Cl Ot-Bu
NH

N A
Cl DMSO, 80 oC, 24 h
S

O 2N

MeNHNH2
N A
CH3 EtOH, reflujo, 15 h
O

O
CH3
CH3 NH4SCN NH4SCN
A
DMF, 70 oC, N
NCS
Br Br 2h S

34
Cl
NH

+ N
N A
o
PhCl, 120 C, 20 h
S
N
S

Formacin de aniones:

Al igual que en el pirrol, el indol, y el imidazol, el hidrgeno del 1H-pirazol es el que presenta
la mayor acidez, por lo que se puede formar el anin correspondiente, el cual puede
reaccionar con electrfilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos.

NaH
N N
N N

H Na

Para los dems sistemas el hidrgeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posicin C-5.

n-BuLi
N N Z = NR, S, O
Z Li
Z

Los hidrgenos del carbono alqulico unido en la posicin 5 de los 1,2-azoles son cidos, por
lo que al formarse el anin ste puede reaccionar con varios electrfilos. Los hidrgenos del
carbono alqulico unido en la posicin 3 de los 1,2-azoles sorpresivamente son menos cidos
que los anteriores.

n-BuLi
N Li Z = O, NR, S
N
Z
Z
R
R

Li
R
R
n-BuLi
N Z = O, NR, S
N
Z
Z

35
Prediga el producto principal, la materia prima o los reactivos en las siguientes
reacciones:

OCH3

N CH3I
H A
N K2CO3, DMF
Cl 50 oC

CH3
CH3
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N
N
S I
S

O2N
O

O2N

A
N
Ac2O, Piperidina
S
150 oC

Cl

Ph

CH3 CH3

A +
N
CH3 N
Li
O
N CH3
CH3 N

CH3

N
NH
BrCH2CH2OH
A
NaOH, dioxano, 80 oC,
Cloruro de benciltrietilamonio
BnO

36
Cl

N 1) n-BuLi / Hexano
N 2) A / 2 h N
N
Me OEt
3) pH = 3
H
OEt

Cl

CH3
1) LDA
2) RCO2Me
N A
CH3
O

CH3 CH3
OH

N Ph
O Li
Ph
N
A + O
CH3

N CH3
CH3 N

CH3

N
H2N O
N

N A O
H2N N
N H2 N
+ N
H K2CO3, DMF

CH3
CH3
1) A
2) B(Oi-Pr)3
N O
N N
B
N
CH3
SEM
O
SEM
SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo
CH3

37
OBn

EtO2C CO2Et
LDA, -78 oC, Et2O EtO2C
N
A +
N S
EtO2C
Boc
NHBoc

Ejercicios:

1. Complete las siguientes ecuaciones qumicas y proponga un mecanismo por el cual


explique la formacin del producto.

a)
NH2OH Me
A
H14[Na P5W30O110]
O N
130 oC, 45 min

b)
O O

+ NH2NH2 A
Calor

c)
Br S
CH3 CH3 N

CH3 CHO CH3


A
O
H N H
Urea, DMF,
o 360 W, 10 bar
Br S
CH3 CH3

d)
O O O

SO2
N (CH2)4 NH2OH
A + B
H Diisopropiletilamina
O 50-60 oC

CH3

38
e)
CO2Et
O O
A

CH3 CO2Et H2SO4 N


CH3
N

f)
CHO

NH4SCN
Br A
Urea, DMF,
N
o 360 W, 140 oC
10 bar, 3 min
H

g)
CH3
O O

N
CH3
A O

h)
CH2
CH3
NH2NHMe
A
(NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol)
N
MeCN, calor Ph
N

CH3

i)

A N
Br2 CH3S
S

39
j)
MeO

NH2OH-HCl
N A
N CH3CO2Na

H(CF2)2 Me

O O

k)
O
O O CH3
EtO
A
CH3 CH3 EtOH, HCl
N
reflujo, 2 h CH3
N
EtO O
Ph

l)

O O

NH4SCN exceso
A
Cl Cl Acetona
CF3 F3C

m)
CH3

N
NH2OH-HCl CH3
A O
CH3COOH O

Ph

40
n)
O

CH3 O O

+ A
Cl 1) NaOCH3, MeOH, T. amb.
CH3O OCH3
2) MeOH, HCl, T. amb.

Cl NHNH2

N N
B
1) NaOCH3, MeOH,
2) H2O,

o)
CH3 NH2

A
H2 O 2 S
MeOH, T. amb. N
8h

2. Realice los siguientes problemas.

a) Complete el siguiente esquema. Qu relacin existe entre los compuestos A y B? Por


qu slo se forma un heterociclo en la segunda reaccin?
CH3
O O

CH3 NH2NH2 N B
CH3 +
CH3 N
H (C6H10N2)
A
H

O O

CH3 MeNHNH2 C

H (C11H11N3O2)
NO2

b) Los pirazoles 3-sustituidos, generalmente se encuentran en equilibrio con los pirazoles


5-sustituidos. Proponga un mecanismo para esta interconversin.

41
c) El 5-carboetoxi-3-propilpirazol en solucin se encuentra en equilibrio con el 3-carboetoxi-
5-propilpirazol. Sin embargo, la metilacin con sulfato de dimetilo slo produce el
5-carboetoxi-1-metil-3-propilpirazol. D una explicacin para esta regioselectividad.

d) El par de electrones no enlazado del tomo de nitrgeno (N-2) en los 1,2-azoles es:
f.i) parte del sistema aromtico y neutro.
f.ii) parte del sistema aromtico y es bsico.
f.iii) ortogonal al sistema aromtico y es cido.
f.iv) ortogonal al sistema aromtico y es bsico.

3. Complete las siguientes ecuaciones qumicas.

a)
O N
NH2
HOSO3NO
A
S S
DMF
N
CH3

b)
R R

A
N N
Cl PhS
O THF, 65 oC O

c)
N
NH OH

OH (Boc)2O
A
Et3N, CH2Cl2
N
Me Bn T. amb., 12 h

d)
O

OEt
NBS
A
N (NH4)2Ce(NO3)6,
AcCN,
O
CH3O

42
e)
O2 N CH3

NaOH
A N
HO
MeOH, S
reflujo, 24 h

f)
OBn OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) A / 15 min Ph
N N
S S
O

g)
cido clorosulfnico
N A
CH3
N

Ph

h)
NC SNa
Na2S-9H2O
Br(CH2)4Br
A B
N
Ph
S

i)
OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) MeOD
A
N
S

j)
OHC

N
N
N
N N
N
A
CF3CO2H
, 12 h
NO2

43
k)
Br CH3 NC CH3

A
N N
CH3 190 oC CH3
S S

l)
CH3
CH3
O
+ A
N O
CH3 N
O N
O
N
OMe

m)
1) DMF / POCl3
2) H2O
N A
90 oC, 2 h
N

CH3

n)
NC I
BocNHNH2
A
N CuI, Cs2CO3,
Ph 1,10-fenantrolina,
S
DMF, 80 oC, 0.5 h

o)
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N N
S HO2C
S

p)
I CH3
I2
A
HNO3 N
Calor, 2 h CH3
S

q)

NC Cl
NC N
A

N
Ph N
S Ph
S

44
r)
F

CO2Et N

F N F
3 N A
N NaH, DMF
50 oC, 12 h
H

s)
O

CH3

+ A N
Et2O CH3 S

CH3 CH3 CH3

4. Realice los siguientes problemas.

a) Una sntesis del celecoxib, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, antiartrtico y candidato


para combatir el cncer de pulmn, se muestra a continuacin. Complete el esquema
sinttico y proponga un mecanismo de reaccin.
CF3
O
O O

A N
CH3 B
CF3 N
HCl Me
NaOMe, MeOH
Me EtOH, reflujo
Me

SO2NH2

b) En 1998, la qumica fue protagonista de una historia que caus una gran noticia ya que
involucraba sexo, romance e ingenuidad humana, y todo por culpa de un pirazol. En la
bsqueda de un frmaco para el corazn, Pfizer descubri un compuesto que permiti a
los hombres impotentes recuperar su vida sexual; y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil).
Completa el esquema sinttico para este compuesto bicclico (pirazol[4,3-d]pirimidina).

45
O
(CO2Et)2
N2H4
CH3 CH3 Base A B
H2 O

Me2SO4

CH3
NaOH, H2O
HNO3 N
D EtO2C
C N
H2SO4
Me

SOCl2

O2 N O2N

CH3 CH3
H2
N E N F
ClOC H2NOC
N N
Pd/C

Me Me

OEt

COCl

ClSO3H G
I H
NaOH
EtOH
H2O

H
N

N
Me

c) Proponga un mecanismo de reaccin y complete la ruta sinttica mostrada a continuacin


para la obtencin de la isocarboxazida, que es un frmaco utilizado como antidepresivo.

46
O
O
O OEt
+ CH3 B
A
OEt
CH3 CH3 Base N
O O CH3
O
O 1) NaOH, H2O
2) SOCl2

NH2NH2
E C
D

NaBH4

d) En el ao 2000 reportaron el diseo, sntesis y estudios farmacolgicos de una nueva


clase de 3-isoxazololes potencialmente antagonistas de GABAA. Completa la ruta sinttica
que se muestra a continuacin para uno de estos compuestos [4-(antracen-9-ilmetil)-5-
(piperidin-4-il)isoxazol-3-ol].

OC2H5

O
OC2H5

O A

O N O
O
NaOH N
O
OCH3
CH3O

1) NH2OH-HCl, NaOH
2) HCl conc.

4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)- (C25H24N2O4)
isoxazol-3-ol HBr, AcOH
(C23H22N2O2)

e) Completa la ruta sinttica que se muestra a continuacin para la obtencin de


3-isotiazololes, que desafortunadamente no presentaron actividad importante como
antagonistas de GABAA.

47
OC2H5
O

O
NH2

O B
NH3 (acuoso) SH
O N A HCl, EtOH
O N

OCH3
OCH3

I2 / K2CO3

OEt

Br N C
EtBr
NBS
S D
K2CO3
O N

OCH3
HBr, AcOH

HBr, H2O

f) La brassilexina y la sinalexina son de los mejores y ms potentes antifngicos, son


fitoalexinas producidas por plantas crucferas. Completa y escribe el mecanismo de
reaccin para la siguiente ruta sinttica realizada para la obtencin de la brassilexina.
NaSCN
PBr3, DMF NH3
O
C9H6BrNO C9H6N2S
CHCl3 Urea, DMF
N
microondas
60-70 oC, 5 h
H 360 W, 140 oC
10 bar, 3 min

48

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