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Agentes antibacterianos

Este captulo proporciona una visin de conjunto de los mecanismos de accin y el espectro de
los antibiticos antibacterianos utilizados ms ampliamente, as como una descripcin de los
mecanismos comunes de la resistencia bacteriana. En el cuadro 17-1 se resume la terminologa
apropiada en relacin con el tema tratado, y en la tabla 17-1 y en la figura 17-1,
respectivamente, se resumen los mecanismos bsicos y los sitios de actividad de los
antibiticos. El ao 1935 fue importante en relacin con la quimioterapia de las infecciones
sistmicas bacterianas. Aunque se haban aplicado tpicamente antispticos para prevenir el
crecimiento de microorganismos, los antispticos existentes eran ineficaces frente a las
infecciones sistmicas bacterianas.

En 1935, se demostr que el colorante prontosil protega a los ratones frente a la infeccin
sistmica estreptoccica y que era curativo en pacientes afectos de dichas infecciones. Pronto
se observ que el prontosil era desdoblado en el cuerpo y que liberaba sulfonamida de p-
aminobenceno (sulfanilamida], que, segn se demostr, tena actividad antibacteriana. El
primer frmaco de la familia sulfamidas anunciaba una nueva era en la medicina. A la larga se
descubrieron compuestos producidos por microorganismos (antibiticos) que inhiban el
crecimiento de otros microorganismos. Por ejemplo, Alexander Fleming fue el primero en
reconocer que el hongo Penicillium prevena la multiplicacin de estafilococos. Prepar un
concentrado a partir de un cultivo de este hongo y pudo demostrar la acusada actividad
antibacteriana y la ausencia de toxicidad del primer antibitico, la penicilina.

La estreptomicina y las tetraciclinas fueron desarrolladas en los aos 40 y 50 del pasado siglo,
seguidos rpidamente por el desarrollo de aminoglucsidos, penicilinas semisintticas,
cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos. Todos estos agentes antibacterianos
aumentaron en gran medida la gama de enfermedades infecciosas que podan prevenirse o
tratarse. Aunque el desarrollo de nuevos antibiticos antibacterianos se ha demorado en los
ltimos aos, se han introducido algunas clases nuevas de agentes, entre las que figuran los
cetlidos, (por ejemplo, telitromicina), glicilciclinas (tigeciclina), lipopptidos (daptomicina),
estreptograminas (quinupristina-dalfopristina) y oxazolidinonas (linezolid).

Por desgracia, con la introduccin de nuevos agentes quimioterpicos las bacterias han
demostrado poseer una capacidad sobresaliente para desarrollar resistencia. As, el
tratamiento con antibiticos no ser la cura mgica de todas las infecciones, como se
predicaba; ms bien, es slo un arma, aunque importante, frente a las enfermedades
infecciosas.

Tambin es importante reconocer que al ser con frecuencia impredecible la resistencia a los
antibiticos, los mdicos han de basarse en su experiencia clnica en relacin con la seleccin
inicial del tratamiento emprico y luego ir perfeccionando el tratamiento seleccionando
antibiticos con demostrada actividad en las pruebas de sensibilidad in vitro. En los captulos
relevantes de este texto se comentan las directrices en relacin con el tratamiento de las
infecciones causadas por los microorganismos especficos.
INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR

El mecanismo ms comn de actividad antibitica es la interferencia en la sntesis de la pared


celular bacteriana. La mayora de los antibiticos activos sobre la pared se clasifican en
antibiticos betalactmicos (por ejemplo, penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas,
carbapenems, monobactams, inhibidores de (beta-lactamasa), as denominados porque
comparten una estructura de anillo beta-lactmico comn. Otros antibiticos que interfieren
en la construccin de la pared celular bacteriana son la vancomicina, la daptomicina, la
bacitracina y los siguientes agentes antimicobacterianos: isoniazida, etambutol, cicloserina y
etionamida.

Antibiticos beta-lactmicos

El principal componente estructural de la mayora de las paredes de las clulas bacterianas es


la capa de peptidoglucano.

La estructura bsica es una cadena de 10 a 65 residuos disacridos que constan de molculas


en alternancia de N -acetilglucosamina y cido N -acetilmurmico. A continuacin estas
cadenas se entrecruzan con puentes peptdicos que crean una malla rgida que recubre la
bacteria.

La construccin de las cadenas y el entrecruzamiento estn catalizados por enzimas especficas


(por ejemplo, transpeptidasas, transglucosilasas, carboxipeptidasas) que son miembros de una
gran familia de serina proteasas. Estas enzimas reguladoras reciben tambin la denominacin
de protenas fijadoras de penicilinas [PBP, del ingls penicillin -binding proteins], porque son
las dianas de los antibiticos beta-lactmicos. Cuando las bacterias en crecimiento quedan
expuestas a estos antibiticos, el antibitico en cuestin se une a PBP especficas de la pared
celular bacteriana e inhibe el ensamblaje de las cadenas de peptidoglucano. Esto, a su vez,
activa autolisinas que degradan la pared celular, lo que da lugar a la muerte de la clula
bacteriana. As, los antibiticos beta-lactmicos actan como agentes bactericidas.

Las bacterias pueden hacerse resistentes a los antibiticos beta-lactmicos por tres
mecanismos generales: 1) impedir la unin entre los antibiticos y las PBP diana, 2) la
modificacin de la unin del antibitico a la PBP y 3) la hidrlisis del antibitico por enzimas
bacterianas, beta-lactamasas. El primer mecanismo de resistencia se observa en bacterias
gramnegativas (sobre todo especies de Pseudomonas). Las bacterias gramnegativas poseen
una membrana externa que est por encima de la capa de peptidoglucano. La penetracin de
los antibiticos beta-lactmicos en el interior de los bacilos gramnegativos requiere el paso a
travs de unos poros en esta membrana externa. Los cambios en las protenas (porinas) que
forman las paredes de los poros pueden alterar el tamao del orificio del poro o la carga de
estos canales y dar lugar a la exclusin del antibitico.

Tambin puede adquirirse resistencia por modificacin de la unin del antibitico beta-
lactmico a la PBP. Esta modificacin puede estar mediada por 1) una hiperproduccin dePBP
(fenmeno infrecuente), 2) la adquisicin de una nueva PBP (por ejemplo, resistencia a
meticilina en Staphylococcus aureus) o 3) la modificacin de una PBP existente por
recombinacin (por ejemplo resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae) o una
mutacin puntual (resistencia a penicilina en Enterococcus faecium).

Por ltimo, las bacterias pueden producir beta-lactamasas que inactivan los antibiticos beta-
lactmicos. Es interesante sealar que las beta-lactamasas pertenecen a la misma familia de
serina proteasas que las PBP. Son ms de 200 las beta-lactamasas diferentes que se han
descrito. Algunas son especficas de penicilinas (es decir, penicilinasas), cefalosporinas (es
decir, cefalosporinasas) o carbapenems (es decir, carbapenemasas), mientras que otras tienen
una amplia gama de actividad, que incluyen algunas que son capaces de inactivar la mayora
de los antibiticos beta-lactmicos. Queda fuera del mbito de este captulo una discusin
exhaustiva de las beta-lactamasas; sin embargo, unos breves comentarios resultan pertinentes
para comprender las limitaciones de los antibiticos beta-lactmicos.

Por medio de un esquema de clasificacin, las beta-lactamasas han sido separadas en cuatro
clases (A a D ). Las beta-lactamasas de clase A ms comunes son SHV-1 y TEM -1, penicilinasas
que se encuentran en bacilos gramnegativos comunes (por ejemplo, Escherichia, Klebsiella),
con una mnima actividad frente a cefalosporinas.

Por desgracia, sencillas mutaciones puntuales en los genes que codifican estas enzimas han
creado beta-lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y cefalosporinas. Estas
beta-lactamasas reciben la denominacin de beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y
son particularmente problemticas, porque la mayora son codificadas en plsmidos que
pueden ser transferidos de un microorganismo a otro. Las beta-lactamasas de clase B son
metaloenzimas dependientes de zinc que poseen un amplio espectro de actividad frente a
todos los antibiticos beta-lactmicos, incluidas las cefamicinas y los carbapenems. Las beta-
lactamasas de clase C son principalmente cefalosporinasas que son codificadas en el
cromosoma bacteriano. Por lo general, la expresin de estas enzimas est reprimida, aunque
este hecho puede verse alterado por exposicin a ciertos antibiticos beta-lactmicos
inductores o por mutaciones en los genes que controlan la expresin de las enzimas. La
expresin de esta clase de beta-lactamasas es particularmente problemtica, porque son
activas frente a las cefalosporinas de espectro expandido ms potentes. Las beta-lactamasas
de clase D son penicilinasas que se encuentran principalmente en bacilos gramnegativos.

CUADRO 17-1

Terminologa

- Espectro antibacteriano: Gama de actividad de un antimicrobiano frente a las bacterias.


Un antibacteriano de amplio espectro puede inhibir una variedad de bacterias
grampositivas y gramnegativas, mientras que un antibacteriano de corto espectro es activo
frente a una variedad limitada de bacterias.
- Actividad bacteriosttica: Concentracin de un antimicrobiano que inhibe el crecimiento
de un microorganismo. Se determina in vitro probando una concentracin estandarizada
de microorganismos frente a una serie de diluciones del antimicrobiano en cuestin. La
menor concentracin que inhibe el crecimiento del microorganismo recibe la
denominacin de concentracin mnima inhibidora (CMI).
- Actividad bactericida: Concentracin de un antimicrobiano que destruye el
microorganismo a prueba. Se determina in vitro exponiendo una concentracin
estandarizada de microorganismos frente a una serie de diluciones del antimicrobiano en
cuestin. La menor concentracin que destruye el 99,9% de la poblacin recibe la
denominacin de concentracin mnima bactericida (CMB).
- Combinaciones de antibiticos: Combinaciones de antibiticos que pueden utilizarse para
1) ampliar el espectro antibacteriano para un tratamiento emprico o para el tratamiento
de infecciones polimicrobianas, 2) prevenir la aparicin de microorganismos resistentes
durante el tratamiento y 3) conseguir un efecto destructor sinrgico.
- Sinergia antibitica: Combinaciones de dos antibiticos que poseen una mayor actividad
bactericida cuando se emplean juntos en comparacin con la actividad de cada antibitico.
- Antagonismo antibitico: Combinacin de antibiticos en la que la actividad de un
antibitico interfiere en la actividad del otro (es decir, la suma de la actividad es menor
que la actividad del frmaco individual ms activo).
- Beta- Lactamasa: Enzima que hidroliza el anillo beta-lactmico en la clase de antibiticos
beta-lactmicos, inactivando as el antibitico. Las enzimas especficas para las penicilinas,
cefalosporinas y carbapenems son las penicilinasas, cefalosporinasas y carbapenemasas,
respectivamente.

Tabla 17-1 Mecanismos bsicos de la accin de los antibiticos

Antibitico

Desestructuracn de la pared celular

- Penicilinas, Cefalosporina, Cefalosporinas, Cefamicinas, Carbapenems, Monobactams

Se une a las PBP y las enzimas responsables de la sntesis del peptidoglucano

- Beta-Lactmico/inhibidor de beta-lactamasa

Accin: Se une a las beta-lactamasas y previene la inactivacin enzimtica del beta-lactmico

- Vancomicina: Inhibe el entrecruzamiento de las capas del peptidoglucano


- Daptomicina: Causa la despolarizacin de la membrana citoplasmtica, lo que da lugar a la
desestructuracin de los gradientes de concentracin inica
- Bacitracina: Inhibe la membrana citoplasmtica bacteriana y el movimiento de los
precursores del peptidoglucano
- Polimixinas. Inhiben las membranas bacterianas
- Isoniazda: Inhibe la sntesis del cido miclico
- Etionamida
- Etambutol Inhibe la sntesis de arabinogalactano
- Cicloserina Inhibe el entrecruzamiento de las capas del peptidoglucano

Inhibicin de la sntesis de protenas

- Aminoglucsidos: Producen una liberacin prematura de cadenas peptdicas aberrantes a


partir del ribosoma 30S
- Tetraciclinas: Previenen la elongacin polipeptdica en el ribosoma 30S
- Glicilciclinas: Se unen al ribosoma 50S y previenen la iniciacin de la sntesis de protenas
- Oxazolidinona: Previene la iniciacin de la sntesis de protenas en el ribosoma 50S
- Macrlidos: Previenen la elongacin polipeptdica en el ribosoma 50S
- Cetlidos
- Clindamicina
- Estreptograminas

Inhibicin de la sntesis de los cidos nucleicos

- Quinolonas: Se unen a la subunidad a de la ADN girasa


- Rifampicina: Previene la transcripcin al fijar ARN polimerasa dependiente de ADN
- Rifabutina
- Metronidazol: Desestructura el ADN bacteriano (es compuesto citotxico)

Antimetabolito

- Sulfamidas: Inhiben la dihidropteroato sintasa y desestructuran la sntesis del cido flico


- Dapsona: Inhibe la dihidropteroato sintasa
- Trimetoprima: Inhibe la dihidrofolato reductasa y desestructura la sntesis del cido flico

Penicilinas

Las penicilinas (tabla 17-2) son antibiticos muy eficaces con una toxicidad
extraordinariamente baja. El compuesto bsico es un cido orgnico con un anillo beta-
lactmico obtenido a partir del cultivo del hongo Penicillium chrysogenum. Si el hongo crece
por un proceso de fermentacin, se producen grandes cantidades del cido 6-
aminopenicilnico (el anillo beta-lactmico se fusiona con un anillo tiazolidnico). La
modificacin bioqumica de este intermedio produce antibiticos que poseen una mayor
resistencia a los cidos del estmago, una mayor absorcin en el tracto gastrointestinal,
resistencia a la destruccin por la penicilinasa o un espectro de actividad ms amplio que
incluye bacterias gramnegativas.

La penicilina G es inactivada por el cido gstrico; por ello, se utiliza principalmente como
frmaco intravenoso para el tratamiento de infecciones causadas por el limitado nmero de
microorganismos sensibles. La penicilina V es ms resistente al cido y es la forma oral
preferida para el tratamiento de las bacterias sensibles. Las penicilinas resistentes a la
penicilinasa, como la meticilina y la oxacilina, se emplean para tratar infecciones causadas por
estafilococos sensibles. Lamentablemente, la resistencia a este grupo de antibiticos se ha
convertido en algo frecuente tanto en las infecciones adquiridas en el hospital como en las
adquiridas en la comunidad causadas por estafilococos. La ampicilina fue la primera penicilina
de amplio espectro, aunque el espectro de actividad frente a los bacilos gramnegativos se
limitaba principalmente a especies de Escherichia, Proteus, y Haemophilus. Otras penicilinas
(por ejemplo, carbenicilina, ticarcilina, piperacilina) son eficaces frente a una gama ms amplia
de bacterias gramnegativas, entre las que figuran especies de Klebsiella, Enterobacter y
Pseudomonas.
Se han combinado penicilinas seleccionadas con inhibidores de las beta-lactamasas. Los
inhibidores de las beta-lactamasas (por ejemplo, cido clavulnico, sulbactam, tazobactam)
son relativamente inactivos por s mismos pero, cuando se combinan con algunas penicilinas
(es decir, ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina), son eficaces en el tratamiento de
algunas infecciones causadas por bacterias productoras de beta-lactamasa. Los inhibidores se
unen irreversiblemente a las beta-lactamasas bacterianas susceptibles y las inactivan (aunque
no todas son fijadas por estos inhibidores), lo que permite al frmaco acompaante que
desestructure la sntesis de la pared celular bacteriana.

Tabla 17-2 Penicilinas

- Penicilinas naturales: bencilpenicilina (penicilina G), fenoximetil penicilina (penicilina V)


- Espectro de actividad: Activas frente a todos los estreptococos beta-hemolticos y la
mayora de las restantes especies; actividad limitada frente a estafilococos; activas frente a
meningococos y la mayora de los grampositivos anaerobios; escasa actividad frente a
bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios
- Penicilinas resistentes a la penicilinasa: meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina,
dicloxacilina:
- Similares a las penicilinas naturales, excepto una mayor actividad frente a estafilococos.
- Penicilinas de amplio espectro: aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina);
carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina); ureidopenicilinas (piperacilina).
- Espectro de actividad: Actividad frente a cocos grampositivos equivalente a la de las
penicilinas naturales; activas frente a algunos bacilos gramnegativos: la ms activa es la
piperacilina.
- Beta-Lactmico con inhibidor de beta-lactamasa: (ampicilina-sulbactam, amoxicilina-
clavulanato, ticarcilina-clavulanato, piperacilina-tazobactam)
- Espectro de actividad: Actividad similar a los beta-lactmicos naturales, ms una mejor
actividad frente a estafilococos productores de beta-lactamasa y bacilos gramnegativos
seleccionados; no todas las beta-lactamasas son inhibidas; la piperacilina/tazobactam es la
combinacin ms activa.

Cefalosporinas y cefamicinas

Las cefalosporinas (tabla 17-3) son antibiticos beta-lactmicos derivados del cido 7-
aminocefalospornico (el anillo beta-lactmico se fusiona con un anillo dihidrotiaznico) que
fue aislado originalmente a partir del hongo Cephalosporium.

Las cefamicinas estn estrechamente relacionadas con las cefalosporinas, excepto que
contienen oxgeno en lugar de azufre en el anillo dihidrotiaznico, lo que las hace ms estables
a la hidrlisis por las beta-lactamasas. Las cefalosporinas y las cefamicinas tienen el mismo
mecanismo de accin que las penicilinas; sin embargo, tienen un espectro antibacteriano ms
amplio, son resistentes a muchas beta-lactamasas y tienen propiedades farmacocinticas
mejoradas (por ejemplo una mayor semivida).

Las modificaciones bioqumicas en la molcula antibitica bsica dieron lugar a una mejora en
la actividad y en las propiedades farmacocinticas. Las cefalosporinas poseen una mayor
actividad frente a bacterias gramnegativas que las penicilinas.
Esta actividad, a su vez, vara entre las diferentes generaciones de las cefalosporinas. La
actividad de los antibiticos de primera generacin de corto espectro queda restringida
principalmente a especies de Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis y cocos
grampositivos sensibles a oxacilina. Muchos de los antibiticos de segunda generacin de
espectro expandido poseen una actividad adicional frente a Haemophilus influenzae y especies
de Enterobacter, Citrobactery Serratia, y algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis. Los
antibiticos de tercera generacin de amplio espectro y los antibiticos de cuarta generacin
de espectro extendido son activos frente a la mayora de las enterobacterias y Pseudomonas
aeruginosa. Los antibiticos de espectro extendido ofrecen la ventaja de una mayor estabilidad
frente a las beta-lactamasas. Lamentablemente, las bacterias gramnegativas han desarrollado
rpidamente resistencia a la mayora de cefalosporinas y de cefamicinas (principalmente como
consecuencia de la produccin de (beta-lactamasas), que ha comprometido de modo
significativo el empleo de todos estos agentes.

Tabla 17-3 Ejemplos seleccionados de cefalosporinas y cefamicinas

Antibiticos:

- Corto espectro (cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefradina)


- Espectro de actividad: Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias
grampositivas; cierta actividad frente a gramnegativos (Por ejemplo Escherichia coli,
Klebsiella, Proteus mirabilis)
- Cefalosporinas de espectro expandido (cefaclor, cefuroxima)
- Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias grampositivas; mejora en la
actividad frente a gramnegativos para incluir Enterobacter, Citrobactery especies
adicionales de Proteus
- Cefamicinas de espectro expandido (cefotetn, cefoxitina)
- Actividad similar a la de las cefalosporinas de espectro expandido pero menos sensibles a
beta-lactamasas
- Amplio espectro (cefixima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima)
- Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias grampositivas; mejor actividad
frente a gramnegativos para incluir Pseudomonas.
- Espectro extendido (cefepima, cefpiroma)
- Actividad equivalente a la de la oxacilina frente a bacterias grampositivas; actividad frente
a gramnegativos marginalmente mejorada

Carbapenems y monobactams

Otras clases de antibiticos beta-lactmicos (tabla 17-4) son los carbapenems (por ejemplo
imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) y los monobactams (por ejemplo,
aztreonam). Los carbapenems son antibiticos de amplio espectro importantes, ampliamente
prescritos, que son activos frente a muchos grupos de microorganismos. En cambio, los
monobactams son antibiticos de corto espectro que son activos slo frente a bacterias
gramnegativas aerobias. Las bacterias anaerobias y las bacterias grampositivas son resistentes.
La ventaja de los antibiticos de corto espectro es que pueden emplearse para tratar
infecciones causadas por microorganismos sensibles sin afectar a la poblacin bacteriana
protectora normal del paciente. A pesar de esta ventaja, los monobactams no se emplean con
frecuencia. En los ltimos aos, se ha vuelto problemtica la resistencia a los carbapenems
mediada por la produccin de carbapenemasas, en parte debido a que las pruebas de
sensibilidad in vitro no pueden detectar de modo fiable estas bacterias resistentes. Tal como
se ha mencionado anteriormente, las beta-lactamasas estn separadas en cuatro clases, A a D.
Se ha observado la presencia de carbapenemasas de clase A en una amplia gama de bacterias,
como Pseudomonas y enterobacterias (la ms comn es la carbapenemasa de

Klebsiella p neumoniae o KPC), y hacen que los microorganismos productores de esta


carbapenemasa sean resistentes a todos los beta-lactmicos, y slo se detecta fiablemente con
pruebas de sensibilidad in vitro especiales (prueba de Hodge modificada). La carbapenemasa
de clase B es una metalo-beta-lactamasa (requiere zinc para ser activa), se halla ampliamente
distribuida en bacterias gramnegativas y tampoco puede ser detectada de modo fiable por las
pruebas de sensibilidad convencionales (demostrada al demostrar que el microorganismo es
sensible a la carbapenemasa cuando se retira el zinc del medio de la prueba de sensibilidad).
Los microorganismos productores de carbapenemasas de clase B (la ms comn es la metalo-
beta lactamasa Nueva Delhi [NDM], nombrada por su origen) son resistentes a todos los
antibiticos Beta-lactmicos, con la posible excepcin de aztreonam. Por ltimo, las
carbapenemasas de clase D se encuentran principalmente en Acinetobacter, son detectadas
por las pruebas de sensibilidad convencionales, y codifican resistencia a todos los antibiticos
beta-lactmicos. Este grupo de carbapenemasas es importante, porque por lo general las
cepas de Acinetobacter productoras de esta carbapenemasa son resistentes a todos los
antibiticos con pocas excepciones.

Tabla 17 -4 Otros antibiticos beta-lactmicos

- Carbapenems (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem): Antibiticos de amplio


espectro activos frente a la mayora de bacterias grampositivas y gramnegativas aerobias y
anaerobias excepto estafilococos resistentes a oxacilina, la mayora de Enterococcus
faecium y bacilos gramnegativos seleccionados (por ejemplo, algunas Burkholdera,
Stenotrophomonas, algunas Pseudomonas).
- Monobactams (aztreonam): Activos frente a bacilos gramnegativos aerobios seleccionados
pero inactivos frente a anaerobios o cocos grampositivos.

Glucopptidos

La vancomicina, obtenida originalmente de Streptomyces orientalis, es un glucopptido


complejo que desestructura la sntesis de peptidoglucano de la pared celular en las bacterias
grampositivas en crecimiento. La vancomicina interacta con los extremos D-alanina-D-alanina
de las cadenas laterales del pentapptido, con lo que interfiere estricamente en la formacin
de los puentes entre las cadenas de peptidoglucano.

Se emplea la vancomicina en el tratamiento de las infecciones causadas por estafilococos


resistentes a la oxacilina y otras bacterias grampositivas resistentes a los antibiticos beta-
lactmicos. La vancomicina es inactiva frente a bacterias gramnegativas, porque la molcula es
demasiado grande y no puede pasar a travs de los poros de la membrana externa y alcanzar
el sitio diana del peptidoglucano. Adems, algunos microorganismos son intrnsecamente
resistentes a la vancomicina (p. ej., Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus y Erysipelothrix)
porque el pentapptido termina en D-alanina-D-lactato, que no se une a la vancomicina.
Tambin se observa resistencia intrnseca en algunas especies de enterococos que contienen
un extremo D-alanina-D-serina (es decir, Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavu s).

Por ltimo, algunas especies de enterococos (sobre todo E. faecium y Enterococcus faecalis)
han adquirido resistencia a la vancomicina. Los genes para esta resistencia (sobre todo vanA y
vanB), que median tambin en cambios en el extremo del pentapptido, pueden ser
transportados en plsmidos y han comprometido seriamente la utilidad de la vancomicina
para el tratamiento de las infecciones enteroccicas. Ms importante es que el gen
relacionado con la resistencia a vancomicina contenido en el interior de un transposn en un
plsmido conjugativo de multirresistencia ha sido transferido in vivo de E. faecalis a S. aureus
multirresistente. A continuacin el transposn pas del plsmido de E. faecalis y se recombin
e integr en el plsmido de resistencia de S. aureus. Se obtuvo as un plsmido de S. aureus
que codificaba resistencia a p-lactmicos, vancomicina, aminoglucsidos y otros antibiticos;
plsmido que podra ser transferido a otros estafilococos por conjugacin. Es interesante
sealar que estas cepas resistentes de Staphylococcus han estado restringidas principalmente
a Michigan; sin embargo, si se generaliza esta resistencia, las implicaciones mdicas son
profundas.

Lpopptidos

La daptomicina, un lipopptido cclico de ocurrencia natural producido por Streptomyces


roseosporus, se une de modo irreversible a la membrana citoplasmtica, lo que da lugar a la
despolarizacin de la membrana y a la desestructuracin de los gradientes inicos, lo que lleva
a la muerte celular. Posee una potente actividad frente a bacterias grampositivas, pero las
bacterias gramnegativas son resistentes a la daptomicina, porque el frmaco no puede
penetrar a travs de la pared celular a la membrana citoplasmtica. La daptomicina posee una
buena actividad frente a cepas multirresistentes de estafilococos, estreptococos y enterococos
(incluidas cepas resistentes a vancomicina).

Polipptidos

La bacitracina, que fue aislada de Bacillus licheniformis, es una mezcla de polipptidos


utilizados en productos de aplicacin tpica (por ejemplo, cremas, pomadas, pulverizaciones)
para el tratamiento de infecciones cutneas causadas por bacterias grampositivas
(particularmente las causadas por Staphylococcus y Streptococcus del grupo A). Las bacterias
gramnegativas son resistentes a este agente. La bacitracina inhibe la sntesis de la pared
celular al interferir en la desfosforilacin y en el reciclado del portador lipdico responsable de
mover los precursores del peptidoglucano a travs de la membrana citoplasmtica a la pared
celular. Puede daar tambin la membrana citoplasmtica bacteriana e inhibir la transcripcin
del cido ribonucleico (ARN). Lo ms probable es que la resistencia al antibitico est causada
porque el antibitico no puede penetrar al interior de la clula bacteriana.

Las polimixinas son un grupo de polipptidos cclicos derivados de Bacillus polymyxa. Estos
antibiticos se insertan en membranas bacterianas como detergentes, interactuando con los
lipopolisacridos y los fosfolpidos de la membrana externa, lo que produce una mayor
permeabilidad de la clula y en ltimo trmino su muerte. Las polimixinas B y E (colistina) son
capaces de causar una importante nefrotoxicidad. Por ello, su empleo ha quedado limitado
histricamente al tratamiento externo de infecciones localizadas tales como otitis externa,
infecciones oculares e infecciones cutneas causadas por microorganismos sensibles. Sin
embargo, dado que algunos microorganismos tales como Acinetohacter y Pseudomonas son
sensibles solamente a la colistina, se emplea este antibitico para tratar algunas infecciones
sistmicas.

Estos antibiticos son muy activos sobre microorganismos gramnegativos, pero no sobre
bacterias grampositivas porque stas carecen de una membrana externa.

Isoniazida, etionamida, etambutol y cicloserina

La isoniazida, la etionamida, el etambutol y la cicloserina son antibiticos activos sobre la


pared celular que se utilizan en el tratamiento de las infecciones micobacterianas. La isoniazida
(hidrazida del cido isonicotnico [INH]) es bactericida frente a micobacterias que se replican
activamente. Aunque se desconoce su mecanismo de accin exacto, la sntesis de cido
miclico se ve afectada (quedan desestructuradas la desaturacin de los cidos grasos de
cadena larga y la elongacin de los cidos grasos y de los hidroxilpidos). La etionamida, un
derivado de la INH, bloquea tambin la sntesis del cido miclico. El etambutol interfiere en la
sntesis del arabinogalactano en la pared celular, y la cicloserina inhibe dos enzimas, la D-
alanina-D-alanina sintetasa y la alanina racemasa, que catalizan la sntesis de la pared celular.
La resistencia frente a estos cuatro antibiticos es consecuencia principalmente de una menor
captacin del frmaco en el interior de la clula bacteriana o de una alteracin de los sitios
diana.

Inhibicin de la sntesis de protenas

La accin principal de los agentes en la segunda clase ms importante de antibiticos es la


inhibicin de la sntesis de protenas (ver tabla 17-1).

Aminoglucsidos

Los antibiticos aminoglucsidos (tabla 17-5) constan de aminoazcares unidos por medio de
enlaces glucosdicos a un anillo aminociclitol. La estreptomicina, la neomicina, la kanamicina y
la tobramicina fueron aisladas originalmente de especies de Streptomyces, y la gentamicina y
la sisomicina fueron aisladas de especies de Micromonospora. La amikacina y la netilmicina
son derivados sintticos de la kanamicina y la sisomicina, respectivamente. Estos antibiticos
ejercen su accin al pasar a travs de la membrana externa bacteriana (en bacterias
gramnegativas), la pared celular y la membrana citoplasmtica al citoplasma, en donde inhiben
la sntesis de protenas al unirse de modo irreversible a las protenas ribosmicas 50S. Esta
unin a los ribosomas tiene dos efectos: produccin de protenas aberrantes como
consecuencia de una lectura errnea del ARN mensajero (ARNm) y la interrupcin de la
sntesis de protenas al producir la liberacin prematura del ribosoma del ARNm.

Los aminoglucsidos son bactericidas por su capacidad para unirse irreversiblemente a los
ribosomas y se utilizan comnmente para tratar infecciones graves causadas por bacilos
gramnegativos (por ejemplo, enterobacterias, Pseudomonas, Acinetobacter) y algunos
microorganismos grampositivos. La penetracin a travs de la membrana citoplasmtica es un
proceso aerbico que requiere energa; por tanto, los anaerobios son resistentes a los
aminoglucsidos y los microorganismos sensibles en un ambiente de anaerobiosis (por
ejemplo, absceso) no responden al tratamiento. Los estreptococos y los enterococos son
resistentes a los aminoglucsidos porque los aminoglucsidos no penetran a travs de la pared
celular de estas bacterias. El tratamiento de las infecciones causadas por estos
microorganismos requiere la coadministracin de un aminoglucsido con un inhibidor de la
sntesis de la pared celular (por ejemplo, penicilina, ampicilina, vancomicina) que facilite la
captacin del aminoglucsido.

Los antibiticos de esta clase utilizados con mayor frecuencia son la amikacina, la gentamicina
y la tobramicina.

Los tres aminoglucsidos se utilizan para tratar infecciones sistmicas causadas por bacterias
gramnegativas sensibles.

La amikacina posee la mejor actividad y con frecuencia se reserva para el tratamiento de


infecciones causadas por bacterias gramnegativas que son resistentes a la gentamicina y a la
tobramicina. La estreptomicina no est fcilmente disponible, pero se ha empleado para el
tratamiento de la tuberculosis, la tularemia y las infecciones causadas por estreptococos o
enterococos resistentes a gentamicina (en combinacin con una penicilina).

La resistencia a la accin antibacteriana de los aminoglucsidos puede desarrollarse de cuatro


modos distintos:

1) Mutacin del sitio de unin en el ribosoma, 2) menor captacin del antibitico al interior de
la clula bacteriana, 3) mayor expulsin del antibitico de la clula o 4) modificacin
enzimtica del antibitico. El mecanismo de resistencia ms comn es la modificacin
enzimtica de los aminoglucsidos.

Se lleva a cabo por la accin de fosfotransferasas [aminoglucsido fosfotransferasas [APH];


siete descritas), adeniltransferasas (adenina nucletido translocasas [ANT]; cuatro descritas) y
acetiltransferasas (acetil-CoA carboxilasas [AAC]; cuatro descritas) en los grupos amino e
hidroxilo del antibitico. Las diferencias en la actividad antibacteriana entre los
aminoglucsidos vienen determinadas por su relativa susceptibilidad a estas enzimas. Los
otros mecanismos por los que las bacterias pueden desarrollar resistencia a los
aminoglucsidos son relativamente infrecuentes. La resistencia causada por alteracin del
ribosoma bacteriano requiere la mutacin sistemtica de mltiples copias de los genes
ribosmicos que existen en la clula bacteriana. La resistencia causada por una inhibicin en el
transporte del antibitico al interior de la clula bacteriana se observa en ocasiones en
Pseudomonas, pero se observa con mayor frecuencia en bacterias anaerobias. Este mecanismo
produce una resistencia cruzada de bajo nivel a todos los aminoglucsidos. Se produce un
eflujo activo de los aminoglucsidos slo en bacterias gramnegativas y rara vez se observa.

Tetraciclinas

Las tetraciclinas (v. tabla 17-5) son antibiticos bacteriostticos de amplio espectro que
inhiben la sntesis proteica en las bacterias al unirse de modo reversible a las subunidades
ribosmicas 30S, bloqueando de este modo la unin del aminoacil-ARN de transferencia (ARN
t) al complejo ribosoma 30S-ARNm. Las tetraciclinas (es decir, tetraciclina, doxiciclina,
minociclina) son eficaces en el tratamiento de las infecciones causadas por especies de
Chlamydia, Mycoplasma y Kickettsia y otras bacterias grampositivas y gramnegativas
seleccionadas. Todas las tetraciclinas poseen un espectro de actividad similar, y las diferencias
principales entre los antibiticos son sus propiedades farmacocinticas (la doxiciclina y la
minociclina se absorben fcilmente y tienen una semivida prolongada). La resistencia a las
tetraciclinas puede originarse a partir de una menor penetracin del antibitico en el interior
de la clula bacteriana, un eflujo activo del antibitico fuera de la clula, una alteracin del
sitio diana ribosmico o una modificacin enzimtica del antibitico. Las mutaciones en el gen
cromosmico que codifica la protena porina de la membrana externa, OmpF, pueden llevar a
una resistencia de bajo nivel a las tetraciclinas, as como a otros antibiticos (por ejemplo,
beta-lactmicos, quinolonas, cloranfenicol).

Los investigadores han identificado una variedad de genes en diferentes bacterias que
controlan el eflujo activo de las tetraciclinas fuera de la clula. Es sta la causa de resistencia
ms comn. La resistencia a las tetraciclinas puede ser consecuencia tambin de la produccin
de protenas similares a factores de elongacin que protegen el ribosoma 30S. Cuando as
sucede, el antibitico puede an unirse al ribosoma, pero no se desestructura la sntesis
proteica.

Glicilclinas

La tigeciclina, el primer compuesto representativo de esta nueva clase de antibiticos, es un


derivado semisinttico de la minociclina. Inhibe la sntesis de protenas del mismo modo que
las tetraciclinas. La tigeciclina tiene una mayor afinidad de unin por el ribosoma y se ve
menos afectada por el eflujo o la modificacin enzimtica. Posee un espectro de actividad
amplio frente a bacterias grampositivas, gramnegativas y anaerobias, aunque por lo general
Proteus, Morganella, Providencia y P. aeruginosa son resistentes.

Oxazoldinonas

Las oxazolidinonas son una clase de antibiticos de corto espectro, y el linezolid es el agente
utilizado en la actualidad. El linezolid bloquea el comienzo de la sntesis de protenas al
interferir en la formacin del complejo de iniciacin que consta de ARNt, ARNm y el ribosoma.
El frmaco se une a la subunidad ribosmica 50S, que distorsiona el sitio de unin para el
ARNt, inhibiendo de este modo la formacin del complejo de iniciacin 70S. Por este
mecanismo nico, no se produce resistencia cruzada con otros inhibidores de protenas. El
linezolid posee actividad frente a todos los estafilococos, estreptococos y enterococos
(incluidas las cepas resistentes a penicilinas, vancomicina y aminoglucsidos). Por la dificultad
de tratar los enterococos multirresistentes, el empleo del linezolid se reserva generalmente
para estas infecciones.

Cloranfenicol

El cloranfenicol posee un amplio espectro antibacteriano similar al de la tetraciclina pero no se


utiliza apenas en los Estados Unidos. La razn en relacin con este empleo limitado es que
aparte de interferir en la sntesis proteica bacteriana, desestructura la sntesis de protenas en
las clulas de la mdula sea humana y puede producir discrasias sanguneas, tales como
anemia aplsica (1 por cada 2 4000 pacientes tratados). El cloranfenicol ejerce su efecto
bacteriosttico al unirse de modo reversible al complejo peptidil transferasa de la subunidad
ribosmica 50S, bloqueando de este modo la elongacin peptdica. Se observa resistencia al
cloranfenicol en bacterias productoras de cloranfenicol acetiltransferasa de codificacin
plasmdica, que cataliza la acetilacin del grupo 3-hidroxi del cloranfenicol. El producto es
incapaz de unirse a la subunidad 50S. Con menor frecuencia, las mutaciones cromosmicas
alteran las protenas porinas de la membrana externa, lo que hace que los bacilos
gramnegativos sean menos permeables.

Macrlidos

La eritromicina, derivada de Streptomyces erythreus, es el antibitico macrlido modelo (tabla


17-5). La estructura bsica de esta clase de antibiticos es un anillo lactnico macrocclico
unido a dos azcares, desosamina y cladinosa.

La modificacin de la estructura macrlida llev al desarrollo de la azitromicina, la


claritromicina y la roxitromicina. Los macrlidos ejercen su efecto al unirse de modo reversible
al ARN ribosmico (ARNr) 23S de la subunidad ribosmica 50S, que bloquea la elongacin
polipeptdica. Lo ms frecuente es que la resistencia a los macrlidos se origine de la
metilacin del ARNr 23S, impidiendo la unin por el antibitico.

Otros mecanismos de resistencia incluyen la inactivacin de los macrlidos por enzimas (por
ejemplo, esterasas, fosforilasas, glucosidasa) o mutaciones en el ARNr 23S y en las protenas
ribosmicas. Los macrlidos son antibiticos bacteriostticos con un amplio espectro de
actividad. Se han empleado en el tratamiento de infecciones pulmonares causadas por
especies de Mycoplasma, Legionella y Chlamydia, as como en el tratamiento de infecciones
causadas por especies de Campylobacter y bacterias grampositivas en pacientes alrgicos a la
penicilina. La mayora de las bacterias gramnegativas son resistentes a los macrlidos. Tambin
se han utilizado la azitromicina y la claritromicina en el tratamiento de infecciones causadas
por micobacterias (por ejemplo, complejo Mycobacterium avium).

Cetlidos

Los cetlidos son derivados semisintticos de la eritromicina, modificados para aumentar la


estabilidad en medio cido. En la actualidad, la telitromicina es el nico cetlido disponible en
los Estados Unidos. Al igual que los macrlidos, la telitromicina se une a la subunidad
ribosmica 50S y bloquea la sntesis de protenas. Las mutaciones en el ARNr 23S o en las
protenas ribosmicas pueden llevar al desarrollo de resistencia. La telitromicina posee una
buena actividad frente a los estafilococos [excepto cepas que tienen resistencia constitutiva a
la eritromicina), S. pneumoniae, otros patgenos respiratorios [por ejemplo, H. influenzae,
Moraxella catarrhalis), bacilos gramnegativos y algunos anaerobios. No es activa frente a B.
fragilis y la mayora de los bacilos gramnegativos aerobios (por ejemplo, enterobacterias,
Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas]. La telitromicina posee una buena actividad
frente a patgenos intracelulares (por ejemplo, Legionella, Mycoplasma, Chlamydia,
Chlamydiophila), Kickettsia, Bartonella, Coxiella, Francisella y M. avium.
Clndamicina

La clindamicina [de la familia de los antibiticos de la lincosamida] es un derivado de la


lincomicina, que fue aislada originalmente de Streptomyces lincolnensis. Al igual que el
cloranfenicol y los macrlidos, la clindamicina bloquea la elongacin proteica al unirse al
ribosoma 50S. Inhibe la peptidil transferasa al interferir en la unin del complejo am inocido-
acil-ARNt. La clindamicina es activa frente a los estafilococos y bacilos gramnegativos
anaerobios, pero es generalmente inactiva frente a bacterias gramnegativas aerobias. La
metilacin del ARNr 23S es el origen de la resistencia bacteriana. Dado que tanto la
eritromicina como la clindamicina pueden inducir esta resistencia enzimtica (Tambin de
mediacin plasmdica), se observa resistencia cruzada entre estas dos clases de antibiticos.

Estreptograminas

Las estreptograminas son una clase de pptidos cclicos producidos por especies de
Streptomyces. Estos antibiticos se administran en forma de combinacin de dos
componentes, estreptograminas del grupo A y del grupo B, que actan sinrgicamente para
inhibir la sntesis proteica.

El antibitico actualmente disponible de esta clase es la quinupristina-dalfopristina. La


dalfopristina se une a la subunidad ribosmica 50S e induce un cambio en la conformacin que
facilita la unin de la quinupristina. La dalfopristina previene la elongacin de la cadena
peptdica, y la quinupristina da comienzo a una liberacin prematura de las cadenas peptdicas
del ribosoma. Este frmaco de combinacin es activo frente a estafilococos, estreptococos y E.
faecium (pero no E. faecalis). El empleo del antibitico ha quedado restringido principalmente
al tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina.

Tabla 17-5 Inhibidores de la sntesis de protenas

- Aminoglucsidos (estreptomicina, kanamicina, gentamicina, tobramicina, amikacina):


Utilizados principalmente para tratar infecciones por bacilos gramnegativos; la kanamicina
posee una actividad limitada la tobramicina es ligeramente ms activa que la gentamicina
frente a Pseudomonas; la amikacina es la ms activa; la estreptomicina y la gentamicina
combinadas con un antibitico activo en la sntesis de la pared celular para tratar
infecciones enteroccicas; la estreptomicina es activa frente a micobacterias y bacilos
gramnegativos seleccionados.
- Aminociclitol (espectinomicina) Activo frente a Neisseria gonorrhoeae.
- Tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) Antibiticos de amplio espectro activos
frente a bacterias grampositivas y algunas gramnegativas (Neisseria, algunas
enterobacterias), micoplasmas, clamidias y rickettsias.
- Glicilciclinas (tigeciclina) Espectro similar al de las tetraciclinas pero ms activas frente a
bacterias gramnegativas y micobacterias de crecimiento rpido
- Oxazoldnona (lnezolid) Activa frente a Staphylococcus (incluidas cepas resistentes a
meticilina e intermedias a vancomicina), Enterococcus, Streptococcus, bacilos
grampositivos y Clostridium y cocos anaerobios; no activa frente a bacterias
.gramnegativas.
- Macrlidos (eritromicina, azitromicina, claritromicina, roxitromicina) Antibiticos de
amplio espectro activos frente a bacterias grampositivas y algunas gramnegativas,
Neisseria, Legionella, Mycoplasm a, Chlamydia, Chlamydophila, Treponema y Rickettsia; la
claritromicina y la azitromicina son activas frente a algunas micobacterias.
- Cetlidos (telitromicina) Antibiticos de amplio espectro con actividad similar a la de los
- macrlidos; activos frente a algunos estafilococos y enterococos resistentes a macrlidos.
- Lincosamida (clindamicina) Actividad de amplio espectro frente a cocos grampositivos
aerobios y anaerobios.
- Estreptograminas (quinupristina-dalfopristina) Principalmente activas frente a bacterias
grampositivas; buena actividad frente a estafilococos sensibles y resistentes a meticilina,
estreptococos, Enterococcus faecium sensible y resistente a vancomicina (sin actividad
frente a E. faecaiis), Haemophilus, Moraxella y anaerobios (incluido Bacteroides fragilis);
no activas frente a enterobacterias u otros bacilos gramnegativos.

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS

Quinolonas

Las quinolonas (tabla 17-6) son una de las clases de antibiticos ms utilizados. Son agentes
quimioteraputicos sintticos que inhiben la topoisomerasa de tipo II (girasa) en el ADN
bacteriano o la topoisomerasa de tipo IV, que se requieren para la replicacin, recombinacin
y reparacin del ADN. La subunidad girasa A del ADN es la principal diana quinolnica en las
bacterias gramnegativas, mientras que la topoisomerasa de tipo IV es la principal diana en las
bacterias grampositivas. La primera quinolona utilizada en la prctica clnica fue el cido
nalidxico. Se emple este frmaco para tratar infecciones del tracto urinario causadas por una
variedad de bacterias gramnegativas, pero se desarroll con rapidez resistencia a este
frmaco, lo que hizo que dejara de utilizarse. Este frmaco ha sido reemplazado en la
actualidad por quinolonas ms modernas y ms activas, como el ciprofloxacino, el
levofloxacino y el moxifloxacino. La modificacin de los dos anillos del ncleo conduce a las
nuevas quinolonas [denominadas fluoroquinolonas]. Estos antibiticos poseen una excelente
actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, aunque puede desarrollarse
resistencia rpidamente en Pseudomonas, estafilococos resistentes a oxacilina y enterococos.

En particular, las quinolonas ms modernas de espectro extendido poseen una actividad


significativa frente a bacterias grampositivas.

La resistencia a las quinolonas est mediada por mutaciones cromosmicas en los genes
estructurales de la ADN girasa y en la topoisomerasa de tipo IV. Otros mecanismos incluyen
una menor captacin del frmaco causada por mutaciones en los genes reguladores de la
permeabilidad bacteriana, y una hiperexpresin de bombas de eflujo que de modo activo
eliminan el frmaco. Cada uno de estos mecanismos est principalmente mediado por el
cromosoma.

Rfampicina y rifabutna

La rifampicina, un derivado semisinttico de la rifamicina B producida por Streptomyces


mediterranei, se une a la ARN polimerasa dependiente del ADN e inhibe la iniciacin de la
sntesis de ARN. La rifampicina es bactericida para Mycobacterium tuberculosis y es muy activa
frente a cocos grampositivos aerobios, incluidos estafilococos y estreptococos.

Dado que la resistencia se puede desarrollar rpidamente, por lo general la rifampicina se


combina con uno o ms antibiticos eficaces. La resistencia a rifampicina en bacterias
grampositivas es consecuencia de una mutacin en el gen cromosmico que codifica la
subunidad beta de la ARN polimerasa. Las bacterias gramnegativas son resistentes
intrnsecamente a la rifampicina, por la menor captacin del antibitico hidrfobo. La
rifabutna, un derivado de la rifamicina, posee un modo y espectro de actividad similar. Es
particularmente activa frente a M. avium.

Metronidazol

El metronidazol fue originalmente introducido como agente oral para el tratamiento de la


vaginitis por Trichomonas. Sin embargo, tambin se observ que era eficaz en el tratamiento
de la amebiasis, la giardiasis y las infecciones bacterianas graves causadas por anaerobios
[incluidas las causadas por B. fragilis].

El metronidazol carece de actividad significativa frente a bacterias aerobias o anaerobias


facultativas. Las propiedades antimicrobianas del metronidazol se originan de la reduccin del
grupo nitro por la nitrorreductasa bacteriana, con lo que se producen compuestos citotxicos
que desestructura el ADN del hospedador. La resistencia se origina por una menor captacin
del antibitico o por la eliminacin de compuestos citotxicos antes de que puedan actuar con
el ADN del hospedador.

Antimetabolitos

Las sulfamidas son antimetabolitos que compiten con el cido beta-aminobenzoico, con lo que
se previene la sntesis del cido flico requerido por ciertos microorganismos. Dado que los
mamferos no sintetizan cido flico [requerido como vitamina), las sulfamidas no interfieren
en el metabolismo celular de los mamferos. La trimetoprima es otro antimetabolito que
interfiere con el metabolismo del cido flico al inhibir la dihidrofolato reductasa, con lo que
se previene la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esta inhibicin bloquea la
formacin de timidina, algunas purinas, metionina y glicina.

La trimetoprima se combina comnmente con el sulfametoxazol para producir una


combinacin sinrgica activa en dos etapas en la sntesis del cido flico. La dapsona y el cido
beta-aminosaliclico tambin son antifolatos cuya utilidad ha sido demostrada en el
tratamiento de infecciones micobacterianas.

Las sulfamidas son eficaces frente a una amplia gama de microorganismos grampositivos y
gramnegativos, tales como Nocardia, Chlamydia y algunos protozoos. Las sulfamidas de accin
corta, como el sulfisoxazol, se encuentran entre los frmacos de eleccin para el tratamiento
de las infecciones agudas del tracto urinario causadas por bacterias sensibles, tales como E.
coli. El trimetoprima-sulfametoxazol es eficaz frente a una gran variedad de microorganismos
grampositivos y gramnegativos y es el frmaco de eleccin para el tratamiento de las
infecciones agudas y crnicas del tracto urinario. La combinacin tambin es eficaz en el
tratamiento de las infecciones causadas por Pneumocystis jirovecii, infecciones bacterianas del
tracto respiratorio inferior, otitis media y gonorrea no complicada.

La resistencia a estos antibiticos puede originarse por una variedad de mecanismos. Las
bacterias tales como Pseudomonas son resistentes como consecuencia de barreras de
permeabilidad. Una menor afinidad de la dihidrofolato reductasa puede ser el origen de la
resistencia a trimetoprima. Adems, las bacterias que utilizan timidina exgena (por ejemplo,
enterococos) tambin son intrnsecamente resistentes.

Otros antibiticos

La clofazimina es un antibitico lipfilo que se une al ADN micobacteriano. Es muy activo


frente a M. tuberculosis, es el frmaco de primera lnea en el tratamiento de las infecciones
por Mycobacterium lepra e y ha sido recomendado como antibitico secundario en el
tratamiento de las infecciones causadas por otras especies micobacterianas.

La pirazinamida (PZA) es activa frente a M. tuberculosis a pH bajo, como el que se encuentra


en los fagolisosomas. La forma activa de este antibitico es el cido pirazinoico, producido
cuando se hidroliza la PZA en el hgado. Se desconoce el mecanismo por el cual la PZA ejerce su
efecto.

Tabla 17-6 Quinolonas

- Corto espectro (cido naldxico): Activo frente a bacilos gramnegativos seleccionados;


carece de utilidad la actividad frente a grampositivos.
- Amplio espectro (ciprofloxacino, levofloxacino): Antibiticos de amplio espectro con
actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas.
- Espectro extendido (gatifloxacino, moxifloxacino): Antibiticos de amplio espectro con
mejora en la actividad frente a bacterias grampositivas (sobre todo estreptococos y
enterococos) comparados con las primeras quinolonas; actividad frente a bacilos
gramnegativos similar a la del ciprofloxacino y quinolonas relacionadas.

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