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Anomalías cromosómicas
M.-L. Briard, N. Morichon-Delvallez
Las anomalías cromosómicas se encuentran implicadas en muchas formas de patología humana. Los
cromosomas se analizan en los laboratorios de citogenética con distintas técnicas, de las que la más
reciente es la hibridación in situ. En este artículo se describen dichas técnicas y los distintos tipos de
anomalías observadas, tanto del número como de la estructura. Estas anomalías tienen un impacto
considerable sobre la morbilidad y la mortalidad y son las responsables de un gran número de abortos
espontáneos, de muertes intrauterinas, de malformaciones congénitas y de retraso mental. Los métodos
actuales han permitido relacionar algunos síndromes y retrasos mentales asociados a dismorfia con
microdeleciones o pequeñas duplicaciones. Las anomalías del número de los cromosomas sexuales, muy
comunes, son la causa de cuadros clínicos menos graves, pero también de alteraciones de la
reproducción. Las modificaciones equilibradas (translocación recíproca o robertsoniana, etc.)
constatadas en personas de fenotipo normal pueden originar gametos desequilibrados (abortos de
repetición, niños viables con fenotipo anormal). El diagnóstico de una anomalía cromosómica puede
hacerse en el embrión o en el feto. El diagnóstico prenatal citogenético está indicado en las mujeres con
alto riesgo de tener hijos con alguna de estas anomalías y sólo se realiza tras una consulta de consejo
genético.
© 2006 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
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Citogenética molecular
Aunque las técnicas de citogenética clásica permiten acceder
a las alteraciones de varios millones de pares de bases (1 millón
de pares = 1 megabase, Mb), para detectar los desequilibrios de
tamaño inferior a 5 Mb hay que recurrir a otros métodos. En
estos procedimientos, llamados de citogenética molecular, se
asocian dos técnicas: la citogenética clásica y la biología
molecular.
Las técnicas de hibridación in situ reveladas con fluorescencia
(FISH) dependen del apareamiento específico de secuencias
previamente marcadas y denominadas «sondas» con regiones
concretas del genoma. En determinadas condiciones técnicas,
los complejos así formados permanecen estables y pueden
hacerse visibles utilizando fluorocromos o reacciones enzimáti-
cas [6]. Estas técnicas son posibles gracias a dos propiedades
fisicoquímicas del ADN: su facultad de desnaturalización/
renaturalización sin que se altere la molécula y la propiedad de
las cadenas de ADN de aparearse con sus secuencias
complementarias.
FISH sobre núcleos interfásicos
Figura 2. Cariotipo femenino normal 46,XX con la técnica de bandas R. Esta técnica se aplica a núcleos en interfase. Cada cromosoma
Grupo A (1, 2, 3): cromosomas de gran tamaño, metacéntricos o subme- ocupa una posición bien definida en el núcleo, a la que se
tacéntricos. denomina dominio. Estos dominios pueden visualizarse gracias
Grupo B (4, 5): grandes cromosomas submetacéntricos. a sondas fluorescentes (sondas colorantes) específicas de cada
Grupo C (6 a 12 y X): cromosomas de tamaño medio (metacéntricos o cromosoma. En la práctica, las más utilizadas son las sondas
submetacéntricos). repetitivas específicas de las regiones alfoides centroméricas: el
Grupo D (13, 14, 15): cromosomas acrocéntricos de tamaño medio. simple recuento de las señales emitidas por los núcleos permite
Grupo E (16, 17, 18): cromosomas de tamaño pequeño, metacéntricos o diagnosticar las anomalías del número.
submetacéntricos.
Grupo F (19, 20): cromosomas de tamaño pequeño, metacéntricos. FISH sobre cromosomas metafásicos
Grupo G (21, 22, Y): cromosomas pequeños acrocéntricos. La FISH sobre preparaciones de cromosomas metafásicos
obtenidos gracias al cultivo celular constituye una gran ayuda
para el análisis de la estructura fina de los cromosomas. El uso
materno y paterno (Fig. 2). El International System for Human de sondas específicas de una secuencia de ADN genómico
Cytogenetic Nomenclature (ISCN) proporcionó en 1981, y más permite reconocer anomalías llamadas crípticas que no pueden
tarde en 1995 [5] , ideogramas o representaciones de cada detectarse en el cariotipo, como son las deleciones, las duplica-
cromosoma correspondientes a alrededor de 400, 550 u ciones o las translocaciones.
850 bandas por conjunto haploide de cromosomas. El brazo
corto se designa con la letra p y el brazo largo con la letra q. Cartografía de los genes
Cada brazo se divide en regiones que, a su vez, se subdividen Por último, es posible utilizar al mismo tiempo varias sondas
en bandas y sub-bandas. Este tipo de nomenclatura, que es el marcadas con fluorocromos diferentes, lo que facilita la carto-
más aceptado, permite definir los puntos de ruptura y de grafía de los genes
reorganización.
Las técnicas de bandeo Q, G, R determinan la aparición a lo Estudios mucho menos utilizados
largo del cromosoma de conjuntos de bandas característicos de
cada complemento cromosómico (Fig. 1B, C). La técnica de Estudio del corpúsculo de cromatina de Barr
bandeo C sólo colorea las regiones centroméricas y la región Hace veinte años, su estudio en las extensiones bucales era
distal del brazo largo del cromosoma Y (Fig. 1D). En algunos
clásico. Permitía plantear o descartar el diagnóstico de anoma-
casos pueden ser útiles las técnicas NOR y DAPI.
lías del número de los cromosomas sexuales sin necesidad de
Estudio de los cromosomas prometafásicos efectuar un cariotipo. Como demostró Mary Lyon, uno de los
dos cromosomas X en la célula 46,XX está inactivado y se
El desarrollo del estudio de los cromosomas en prometafase,
condensa junto a la membrana nuclear, adoptando la forma de
un estadio más precoz del ciclo celular, ha supuesto un gran
un corpúsculo. También se encuentra en los varones 47,XXY, y
avance. Gracias a la sincronización de las células mediante
falta en los varones 46,XY y en las mujeres 45,X.
diversos agentes bloqueantes (timidina o metotrexato), es
posible obtener cromosomas más largos, que muestran un Dermatoglifos
número de bandas tres a cuatro veces mayor que los cromoso-
mas metafásicos habituales (800 bandas en lugar de 200-300, y Su estudio permite precisar los finos surcos de la dermis de la
hasta 2.000 bandas en algunas preparaciones de muy alta piel y de los dedos, así como los pliegues de las superficies de
calidad). flexión de las palmas y los dedos. Su descripción acompañaba a
la de cada síndrome citogenético. Sin embargo, los progresos
Estudio de la replicación del ácido desoxirribonucleico posteriores hicieron olvidar este tipo de estudio.
(ADN)
La introducción de técnicas basadas en la incorporación de Tipos de anomalías observadas
5-bromodesoxiuridina (BrdU) a los cromosomas ha proporcio-
nado gran cantidad de información sobre la forma en que se Existen dos tipos de anomalías cromosómicas: del número y
replica el ADN durante la fase S del ciclo celular. Este tipo de de la estructura.
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la población general, ya que los cromosomas recombinantes con debidas a una alteración de la división celular (meiótica o
dicéntricos o acéntricos y los productos de la concepción no mitótica) o a una alteración de la estructura en estado desequi-
son viables. librado, que puede ser heredada de uno de los progenitores
En cuanto a la inversión pericentral, el riesgo para la descen- portador de una anomalía equilibrada, como anomalías de los
dencia de anomalías desequilibradas viables por aneusomía de cromosomas sexuales. Aquí sólo se describirán las más frecuen-
la recombinación (monosomía o trisomía parcial) no es tes. Para las demás, se aconseja consultar un atlas de enferme-
despreciable. dades cromosómicas [8].
Las segundas se identifican gracias a la citogenética molecular,
Inserciones que ha permitido relacionar alteraciones cromosómicas con
Corresponden a un segmento de cromosoma insertado en entidades clínicas conocidas (síndromes microdelecionales) y
otro cromosoma o en otra región del mismo. Secundaria a tres con retrasos mentales idiopáticos (anomalías subteloméricas) y,
rupturas, este tipo de alteración no produce manifestaciones sin duda, con determinados autismos, como demuestran los
fenotípicas en la persona portadora heterocigota. Inusuales en protocolos de investigación que se están efectuando (una
patología humana, pueden producir anomalías desequilibradas duplicación de la región 15q11-q13 sería la causa del 1-4% de
viables por recombinación (monosomía o trisomía parcial). los autismos) [9].
Isocromosomas Anomalías del número de autosomas
Son cromosomas metacéntricos en los que los dos brazos son Las anomalías del número de autosomas son frecuentes en los
estructuralmente idénticos. Su formación se debe a una ruptura productos de los abortos espontáneos, pero sólo tres trisomías
transversal del centrómero, seguida de la reunión de los son compatibles con la vida posnatal (trisomías 21, 18 y 13).
elementos centroméricos de las dos cromátides hermanas. Los
más comunes en patología humana son los isocromosomas del Trisomía 21 (síndrome de Down)
brazo largo del cromosoma X, cuya traducción clínica oscila Es la trisomía autosómica más frecuente en el ser humano
entre un fenotipo femenino normal y un fenotipo turneriano. (un caso por cada 650 nacidos vivos). De frecuencia constante
en todos los grupos étnicos y socioeconómicos, aumenta con la
Indicaciones del cariotipo tras el nacimiento edad materna.
Las enfermedades monogénicas, las malformaciones aisladas El fenotipo de la trisomía 21, cuyo diagnóstico suele realizarse
y las uniones consanguíneas no son, por sí mismas, indicacio- en el recién nacido, se conoce bien. El niño hipotónico muestra
nes para la realización de un cariotipo estándar. una dismorfia característica: cráneo pequeño y redondo;
Las indicaciones para el cariotipo varían con la edad. occipucio plano; nuca corta, plana y grande con exceso de piel;
En el recién nacido, el cariotipo permite confirmar el dia- raíz nasal aplanada por hipoplasia de los huesos propios y nariz
gnóstico clínico (trisomía 21) o relacionar un cuadro malforma- corta; hendiduras palpebrales oblicuas hacia arriba y hacia fuera
tivo, que en principio no sugiere un síndrome conocido, con con epicanto y, a menudo, estrabismo; boca pequeña con
una anomalía cromosómica que, a veces, es de pequeño lengua gruesa y prominente, y orejas pequeñas y redondas
tamaño. En los casos de ambigüedad sexual, también permite caracterizadas por un desarrollo anormal del hélix. También son
confirmar una discordancia entre el sexo cromosómico y el características unas manchas blancas pequeñas situadas en la
fenotípico. Si existen anomalías viscerales que pueden conducir periferia del iris (manchas de Brushfield). Las manos son
rápidamente a la muerte, el cariotipo debe hacerse de grandes y rechonchas con braquimesofalangia, clinodactilia del
inmediato. dedo meñique y un solo pliegue palmar transversal; en los pies,
En los mortinatos, el cariotipo (en una muestra cutánea o de el espacio entre los dos primeros dedos está aumentado.
la sangre obtenida por punción cardíaca) forma parte del Las malformaciones viscerales son muy comunes, en especial
estudio necesario para garantizar un consejo genético posterior las cardíacas (40% de los casos). Entre las malformaciones
en buenas condiciones. Este estudio consta, además del cario- digestivas, la más frecuente es la estenosis duodenal (30% de los
tipo, de una descripción clínica minuciosa, fotografías, radio- casos). No hay malformaciones específicas de los demás
grafías y autopsia. órganos.
En los niños y adolescentes, el cariotipo debe realizarse El retraso mental es constante. El cociente intelectual medio
cuando existen retraso psicomotor, retraso considerable de la es de 50 a los 5 años y de 38 a los 15 años. La más afectada es
estatura sin etiología precisa y retraso de la pubertad, sobre todo la capacidad de razonamiento abstracto. La afectividad y la
si se asocia a dificultades escolares o a trastornos de la persona- sociabilidad se mantienen relativamente bien conservadas, sobre
lidad o de la conducta. La presencia de dismorfia facial o de todo en los niños.
malformaciones menores es un argumento adicional. La pubertad es normal en los dos sexos y las mujeres son
En el adulto, los trastornos de la reproducción son los que fértiles. El peso y sobre todo la estatura de los adultos son
inducen a solicitar el cariotipo de una pareja (y no sólo en uno inferiores a los normales. Con la edad, el envejecimiento se
de los miembros de la misma): esterilidad, abortos espontáneos acelera. La esperanza de vida es inferior a la normal. El pronós-
precoces y repetidos o nacimiento de un niño malformado sin tico vital depende de la existencia de malformaciones, de la
cariotipo. La probabilidad de encontrar una anomalía cromosó- propensión a las infecciones y del mayor riesgo de desarrollo de
mica equilibrada en uno de los cónyuges aumenta con el leucemias y cánceres.
número de abortos (4-5% después de tres abortos). En la inmensa mayoría de los casos (92%), el cariotipo
También puede solicitarse un cariotipo para buscar una muestra una trisomía 21 libre y homogénea 47,XX+21 en las
anomalía estructural equilibrada en una persona con fenotipo niñas y 47,XY+21 en los niños (Fig. 4). El riesgo de recidiva
normal: padres de un niño con una anomalía estructural depende de la edad de la madre: según datos
(equilibrada o desequilibrada), hijos de una persona portadora franceses [10]relativos a parejas que ya han tenido un hijo con
de una anomalía equilibrada o parientes más lejanos. trisomía 21, el riesgo de tener un segundo hijo afectado es del
El estudio del cariotipo es un estudio de las características orden del 1% cuando la madre es menor de 30 años y, a partir
genéticas de una persona y requiere el consentimiento por de entonces, aumenta con la edad.
escrito otorgado tras recibir una información precisa. En cuanto a los mosaicos (3% de los casos), la expresividad
es muy variable. En el 5% de los casos restantes, la trisomía se
debe a una translocación que, por lo general, ha aparecido de
■ Enfermedades cromosómicas novo, aunque a veces es hereditaria. Las translocaciones que
afectan al cromosoma 21 se suelen producir con un cromosoma
De forma esquemática, las anomalías cromosómicas se del grupo D [t(14q;21q) o (13q;21q)] y menos a menudo, con
dividen en dos grupos: un cromosoma del grupo G [t(21q;21q) o (21q;22q)].
Las primeras se observan ya en el cariotipo clásico. Son las El estudio de las raras trisomías 21 parciales asociadas a una
anomalías de los cromosomas autosómicos, tanto del número, duplicación de novo o a mala segregación de una translocación
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en los progenitores ha permitido delimitar la región mínima Deleción del brazo corto del cromosoma 5
crítica del cromosoma 21 que interviene en la patogenia de los (síndrome del «maullido de gato»)
principales signos del síndrome de Down (DCR, Down syndrome El signo más notable de esta anomalía, muy rara (1/50.000),
critical region): la responsable de la mayoría de los signos es la es lo que da nombre a la enfermedad: el grito agudo y lastimero
sobreabundancia de genes situados en la parte distal del brazo que recuerda al maullido de un gatito y que permite hacer el
largo, en la banda 21q22, mientras que las trisomías que sólo diagnóstico en el recién nacido. Se debe a un trastorno del
afectan a la parte proximal del brazo largo serían compatibles desarrollo de la laringe, que es hipoplásica y tosca.
con un desarrollo mental casi normal [11]. La dismorfia craneofacial es muy característica: microcefalia,
cara de luna con hendiduras palpebrales algo oblicuas hacia
Trisomía 18 (síndrome de Edwards) abajo y hacia fuera, hipertelorismo constante con epicanto
Este síndrome es grave y el niño afectado fallece en las bilateral y orejas pequeñas.
primeras semanas de vida. Con una incidencia de alrededor de Las malformaciones viscerales asociadas son inusuales e
1 por cada 8.000 nacidos vivos, es más frecuente en las niñas inespecíficas.
(cuatro niñas por cada niño). Como sucede en la trisomía 21, La debilidad es intensa y la letalidad, escasa.
la media de edad de la madre es alta. El síndrome se debe a una deleción de la región 5p15 y el
El recién nacido, muy hipotónico al nacer, presenta microce- cuadro clínico varía según la magnitud de la misma. Es fre-
falia y dolicocefalia, con occipucio prominente y un diámetro cuente que la deleción aparezca de novo (90% de los casos) y
bitemporal pequeño. Las hendiduras palpebrales son horizonta- en más de cuatro de cada cinco casos afecta a un cromosoma
les. La boca es pequeña y existe micrognatia. Las orejas son de de origen paterno. En casos más raros, la deleción se debe a una
implantación baja y los pabellones, característicos, con poco mala segregación de una translocación paterna que puede
reborde y puntiagudos en la parte superior; los puños están ocasionar la aparición de varios casos de monosomía 5p o de
cerrados, con el índice situado sobre el dedo medio y el trisomía 5p en una misma familia.
meñique sobre el anular. Los pies muestran una deformidad en
«mecedora» o «piolet». Deleción del brazo corto del cromosoma 4
La estrechez de la pelvis es un signo fundamental. (síndrome de Wolf-Hirschhorn)
Los niños presentan siempre criptorquidia y las niñas, Wolf la describió por primera vez en 1965.
hipoplasia de los labios mayores. Las malformaciones viscerales La hipotrofia es muy evidente al nacer y se acentúa con la
son constantes y afectan al corazón, al aparato digestivo y a los edad. La microcefalia con dolicocefalia se asocia a una dismorfia
riñones. facial muy característica: frente alta y marcada por surcos
Existe también una grave encefalopatía. profundos cuando el niño llora; glabela ancha con bordes
La trisomía 18 es libre en el 90% de los casos, homogénea nasales rectilíneos y paralelos que prolongan la línea de las cejas
(80%) o en mosaico (10%). También puede ser consecuencia de (aspecto en «casco de guerrero griego»); labio superior corto y a
una translocación desequilibrada. menudo hendido, filtro muy profundo y estrecho, y mentón
pequeño y retraído. Las malformaciones viscerales, sobre todo
Trisomía 13 (síndrome de Patau) cardíacas, son frecuentes. El retraso mental es muy pro-
Aunque su frecuencia es escasa en los nacidos vivos (1/5.000- nunciado, con un cociente intelectual bajo, inferior a 20.
15.000), es mucho mayor en la concepción, pues la mayoría de La deleción suele producirse de novo y, como todas las
los cigotos con trisomía 13 acaba en aborto espontáneo. Como deleciones, suele ser de origen paterno. No siempre se detecta
sucede con las demás anomalías autosómicas, su frecuencia en el cariotipo clásico y quizá sólo pueda identificarse con
aumenta con la edad materna. técnicas de hibridación in situ. En alrededor del 10% de los
En el momento de nacer, las malformaciones más llamativas casos se asocia a una mala segregación de una translocación
son las craneofaciales: cráneo pequeño con frente abombada y paterna. El estudio molecular de deleciones submicroscópicas [13]
ulceración del cuero cabelludo en el vértice; microftalmia ha permitido definir una zona crítica de la región subtelomérica
bilateral que puede llegar a la anoftalmia o a la ciclopía; nariz en 4p16.3.
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Anomalías de los cromosomas sexuales Las manifestaciones fenotípicas son discretas. La estatura y el
peso se mantienen dentro de los límites normales y no hay
Las anomalías de los cromosomas sexuales producen cuadros dismorfias características. Alrededor del 30% de los pacientes
clínicos menos graves, cuyo diagnóstico puede retrasarse hasta presenta ginecomastia.
la edad adulta [14]. Los órganos genitales externos son normales al nacer, pero, al
llegar a la pubertad, los testículos permanecen pequeños. Esta
Mujer 45,X (síndrome de Turner) atrofia testicular es el único signo constante y la esterilidad por
azoospermia es frecuente. Así pues, el diagnóstico se efectúa a
Es la única monosomía compatible con la vida en la especie menudo en el transcurso de un estudio por esterilidad.
humana. Aunque el 20% de los productos de abortos del primer No obstante, en el semen o en los testículos pueden encon-
trimestre tiene un cariotipo 45,X, su frecuencia al nacer es trarse algunos espermatozoides. Gracias a las nuevas técnicas de
escasa (1/2.500-5.000 de los recién nacidos de sexo femenino). fertilización asistida, en especial a la inyección intracitoplasmá-
No se ha logrado explicar la razón por la que el 99% de los tica de espermatozoides, esto proporciona esperanza a las
productos de la concepción con 45,X acaba en aborto espon- parejas con dicho problema.
táneo, mientras que el síndrome de Turner es compatible con La función sexual es normal. Durante la pubertad se reco-
una vida prácticamente normal y sin disminución de la longe- mienda un suplemento de testosterona, que puede mantenerse
vidad. Los estudios moleculares efectuados en los productos de durante la vida adulta.
abortos espontáneos y en niñas nacidas a término no confirman
El desarrollo intelectual es normal en la mayoría de los casos,
un origen paterno distinto para el cromosoma X conservado. pero existen dificultades de aprendizaje, sobre todo del lenguaje
Con objeto de explicar las monosomías que llegan al término y la lectura. Puede haber cierta disminución del funcionamiento
del embarazo, se ha propuesto también la existencia de un motor. A menudo resulta beneficioso un apoyo escolar precoz.
mosaico con una línea celular 46,XX no reconocible en los Los varones 47,XXY tienden a la timidez y a mostrar escasa
estudios citogenéticos. seguridad en sí mismos.
El cuadro clínico es muy variable y los únicos signos cons-
tantes son la estatura baja y la disgenesia gonadal.
Mujer 47,XXX
Al nacer, la niña mide alrededor de 45 cm, el crecimiento es
lento, sin brote de crecimiento puberal, y la estatura adulta Es una anomalía también frecuente, que afecta a alrededor de
media es de 145 cm. Esta baja estatura depende de la ausencia 1/1.000 recién nacidos de sexo femenino y que se debe a la
de los genes situados en el brazo corto del cromosoma X (gen presencia de un cromosoma X adicional en personas de feno-
SHOX). tipo femenino. La causa es la no disyunción meiótica, casi
La disgenesia gonadal es la responsable de la amenorrea siempre en el gameto materno (90%).
primaria de los casos clásicos, con ausencia de desarrollo de los Esta alteración es compatible con un desarrollo físico normal
caracteres sexuales secundarios (mamas infantiles, ausencia o sin dismorfia facial característica. Como mucho, se observa una
escasez de vello); los órganos genitales externos e internos son estatura grande. La pubertad es normal, lo mismo que la
infantiles (vulva pequeña, vagina estrecha, útero hipoplásico). fertilidad.
En la laparoscopia se constatan ovarios reducidos a cintillas No puede hablarse realmente de retraso mental, pero las
fibrosas: el 98% de las mujeres con síndrome de Turner son niñas 47,XXX pueden tener dificultades de aprendizaje, en
totalmente estériles; los ovarios son normales hasta la mitad de especial del lenguaje, con las consiguientes dificultades escola-
la vida fetal, momento en el que comienzan a degenerar, los res, que mejoran con un apoyo escolar precoz.
ovocitos desaparecen a un ritmo acelerado y lo más frecuente
es que antes de los 2 años no quede ninguno. Varón 47,XYY
La dismorfia facial es variable y consiste en cara triangular
con microrretrognatia, pterygium colli variable, cúbito valgo, La presencia de un cromosoma Y adicional en un recién
implantación baja del cabello y numerosos nevos pigmentarios. nacido se detecta en cerca de uno de cada 1.000 neonatos de
Pueden existir malformaciones renales o cardíacas. sexo masculino. La edad de los padres no influye en esta
anomalía. El fenotipo es normal y la incidencia de malforma-
El desarrollo intelectual debe considerarse normal. Las niñas
ciones no es mayor. La pubertad, la vida sexual y la fertilidad
con síndrome de Turner pueden presentar a veces dificultades
resultan normales.
relacionadas con cierta timidez o sentimiento de inseguridad.
El desarrollo mental de los varones 47,XYY es idéntico al de
La asociación de hormona del crecimiento, esteroides anabo-
los controles. Si presentan dificultades de aprendizaje durante la
lizantes y estrógenos mejora la estatura final (ganancia media de
edad escolar, un apoyo precoz será útil. Se ha escrito mucho
8 cm) y garantiza un desarrollo puberal armonioso y una vida
sobre el comportamiento asocial y agresivo de estos varones,
sexual normal.
pero numerosos estudios recientes demuestran que la mayoría
En la recién nacida, el diagnóstico puede sospecharse ante un
de ellos lleva una vida normal.
retraso del crecimiento intrauterino, la presencia de pterygium
colli y edema en el dorso de manos y pies, debido a una
infiltración linfangiectásica simétrica bastante dura, depresible y Síndromes de microdeleción
que se reabsorbe tras varias semanas (síndrome de
Bonnevie-Ullrich). Los instrumentos de la citogenética moderna (técnicas de
La monosomía X es homogénea en el 50% de los casos. El marcaje de alta resolución más hibridación in situ con sondas
cromosoma sexual perdido suele ser el que procede del padre frías) han permitido relacionar las microdeleciones con deter-
(en cuatro de cada cinco casos) y la pérdida puede deberse a minadas entidades definidas por la existencia de anomalías
una alteración de la meiosis o de una mitosis poscigótica. En el fenotípicas específicas [15]. La citogenética molecular debe estar
20-25% de los casos, la monosomía X corresponde a un orientada, aún más que la citogenética convencional, por la
mosaico y sus manifestaciones clínicas son más leves. En los exploración física, con objeto de que puedan utilizarse las
demás, existe una anomalía de la estructura de uno de los dos herramientas más adecuadas para confirmar en buenas condi-
cromosomas X (deleción, anillo, isocromosoma). ciones la hipótesis diagnóstica. El hallazgo de algunos casos
familiares ha planteado la posibilidad de que estos síndromes se
deban a defectos de genes. Junto a otros trastornos, demuestran
Varón 47,XXY (síndrome de Klinefelter) la existencia de un continuo entre las anomalías cromosómicas
Este síndrome es frecuente y afecta a uno de cada 600 varo- y las enfermedades debidas a alteraciones de genes.
nes. Se debe a la presencia de un cromosoma X adicional en Aunque esporádicas en la mayoría de los casos, estas anoma-
una persona de fenotipo masculino. La anomalía puede resultar lías también pueden ser consecuencia de un reordenamiento en
de una no disyunción meiótica, cuyo origen puede ser tanto uno de los progenitores, que conviene buscar con vistas al
materno (53%) como paterno (47%). consejo genético.
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En los dos últimos años se han descrito nuevos síndromes el estudio in vitro de los productos de las rupturas con distintos
cromosómicos relacionados con anomalías subteloméricas. Dos clastógenos facilita el diagnóstico, tanto prenatal como posna-
de ellos son frecuentes. tal, de la enfermedad.
■ Tratamiento
“ Punto importante El tratamiento de los niños afectados consiste en un conjunto
de medidas a la vez médicas, psicológicas y sociales. Debe
Ante un retraso mental, incluso leve, un trastorno del adaptarse a la enfermedad cromosómica y a las manifestaciones
lenguaje, del comportamiento o de ambos, hay que observadas. Abarca también a la familia, tanto desde un punto
pensar en un síndrome del cromosoma X frágil, incluso de vista psicológico como en su dimensión genética. Implica un
aunque se trate de un caso aislado o de una niña y, una vez buen conocimiento de los derechos administrativos y económi-
cos de las personas discapacitadas.
establecido el diagnóstico en una familia, hay que buscar
la anomalía en todas las personas en situación de riesgo.
Tratamiento psicológico de los padres
cuando se les comunica la noticia
Enfermedades que causan rupturas La revelación del diagnóstico es un momento esencial en la
evolución del enfermo y de su familia. El anuncio de que un
Estas raras alteraciones se transmiten de forma autosómica niño sufre una anomalía cromosómica es especialmente deli-
recesiva y se caracterizan por una mayor tendencia al desarrollo cado. En la mayoría de los casos, durante el embarazo se habían
de tumores. El tipo de ruptura es específico de cada síndrome y realizado una prueba de detección selectiva de la trisomía 21 y
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una ecografía cuyos resultados no habían sido sospechosos. En Otra dificultad se refiere a la transmisión de la información
esta situación, tener un hijo con una enfermedad cromosómica cuando la anomalía se asocia a una alteración de la estructura
resulta incomprensible para los padres, incluso aunque se les de la que pueden ser portadores, en su forma equilibrada y sin
haya proporcionado una información precisa sobre las limita- saberlo, otros miembros de la familia. En estos casos, la infor-
ciones de los estudios efectuados. El apoyo y la compañía son mación se presenta como una necesidad para que puedan
esenciales para ayudarles a aceptar a ese hijo. acceder a un diagnóstico prenatal. Cuando los padres del niño
afectado rehúsan ser los mensajeros de esta información (lo que
Tratamiento médico multidisciplinario es bastante frecuente), los médicos pueden verse tentados de
sobrepasar su misión e intentar prevenir a los parientes, lo que
El estudio previo está dirigido a precisar las alteraciones del
va contra el secreto médico.
niño con el fin de definir el tratamiento que mejor se adapte a
Tras el nacimiento de un niño portador de una anomalía
sus dificultades. Para responder a sus necesidades, debe inscri-
cromosómica numérica, el riesgo de recidiva es, en principio,
birse desde el principio en un proyecto de educación persona-
escaso (1% si la madre tiene menos de 30 años), siempre que
lizada individual que tenga en cuenta tanto sus facultades como
no haya ningún otro caso en la familia. Por el contrario, si se
sus discapacidades. Este proyecto ha de construirse en estrecha
trata de una anomalía estructural desequilibrada, la buena
relación con los padres y demás profesionales sanitarios desti-
práctica consiste en confirmar que la anomalía cromosómica ha
nados a intervenir. Diseñado para un período determinado,
aparecido de novo. Ante cualquier anomalía de la estructura,
debe evaluarse a lo largo del tiempo.
antes de llegar a la conclusión de que se trata de una anomalía
Si este tratamiento se organiza poco después del nacimiento,
accidental, es necesario hacer un cariotipo de los dos
no tiene por qué perjudicar a la relación paterno-filial y deberá
progenitores.
tomar en consideración los progresos de los padres, su disponi-
bilidad, sus dudas y, como es lógico, la edad del niño en el
momento del diagnóstico. Anomalías consideradas accidentales
No existe tratamiento estándar. Pueden contemplarse varias Si ninguno de los progenitores tiene una anomalía, el consejo
estrategias, sin que ninguna excluya a las demás. En el genético deberá ser tranquilizador, aunque sin olvidar la edad de
momento adecuado, hay que recurrir, según los casos, a distin- la madre.
tos profesionales (ortofonista, especialista en psicomotricidad,
psicólogo, fisioterapeuta, etc.). En una estructura especializada Consejo genético para los padres
puede organizarse un tratamiento precoz, coherente e integral.
Si el niño tiene una anomalía numérica de los cromosomas
La integración escolar se hace según las capacidades.
autosómicos o sexuales, una anomalía estructural de novo o
Si el diagnóstico se efectúa durante la vida intrauterina y si
una microdeleción no hereditaria, los padres podrán plantearse
la alteración es viable, habrá que explicar a los padres cuál
tener otros hijos sin temor, aunque no sea posible excluir por
podría ser el tratamiento de su hijo si decidieran continuar el
completo el riesgo, debido a la posibilidad de un mosaico
embarazo.
germinal. Por tanto, para eliminar cualquier inquietud de la
pareja, puede proponerse un estudio prenatal de los próximos
Tratamiento de la trisomía 21 embarazos.
El tratamiento de un niño con trisomía 21 abarca distintos
aspectos: seguimiento médico regular, rehabilitaciones adecua- Consejo genético para los familiares
das y educación bien dirigida. En lo que se refiere a los parientes más o menos lejanos,
El seguimiento médico tiene por objeto vigilar el peso y los sobre todo primos hermanos, que dudan del beneficio de un
hábitos alimenticios, así como la higiene corporal y dental. Las diagnóstico prenatal, el genetista debe tranquilizarlos y dar
infecciones orofaríngeas se tratan con antibióticos. explicaciones sencillas.
Entre las rehabilitaciones posibles pueden citarse la fisiotera-
pia para corregir las deformidades favorecidas por la hipotonía Consejo genético para los pacientes
y la hiperlaxitud, la logopedia para ayudar a la elaboración del
En principio, una persona con una anomalía del número o
lenguaje y a hacerlo más comprensible, y la psicomotricidad
con una microdeleción se encuentra con muchas probabilidades
para ayudar al niño a adquirir la marcha y a desplazarse.
de tener un hijo afectado: en la mitad de las concepciones,
La escolarización en el medio ordinario o en una institución
transmiten dos cromosomas del mismo par o la microdeleción.
medicoeducativa que disponga de educadores especializados
favorece la movilización de las capacidades intelectuales y la Trisomía 21
socialización del niño. Puede proporcionar una actividad de tipo Los varones suelen ser estériles, mientras que las mujeres
profesional en un sector protegido o en el medio laboral afectadas pueden tener hijos con trisomía 21.
habitual. Las asociaciones de padres realizan un importante
trabajo para la inserción de los niños con trisomía 21 y ayudan Mujeres 47,XXX y varones 47,XYY
a las familias con las gestiones administrativas. Generalmente fértiles, no parece que el riesgo de transmitir
una anomalía cromosómica a su descendencia sea mayor [22].
■ Consejo genético Mujeres 45,X y varones 47,XXY
La posibilidad de obtener el diagnóstico de una enfermedad En general son estériles, pero se han observado embarazos en
cromosómica durante el embarazo hace que el anuncio de su casos de mosaicos y no parece que el riesgo de transmisión de
descubrimiento en un niño ya nacido sea muy delicado. El la anomalía aumente. Algunos varones 47,XXY pueden ser
consejo genético que sigue es difícil, porque la pareja suele padres biológicos gracias a la inyección intracitoplásmica de
aceptar mal la llegada al mundo de este niño inesperado, nacido espermatozoides. Las demás parejas pueden plantearse la
a pesar de los estudios efectuados durante la gestación (o a descendencia por donación de gametos.
causa de la ausencia de exploraciones, por ignorar su existen-
cia). Incluso es posible que el niño sea abandonado. Anomalías relacionadas con una alteración
Aunque se trate de una anomalía accidental con riesgo de
recidiva despreciable, cuando se hace el consejo genético no se
estructural de los progenitores
puede omitir la posibilidad de un diagnóstico prenatal de Cuando la anomalía se debe a una alteración cromosómica de
seguridad que podría conducir a una interrupción del embarazo los padres (2-3% de las trisomías 21), el riesgo de recidiva varía
si el feto sufriera una alteración grave. Esta propuesta para el según el tipo de anomalía, los cromosomas afectados y el sexo
embarazo siguiente puede acentuar el rechazo del niño por del progenitor portador.
parte de su familia. El diálogo puede resultar difícil cuando los La probabilidad de tener un hijo viable con una anomalía
profesionales proponen un tratamiento adaptado. cromosómica depende de la alteración causal y de las circuns-
10 Pediatría
Anomalías cromosómicas ¶ E – 4-002-T-30
tancias del descubrimiento de la anomalía de los progenitores: obtención de muestras fetales (líquido amniótico, vellosidades
nacimiento de un primer hijo afectado, abortos espontáneos de coriales o sangre) puede causar la muerte intrauterina de un feto
repetición o estudio de esterilidad. normal, incluso aunque el operador sea competente y esté bien
El descubrimiento de una anomalía estructural en una familia entrenado.
supone la necesidad de informar a cualquier persona que pueda Aunque el diagnóstico prenatal permite evitar el nacimiento
tener un hijo afectado acerca del riesgo en el que incurre y del de niños con discapacidades, plantea numerosos problemas. Los
interés que tiene la realización de un cariotipo. Para respetar el principales son la fantasía de un hijo perfecto considerada como
secreto médico, la difusión de la información a través de la un derecho, la banalización de la interrupción voluntaria del
familia sólo puede hacerse por medio de la persona que embarazo, los conflictos de valores aflorados por el descubri-
consulta. Sin embargo, algunas de estas personas no se prestan miento de una anomalía que no se considera especialmente
a servir de mensajeros. grave y el fenómeno social que tiende a rechazar a los
discapacitados.
Translocación robertsoniana De manera esquemática, en el diagnóstico prenatal citogené-
En la translocación t(13;14) existe poco riesgo, sea cual sea el tico pueden darse dos situaciones. Una deriva de un consejo
sexo del progenitor (el riesgo de trisomía 13 es del orden del genético solicitado a raíz de la presencia de una anomalía
1%), pero será mayor si afecta al cromosoma 21 [t(14;21) o cromosómica en una familia. La otra procede de los datos
t(21;22)], sobre todo si la translocación es materna (riesgo de epidemiológicos o de los conocimientos que permiten identifi-
trisomía 21 del 10-15% en la translocación materna, frente al car los embarazos de riesgo, en ausencia de antecedentes
2-5% en la paterna). Por último, en caso de translocación entre familiares.
dos cromosomas 21, la pareja sólo podrá tener hijos trisómicos
21.
Embarazos con riesgo conocido
Translocación recíproca de una anomalía cromosómica
Al valorar el riesgo, hay que tener en cuenta los puntos de
ruptura, el sexo del progenitor portador y las circunstancias del Antecedentes de anomalías cromosómicas
descubrimiento de la translocación. Si ya existe un hijo afec- Se trata de parejas que ya han tenido un hijo afectado por
tado, el riesgo podrá ser superior al 20%, pero en los demás una anomalía cromosómica o en las que uno de los miembros
casos es menor. de la pareja es portador de una alteración estructural.
Inversión pericentromérica
Edad materna avanzada
Salvo en el caso de inversión del cromosoma 9, el riesgo de
tener un hijo portador de una anomalía desequilibrada por En Francia, el umbral para la realización del cariotipo
aneusomía de recombinación difiere según la localización de los financiado por los organismos sociales se establece en 38 años.
puntos de ruptura y de la existencia o no de un hijo ya afectado La probabilidad de encontrar un feto con trisomía 21 es tres
en la familia. veces mayor a partir de esa edad (1,5%) que a los 35-37 años
(0,5%). Este límite de edad puede parecer arbitrario, sabiendo
que la probabilidad de una anomalía cromosómica es del
Descubrimiento de una anomalía en un mismo orden a los 37 que a los 38 años, mientras que aumenta
feto antes del nacimiento de manera considerable a partir de los 40.
Si se descubre una anomalía cromosómica durante la gesta- En la actualidad, algunas mujeres mayores de 38 años no
ción, el consejo genético y la decisión que la pareja debe tomar recurren al diagnóstico prenatal, bien porque no están informa-
en cuanto al embarazo no plantean problemas personales y das, bien porque no contemplan la interrupción del embarazo
éticos graves, siempre que la enfermedad sea grave e invalidante aunque el feto esté gravemente afectado, bien porque se han
(por ejemplo, trisomías 21, 13 o 18). tranquilizado tras una estudio de detección sistemática de la
La situación es más delicada si la anomalía se refiere al trisomía 21.
número de los cromosomas sexuales: la esterilidad y el pronós-
tico mental, difícil de precisar en algunos casos, ¿deben condu- Descubrimiento de anomalías ecográficas
cir a no dejar nacer a un feto cuando los futuros padres no
El descubrimiento fortuito de una o varias malformaciones,
están dispuestos a afrontar las dificultades de su hijo?
de una alteración del volumen de líquido amniótico o de un
El descubrimiento de una translocación recíproca aparente-
retraso del crecimiento intrauterino son indicaciones para la
mente equilibrada o de un pequeño cromosoma supernumera-
realización de un cariotipo fetal, que contribuye a establecer el
rio, sin que sea posible identificar el material cromosómico que
pronóstico. Los datos franceses obtenidos a partir de más de
lo constituye, también resulta complicado de manejar cuando la
16.000 cariotipos [23] demuestran el interés de este estudio:
anomalía sólo afecta a uno de los padres, pues es difícil afirmar
• la frecuencia de las anomalías cromosómicas es cuatro veces
que el hijo no posee una anomalía desequilibrada.
mayor que la asociada a la edad materna (10,5% frente a
2,5% después de los 38 años) e incluso cinco veces mayor si
■ Diagnóstico prenatal sólo se considera la presencia de malformaciones; la frecuen-
cia se duplica en caso de malformaciones múltiples, de retraso
La posibilidad de realizar un cariotipo fetal a partir del del crecimiento o de ambos;
líquido amniótico (amniocentesis) abrió hace 40 años la puerta • las trisomías 21 y 18 son las más frecuentes, pero también se
al diagnóstico de las anomalías cromosómicas en el feto. Casi identifican anomalías estructurales; por tanto, el cariotipo
todas estas alteraciones aparecen de novo y son accidentales, debe realizarse con técnicas que permitan demostrar las
por lo que sólo un cariotipo fetal sistemático permitiría la alteraciones de pequeño tamaño;
identificación intrauterina del conjunto de los fetos afectados. • la incidencia de anomalías cromosómicas depende del tipo de
Sin embargo, por razones a la vez éticas, técnicas y económicas, la malformación observada y de la edad de la madre; es muy
el cariotipo fetal se reserva para los embarazos de riesgo. alta en determinadas malformaciones cardíacas, y baja en las
El diagnóstico prenatal es un acto médico especial. Por una malformaciones renales.
parte, afecta a dos personas, una de las cuales depende biológi- No obstante, el descubrimiento tardío de los signos ecográfi-
camente de la otra, y los estudios del feto o del embrión sólo cos, la ausencia de malformaciones en la ecografía de numero-
pueden hacerse a través de la madre. Por otra parte, puede sos fetos con trisomía 21 y la competencia necesaria para
provocar la interrupción del embarazo si se demuestra que el detectar una anomalía morfológica fetal limitan el alcance de
feto padece una anomalía cromosómica grave. Además, la esta indicación.
Pediatría 11
E – 4-002-T-30 ¶ Anomalías cromosómicas
Aunque la realización de un cariotipo se considere indispen- ¿Qué puede esperarse del estudio de las células
sable ante el hallazgo de una anomalía ecográfica, deberán fetales en la sangre materna?
efectuarse otros estudios para valorar el pronóstico fetal.
El estudio con FISH de las células fetales que circulan en la
sangre materna ha suscitado una gran esperanza de detectar las
Hacia la detección selectiva anomalías cromosómicas sin necesidad de recurrir a una
muestra fetal. Desde 1989 [24] se está investigando esta vía, pero
de las anomalías cromosómicas su aplicación práctica plantea problemas reales aún no resueltos.
Dos de cada cinco trisomías 21 podrían detectarse si se
estudiara el cariotipo de todas las mujeres embarazadas de al
menos 38 años de edad y de todos los fetos que muestran una
■ Conclusión
alteración ecográfica. Tres de cada cuatro fetos con trisomía Las anomalías cromosómicas son numerosas, por lo que ha
21 nacen de mujeres con menos de 38 años, y el descubri- sido imposible describirlas todas en este artículo. El cariotipo,
miento de un signo ecográfico sólo permite reconocer una que permite confirmar algunos diagnósticos sospechados por la
pequeña parte de las anomalías cromosómicas en las mujeres clínica e incluso asociar algunas enfermedades menos evidentes
jóvenes. Ante la imposibilidad de proceder al cariotipo sistemá- a esta etiología, posee indicaciones muy precisas. Determinadas
tico de todas las gestantes, se han definido otros grupos de enfermedades cromosómicas se deben a microdeleciones que el
riesgo. cariotipo tradicional no detecta, por lo que su diagnóstico
depende de los estudios de citogenética molecular.
Detección selectiva biológica mediante el estudio El consejo genético para este tipo de enfermedades se ha
de marcadores séricos maternos beneficiado en gran medida de estas tecnologías. La posibilidad
de efectuar el diagnóstico prenatal en el feto respalda la idea de
El estudio de los marcadores séricos maternos (alfa- que las anomalías cromosómicas, sobre todo la trisomía 21,
fetoproteína, estriol libre, gonadotropina coriónica humana) podrían ser erradicadas. Sin embargo, esta concepción muy
permite definir a otra población de riesgo: la probabilidad de poco realista plantea aspectos éticos que enlazan con la consi-
que el feto tenga una trisomía 21 se calcula teniendo en cuenta deración de las discapacidades y los discapacitados en nuestra
las concentraciones de los marcadores y la edad de la mujer. sociedad.
Cuando esta probabilidad se considera elevada, se propone la .
12 Pediatría
Anomalías cromosómicas ¶ E – 4-002-T-30
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Briard M.-L., Morichon-Delvallez N. Anomalies chromosomiques. EMC
(Elsevier Masson SAS, Paris), Pédiatrie, 4-002-T-30, 2006.
Pediatría 13