REVISIÓN

Deterioro cognitivo asociado a la leucoaraiosis:

fisiopatología, manifestaciones clínicas y tratamiento
I. Jiménez, J. Agulla, M. Pouso, M. Sabucedo, M. Rodríguez-Yáñez,
T. Sobrino, D. Brea, M. Blanco, R. Leira, J. Castillo

DETERIORO COGNITIVO ASOCIADO A LA LEUCOARAIOSIS:

FISIOPATOLOGÍA, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y TRATAMIENTO
Resumen. Introducción y desarrollo. La leucoaraiosis es un término radiológico que hace referencia a la alteración de la sus-
tancia blanca que se observa como hipodensidad en la tomografía computarizada o como hiperintensidades en las secuencias
T2 de la resonancia magnética. La hipótesis más aceptada para explicar el mecanismo de producción de la leucoaraiosis es la
isquemia crónica, por afectación de las arterias perforantes. Se trata de una entidad que está provocando un interés crecien-
te, debido a su asociación con el deterioro cognitivo. Las manifestaciones clínicas en relación con las funciones cognitivas
van desde la afectación leve hasta la aparición de la demencia, y afectan fundamentalmente a la velocidad de procesamiento
y a las funciones ejecutivas. Conclusiones. Parece que el control de los factores de riesgo vascular enlentece la progresión de
la leucoaraiosis y del deterioro cognitivo, y, aunque no se dispone de un tratamiento realmente eficaz, es probable que algu-
nos fármacos, como los inhibidores de la acetilcolinesterasa o los antagonistas de los receptores NMDA, ejerzan un efecto be-
neficioso, aunque moderado, en el rendimiento cognitivo de los pacientes. [REV NEUROL 2008; 47: 536-44]
Palabras clave. Alteración de la sustancia blanca. Demencia vascular. Leucoaraiosis. Marcadores moleculares.

INTRODUCCIÓN larización cerebral, formado por pequeñas arteriolas penetrantes

La leucoaraiosis, o rarefacción de la sustancia blanca, es un tér-
mino radiológico acuñado por primera vez por Hachinski en
1987 [1]. Hace referencia a las alteraciones que se producen en
la sustancia blanca, que se manifiestan como lesiones hipoden-
sas en la tomografía computarizada o hiperintensas en las se-
cuencias T2 de la resonancia magnética, localizada en las regio-
nes periventriculares o subcorticales (centro semioval) [2]. Es
una entidad que cada vez está cobrando más interés, ya que apa-
rece con frecuencia, y se asocia a alteraciones cognitivas, que
van desde un déficit cognitivo mínimo, hasta la demencia [3].
Los principales factores de riesgo para la presencia de leucoa-
raiosis son la edad y la hipertensión arterial [4], aunque existen
otros factores, como la diabetes mellitus, enfermedades cardía-
cas o estenosis arteriales [5-7]. Estos factores se han visto aso-
ciados a alteraciones en la microcirculación cerebral, lo que
conduce a una desmielinización de origen vascular, que podría
tomarse como el origen de la leucoaraiosis [2,8].
Revisamos las bases fisiopatológicas que contribuyen al de-
sarrollo de la leucoaraiosis, así como las características clínicas
del deterioro cognitivo asociado a ella, y las posibilidades de
tratamiento de las que disponemos en la actualidad.
FISIOPATOLOGÍA
La hipótesis más aceptada para explicar el desarrollo de la leu-
coaraiosis es la isquemia crónica [9,10]. La sustancia blanca re-
cibe su aporte sanguíneo de un complejo sistema de microvascu-
Aceptado tras revisión externa: 31.07.08.
Servicio de Neurología. Unidad de Neuropsicología. Laboratorio de Inves-
tigación en Neurociencias Clínicas. Hospital Clínico Universitario. Santia-
go de Compostela, A Coruña, España.
Correspondencia: Dr. José Castillo. Servicio de Neurología. Hospital Clíni-
co Universitario. Travesa da Choupana, s/n. E-15706 Santiago de Compos-
tela (A Coruña). E-mail: jose.castillo@usc.es
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
que surgen de las principales arterias cerebrales formando ángu-
los rectos. Se trata de arterias terminales que son de gran longi-
tud (40-50 mm), pequeño tamaño (entre 100 y 400 μm), y care-
cen de anastomosis y colaterales. Debido a ello, la sustancia
blanca periventricular se convierte en una zona de vasculariza-
ción limítrofe, lo que la hace particularmente susceptible a sufrir
lesiones por isquemia. La afectación de estas arteriolas, en las
que se produce un estrechamiento y disminución de la luz arte-
rial, producirían una disminución del aporte sanguíneo, que de
manera crónica sería la responsable de la presencia de la leuco-
araiosis [2].
Uno de los factores que desempeña un papel más importante
en la patogenia de la leucoaraiosis es la tensión arterial. Se ob-
serva un efecto en U, en el que tanto las cifras elevadas como ba-
jas de la tensión arterial se asocian con un mayor grado de leuco-
araiosis [11]. El flujo sanguíneo cerebral está sometido al fun-
cionamiento de un mecanismo de autorregulación que lo mantie-
ne entre un nivel de presión arterial media óptimo. Esto hace que
el suministro metabólico continuo al sistema nervioso central es-
té asegurado en estados de hipotensión e hipertensión arterial. El
mecanismo de autorregulación de la presión arterial depende de
la capacidad de las arteriolas cerebrales para modificar su calibre
en respuesta a los cambios de la presión arterial media. Así, las
arterias cerebrales cuentan con mecanismos de compensación
que aseguran el aporte sanguíneo en caso de que una de ellas fa-
lle. En el caso de la microcirculación cerebral, este mecanismo
alterno de compensación circulatoria se da por la comunicación
de los vasos leptomeníngeos, que perfunden en las áreas menos
irrigadas mediante comunicaciones entre las arterias cerebral an-
terior y cerebral media, y entre la arteria cerebral media y la ar-
teria cerebral posterior. La circulación leptomeníngea puede
compensar un flujo reducido, tanto en la periferia como en la zo-
na de irrigación de los grandes vasos. Sin embargo, si la presión
de perfusión cerebral está reducida globalmente, las áreas poco
perfundidas, que están más alejadas de la circulación arterial,
son más vulnerables a la isquemia. En los pacientes con hiper-

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 DETERIORO COGNITIVO Y LEUCOARAIOSIS

so. Se cree que una alteración aguda,

más marcada y en una región concre-
ta, debido a la oclusión de un vaso ce-
rebral de pequeño tamaño, se asocia
con un infarto lacunar, mientras que el
estado isquémico más leve, pero man-
tenido en el tiempo, originado por el
estrechamiento del lumen, contribuiría
al desarrollo de la leucoaraiosis [18].
Se considera, por tanto, la leucoa-
raiosis como un proceso gradual man-
tenido en el tiempo. Existen diferentes
hipótesis que intentan explicar cómo
se produce y qué factores intervienen.

Hipótesis de la hipoperfusión
crónica leve y desfosforilación
de la proteína tau
Recientemente se ha propuesto una hi-
pótesis para explicar cómo una leve
hipoperfusión produciría un daño se-
lectivo de la sustancia blanca, preser-
vando la integridad celular [19,20].
Según esta hipótesis, la isquemia leve,
Figura 1. Hipótesis acerca del daño en la sustancia blanca producido en la leucoaraiosis. Existen genes pero prolongada, favorecería la des-
de susceptibilidad, asociados al desarrollo de la leucoaraiosis, relacionados con la disfunción endotelial. fosforilación de la proteína tau [21],
En este sentido, existe una asociación entre la leucoaraiosis y la expresión de distintos haplotipos de ge- la cual desempeña un papel importan-
nes codificantes de MMP, que median el reciclaje de la matriz extracelular e influyen sobre la permeabi-
lidad capilar, y su expresión está aumentada tras un ictus isquémico. La desfosforilación de la proteína te en la estabilización de los microtú-
tau, inducida por una isquemia leve, alteraría el transporte de ARN codificante para las MBP y riboso- bulos [22]. En esta situación, el siste-
mas, a través del sistema cinesina/dineína, y disminuiría la síntesis de mielina. BHE: barrera hematoen-
cefálica; MBP: proteínas básicas de mielina; MMP: metaloproteasas de matriz. ma cinesina/dineína, que se mueve a
través de estos microtúbulos, se vería
afectado. Este sistema es el encargado
tensión arterial crónica, los mecanismos de autorregulación del de transportar el ácido ribonucleico codificante de las proteínas
flujo sanguíneo cerebral se modifican al alta, y se incrementa así básicas de mielina y los ribosomas, los cuales, una vez situados
la susceptibilidad de las regiones cerebrales menos irrigadas a la en la periferia de las prolongaciones de los oligodendrocitos, se
hipotensión. Esto ocurre con mayor frecuencia en la región peri- encargan de la síntesis de mielina [19]. En una primera fase de
ventricular y la sustancia blanca profunda [12], que reciben su esta situación, se produciría una desmielinización debida a un
aporte sanguíneo por las arterias penetrantes. déficit en la síntesis de mielina. A medida que la hipoxia se ha-
Existen diferentes mecanismos moleculares que participan ce más intensa, las células de la glía mueren y se intensifica la
en el desarrollo de la leucoaraiosis, como factores genéticos, al- desmielinización de la sustancia blanca (Fig. 1).
teraciones metabólicas o factores anatómicos.
Hipótesis del daño en la BHE y la disfunción endotelial
Factores genéticos Una hipótesis alternativa propone el daño producido sobre la
Diversos factores genéticos intervienen en el desarrollo de la BHE como causa principal de leucoaraiosis. Según esta teoría,
leucoaraiosis, entre ellos, polimorfismos genéticos relacionados la pérdida de plasma a través de la BHE produciría una desorga-
con la presencia de disfunción endotelial [13] o los distintos ha- nización de la pared arterial, la formación de lipohialinosis o di-
plotipos de genes codificantes de metaloproteasas de matriz rectamente leucoaraiosis. Existen distintas sustancias que a ni-
(MMP) [14]. Las metaloproteasas median el reciclaje de la ma- vel plasmático podrían causar este daño, como proteasas, agen-
triz extracelular e influyen de este modo sobre la permeabilidad tes infecciosos o la exposición de forma crónica de las células
capilar, lo que explicaría la implicación de estos haplotipos en el de la glía a niveles electrolíticos alterados [23]. Otros trabajos
desarrollo de la leucoaraiosis. Un dato que apoyaría esta hipóte- apoyan esta hipótesis, como el hecho de que en pacientes con
sis sería el hecho de que las MMP se encuentran elevadas en el leucoaraiosis a los que se les realiza resonancia magnética in-
ictus [15]. Además, en modelos animales de daño de la sustancia yectándoles previamente gadolinio, se observa que éste penetra
blanca, se ha comprobado que están directamente relacionadas más fácilmente en las arterias perforantes en comparación con
con la rotura de la barrera hematoencefálica (BHE) [16,17]. los controles [24].
El origen del daño en la BHE podría estar en la disfunción
Relación entre infarto lacunar y leucoaraiosis endotelial en sí misma, la cual provocaría un cambio de la per-
La combinación de leucoaraiosis e infartos lacunares es un he- meabilidad en los vasos cerebrales de pequeño calibre. Una hi-
cho que se observa con frecuencia [4]. Sobre la base de las ob- pótesis reciente acerca de cómo la disfunción endotelial puede
servaciones clínicas y patológicas, se postula que ambas enfer- provocar las alteraciones en la sustancia blanca descritas en la
medades constituyen enfermedades cerebrales de pequeño va- leucoaraiosis, postula que las células endoteliales que forman

REV NEUROL 2008; 47 (10): 536-544 537

I. JIMÉNEZ, ET AL
los vasos responden de forma inadecuada a las demandas meta-
bólicas del tejido circundante, lo que ocasiona una isquemia
crónica local en ciertas áreas del cerebro [25]. Esto provocaría
un cambio en la producción energética de las células de la glía,
que utilizarían preferentemente la ruta anaeróbica para producir
la energía necesaria para el mantenimiento de su función. Este
proceso cambiaría el pH en el plasma de las áreas afectadas, lo
que daría lugar a un efecto Fahreaus-Lindquist ineficaz. Los
glóbulos rojos disminuirían su velocidad en dichas zonas, des-
encadenando un aporte reducido de O2 de forma crónica. El da-
ño metabólico resultante de estos procesos produciría la des-
mielinización del área.
Tras un daño cerebral, el factor de crecimiento del endote-
lio vascular (VEGF) y su receptor (VEGFR2) se sobreexpre-
san rápidamente [26]. El VEGF ejerce funciones autocrinas y
paracrinas, promoviendo la angiogénesis y la regeneración de
las láminas de mielina tras los daños cerebrales [27,28]. Cuan-
do ocurre una disfunción endotelial, la actividad del VEGF y
la expresión de sus receptores se ve alterada [29], lo que im-
pide que se regeneren las láminas de mielina tras la desmieli-
nización.
En pacientes con leucoaraiosis, se ha observado un aumento
en los niveles circulantes de marcadores, tanto de disfunción
endotelial, como de daño y activación endoteliales, como son la
molécula de adhesión intercelular 1, la trombomodulina, el fac-
tor tisular y el inhibidor de la ruta del factor tisular [18]. Se ha
encontrado una asociación entre los niveles de factor tisular y la
ratio factor tisular/inhibidor de la ruta del factor tisular con el
aumento de la leucoaraiosis, y entre los niveles de trombomo-
dulina y el número de infartos lacunares. Por otro lado, también
se ha encontrado una asociación entre el grado de daño en las
arterias de la retina y el nivel de leucoaraiosis [30].
Localización de las células de la glía
Una razón para explicar por qué son las células de la glía y no
las neuronas las que se afectan principalmente en la leucoaraio-
sis, podría ser su localización anatómica. El axón de la neurona
es más resistente, debido a que atraviesa múltiples unidades me-
tabólicas durante su trayecto, y su núcleo, al contrario de lo que
sucede con las células de la glía, no se localiza en las zonas dis-
tales de los vasos sanguíneos. Por eso, en situaciones en las que
el flujo sanguíneo en un área pequeña desciende, la glía sufre
particularmente los efectos de la hipoxia [31].
MODELOS ANIMALES DE LEUCOARAIOSIS
A medida que las técnicas de imagen han permitido relacionar
las alteraciones en la sustancia blanca con trastornos cognitivos
y psiquiátricos, han ido recibiendo mayor atención. De todas
formas, pese a que la causa más probable de estas lesiones es la
isquemia cerebral, para confirmar esta hipótesis es necesario el
desarrollo de modelos animales que reflejen de manera más o
menos fiel esta patología. Surge entonces el modelo de oclusión
bilateral de la arteria carótida común (2VO), como una aproxi-
mación viable a través de la cual desvelar la posible relación
causal entre la insuficiencia cerebrovascular y la aparición de
lesiones en la sustancia blanca. El grado de isquemia inducida
mediante este modelo varía entre las distintas áreas del cerebro,
y la región más sensible es el nervio óptico [32-35], debido a su
dependencia directa de flujo sanguíneo por parte de la arteria
carótida interna. También aparecen daños histopatológicos rela-
538
cionados con la isquemia en el cuerpo calloso, mientras que la
cápsula interna se encuentra preservada [32,34,35].
El tipo de daño más frecuente en este modelo es la rarefac-
ción y vacuolización de la sustancia blanca [35]. Además, tam-
bién ocurre la degeneración de las láminas de mielina, degene-
ración astrocítica y activación de la microglía [32,36,37]. Tam-
bién se observa la apoptosis, tanto en astrocitos como en oligo-
dendrocitos mediante la técnica TUNEL y el marcaje de la cas-
pasa-3 [37,38]. Por último, aparece una acumulación de cromo-
granina A y proteína precursora amiloide en los axones, lo que
estaría reflejando el bloqueo del transporte axonal [35]. Los da-
ños histopatológicos que se observan aplicando este modelo se
asemejan a los observados en cerebros post mortem de pacien-
tes con lesiones en la sustancia blanca, como gliosis, desmieli-
nización, rarefacción de la sustancia blanca, y muerte por apop-
tosis de astrocitos y oligodendrocitos [39-42].
En este modelo, se observa una reducción del flujo sanguí-
neo cerebral normal, cuyo perfil varía en el tiempo [33,43]. El
grado de reducción del flujo sanguíneo podría dividirse en tres
fases: una fase aguda, en la que la reducción del flujo crea con-
diciones de hipoxia que llegan a afectar la actividad neuronal
[44]; esta fase dura entre dos y tres días y está seguida por una
fase de hipoperfusión crónica, que llega a durar hasta tres me-
ses, y es la que refleja de manera más próxima la reducción del
flujo sanguíneo cerebral que se observa en humanos con el en-
vejecimiento y la demencia [45]. Más allá de los tres meses
surgen fenómenos de compensación del flujo, como el ensan-
chamiento de las arterias, la remodelación vascular y la angio-
génesis [46]. La angiogénesis, como fenómeno compensato-
rio, podría producirse mediante un incremento de óxido nítri-
co, lo cual aumentaría el flujo sanguíneo y promovería la an-
giogénesis [47].
Este modelo debe interpretarse con cautela, pues presenta
una fase aguda en la que la isquemia es lo suficientemente gra-
ve como para dañar a las neuronas. Además, existe una gran va-
riación espacial en la reducción del flujo sanguíneo, y coexisten
áreas en isquemia con áreas en oligohemia. Por si fuera poco, el
hecho de que el nervio óptico se vea particularmente dañado en
este modelo sugiere que se interpreten con precaución los resul-
tados de tareas de posicionamiento espacial utilizadas para va-
lorar los déficit neurológicos, como los laberintos de Morris y
radial, y los paradigmas de aprendizaje visual [45].
Se han desarrollado algunas alternativas que tratan de elimi-
nar los problemas que surgen de la fase aguda del modelo 2VO,
tratando de simular la ateroesclerosis que se produce en la bifur-
cación carotídea, como ocurre durante el envejecimiento huma-
no y en la demencia. Se han desarrollado collares de silicona que
se sitúan en torno a las arterias carótidas comunes con el fin de
reproducir la respuesta inflamatoria causada por la ateroesclero-
sis; sin embargo, esta técnica no produce daños en la memoria a
largo plazo [48]. Otros estudios proponen la oclusión de ambas
arterias carótidas de forma secuencial, transcurriendo una sema-
na entre ambas oclusiones, de modo que la hipoperfusión cere-
bral ocurra gradualmente [49]. Sin embargo, en este caso tam-
bién se produce una caída aguda del flujo sanguíneo, aunque sea
unilateral y temporalmente más corta. Otra aproximación es la
angioplastia, que incluye un globo hinchable en la bifurcación
carotídea a través de la arteria carótida externa. Una vez en posi-
ción el globo, se hincha y se desplaza repetidamente unos milí-
metros para provocar un daño endotelial [50]. Éste es un modelo
utilizado con frecuencia en cirugía de remodelación arterial del
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 DETERIORO COGNITIVO Y LEUCOARAIOSIS

Tabla I. Resumen de los modelos animales de leucoaraiosis. valor a la interpretación de los resultados
obtenidos.
Técnica Ventajas Inconvenientes

Oclusión simultánea Reducción del flujo Fase aguda en la que se producen

de ambas arterias sanguíneo cerebral fenómenos de hipoxia MANIFESTACIONES CLÍNICAS
carótidas comunes Alteraciones en la Corta duración de la fase de hipoperfusión DE LA LEUCOARAIOSIS
sustancia blanca (hasta tres meses)
Variación espacial en la reducción Un aspecto que está cobrando especial re-
del flujo sanguíneo levancia en la actualidad es el estudio del
Simulación de Simulación más real No provoca daños en la memoria deterioro cognitivo que aparece en sujetos
la ateroesclerosis de lo que ocurre en a largo plazo con leucoaraiosis. A pesar de que en estas
mediante collares la patología humana últimas décadas ha habido un importante
de silicona
avance en el estudio de las alteraciones
Oclusión secuencial Fase aguda en la que Corta duración de la fase de hipoperfusión cognitivas asociadas a leucoaraiosis, la
de la arteria carótida se producen fenómenos (hasta tres meses)
común de hipoxia temporalmente Variación espacial en la reducción significación clínica de la sustancia blan-
más corta y unilateral del flujo sanguíneo ca continúa sin estar totalmente elucida-
da. Los mecanismos subyacentes a la re-
Modelo de Produce daño endotelial No se conocen las consecuencias en
angioplastia que se asemeja a lo la hemodinámica cerebral en la rata lación entre alteración cognitiva y esta al-
ocurrido en la leucoaraiosis teración de la sustancia blanca en neuro-
imagen tampoco son demasiado clarifica-
dores. Los datos que tenemos de las mani-
Tabla II. Manifestaciones clínicas de la leucoaraiosis y variables que las festaciones cognitivas de los pacientes con leucoaraiosis se ba-
median en población anciana y pacientes con ictus. san en los datos derivados de los estudios que se han realizado
Perfil cognitivo
sobre personas ancianas sanas y pacientes con ictus. Dentro del
ámbito del ictus, se ha observado que los pacientes con infartos
Velocidad de procesamiento lacunares asocian leucoaraiosis con mayor frecuencia que los
Función ejecutiva
pacientes con otro tipo de infartos. Se considera que la coexis-
tencia de ambos tipos de patología se debe a que tanto los infar-
Memoria tos lacunares como la leucoaraiosis suelen producirse por una
Otras: afectación global, fluidez, denominación, visuoconstrucción
alteración de pequeño vaso, y la combinación de estas dos enti-
dades constituye la causa más frecuente de demencia de etiolo-
Localización de la lesión gía vascular [57].
Mayor afectación cognitiva cuando la lesión es periventricular
Las manifestaciones clínicas en cuanto al perfil cognitivo y
y aparecen cambios en el cuerpo del ventrículo lateral las variables que median su presencia en la población anciana
se resumen en la tabla II.
Volumen de la lesión

A mayor volumen de la lesión en la sustancia blanca,

mayor deterioro cognitivo, tanto en población con ictus como en sanos
El volumen se relaciona con la edad
El volumen debe sobrepasar un umbral
para que se produzca el deterioro cognitivo
que se desconocen las consecuencias en la hemodinámica cere-
bral en la rata (Tabla I).
Una propuesta alternativa a la utilización de roedores se ha
publicado recientemente [51]. En esta aproximación, se utiliza
una cepa de cerdos mexicanos a los que se les ocluye de forma
permanente la arteria coroidea anterior. Se trata, pues, de un
modelo de infarto lacunar. En estos animales se observa la de-
gradación tanto de los axones, como de las bandas de mielina en
la cápsula interna.
La oclusión bilateral de la arteria carótida común se ha em-
pleado recientemente para valorar nuevos fármacos potencial-
mente neuroprotectores, como L-3-n-butilftalida [52], z-ligus-
tilida [53], ácido arúndico [54], citostazol [37,55] y minocicli-
na [36,56], entre otros. Pese al relativo éxito neuroprotector
que presentan estas sustancias frente al modelo 2VO, se nece-
sitan más pruebas antes de trasladar a la clínica estos estudios.
También sería recomendable la estandarización de estos expe-
rimentos con el fin de aumentar su reproducibilidad y dar más
Perfil cognitivo de la alteración de la sustancia blanca
La mayoría de estudios realizados indica que la alteración de la
sustancia blanca se relaciona, principalmente, con un enlenteci-
miento de la velocidad de procesamiento, tanto en población
anciana [58,59], como en población con ictus [60,61]. Asimis-
mo, también se ha relacionado con la alteración de funciones
ejecutivas [57,60-65] (conjunto de capacidades y aptitudes im-
plicadas en la formulación de metas, logro de objetivos y la
consecución de estas actividades de forma eficaz). Las hipótesis
que intentan explicar la asociación entre afectación de la sustan-
cia blanca y alteración de las funciones ejecutivas sugieren que
se debe a una desconexión de la corteza con áreas subcorticales
o con áreas corticales más lejanas [63,64,66].
No obstante, también se ha encontrado alteración en otras
funciones, como la memoria [59,67], denominación y visuo-
construcción [68]. En esta línea, se ha referido que la alteración
de la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva podría
explicar los déficit hallados en las tareas mnésicas, visuoespa-
ciales y visuoconstructivas [60].
También se ha mencionado una asociación entre la altera-
ción de la sustancia blanca y un empeoramiento en la inteligen-
cia fluida, referida como aquellas aptitudes que no son depen-
dientes de la educación o cultura, sino que tienen un componen-
te biológico, frente a la inteligencia cristalizada, dependiente
del aprendizaje y experiencia [69]. Gunning-Dixon y Raz [59]
consideran que la asociación entre sustancia blanca e inteligen-

REV NEUROL 2008; 47 (10): 536-544 539

I. JIMÉNEZ, ET AL

cia fluida podría estar mediada por la a b c

importancia dada a la limitación tem-
poral en tareas que evalúan la inteligen-
cia fluida en comparación con pruebas
que valoran la inteligencia cristalizada,
ya que la velocidad de procesamiento
es una de las funciones afectadas en es-
tos sujetos.

Localización de la alteración
de la sustancia blanca
El tipo de afectación cognitiva que he-
mos mencionado indicaría, por tanto,
que el perfil de alteración asociado a Figura 2. Ejemplos de la escala ARWMC (age-related white matter changes) para la evaluación de la
los cambios en la sustancia blanca es sustancia blanca con imágenes de resonancia magnética: a) Grado 1: lesiones focales; b) Grado 2: co-
mienzo de lesiones confluentes; c) Grado 3: lesiones difusas que comprenden regiones enteras, y que
de tipo frontal subcortical. afectan o no a las fibras en U.
Algunas investigaciones sobre leu-
coaraiosis comienzan a mencionar la
importancia de la localización de la lesión en relación con el portancia del volumen de las lesiones es la diversidad de crite-
déficit cognitivo. Concretamente, se ha citado la necesidad de rios y técnicas que se emplean para su cuantificación. En este
diferenciar la región periventricular de la sustancia blanca pro- sentido, se ha propuesto un acuerdo de estandarización de los
funda. Se sugiere que una de las principales manifestaciones de criterios para el estudio no sólo de la sustancia blanca, sino de
la lesión en la región periventricular y cambios en el cuerpo del toda la patología vascular cerebral [73]. Se recomienda el uso
ventrículo lateral es un enlentecimiento en la velocidad de pro- de la resonancia magnética frente a la tomografía axial compu-
cesamiento [60], al igual que cierta afectación de memoria [58, tarizada y la utilización de la escala cualitativa ARWMC (age-
70]. La alteración cognitiva asociada a la sustancia blanca pro- related white matter changes) [74] para el estudio de la sustan-
funda no parece estar tan clara, y hay estudios en los que se in- cia blanca. Esta escala clasifica la afectación de la sustancia
forma de la práctica ausencia de alteración [58,70]. blanca en (Fig. 2):
– Grado 0: ausencia de lesión.
Volumen de la lesión – Grado 1: lesiones focales.
Se han descrito otros factores que median la alteración cogniti- – Grado 2: comienzo de lesiones confluentes.
va en personas con leucoaraiosis, la edad [71], el número de le- – Grado 3: lesiones difusas que comprenden regiones enteras,
siones y el grado de atrofia cortical [61], pero el factor que más afectando o no a las fibras en U.
influye en la presencia de deterioro cognitivo, junto con la loca-
lización, lo constituye el volumen de lesión de la sustancia blan- Además de la ausencia de criterios comunes en la medición del
ca [58,59,67,70]. volumen de las lesiones, la diversidad de técnicas de neuroima-
El volumen de los cambios en la sustancia blanca usualmen- gen y las diferentes pruebas neuropsicológicas empleadas para
te se ha relacionado con diferentes grados y tipos de afectación valorar las diferentes funciones que se están intentando subsa-
cognitiva. En este sentido, parece existir relación entre el volu- nar, como hemos mencionado [73], existen otras limitaciones
men de afectación de la sustancia blanca periventricular y medi- que debemos tener en cuenta, como la escasez de estudios longi-
das cognitivas globales, de fluidez y de memoria [68], y función tudinales que nos impiden relacionar la progresión de los cam-
ejecutiva [57]. Otra evidencia de la posible importancia del vo- bios en la sustancia blanca con afectación cognitiva. En este tipo
lumen en la expresión de la alteración cognitiva lo refieren Bur- de estudios, los sujetos participantes son los que menos altera-
ton et al [61], quienes observaron que los pacientes con ictus y ción cognitiva y funcional presentan, por lo que la muestra esta-
leucoaraiosis moderada tuvieron peor rendimiento que los suje- ría en cierto modo sesgada [62]. Por otro lado, los estudios trans-
tos con leucoaraiosis ligera en pruebas de atención y velocidad versales dificultan probar la causalidad entre leucoaraiosis y dé-
de procesamiento, mientras que los pacientes con alteración ficit cognitivo. Además, se han observado estudios en los que los
grave de la sustancia blanca fueron los que tuvieron peores pun- sujetos de la muestra seleccionada habían tenido varios ictus,
tuaciones en función cognitiva global y memoria. con lo que la capacidad para establecer relaciones entre leuco-
Se ha encontrado que el volumen de los cambios observados araiosis y alteración cognitiva sería, como mínimo, compleja.
en la sustancia blanca se incrementa con la edad, y es mayor en
la región frontal, en relación con las otras regiones [72]. Ade-
más, se ha sugerido que se requiere que los cambios en la sus- OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA LEUCOARAIOSIS
tancia blanca sobrepasen un determinado umbral para que se La presencia de leucoaraiosis tiene una gran relevancia clíni-
evidencie alteración cognitiva y declive [65]. ca, ya que, como hemos visto anteriormente, se asocia a la
presencia de deterioro cognitivo. Existe una asociación entre
la presencia de leucoaraiosis y diferentes factores de riesgo
LIMITACIONES EN LOS ESTUDIOS vascular, como la hipertensión, la diabetes, la homocisteine-
CON SUSTANCIA BLANCA mia, la hiperlipemia, o el consumo de tabaco y alcohol. Las
No obstante, debemos tener en cuenta que uno de los principa- evidencias actuales sugieren que el tratamiento de estos facto-
les problemas que nos encontramos a la hora de valorar la im- res de riesgo puede prevenir el desarrollo y la progresión de la

540 REV NEUROL 2008; 47 (10): 536-544


Tabla III. Fármacos empleados en el tratamiento del deterioro cognitivo de tipo vascular.
Mecanismo de acción
Nitrendipino, nimodipino Antagonista del calcio
Citicolina Favorece la síntesis de
fosfolípidos de membrana
Ácido acetilsalicílico Antiagregante plaquetario
Donepecilo Inhibidor de la acetilcolinesterasa
Rivastigmina Inhibidor de la acetilcolinesterasa
y butirilcolinesterasa
Galantamina Inhibidor de la acetilcolinesterasa
Memantina Antagonista de los receptores
NMDA del glutamato
leucoaraiosis [75]. Sin embargo, no disponemos en la actuali-
dad de estudios que nos permitan afirmar que el tratamiento
de los factores de riesgo vascular mejore el deterioro cognitivo
secundario a la alteración de la sustancia blanca [76]. Existen
pocos estudios aleatorizados que valoren el tratamiento de los
factores de riesgo vascular y la presencia de deterioro cogniti-
vo [77,78], y no cuentan con las pruebas de neuroimagen ade-
cuadas para establecer una relación causal entre la hiperten-
sión, la presencia de leucoaraiosis y la demencia. Sin embar-
go, en estos estudios se ha observado un menor riesgo de desa-
rrollo de demencia en aquellos pacientes que reciben trata-
miento con antihipertensivos.
Además del tratamiento preventivo, se han ensayado dife-
rentes fármacos para intentar mejorar el deterioro cognitivo de
origen vascular, como los antagonistas del calcio, precursores
colinérgicos, los antiagregantes, los inhibidores de la colineste-
rasa y los neuroprotectores (Tabla III). Aunque no se ha estudia-
do directamente el efecto de estos fármacos en la leucoaraiosis,
algunos estudios analizan específicamente el deterioro cogniti-
vo debido a la enfermedad de pequeño vaso.
Antagonistas del calcio
El nitrendipino ha mostrado en algunos estudios una modesta
eficacia en la mejoría del deterioro cognitivo de origen vascular,
y aunque se pensaba que este efecto se debía al control de la
tensión arterial [76,78], parece que también se debe a que ejer-
ce un efecto neuroprotector [79]. Con el nimodipino se encon-
tró una mayor eficacia en pacientes con demencia vascular por
afectación subcortical, como la relacionada con la leucoaraio-
sis, que con demencia por infartos corticales, como la demencia
multiinfarto [80,81], aunque otros estudios no han encontrado
diferencias.
Precursores colinérgicos
Dentro de este grupo de fármacos, el más estudiado ha sido la
citicolina, que favorece la síntesis de fosfolípidos de la mem-
brana celular. Con este fármaco se ha visto una mejora a corto
plazo de las alteraciones del comportamiento y la memoria en
pacientes con demencia multiinfarto [82].
El alfoscerato de colina es un precursor colinérgico que pa-
rece mostrar cierta eficacia en la mejoría del deterioro cognitivo
de origen vascular [83], aunque tampoco se hace referencia en
concreto al deterioro relacionado con la enfermedad de pequeño
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DETERIORO COGNITIVO Y LEUCOARAIOSIS
vaso, y los datos no pueden ge-
neralizarse, ya que el número
Efectos de pacientes en el que se ha es-
Modesta mejoría de funciones cognitivas tudiado no es aún suficiente.
Mejoría a corto plazo en pruebas Antiagregantes plaquetarios
de memoria
Los fármacos antiagregantes,
Modesta mejoría de funciones cognitivas como el ácido aceltilsalicílico
[84], también han obtenido re-
Mejoría en funciones de memoria
sultados modestos, pero positi-
Mejoría en funciones ejecutivas vos, en el rendimiento cogniti-
vo de los pacientes, aunque se
Ligera mejoría en funciones cognitivas piensa que este efecto se debe,
más que a una acción directa, a
Mejoría del rendimiento cognitivo la disminución de la recurren-
cia de episodios vasculares ce-
rebrales.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Los fármacos empleados en la demencia tipo Alzheimer tam-
bién se han ensayado en pacientes con demencia de etiología
vascular. Algunos estudios que han obtenido resultados favora-
bles indican que el donepecilo mejora el déficit en la memoria
de trabajo, producido por la alteración de la sustancia blanca
subcortical [85]. Sin embargo, se trata de resultados prelimina-
res y se han realizado con una muestra muy pequeña de pacien-
tes, por lo que de momento no es posible realizar conclusiones
respecto a sus repercusiones clínicas.
Algunos autores proponen el empleo de la rivastigmina pa-
ra las demencias con un perfil disejecutivo, ya que, además de
inhibir la acetilcolinesterasa, también inhibe la butirilcolineste-
rasa, cuyo principal almacén se encuentra en las células de la
glía localizadas en las áreas subcorticales, pero cuya actividad
se encuentra en aquellos núcleos talámicos que proyectan a
áreas corticales específicamente frontales, involucradas en fun-
ciones como la atención, las funciones ejecutivas o el compor-
tamiento [86].
Existen estudios que demuestran una mejoría de los pacien-
tes con demencia vascular y demencia mixta tratados con galan-
tamina frente a placebo [87,88], aunque en algunos de ellos, a
pesar de apreciarse un beneficio cognitivo, no se encuentra una
mejoría en las actividades de la vida diaria [87]. No obstante, en
una revisión exhaustiva de dichos estudios [89], se demuestra
que esa mejoría es muy modesta y sólo se objetiva en las prue-
bas de cognición.
Una revisión reciente de los efectos de los inhibidores de co-
linesterasa en demencia vascular nos muestra que a pesar de que
todos muestran en los distintos ensayos clínicos una mejora en
cuanto al rendimiento cognitivo, este sólo se evidencia en el se-
guimiento en los primeros seis meses, y se deja de objetivar más
a largo plazo [90]. El donepecilo parece mostrar una leve mejo-
ra a nivel funcional, pero los datos, de forma general, nos mues-
tran un beneficio pequeño con una incierta relevancia clínica, y
no es suficiente para justificar su uso en la demencia vascular,
sobre todo teniendo en cuenta que los efectos adversos son ma-
yores que el del placebo. Por otro lado, se sugiere que dicho be-
neficio es mayor en aquellos pacientes con infartos corticales o
demencia multiinfarto frente a aquéllos con lesiones subcortica-
les, por lo que, por el momento, no se ha demostrado su utilidad
para mejorar el deterioro cognitivo debido a la alteración de la
sustancia blanca.
541
I. JIMÉNEZ, ET AL
Memantina
La memantina es un potente antagonista no competitivo de re-
ceptores NMDA. Posee propiedades nootrópicas que protegen a
las neuronas de la excitotoxicidad producida por la isquemia
[91], y se ha comprobado que en la demencia vascular muestran
una discreta mejora en el rendimiento cognitivo frente al place-
bo, con escasa relevancia clínica [90]. Se ha visto que el efecto
beneficioso de la memantina es mayor cuanto mayor sea el de-
terioro cognitivo que presenta el paciente, y más útil en los pa-
cientes con enfermedad de pequeño vaso frente a aquéllos con
patología de gran vaso [92-94].
BIBLIOGRAFÍA
1. Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leuko-araiosis. Arch Neurol 1987;
44: 21-3.
2. Pantoni L, Garcia JH. Pathogenesis of leukoaraiosis: a review. Stroke
1997; 28: 652-9.
3. Van Gijn J. Leukoaraiosis and vascular dementia. Neurology 1998; 51
(Suppl 3): S3-8.
4. Basile AM, Pantoni L, Pracucci G, Asplund K, Chabriat H, Erkinjuntti
T, et al. Age, hypertension, and lacunar stroke are the major determi-
nants of the severity of age-related white matter changes. The LADIS
(leukoaraiosis and disability in the elderly) study. Cerebrovasc Dis 2006;
21: 315-22.
5. Kohara K, Zhao B, Jiang Y, Takata Y, Fukuoka T, Igase M, et al. Rela-
tion of left ventricular hypertrophy and geometry to asymptomatic
cerebrovascular damage in essential hypertension. Am J Cardiol 1999;
83: 367-70.
6. Patankar T, Widjaja E, Chant H, McCollum C, Baldwin R, Jeffries S, et
al. Relationship of deep white matter hyperintensities and cerebral blood
flow in severe carotid artery stenosis. Eur J Neurol 2006; 13: 10-6.
7. Wiszniewska M, Devuyst G, Bogousslavsky J, Ghika J, Van Melle G.
What is the significance of leukoaraiosis in patients with acute is-
chemic stroke? Arch Neurol 2000; 57: 967-73.
8. Kelley RE. Ischemic demyelination. Neurol Res 2006; 28: 334-40.
9. Libon DJ, Bogdanoff B, Leopold N, Hurka R, Bonavita J, Skalina S, et
al. Neuropsychological profiles associated with subcortical white mat-
ter alterations and Parkinson’s disease: implications for the diagnosis
of dementia. Arch Clin Neuropsychol 2001; 16: 19-32.
10. Mantyla R, Aronen HJ, Salonen O, Pohjasvaara T, Korpelainen M, Pel-
tonen T, et al. Magnetic resonance imaging white matter hyperintensi-
ties and mechanism of ischemic stroke. Stroke 1999; 30: 2053-8.
11. Van Dijk EJ, Breteler MM, Schmidt R, Berger K, Nilsson LG, Oud-
kerk M, et al. The association between blood pressure, hypertension,
and cerebral white matter lesions: cardiovascular determinants of de-
mentia study. Hypertension 2004; 44 :625-30.
12. Roman GC. Cerebral microcirculation: anatomy and function. In Ro-
man GC, ed. Managing vascular dementia. London: Science Press; 2003.
p. 18-24.
13. Turner ST, Fornage M. Genetics of leukoaraiosis. J Stroke Cerebrovasc
Dis 2002; 11: 241-51.
14. Fornage M, Mosley TH, Jack CR, De Andrade M, Kardia SL, Boer-
winkle E, et al. Family-based association study of matrix metallopro-
teinase-3 and -9 haplotypes with susceptibility to ischemic white mat-
ter injury. Hum Genet 2007; 120: 671-80.
15. Mun-Bryce S, Rosenberg GA. Matrix metalloproteinases in cere-
brovascular disease. J Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 1163-72.
16. Ihara M, Tomimoto H, Kinoshita M, Oh J, Noda M, Wakita H, et al.
Chronic cerebral hypoperfusion induces MMP-2 but not MMP-9 ex-
pression in the microglia and vascular endothelium of white matter.
J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 828-34.
17. Nakaji K, Ihara M, Takahashi C, Itohara S, Noda M, Takahashi R, et al.
Matrix metalloproteinase-2 plays a critical role in the pathogenesis of
white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rodents.
Stroke 2006; 37: 2816-23.
18. Hassan A, Hunt BJ, O’Sullivan M, Parmar K, Bamford JM, Briley D,
et al. Markers of endothelial dysfunction in lacunar infarction and is-
chaemic leukoaraiosis. Brain 2003; 126: 424-32.
19. Szolnoki Z. Pathomechanism of leukoaraiosis: a molecular bridge be-
tween the genetic, biochemical, and clinical processes (a mitochondrial
hypothesis). Neuromolecular Med 2007; 9: 21-34.
20. Sánchez-Pérez RM, Hernández-Lorido R, Castaño-Pérez MD, Díaz-
Marín C, Carneado-Ruiz J, Moltó-Jordà J. Estudio de los parámetros
542
CONCLUSIONES
La leucoaraiosis es un concepto radiológico que hace relación a
la afectación de la sustancia blanca profunda, probablemente
debido a una isquemia crónica. Cada vez está cobrando un pa-
pel más importante, ya que se asocia con la presencia de dete-
rioro cognitivo, y afecta fundamentalmente a la velocidad de
procesamiento y las funciones ejecutivas. En la actualidad no
disponemos de ningún tratamiento que haya demostrado efica-
cia para el control del deterioro cognitivo relacionado con la
leucoaraiosis, pero parece que el control de los factores de ries-
go puede ayudar a detener su progresión.
hemodinámicos en pacientes con leucoaraiosis mediante Doppler tran-
scraneal. Rev Neurol 2003; 37: 301-11.
21. Burkhart KK, Beard DC, Lehman RA, Billingsley ML. Alterations in
tau phosphorylation in rat and human neocortical brain slices follow-
ing hypoxia and glucose deprivation. Exp Neurol 1998; 154: 464-72.
22. Ebneth A, Godemann R, Stamer K, Illenberger S, Trinczek B, Man-
delkow E. Overexpression of tau protein inhibits kinesin-dependent
trafficking of vesicles, mitochondria, and endoplasmic reticulum: im-
plications for Alzheimer’s disease. J Cell Biol 1998; 143: 777-94.
23. Wardlaw JM, Sandercock PA, Dennis MS, Starr J. Is breakdown of the
blood-brain barrier responsible for lacunar stroke, leukoaraiosis, and
dementia? Stroke 2003; 34: 806-12.
24. Starr JM, Wardlaw J, Ferguson K, MacLullich A, Deary IJ, Marshall I.
Increased blood-brain barrier permeability in type II diabetes demon-
strated by gadolinium magnetic resonance imaging. J Neurol Neuro-
surg Psychiatry 2003; 74: 70-6.
25. Szolnoki Z. Chemical events behind leukoaraiosis: medicinal chem-
istry offers new insight into a specific microcirculation disturbance in
the brain (a chemical approach to a frequent cerebral phenotype). Curr
Med Chem 2007; 14: 1027-36.
26. Krum JM, Mani N, Rosenstein JM. Angiogenic and astroglial respons-
es to vascular endothelial growth factor administration in adult rat
brain. Neuroscience 2002; 110: 589-604.
27. Hai J, Li ST, Lin Q, Pan QG, Gao F, Ding MX. Vascular endothelial
growth factor expression and angiogenesis induced by chronic cerebral
hypoperfusion in rat brain. Neurosurgery 2003; 53: 963-72.
28. Lazarovici P, Marcinkiewicz C, Lelkes PI. Cross talk between the car-
diovascular and nervous systems: neurotrophic effects of vascular en-
dothelial growth factor (VEGF) and angiogenic effects of nerve growth
factor (NGF)-implications in drug development. Curr Pharm Des 2006;
12: 2609-22.
29. Marasciulo FL, Montagnani M, Potenza MA. Endothelin-1: the yin and
yang on vascular function. Curr Med Chem 2006; 13: 1655-65.
30. Kwa VI, Van der Sande JJ, Stam J, Tijmes N, Vrooland JL. Retinal ar-
terial changes correlate with cerebral small-vessel disease. Neurology
2002; 59: 1536-40.
31. Poirier J, Grey F, Escourolle R. Manual of basic neuropathology. Phi-
ladelphia: W.B. Saunders; 1999.
32. Farkas E, Donka G, De Vos RA, Mihaly A, Bari F, Luiten PG. Experi-
mental cerebral hypoperfusion induces white matter injury and microglial
activation in the rat brain. Acta Neuropathol (Berl) 2004; 108: 57-64.
33. Ohta H, Nishikawa H, Kimura H, Anayama H, Miyamoto M. Chronic
cerebral hypoperfusion by permanent internal carotid ligation pro-
duces learning impairment without brain damage in rats. Neuroscience
1997; 79: 1039-50.
34. Takizawa S, Fukuyama N, Hirabayashi H, Kohara S, Kazahari S, Shi-
nohara Y, et al. Quercetin, a natural flavonoid, attenuates vacuolar for-
mation in the optic tract in rat chronic cerebral hypoperfusion model.
Brain Res 2003; 980: 156-60.
35. Wakita H, Tomimoto H, Akiguchi I, Matsuo A, Lin JX, Ihara M, et al.
Axonal damage and demyelination in the white matter after chronic
cerebral hypoperfusion in the rat. Brain Res 2002; 924: 63-70.
36. Cho KO, La HO, Cho YJ, Sung KW, Kim SY. Minocycline attenuates
white matter damage in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion.
J Neurosci Res 2006; 83: 285-91.
37. Lee JH, Park SY, Shin YW, Hong KW, Kim CD, Sung SM, et al. Neu-
roprotection by cilostazol, a phosphodiesterase type 3 inhibitor, against
apoptotic white matter changes in rat after chronic cerebral hypoperfu-
sion. Brain Res 2006; 1082: 182-91.
38. Tomimoto H, Ihara M, Wakita H, Ohtani R, Lin JX, Akiguchi I, et al.
REV NEUROL 2008; 47 (10): 536-544

Chronic cerebral hypoperfusion induces white matter lesions and loss
of oligodendroglia with DNA fragmentation in the rat. Acta Neuro-
pathol 2003; 106: 527-34.
39. Kobayashi K, Hayashi M, Nakano H, Fukutani Y, Sasaki K, Shimazaki
M, et al. Apoptosis of astrocytes with enhanced lysosomal activity and
oligodendrocytes in white matter lesions in Alzheimer’s disease. Neu-
ropathol Appl Neurobiol 2002; 28: 238-51.
40. Scheltens P, Barkhof F, Leys D, Wolters EC, Ravid R, Kamphorst W.
Histopathologic correlates of white matter changes on MRI in Alzhei-
mer’s disease and normal aging. Neurology 1995; 45: 883-8.
41. Thomas AJ, Perry R, Barber R, Kalaria RN, O’Brien JT. Pathologies
and pathological mechanisms for white matter hyperintensities in de-
pression. Ann N Y Acad Sci 2002; 977: 333-9.
42. Tomimoto H, Akiguchi I, Wakita H, Kimura J. White matter lesions af-
ter occlusion of the bilateral carotid arteries in the rat –temporal profile
of cerebral blood flow (CBF), oligodendroglia and myelin. No To Shin-
kei 1997; 49: 639-44.
43. Otori T, Katsumata T, Muramatsu H, Kashiwagi F, Katayama Y, Te-
rashi A. Long-term measurement of cerebral blood flow and metabo-
lism in a rat chronic hypoperfusion model. Clin Exp Pharmacol Physiol
2003; 30: 266-72.
44. Marosi M, Rakos G, Robotka H, Nemeth H, Sas K, Kis Z, et al. Hippo-
campal (ca1) activities in Wistar rats from different vendors. Fundamen-
tal differences in acute ischemia. J Neurosci Methods 2006; 156: 231-5.
45. Farkas E, Luiten PG, Bari F. Permanent, bilateral common carotid ar-
tery occlusion in the rat: a model for chronic cerebral hypoperfusion-
related neurodegenerative diseases. Brain Res Rev 2007; 54: 162-80.
46. Choy M, Ganesan V, Thomas DL, Thornton JS, Proctor E, King MD, et
al. The chronic vascular and haemodynamic response after permanent
bilateral common carotid occlusion in newborn and adult rats. J Cereb
Blood Flow Metab 2006; 26: 1066-75.
47. De la Torre JC. Impaired cerebromicrovascular perfusion. Summary of
evidence in support of its causality in Alzheimer’s disease. Ann N Y
Acad Sci 2000; 924: 136-52.
48. De Bortoli VC, Zangrossi H Jr, De Aguiar-Correa FM, Almeida SS, De
Oliveira AM. Inhibitory avoidance memory retention in the elevated T-
maze is impaired after perivascular manipulation of the common
carotid arteries. Life Sci 2005; 76: 2103-14.
49. Sarti C, Pantoni L, Bartolini L, Inzitari D. Persistent impairment of gait
performances and working memory after bilateral common carotid ar-
tery occlusion in the adult Wistar rat. Behav Brain Res 2002; 136: 13-20.
50. Zubilewicz T, Wronski J, Bourriez A, Terlecki P, Guinault AM, Mus-
catelli-Groux B, et al. Injury in vascular surgery –the intimal hyper-
plastic response. Med Sci Monit 2001; 7: 316-24.
51. Tanaka Y, Imai H, Konno K, Miyagishima T, Kubota C, Puentes S, et
al. Experimental model of lacunar infarction in the gyrencephalic brain
of the miniature pig: neurological assessment and histological, im-
munohistochemical, and physiological evaluation of dynamic corti-
cospinal tract deformation. Stroke 2008; 39: 205-12.
52. Peng Y, Xu S, Chen G, Wang L, Feng Y, Wang X. L-3-n-butylphthalide
improves cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoper-
fusion in rats. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321: 902-10.
53. Kuang X, Du JR, Liu YX, Zhang GY, Peng HY. Postischemic adminis-
tration of z-ligustilide ameliorates cognitive dysfunction and brain
damage induced by permanent forebrain ischemia in rats. Pharmacol
Biochem Behav 2008; 88: 213-21.
54. Ohtani R, Tomimoto H, Wakita H, Kitaguchi H, Nakaji K, Takahashi
R. Expression of s100 protein and protective effect of arundic acid on
the rat brain in chronic cerebral hypoperfusion. Brain Res 2007; 1135:
195-200.
55. Watanabe T, Zhang N, Liu M, Tanaka R, Mizuno Y, Urabe T. Cilosta-
zol protects against brain white matter damage and cognitive impair-
ment in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion. Stroke 2006;
37: 1539-45.
56. Fan LW, Lin S, Pang Y, Rhodes PG, Cai Z. Minocycline attenuates hy-
poxia-ischemia-induced neurological dysfunction and brain injury in
the juvenile rat. Eur J Neurosci 2006; 24: 341-50.
57. Vataja R, Pohjasvaara T, Mantyla R, Ylikoski R, Leppavuori A, Les-
kela M, et al. MRI correlates of executive dysfunction in patients with
ischaemic stroke. Eur J Neurol 2003; 10: 625-31.
58. De Groot JC, De Leeuw FE, Oudkerk M, Van Gijn J, Hofman A, Jolles
J, et al. Cerebral white matter lesions and cognitive function: the Rot-
terdam scan study. Ann Neurol 2000; 47: 145-51.
59. Gunning-Dixon FM, Raz N. The cognitive correlates of white matter
abnormalities in normal aging: a quantitative review. Neuropsychology
2000; 14: 224-32.
60. Jokinen H, Kalska H, Mantyla R, Ylikoski R, Hietanen M, Pohjasvaara
T, et al. White matter hyperintensities as a predictor of neuropsychological
deficits post-stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1229-33.
REV NEUROL 2008; 47 (10): 536-544
DETERIORO COGNITIVO Y LEUCOARAIOSIS
61. Burton EJ, Kenny RA, O’Brien J, Stephens S, Bradbury M, Rowan E,
et al. White matter hyperintensities are associated with impairment of
memory, attention, and global cognitive performance in older stroke
patients. Stroke 2004; 35: 1270-5.
62. Bartres-Faz D, Clemente IC, Junqué C. Cambios en la sustancia blan-
ca y rendimiento cognitivo en el envejecimiento. Rev Neurol 2001; 33:
347-53.
63. O’Sullivan M, Morris RG, Huckstep B, Jones DK, Williams SC, Mar-
kus HS. Diffusion tensor MRI correlates with executive dysfunction in
patients with ischaemic leukoaraiosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry
2004; 75: 441-7.
64. Tullberg M, Fletcher E, DeCarli C, Mungas D, Reed BR, Harvey DJ, et
al. White matter lesions impair frontal lobe function regardless of their
location. Neurology 2004; 63: 246-53.
65. Wen HM, Mok VC, Fan YH, Lam WW, Tang WK, Wong A, et al. Ef-
fect of white matter changes on cognitive impairment in patients with
lacunar infarcts. Stroke 2004; 35: 1826-30.
66. Blanco-Menéndez R, Aguado-Balsas AM, Blanco E, Lobo-Rodríguez
B, Vera-De la Puente E. El síndrome de CADASIL: un modelo de des-
conexión córtico subcortical. Rev Neurol 2001; 32: 750-4.
67. Au R, Massaro JM, Wolf PA, Young ME, Beiser A, Seshadri S, et al.
Association of white matter hyperintensity volume with decreased cog-
nitive functioning: the Framingham heart study. Arch Neurol 2006; 63:
246-50.
68. McMurtray AM, Liao A, Haider J, Licht E, Méndez MF. Cognitive
performance after lacunar stroke correlates with leukoaraiosis severity.
Cerebrovasc Dis 2007; 24: 271-6.
69. Leaper SA, Murray AD, Lemmon HA, Staff RT, Deary IJ, Crawford
JR, et al. Neuropsychologic correlates of brain white matter lesions de-
picted on MR images: 1921 Aberdeen birth cohort. Radiology 2001;
221: 51-5.
70. Van den Heuvel DM, Ten Dam VH, De Craen AJ, Admiraal-Behloul F,
Olofsen H, Bollen EL, et al. Increase in periventricular white matter
hyperintensities parallels decline in mental processing speed in a non-
demented elderly population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77:
149-53.
71. Madureira S, Verdelho A, Ferro J, Basile AM, Chabriat H, Erkinjuntti
T, et al. Development of a neuropsychological battery for the leuko-
araiosis and disability in the elderly study (LADIS): experience and
baseline data. Neuroepidemiology 2006; 27: 101-16.
72. De Leeuw FE, De Groot JC, Achten E, Oudkerk M, Ramos LM, Heij-
boer R, et al. Prevalence of cerebral white matter lesions in elderly peo-
ple: a population based magnetic resonance imaging study. The Ro-
tterdam scan study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 9-14.
73. Hachinski V, Iadecola C, Petersen RC, Breteler MM, Nyenhuis DL,
Black SE, et al. National institute of neurological disorders and stroke
–Canadian stroke network vascular cognitive impairment harmoniza-
tion standards. Stroke 2006; 37: 2220-41.
74. Wahlund LO, Barkhof F, Fazekas F, Bronge L, Augustin M, Sjogren
M, et al. A new rating scale for age-related white matter changes appli-
cable to MRI and CT. Stroke 2001; 32: 1318-22.
75. Schwartz GL, Fornage M, Mosley T, Turner ST. Treatment of leuko-
araiosis. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2005; 7: 173-7.
76. Hill MD, Bisognano JD. Leukoaraiosis: the brain under pressure –tar-
get for treatment? Neurology 2005; 64: 1832-3.
77. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Babarskiene MR, Babeanu
S, et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment:
new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (SYST-EUR)
study. Arch Intern Med 2002; 162: 2046-52.
78. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhager WH, Babars-
kiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind
placebo-controlled systolic hypertension in Europe (SYST-EUR) trial.
Lancet 1998; 352: 1347-51.
79. Pantoni L, Del Ser T, Soglian AG, Amigoni S, Spadari G, Binelli D, et
al. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia:
a randomized placebo-controlled trial. Stroke 2005; 36: 619-24.
80. Pantoni L, Rossi R, Inzitari D, Bianchi C, Beneke M, Erkinjuntti T, et
al. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia:
a subgroup analysis of the Scandinavian multi-infarct dementia trial.
J Neurol Sci 2000; 175: 124-34.
81. Grupo Español de Estudio de Nicardipino en Demencia Vascular. En-
sayo clínico experimental, doblemente ciego, aleatorizado, controlado
con placebo, del efecto de nicardipino en la función cognitiva en pa-
cientes afectos de demencia vascular. Rev Neurol 1999; 28: 835-45.
82. Fioravanti M, Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP choline) for
cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral
disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2000: CD000269.
83. Parnetti L, Mignini F, Tomassoni D, Traini E, Amenta F. Cholinergic
precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin:
543
I. JIMÉNEZ, ET AL

ineffective approaches or need for re-evaluation? J Neurol Sci 2007;
257: 264-9.
84. Meyer JS, Rogers RL, McClintic K, Mortel KF, Lotfi J. Randomized
clinical trial of daily aspirin therapy in multi-infarct dementia. A pilot
study. J Am Geriatr Soc 1989; 37: 549-55.
85. Thomas DA, Libon DJ, Ledakis GE. Treating dementia patients with
vascular lesions with donepezil: a preliminary analysis. Appl Neuro-
psychol 2005; 12: 12-8.
86. Bullock R, Lane R. Executive dyscontrol in dementia, with emphasis
on subcortical pathology and the role of butyrylcholinesterase. Curr
Alzheimer Res 2007; 4: 277-93.
87. Auchus AP, Brashear HR, Salloway S, Korczyn AD, De Deyn PP, Gass-
mann-Mayer C. Galantamine treatment of vascular dementia: a ran-
domized trial. Neurology 2007; 69: 448-58.
88. Erkinjuntti T, Kurz A, Small GW, Bullock R, Lilienfeld S, Damaraju CV.
An open-label extension trial of galantamine in patients with probable
vascular dementia and mixed dementia. Clin Ther 2003; 25: 1765-82.
89. Craig D, Birks J. Galantamine for vascular cognitive impairment. Co-
chrane Database Syst Rev 2006: CD004746.
90. Kavirajan H, Schneider LS. Efficacy and adverse effects of cholin-
esterase inhibitors and memantine in vascular dementia: a meta-analy-
sis of randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007; 6: 782-92.
91. Mobius HJ. Pharmacologic rationale for memantine in chronic cerebral
hypoperfusion, especially vascular dementia. Alzheimer Dis Assoc Di-
sord 1999; 13 (Suppl 3): S172-8.
92. Mobius HJ, Stoffler A. Memantine in vascular dementia. Int Psychoge-
riatr 2003; 15 (Suppl 1): 207-13.
93. Tanovic A, Alfaro V. Neuroprotección con memantina (antagonista no
competitivo del receptor NMDA-glutamato) frente a la excitotoxicidad
asociada al glutamato en la enfermedad de Alzheimer y en la demencia
vascular. Rev Neurol 2006; 42: 607-16.
94. Robles-Bayón A. Acción de la memantina sobre la alteración cognitiva
del paciente con demencia: reflexiones tras dos años de experiencia en
España. Rev Neurol 2006; 42: 288-96.

COGNITIVE IMPAIRMENT ASSOCIATED TO LEUKOARAIOSIS:

ITS PATHOPHYSIOLOGY, CLINICAL MANIFESTATIONS AND TREATMENT
Summary. Introduction and development. Leukoaraiosis is a radiological term which refers to white matter disturbances
observed as a hypodensity in computed tomography and hyperintensity in T2-weighted magnetic resonance image. The most
accepted theory to explain the mechanism of production of leukoaraiosis is chronic ischemia, due to a damage in penetrating
arteries. It is an entity with increasing interest, since it is associated with the presence of cognitive impairment. Clinical
manifestations in relation with cognitive functions range from mild affectation to dementia, affecting the processing speed and
executive functions. Conclusions. It seems that the control of vascular risk factors slow the progression of leukoaraiosis and
cognitive impairment, and although there are no really effective treatment, it seems that some drugs, such as acetylcholin-
esterase inhibitors or NMDA-receptor antagonists, exert a beneficial effect, although slight, in cognitive functions. [REV
NEUROL 2008; 536-44]
Key words. Leukoaraiosis. Molecular markers. Vascular dementia. White matter disease.

544 REV NEUROL 2008; 47 (10): 536-544