INHIBIDORES DE LA

BIOSINTESIS DEL ACIDO

TETRAHIDROFOLICO
 El acido tetrahidrofolico es un
El acido fólico pertenece al
cofactor que actua como
grupo de Vitaminas B, se
transportador de grupos metilo en
sintetizo a partir de
la biosintesis de purinas y
extractos de hígados. pirimidinas.

En mamíferos, El acido Estas diferencias

En bacterias, se
Tetrahidrofolico bioquímicas son
sintetiza a partir de la
proviene de la reduccion fundamentales para la
dihidropterina y el
del acido folico en la selectividad de los
acido glutamico.
dieta. inhibidores.

- Inhibidores de la Dihidropteroato sintetasa

- Inhibidores de la sintesis de ADN
Las sulfonamidas tienes una actividad
antibacterial.

El estudio de la capacidad de tinción de

las células de ciertos colorantes azoicos,
permitió descubrir la sulfacriosoidina
(inhibe crecimiento bacteriano)

La actividad inhibidora se atribuyo a la

presencia del metabolito procedente de
la reducción del grupo azo.
 Una vez establecido el potencial quimioterapéutico de
estos compuestos, se realizaron programas encaminados a
la relación estructura-actividad; su espectro de acción y
propiedades farmacocinéticas.
 De la gran cantidad de análogos estudiados se
dedujeron unas relaciones estructura actividad
relativamente simples, que se muestran a continuación:
• En el anillo bencénico sus posiciones 1 y 4
resulta esencial para su actividad
antibacteriana.

• El amino de la posición 4 debe estar libre o

sustituido por grupos fácilmente
metabolizables.

• La monosustitucion del N1 con radicales de

tipo heteroaromatico conduce a compuestos
mas activos.
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE
LAS SULFONAMIDAS
Eficacia
Y
Actividad Terapéutica

Dependen de la naturaleza
del sustituyente aromático
unido al átomo de nitrógeno
del grupo sulfanamido

Grado de
ionización Lipofilia
El pKa y la actividad antibacteriana se pueden correlacionar
mediante una cura parabólica.

Actividad máxima
para valores de pKa
próximos al pH
fisiológico Buena capacidad de
penetración celular
con la acidez
necesaria para el
modo de acción de
Un valor de pKa estos compuestos
próximo a un pH
fisiológico asegura
un grado de
ionización de
alrededor 50%
LIPOFILIA

•Las sulfonamidas de elevada lipofilia muestran

una vida media plasmática alta como
Infecciones sistémicas consecuencia de su elevada reabsorción tubular
•Presentan en N1 un sistema heterocíclico
aromático de seis miembros con uno o varios
atamos de N (piridina, pirimidina, pirazina o s-
triazina)

•Cuando el sistema heterocíclico en N1 es de

naturaleza polar, las sulfonamidas resultantes
Infecciones urinarias presentan una velocidad de eliminación renal
•Los sistemas heterocíclicos de cinco miembros
con dos o más heteroátomos (oxazol, tiazol,
pirazol, tiadizol) suelen conferir este
comportamiento farmacocinético
 Cuando se introducen
modificaciones en N1 del
sistema heterocíclico influye
sobre la unión de la
sulfonamida a las proteínas
plasmáticas

Los fármacos que se

unen fuertemente a Presentan una
proteínas plasmáticas
se liberan mas vida media mas
lentamente a la prolongada
circulación
 ACTIVACIÓN METABÓLICA DE LAS SULFONAMIDAS
 La mayoría de los procesos metabólicos que tienen lugar sobre las sulfonamidas
conducen a su inactivación.
 Sin embargo, ciertas sulfonamidas se han diseñado como profármacos que
requieren un proceso metabólico previo para su activación. Ejm. Sulfonamidas de
acción intestinal.

Como consecuencia de su
Se caracterizan por su
elevado grado de ionización
escasa o nula
debido al sustituyente en
absorción oral
posición N4

Sin embargo, en el tramo final del intestino

pueden experimentar una activación
metabólica por acción de los
microorganismos propios de la flora
intestinal.
 ACTIVACIÓN METABÓLICA DE LAS SULFONAMIDAS

 El ftalilsulfatiazol y el succinilsulfatiazol se activan por hidrólisis del grupo

carboxamido.

 Sulfasalazina requiere la reducción metabólica del grupo azo, además de la

sulfonamida se libera el ácido aminosalicílico que actúa como antiinflamatorio.
La Sulfasalazina puede considerarse, además de un
profármaco, un híbrido reversible metabólicamnete.

Este tipo de sulfonamidas son adecuadas para el

tratamiento de infecciones bacterianas debido a que
la absorción es escasa y la biactivación se da en el
intestino.
En el metabolismo bacteriano normal, la dihidropterpato sintetasa cataliza la
biosíntesis del ácido dihidropteroico a partir del pirofosfato de
hidroximetildihidropterina y PABA. Dada su similitud estructural entre el PABA y las
sulfonamidas antibacterianas, estas seria capaces de competir con el PABA en la
reacción catalizada por la dihidropteroato sintetasa, dando lugar a un análago
inactivo del ácido dihidropteroico. Esto interrumpe la secuencia biosintética que
conduce al A.DHF. Por tanto las sulfonamidas antibacterianas son antimetabolitos
del ácido p-aminobenzoico.
 La inhibición de esta
Da lugar a la inhibición Común en las bacterias etapa en la célula
eucariota ha permitido la
de la biosíntesis del y en las células obtención de fármacos
ácido tetrahidrofólico. eucariotas. con utilidad
ANTINEOPLÁSICOS.

Se denominan análogos de Desde el punto d vista

«molécula completa» por su
similitud estructural con este y estructural, los
también para diferenciarlos de antineoplásicos
otro tipo de inhibidores de la inhibidores de la
misma enzima pero de dihidrofolato reductasa
estructura mas
sencilla(análogos de «mólecula son análogos del ácido
corta») fólico
Entre los análogos del ácido fólico de «molécula completa» se
encuentran la aminoplerina o el metotrexato
La interacción de estos inhibidores con el centro activo de la
enzima es distinta a la del sustrato natural, al ácido dihidrofólico.
De la modificación molecular de este tipo de compuestos,
surgieron los análogos del ácido fólico de «molécula corta».

Se caracterizan por ser derivados de la 2,4-diaminopirimidina

con un sustituyente de tipo arilo o arilalquilo en posición 5.
En la terapia antibacteriana pueden emplearse combinaciones de
fármacos que bloquean la biosíntesis del ácido tetrahidrofólico a dos
niveles diferentes:

La combinación
Con una
de una
diaminopirimidina
sulfonamida

Sulfametoxazol: Trimetoprim:
inhibe la bloqueo de la
incorporación del dihidrofolato
PABA reductasa

Permite conseguir una acción antibacteriana a dosis

mucho mas bajas para cada fármaco que las requeridas
para alcanzar un efecto similar con cada uno de los
fármacos por separado .

Esta estrategia terapéutica constituye el denominado

bloqueo secuencial