GLOSARIO DE GENETICA

 Alelo — uno de una serie de formas alternativas en una región específica de un cromosoma.
A nivel de ADN, alelos diferentes tienen diferentes secuencias de base.

Frecuencia del alelo  — la proporción de cromosomas en una población de albergar un alelo

específico. 'Alelo menor frecuencia' típicamente se refiere a la variante menos común en un
locus biallelic y se utiliza generalmente para referirse a la frecuencia de un polimorfismo de
nucleótido simple (SNP).

Heterogeneidad alélica  — la ocurrencia común de múltiples mutaciones en un gen que todo

resultado de la misma enfermedad o síndrome. Como ejemplo, más de 1500 mutaciones en el
gene de regulador (CFTR) de conductancia transmembrana de la fibrosis quística causan
fibrosis quística. Tenga en cuenta que este término difiere de la heterogeneidad genética.

 Aneuploidía — el estado de tener un número anormal de cromosomas. Un euploide

cariotipo humano tiene 46 cromosomas (Figura 1). Aneuploidía puede afectar a la población
entera de células somáticas, como la trisomía 21, o puede afectar a un subconjunto de las
células, como en un tumor.

 Anticipación — un fenómeno por el que los síntomas de una condición genética basada
aparecen a una edad más temprana, o con mayor severidad, en sucesivas generaciones.
Expansión de tándem corto o repeticiones de Trinucleótido es una causa molecular conocida
para enfermedades específicas (tales como la distrofia miotónica, síndrome, Corea de
Huntington X frágil) que se manifiestan con anticipación.

 Asociación — la relación no aleatoria entre un alelo y un fenotipo en una población.

Asociación genética entre un alelo marcador y un fenotipo puede resultar o bien porque el
alelo es una variante causal directa, porque el alelo está en desequilibrio de ligamiento con
una variante causal en proximidad cercana, o debido a la estratificación de la población.
Asociación genética es una propiedad de alelos. Véase también "la Asociación Genome-wide"
estudio

 Autosoma — un cromosoma distinto X o Y. El genoma humano tiene 44 autosomas (22

pares) un gen es un autosoma si se encuentra en un autosome (es decir, no un cromosoma
sexual). Patrón de herencia de un gen también se refiere a un autosoma como si el patrón se
corresponde con el de genes autosómicos conocidos (es decir, no está ligado al sexo).
 Portador — individuo heterocigoto para un alelo de riesgo o enfermedad. El término se
utiliza normalmente para describir heterocigotos para las mutaciones que causan enfermedad
autosómica recesiva o x-ligada recesiva, pero también se utiliza para describir los
heterocigotos para alelos de riesgo de rasgos complejos con penetrancia variable,
independientemente del tipo de herencia.

 prueba del portador — método clínico de genotipificación en poblaciones de riesgo o

familiares para identificar individuos, generalmente asintomáticos, que tienen una mutación
en el gen para el trastorno autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. Un ejemplo es el
screening prenatal para las mutaciones de la enfermedad de Tay-Sachs en gente de judía
asquenazí.
 Centrómero — una región del cromosoma condensado que interviene en la fijación de los
cromosomas al huso mitótico o meiótico. El centrómero contiene también la información que
conserva al número normal de cromosomas.
 cromátide — uno de dos repeticiones o copias de un cromosoma formado antes de la
división celular y se unieron a sus centrómeros. El centrómero es la última porción de un
cromosoma a replicar durante la división celular. Cromátida hermana es un par de cromátides
hermanas en el centrómero.

 mutación de codificación o polimorfismo -"Mutación". Una variación genética en el marco

de lectura abierto de un gene. Variantes de codificación que alteran la composición de
aminoácidos de una proteína se llaman no-sinónimas o variantes sin sentido. Variantes que no
alteren la composición de aminoácidos se denominan variantes sinónimas. Variantes de
tonterías son codificación variantes que resultan en la introducción de un codón de parada.

 Codón — una secuencia de tres nucleótidos que codifica para un aminoácido específico o
para la iniciación de la cadena o terminación durante la síntesis de proteínas.

 Complementación — la restauración del fenotipo normal por el reemplazo de genes. El gen

sustituyó tampoco puede ser una copia intacta de un gen defectuoso (reemplazo directo), o un
gen con la función que puede compensar la función aberrante de la gen defectuoso.

Heterocigoto compuesto  — un individuo teniendo dos diversas mutaciones patogénicas en

el mismo gen que juntos son suficientes para manifestar un fenotipo recesivo de un autosoma.
Esto difiere de heterocigoto doble, lo que se refiere a un individuo que es heterozigótico para
las mutaciones en dos loci genéticos separados, que juntos manifiestan la enfermedad.

 Consanguinidad — el estado de la relación genética entre dos individuos que producen

descendencia. Apareamiento consanguíneo aumenta la probabilidad de una enfermedad
recesiva rara, resultando de mayor probabilidad de ambos padres comparten una mutación
rara.
 Acoplamiento — la presencia de dos alelos especificados en dos loci vinculados en el mismo
cromosoma homólogo (es decir, "en cis") y los dos alelos alternativos en el otro cromosoma.
Herencia de digenico  — enfermedades causadas por co-herencia de mutaciones en dos
distintos loci genéticos (es decir, en dos genes diferentes).

 Diploide — que poseen dos copias de cada cromosoma autosómico y dos cromosomas
sexuales. Las células más humanas son diploides. Gametos son haploides (una copia de cada
autosome). Los hepatocitos normales son tetraploides.

Negativo dominante  — alelos que causan un fenotipo anormal o enfermedad por un

mecanismo que depende de la presencia de un producto del gen anormal interfiriendo con la
función de los productos de un gen normal.

Heterocigoto doble  — individuo heterocigoto para dos mutaciones en dos separan loci
genéticos que juntos son suficientes para manifestar un fenotipo. Difiere del heterocigoto
compuesto.

Cambios epigenéticos  — una modificación de un cromosoma que no altera la secuencia de

bases de nucleótidos, pero altera la expresión de un gen. Cambios epigenéticos pueden ser
estables en un individuo, pero pueden revertirse durante la gametogénesis o el desarrollo
temprano. La metilación del ADN y la acetilación de las histonas son cambios epigenéticos
comunes. Cambios epigenéticos forman la base mecanicista de impresión.

 Exoma — la porción del genoma que consiste en los exones.

Secuenciación del exoma  — una estrategia de secuenciación que proporciona el ADN de la
secuencia correspondiente a los exones (~ 1% del genoma), excluyendo los intrones y
secuencia genómica no codificante. Aunque el exoma completo incluye las regiones 5' y 3' no
traducida (UTRs) no codificante, ensayos de secuenciación exoma mayoría están enriquecidos
por los exones de los codificación y excluyen en gran medida las regiones no codificantes.

 el exón — un segmento de ADN que es transcrito y presente en maduro ARN mensajero

(ARNm). Muchos exones codifican una porción de una proteína, pero también existen no
codificantes exones. Esto está en contraste con un intrón, la secuencia de ADN entre los
exones que no llega a ser parte del mRNA maduro. Los exones constituyen sólo un pequeño
porcentaje del genoma (aproximadamente 1 a 2 por ciento).

Heterogeneidad genética  — mutaciones en genes diferentes, dando como resultado el

mismo fenotipo o enfermedad. Los ejemplos incluyen las múltiples causas genéticas de
la sordera sensorineural. Esto difiere de la heterogeneidad alélica.
Variante de secuencia genética/polimorfismo genético  — una alternativa DNA
secuencia o cromosoma copia número variante que puede encontrarse en una población.
 Genotipo — la combinación de dos alelos en una localización genómica o pares en
un individuo (se aplica a los organismos diploides) (Figura 5).
Estudio de Asociación de genoma completo  (GWAS) — pronunciado "gee-wass." Un
diseño de estudio de mapeo genético que evalúa para pruebas de asociación entre
variantes genéticas y rasgos hereditarios a través de todo el genoma. Estudios típicos
consisten en genotipado cientos de miles de SNPs común, utilizando microarrays de
DNA u otras metodologías en grandes poblaciones de casos y controles, con el objetivo
de identificar alelos específicos de riesgo que son más frecuentes en los casos que en los
controles.
 Germline — refiriéndose a las líneas de celulares gamético (óvulos y
espermatozoides y sus precursores) que tienen la capacidad para dar origen a la
descendencia.
 Haploide — poseer una copia de cada cromosoma autosómico y un cromosoma
sexual y por lo tanto efectivamente una copia de cada gen. Gametos (óvulos y
espermatozoides) son haploides. Resultados de la fecundación de un óvulo haploide por
un espermatozoide haploide en la formación de un embrión diploide. Muchos
microorganismos son haploides.
 Haploinsufficiency — se refieren a la definición de "Hemizygous" más abajo.
 Haplotipo — la combinación física o secuencia de alelos presentes en un solo
cromosoma. Por definición, los alelos de un haplotipo son en cis (Figura 5).
 Hemizygous — el estado de llevar solamente una copia de una región genómica
debido a la canceladura de la región correspondiente en el otro cromosoma. Los
portadores de las eliminaciones a gran escala son hemizygotes. Hemizygosity puede
conferir la enfermedad si tener una copia funciona normalmente es insuficiente para la
función celular normal (haploinsufficiency). Hemizygosity también puede conferir la
enfermedad si una mutación patogénica está presente dentro de la región de
hemizygous.
 Heredabilidad — la proporción de la variación fenotípica que se explica por factores
genéticos.
 Heteroplasmia — la ocurrencia de una sola célula de más de una población diferente
de la secuencia del ADN mitocondrial.
 Identidad por descendencia — alelos son idénticos por descendencia si ellos se
remonta a un antepasado común. Identidad por descendencia es una clasificación más
estricta que la identidad por el estado. Identidad por descendencia es la base para
establecer vínculo.
 Identidad por estado — alelos son idénticos por estado si el ensayo se utiliza para
distinguir los alelos determina que son idénticos. Identidad por estado es la base para
establecer la asociación.
 Imprinting — gametos específicos silenciamiento del gen, en la que se expresa
solamente el alelo de la madre o solamente el alelo del padre, llevando a los efectos
observados de padres de origen en la descendencia. Los ejemplos incluyen el síndrome
de Prader-Willi y el síndrome de Angelman locus. (Véase 'Epidemiología y genética del
síndrome de Prader-Willi' y 'Las anormalidades citogenéticas congénitas'.)
 Indel — una clase de polimorfismos comunes definidas por una copia extra o una
falta copia de una corta secuencia genética o cromosómica.
Célula madre pluripotente  inducida (iPSC) — una célula pluripotente capaz de
diferenciación para madurar linages derivado por reprogramación in vitro de una célula
somática.
 Intrón — un segmento de ADN entre dos exones que se transcribe a pre-mRNA pero
se elimina a través del proceso de empalme y por lo tanto no es parte del mRNA
maduro.
 Inversión — un cambio cromosómico caracterizado por rotación y la reintegración de
un segmento de ADN, resultando en una orientación invertida del segmento en relación
con su estado típico.
 Vinculación — la relación que existe entre dos loci que violan la ley mendeliano de
independiente surtido y por lo tanto se segregan en las familias de una manera no
aleatoria. No-independiente surtido resultados porque loci enlazados juntos residen en el
mismo cromosoma (es decir, son syntenic). Sin embargo, más syntenic loci no están
vinculados por recombinación obligatoria durante la meiosis.

El análisis del acoplamiento  — método de mapeo genético que las pruebas para la
segregación no aleatoria de los fenotipos de la enfermedad con segmentos
cromosómicos discretos. Identificación de regiones vinculadas implica la existencia de
la enfermedad-causando mutaciones dentro o proximal a la región vinculada. El proceso
de la identificación del gen de la enfermedad dentro de esta región se denomina clonaje
posicional.

Ligamiento  — la asociación no-al azar de alelos en los loci de dos o más en una
población. Ligamiento está presente cuando la distribución observada haplotipo de dos
o más marcadores en una población es población puede albergar una mutación
específica (por ejemplo, los mutantes resistentes a los antibióticos).

Secuenciación de próxima generación  — cualquiera de varios los métodos para high-

throughput ADN secuenciación que se basan en análisis de múltiples fragmentos de
ADN en paralelo. Estos métodos han resultado en la dramática disminución en el costo
y el tiempo necesarios para proyectos de secuenciación y ahora se utilizan en entornos
clínicos.

Variante de codificación no  — variación genética que no se asigna a las regiones del

gen ese código para la proteína. Estas variantes pueden ser funcionales si residen en y
alterar los elementos funcionales, tales como las secuencias de ARN no codificante o
sitios reglamentarios.

 Oncogene: gen que contribuye a la producción de cáncer. Los oncogenes suelen

actúan de una manera dominante (es decir, una mutación oncogénica en un alelo es
suficiente para promover tumorigenesis).

 Pedigree — un diagrama u otro tipo de representación gráfica de una familia que

muestra las relaciones familiares, el sexo de cada miembro de la familia y la presencia o
ausencia de una o más enfermedades en cada individuo.

 Penetrancia — la probabilidad que un individuo albergando una mutación que causa

la enfermedad desarrollará la enfermedad asociada o condición. Penetrancia incompleta
(o variable) se produce cuando un individuo con una mutación que causa la enfermedad
no manifiesta características del trastorno. Hay muchas causas de penetrancia
incompleta, incluyendo la ausencia de factores genéticos o ambientales, efectos
epigenéticos como impresión, sex-specific efectos o diferencias de expresión
relacionada con la edad.
 Fenotipo — una característica de un organismo (en comparación con el genotipo del
organismo). Fenotipos son sensibles a los ensayos utilizados para asignar o medirlas.
Pueden ser categóricos, tales como la presencia o ausencia de una enfermedad; o
cuantitativa, como la presión arterial sistólica.
 Ploidía — el número de conjuntos de cromosomas presentes en un organismo o
célula. Ploidía varía entre diferentes organismos, incluyendo aquellos que son siempre
haploides (por ejemplo, bacterias), haploide o diploide, constantemente diploide (por
ejemplo, los mamíferos), o poliploide (por ejemplo, trigo hexaploide). Diferentes tejidos
en organismos multicelulares pueden tener ploidías diferentes (por ejemplo, los
hepatocitos mamíferos pueden ser tetraploides). La designación de ploidía se basa en la
ploidía predominante de las células en el organismo.

 Polimorfismo — una región genética que hay al menos dos diferentes alelos
presentes en al menos una población. Comúnmente se refiere a un cambio de base-par
único común o polimorfismo de nucleótido simple (SNP). Por definición, un SNP tiene
una frecuencia de la población de al menos 1 por ciento, en contraste con una mutación,
que tiene una frecuencia de menos del 1 por ciento.

Un polimorfismo también se refiere a cualquier marcador biológico (DNA, RNA o

proteínas) con dos o más Estados. Los polimorfismos de la proteína (variando la
secuencia de aminoácidos) pueden dar como resultado de diferencias en la secuencia de
ADN (es decir, los polimorfismos de ADN) o de empalme de RNA diferencial (es decir,
isoformas), que a su vez puede resultar de la variación de la secuencia, fenómeno
epigenético o diferencias temporales y espaciales/ambientales.

Enfermedad poligénica/rasgo poligénico  — en contraste con enfermedades

monogénicas, enfermedades poligénicas son aquellos para los cuales se explicaron los
rasgos heredados por más de un gen.

 rasgos cuantitativos y loci de rasgos cuantitativos (QTL) — 'Cuantitativo' rasgos se

distinguen de rasgos discretos. La población varía continuamente para caracteres
cuantitativos y cae en clases fenotípicas obvias para rasgos discretos. Caracteres
cuantitativos se refieren a veces como rasgos 'complejos', que refleja el hecho de que
múltiples genes, el medio ambiente y las interacciones gen-ambiente contribuyen al
valor de rasgo de un individuo. Muchos rasgos son cuantitativos y su herencia es mucho
más difícil de desentrañar que rasgos discretos. Un locus de rasgos cuantitativos (QTL)
es una región genómica vinculado o asociado con un rasgo cuantitativo.

 Lectura profundidad — el número de veces que independiente se ha secuenciado cada

base en una región específica. Normalmente se expresa como una cobertura promedio X
(por ejemplo 20 X = un promedio de 20 lecturas de secuencia por base). Una
profundidad mínima de lectura de 30 X a menudo se requiere para la secuenciación de
grado clínico.

 Recombinante — se refiere a la descendencia cuyas combinaciones de genotipo y

fenotipo difieren de sus padres, lo que implica una recombinación genética entre los loci
bajo estudio.

 La recombinación - El proceso de intercambio de secuencia de ADN entre dos regiones

homólogas del cromosoma. Obligatorio recombinación se produce al menos una vez por cada
par de cromosomas alineados durante la meiosis. Los resultados de cambio en la creación de
nuevos haplotipos que son combinaciones de los haplotipos de los abuelos presentes en una
célula diploide.
 Repulsion - El estado en que alelos en dos loci están físicamente opuestos hebras
cromosómicas. Por definición, estas variantes no son parte del mismo haplotipo (figura 5). La
relación opuesta se acople.

 alelo Riesgo - Un alelo asociado con un fenotipo de la enfermedad. Aunque un alelo de

riesgo es a menudo lo que es menos común (es decir, el alelo menor), los alelos de riesgo
asociados con algunos rasgos complejos pueden ser el alelo más común.

 Secuenciación - La determinación de la secuencia de bases de nucleótidos de un gen o

conjunto de genes, véase también "exome" y "la secuenciación del genoma."

 El silenciamiento - Reglamento que impide la expresión de un gen. Los mecanismos de

silenciamiento incluyen la metilación del gen, la destrucción del ARN mensajero, o la
prevención de la traducción de proteínas.

 Polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) - "recorte". Pronuncia un polimorfismo que afecta

a un solo par de bases con una frecuencia de la población de al menos un uno por ciento. Una
sola base par de cambios que se producen con una frecuencia menor población son, por
convención, llamados mutaciones si afectan a la función de proteínas.

 Somática - Se refiere a los tejidos que no están dentro de la línea germinal. Las mutaciones
somáticas surgen en los tejidos somáticos, por lo que no se transmiten de padres a hijos. Las
mutaciones somáticas son comunes en las neoplasias.

 Variación genética estructural - un término que abarca una variedad de aberraciones

genómicas a gran escala, incluyendo reordenamientos segmentarias, translocaciones o
inversiones y variantes de número de copias de ADN (CNV). Las grandes reordenamientos o
deleciones se puede visualizar a través de cariotipo. Variantes más pequeñas, especialmente
CNV, duplicaciones segmentarias, y reordenamientos intersticiales interchromosomal, son
evaluados por la gama de hibridación genómica comparada

 Syntenic - Describir loci genéticos que se encuentran en el mismo cromosoma. Como un

ejemplo, los genes que causan el síndrome Brit-Hogg-Dube (foliculina - FLCN, en el cromosoma
17p11) y cáncer de mama de aparición temprana (BRCA1, en el cromosoma 17q21) son
syntenic el uno al otro en el cromosoma 17. Sin embargo, debido a que se sientan lejos el uno
del otro, no están ligados.

 telómeros - Región en los extremos de un cromosoma que impide la pérdida de material

genético o la fusión accidental de dos cromosomas juntos durante la división celular. Los
telómeros de los cromosomas en la mayoría de las células se acortan como un individuo
envejece.

 telomerasa - enzima que se extiende la longitud de los telómeros.

 Translocación - Una anomalía cromosómica estructural mediante el cual los segmentos de

cromosomas se intercambian entre dos cromosomas no homólogos. Esta forma de
reordenamiento puede ser equilibrada, cuando la translocación no da como resultado ninguna
pérdida significativa o ganancia de material genético en el gameto resultante; o
desequilibrada, cuando hay una pérdida o ganancia de material genético en el gameto
resultante.
 gen supresor de tumor - gen que protege contra el desarrollo o el crecimiento de los
tumores. Genes supresores de tumores actúan típicamente de una manera recesiva (es decir,
las dos copias normales deben perderse por un tumor para desarrollar).

 disomía uniparental - La herencia de dos copias de un cromosoma (o parte de un

cromosoma) de uno de los padres, y ninguna copia del otro padre, ya sea debido a errores no
disyunción durante la primera o segunda fase de la meiosis, o para alteraciones cromosómicas
en el desarrollo temprano del feto. No disyunción durante la primera fase de la meiosis
(meiosis I) dará lugar a la herencia de cada uno de los cromosomas de los abuelos de uno de
los padres, denominado "heterodisomía." Por el contrario, la no disyunción durante la meiosis
II en herencia de dos copias idénticas de una cromosoma abuelos, denominado "isodisomy."

 Variant - Consulte "polimorfismo genético / variante genética."

 X-inactivación - Un proceso epigenético que se produce en todas las células de los

mamíferos hembras mediante el cual uno de los dos cromosomas X inactivos se prestan al
azar, de manera que todas las posteriores la expresión de genes se deriva del otro cromosoma
X (activo). Esto a veces se llama Lyonization, después de que Mary Lyon, que hizo importantes
primeros trabajos sobre este fenómeno.
El uso de Dia está sujeta a la suscripción y el Acuerdo de licencia.
Principios de la genética molecular
Autor
Benjamin A Raby, MD, MPH
Editor de la Sección
Anne Slavotinek, MBBS, PhD
Editor Adjunto
Jennifer S Tirnauer, MD
Revelaciones
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro
proceso de revisión se ha completado.
Actual revisión de la literatura a través de: Jul 2013. | El tema fue actualizada el 17 de julio
2013.
INTRODUCCIÓN - El papel de la información genética y la genómica en la práctica de la
medicina clínica está aumentando a un ritmo rápido. Algunos ejemplos son los avances en el
ámbito del diagnóstico prenatal, incluyendo pruebas de sangre materna para los trastornos
que se encuentran en el feto, el diagnóstico y la clasificación molecular de la enfermedad
genética rara utilizando la secuenciación de próxima generación, la clasificación de los tumores
por análisis de la expresión génica y aplicaciones de farmacogenética para la dosificación de
medicamentos. Identificación de genes de rasgos complejos también está avanzando
rápidamente. Los resultados de estas investigaciones, sin duda se traducirá en cambios en el
diagnóstico clínico en el momento oportuno. Una colección de tutoriales en línea y videos de
instrucción también pueden obtenerse a http://learn.genetics.utah.edu.
Los médicos involucrados en el cuidado de los pacientes requerirán el conocimiento de los
principios básicos de la genética para incorporar adecuadamente estas aplicaciones en la
práctica clínica. Los principios básicos de la genética molecular se examinan aquí. El material
que aquí se resumen es esencial para comprender los temas relacionados con la ciencia básica
y las aplicaciones clínicas de la genética abordados en otros lugares dentro de Dia. Se anima a
los lectores consultar los textos de introducción de la genética molecular y la biología de las
revisiones más detalladas de estos conceptos. Ejemplos de textos adecuados se proporcionan
en la sección de referencia [1,2].
Un glosario de términos genéticos está disponible por separado. (Consulte el "Glosario de
términos genéticos".)
PRINCIPIOS DE BIOLOGÍA MOLECULAR - Los procesos fundamentales por los que se almacena
información hereditaria, transmitidos de generación en generación, y traducidos del código
genético de la función en los organismos vivos son comunes a todos los eucariotas. Estos
procesos se denominan el "dogma central de la biología molecular" por Francis Crick en 1958
(figura 1), aunque el uso de la palabra "dogma" ha sido objeto de debate posteriormente.
Hereditarios información genética se almacena como largos tramos de ácido
desoxirribonucleico (ADN), una molécula estable que se replica y se transmite de una
generación a la siguiente. Los segmentos de ADN pueden codificar elementos funcionales
llamadas genes que se transcriben en el ácido ribonucleico mensajero (ARN mensajero o
ARNm). ARNm a continuación, sirve como plantilla para la síntesis de proteínas en un proceso
llamado traducción.
El flujo de información del ADN al ARN a la proteína es predominantemente unidireccional. Es
útil tener en cuenta el flujo de información como uno lineal para la comprensión de cómo el
código genético se traduce en el desarrollo de un individuo y cómo la interrupción de la
secuencia de ADN normal puede afectar la salud y la enfermedad. Sin embargo, se entiende
que las proteínas y de las especies de ARN regulan la expresión de las secuencias y de las
interacciones entre el ADN, ARN específicas de ADN, y la proteína son mucho más complejas
que lo sugerido por el dogma central.
- Los ácidos nucleicos ADN y ácido ribonucleico (ARN) son cadenas moleculares que tienen una
estructura modular que consiste en la repetición de 2-desoxirribosa (para ADN) y ribosa (para
ARN) unido a uno de los cuatro ácidos nucleicos. Tanto 2-desoxirribosa y ribosa son cinco de
carbono, azúcares anillo (pentosas) y se han numerado átomos de carbono (1 'a 5'). Los restos
de azúcar están conectados entre sí por la formación de enlaces fosfodiéster entre las tercera
y quinta posiciones de anillos de carbono adyacentes (figura 2).
En el ARN, el carbono 2 'es hidroxilado, por lo que las moléculas de ARN menos estable y más
susceptible al daño del medio ambiente, tal como calor o luz ultravioleta. ADN carece de este
grupo hidroxilo 2 'y tiene significativamente una mayor estabilidad. ADN puede por lo tanto
ser más adecuado para el almacenamiento de información a largo plazo. La inestabilidad
relativa de ARN, en contraste, es ideal para un resto intermedio implicado en la expresión
génica. Los genes expresados (es decir, los genes transcritos del ADN al ARN para la síntesis de
proteínas) pueden ser fácilmente "convertido-off" o inactivados por degradación de ARN,
mediada a través de la enzima ribonucleasa (RNasa).
Los ácidos nucleicos pueden estar unidos a la posición 1 en carbono de cualquiera de ribosa o
2-desoxirribosa. Las cuatro bases de ADN son:
 Adenina (A)
 Guanina (G)
 Citosina (C)
 Timina (T)
Adenina y guanina son purinas; citosina y timina son pirimidinas. En el ARN, el uracilo
pirimidina (U), que carece de un grupo metilo en su anillo, sustituye a la timina (figura 3).
La doble hélice y dirigida por plantilla síntesis de ácido nucleico - ADN eucariótico existe, en su
estado de reposo, como dos hebras de ADN se ejecutan antiparalela entre sí que se enrollan
en una estructura de doble hélice, llamada la doble hélice (figura 4). Los filamentos se
mantienen unidos por enlaces de hidrógeno específicos que se forman entre las purinas y
pirimidinas: A y T (2 puentes de hidrógeno) o G y C (3 enlaces).
Los A: T y C: G emparejamientos son específicos, y por lo tanto las dos hebras de ADN son
complementarias entre sí. La transcripción se produce a partir de la hebra antisentido (3 'a 5').
La regla de complementariedad de secuencia proporciona la base para la replicación del ADN y
la transcripción exacta, lo que significa que la secuencia se conserva tanto en moléculas de
ADN recién sintetizadas y en el ARN transcrito (figura 5).
La mitosis y la replicación del ADN - La mitosis (M o fase M) es la fase del ciclo celular durante
el cual las células somáticas se dividen. Mitosis produce células hijas idénticas de la célula en
división (figura 6).
Esencial para este proceso es la necesidad de mantener, diploide (2n) contenido de ADN
normal y la conservación de la información de la secuencia entre las células hijas. Esto se ve
facilitado por la síntesis de ADN durante la fase S del crecimiento de las células (figura 7).
La replicación del ADN comienza con la separación de hebras de ADN (desnaturalización), un
proceso facilitado por ADN helicasa (figura 5). La debilidad de los enlaces de hidrógeno entre
cadenas permite desnaturalización que se produzca a temperaturas fisiológicas. ADN
polimerasa se une al extremo 3 'de la hebra de ADN y procede en una sola plantilla de 3' a 5 ',
la adición de ácidos nucleicos que son complementarios a la plantilla de una sola hebra (hebra
antisentido). La cadena de ADN naciente crece 5 'a 3' manera, con ADN polimerasa que
cataliza la formación de los enlaces fosfodiéster entre los ácidos nucleicos.
Ambas cadenas de la doble hélice sirven como plantillas. La orientación de la hebra antisentido
(3 'a 5') es susceptible de replicación del ADN continua en una dirección 5 'a 3'. Esta línea se
conoce como el principal capítulo. La otra cadena se denomina la cadena o hebra retraso. Su
replicación es discontinua, ya que el complejo de replicación debe esperar la exposición de la
porción 3 'de la hebra. Fragmentos de Okazaki son los recién sintetizadas, segmentos de ADN
discontinuos en el capítulo menos que luego se unen entre sí por ADN ligasa. En general, la
replicación del ADN es semi-conservadora, en el que cada molécula de ADN replicado contiene
una antigua y una hebra recién sintetizada.
Se produce la replicación del ADN con alta fidelidad, con una tasa estimada de error de 10 (-9)
a 10 (-11) por nucleótido incorporado en eucariotas. Estas bajas tasas reflejan las bajas tasas
de error intrínsecas de ADN polimerasa de 10 (-5), y la fidelidad de 3 'a 5' exonucleasas y
maquinaria celular corrección de pruebas.
A pesar de este alto grado de precisión, tanto en la línea germinal y somáticas errores de
secuencia (polimorfismos de secuencias o mutaciones) pueden ocurrir debido a la magnitud de
la secuencia de ADN replicado durante toda la vida (6 x 10 (26) bases). Algunos tipos de errores
comunes son simples sustituciones de pares de bases o cayeron cadena mispairing que pueden
dar lugar a mutaciones sin sentido o mutaciones de deleción de inserción o polimorfismos.
(Consulte "Descripción general de la variación genética".)
La meiosis y la diversidad genética sostenido - La meiosis es el proceso de división celular con
el fin de la formación de los gametos (figura 8).
Los objetivos de la meiosis son diferentes de las de la mitosis. El objetivo de la mitosis es
generar diploide (2n) con células de la progenie idéntica información genética. Por el contrario,
el objetivo de la meiosis es para generar células que pueden participar en la fertilización con
otros gametos haploides haploides genéticamente distintas (n).
La meiosis se diferencia de la mitosis de las siguientes maneras:
 Dos conjuntos de división celular se producen, dando como resultado cuatro células
haploides.
 información cromosoma se intercambia entre pares de cromosomas (típicamente
comprendiendo cada uno una vía materna y un cromosoma heredado del padre) a través del
proceso de recombinación (figura 9). Este resultados de recombinación en el intercambio de
material cromosómica homóloga entre cromátidas y la creación de nuevos haplotipos que
contienen la información genética de los dos cromosomas. Un haplotipo se refiere a la
combinación específica de alelos en un cromosoma.
 Los cromosomas se segregan independientemente el uno del otro durante los dos conjuntos
de la división celular. Como resultado, este surtido independiente produce cuatro genomas
haploides que contienen cada uno una mezcla de material de cromosoma materno y paterno.
 Los procesos combinados de la recombinación y segregación independiente asegura que
cada gameto es única, diferente de la de la persona en la que se forman, y diferentes de los de
los padres del individuo.
Recombinación cromosómica y la distribución independiente son las fuerzas principales de
garantizar la diversidad genética durante la reproducción.
Errores durante la meiosis pueden introducir variación genética estructural. (Consulte
"Descripción general de la variación genética".)
 recombinación no homóloga, que se refiere como no alélica recombinación homóloga
(NAHR) a menudo, es un error en el entrecruzamiento debido a una alineación incorrecta del
cromosoma. Recombinación no homóloga puede conducir a la creación de duplicaciones de
genes o deleciones o reordenamientos cromosómicos más complejas. Los ejemplos incluyen el
intercambio entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 que se traduce en la (09:22)
translocación t de la leucemia mieloide crónica.
 errores segregación debido a la no disyunción puede conducir a aberraciones cromosómicas
numéricas, como monosomías o trisomías. Disyunción describe un error en meiosis en la que
los cromosomas o cromátidas hermanas segregan juntos en un gameto, en lugar de cada una
segregación en diferentes gametos.
Transcripción del ARN - ARN de transcripción es dirigida por molde, pero difiere de la
replicación del ADN de varias maneras fundamentales:
 la replicación del ADN es un proceso global y simultánea en todo el genoma que se produce
durante la fase S del ciclo celular. Por el contrario, la transcripción del ARN es un proceso local
y contextual, que se producen en las posiciones genómicas distintas en momentos definidos,
en respuesta a diversos factores desencadenantes.
 transcripción del ARN es regulado a través de la acción coordinada de la maquinaria celular
que el ADN de control que se desarrollan y la cromatina activación, unión del factor de
transcripción, y la regulación del metabolismo del mRNA.
 la transcripción del RNA se inicia por la unión de factores de transcripción específicos de
motivos de secuencia de ADN que flanquean el gen de interés. La unión de estos factores inicia
una cascada de proteína de reclutamiento programada en última instancia conduce a la unión
de la ARN polimerasa para el extremo 5 'de la secuencia de ADN del gen.
 Como ADN polimerasa, ARN polimerasa cataliza la elongación de la cadena de ARN
mediante la lectura de la plantilla de ADN y conducir la formación de 3 'a 5' fosfodiesterasa
bonos. Sin embargo, la ARN polimerasa sustitutos de uracilo para restos de timina.
 la transcripción del ARN es con frecuencia bajo control genético. Los polimorfismos que
afectan diferencialmente a la unión de factores de transcripción, potenciadores, o represores;
o variantes que alteran la estructura de la cromatina, pueden impedir o mejorar la
transcripción de genes, y contribuir sustancialmente a las diferencias interindividuales en la
expresión génica. Estos polimorfismos están a menudo implicados como factores de
susceptibilidad para los rasgos genéticos comunes, complejos [3].
Modificación post-transcripción de ARNm - Antes del proceso de la traducción (formación de
proteínas específicas de una plantilla de ARN), ARNm precursor (pre-ARNm), la primera
transcrito de ARN que contiene tanto exones e intrones, se somete a varias modificaciones:
empalme, coronando , y de poliadenilación (figura 10).
Empalme - transcripción de ARN es un proceso continuo, sin embargo, la secuencia de ADN
que codifica para la proteína (exones) es a menudo interrumpidas por secuencias intermedias
no codificantes (intrones). Estos segmentos de intrones deben eliminarse o fuera empalmada
del ARN antes de la traducción.
El proceso de empalme puede conducir a la producción de varias proteínas diferentes de un
gen. Los siguientes factores están implicados:
 spliceosomas son complejos de ribonucleoproteína enzimáticas que eliminan intrones del
transcrito de ARN primario (pre-mRNA) para producir ARNm maduro.
 intrón límites están marcados por el empalme de donantes conservadas (fin de un exón /
inicio de un intrón) y aceptor de empalme (fin de un intrón / inicio de un exón) sitios. Estos
sitios de empalme proporcionan sitios de reconocimiento de secuencia para los spliceosomas.
Las mutaciones que alteran los sitios de empalme pueden afectar empalme normal y puede
causar la enfermedad.
 corte y empalme específica de tejido es regulado por la unión de potenciadores y supresores
de ADN. Exón empalme diferencial conduce a la formación de secuencias de ARNm
relacionadas con el único pero que codifican diferentes proteínas, conocidas como isoformas
de la proteína.
 corte y empalme diferencial de los exones de codificación resultados en las diferencias en la
estructura de la proteína final. Por lo tanto, los genes que codifican a menudo más de una
proteína (figura 11).
Capsula - Para mejorar la estabilidad de transcripción, el extremo 5 'del ARNm se modifica por
la conexión de una guanosina metilada invertida (m7G). La tapa impide 5 'de unión a otras
cadenas de ácidos nucleicos. Otras funciones incluyen la protección contra exonucleasas, la
iniciación de la traducción a través de la unión ribosomal, y translocación de ARNm desde el
núcleo al citoplasma.
La poliadenilación - Una cola larga de las moléculas de adenina se añade al extremo 3 'de la
mayoría de las transcripciones (cola poliA). Además de aumentar la estabilidad de
transcripción, se necesita la cola de poliA para la formación de la estructura terciaria adecuada
y la subsiguiente iniciación de la traducción.
Traducción - ARNm maduro sirve como molde para dirigir la síntesis de proteínas [4]. Al igual
que el ADN y el ARN, la proteína se compone de unidades modulares (aminoácidos) unidas
entre sí en una cadena. El esqueleto de la proteína se compone de restos aminocarboxilo
unidos entre sí, con las características químicas de cada aminoácido determinado por 1 de 20
cadenas laterales (figura 12). El ARNm maduro dicta la secuencia lineal de aminoácidos.
Las proteínas difieren entre sí por su secuencia de polipéptido. Las interacciones colectivas de
las diversas cadenas laterales confieren estructura terciaria polipéptido, que a su vez confiere
funciones distintas.
ARNm se transporta desde el núcleo hasta el retículo endoplásmico en el citoplasma. El
retículo endoplásmico se compone de los ribosomas, estructuras ribonucleoprotein complejos
que incluyen la maquinaria enzimática para la síntesis de proteínas. Ribosomal proteínas se
unen al extremo 5 'del ARNm para iniciar la traducción.
La síntesis de proteínas es dirigida plantilla y la secuencia de bases en el ARNm especifica la
secuencia de aminoácidos en la proteína. La secuencia de aminoácidos específica puede ser
decodificada por grupos de tres bases consecutivas de lectura. Estos tripletes de bases se
conocen como codones.
 Existen 64 codones (cada codón triplete es una base 3 y hay 4 posibles bases para cada
posición). Casi todos los codones que codifican uno de los 20 aminoácidos usados en la síntesis
de proteínas con las excepciones de tres codones de parada o terminación. Mayoría de los
aminoácidos pueden ser especificados por más de un codón, denominan redundancia o
degeneración funcional (figura 13). Un codón, AUG, sirve la doble función de señalización del
inicio de la traducción y codifica metionina.
 Los codones que difieren sólo en la tercera posición de la base típicamente código para el
mismo aminoácido o aminoácidos con propiedades químicas similares.
 Tres (codones UGA, UAA, UAG y) no codifican para los aminoácidos, pero señalan el final de
la proteína (parada o codones de terminación).
 Por convención, los codones se muestran como secuencias de ARNm, con U de T uracilo
sustituye a la timina. La secuencia de ácido nucleico está escrito en una dirección 5 'a 3', y la
secuencia de la proteína se registra a partir de N-terminal a C-terminal. Estas direcciones
corresponden a la dirección de la síntesis.
Traducción del ARN se inicia cuando la unidad ribosómica reconoce la iniciación o codón de
inicio (normalmente AUG, que codifica para metionina). La unidad ribosómica expone el codón
AUG, permitiendo la unión de ARN de transferencia (ARNt). ARNt son los ARN que se unen
codones específicos.
Cada ARNt tiene una secuencia de bases complementaria 3-(el anti-codón) correspondiente al
codón de 3-basado que codifica un aminoácido específico. El ARNt-metionina unida se une al
codón de iniciación, facilitar el avance de la maquinaria ribosomal 3 'y a su vez exponiendo el
codón de 3-base adyacente ulterior de reconocimiento por el anti-codón apropiado ARNt. El
residuo de aminoácido correspondiente se une a la metionina. Este proceso se repite de
manera que los aminoácidos sucesivos se incorporan a la cadena en crecimiento polipéptido
(alargamiento de la cadena) (figura 14). La traducción se termina después de que se alcanza
uno de los tres codones de parada (UGA, UAA, UAG o); a partir de entonces, no se añade
ningún aminoácido adicional.
El movimiento progresivo de los ribosomas a lo largo de la molécula de ARN permite múltiples
ribosomas para sintetizar simultáneamente copias de una proteína a partir de una sola
molécula de ARNm. Esto se puede observar al microscopio por la presencia de polirribosomas,
polisomas denominados, que representan apretados, las matrices espaciales de la traducción
de ribosomas una sola molécula de ARNm.
Modificación después de la traducción - Proteínas menudo sufren modificaciones adicionales a
raíz de la traducción. Posibles modificaciones de la proteína incluyen:
 activación a través de la escisión de una secuencia líder aguas arriba por una proteasa (por
ejemplo, la escisión de proinsulina a insulina activa)
 modificación (por ejemplo, la adición de un grupo químico pequeño: glicosilación [adición de
un grupo glicosil], carboxilación, fosforilación [adición de un grupo fosfato], y la oxidación)
Reguladora
 Modificaciones estructurales (por ejemplo, la unión de moléculas de anclaje de membrana)
Los principios generales sobre el flujo unidireccional de información biológica (ADN al ARNm a
proteínas) se reflejan en la mayoría de los procesos celulares. Sin embargo, abundan las
excepciones a estos principios.
 No todos los códigos de ARN funcional para la proteína. Muchas secuencias de ADN que se
transcriben activamente a ARN no codifican proteínas. Además de ARNm y ARNt se discutió
anteriormente, otros tipos de ARN incluyen:
• ARN ribosomal (ARNr), ARN de las contenidas dentro de un ribosoma. ARNr puede combinar
con las proteínas ribosomales para facilitar la traducción.
• Las pequeñas moléculas de ARN nucleares (snRNA) se combinan con proteínas de empalme
para formar el spliceosome.
• Algunos ARN de doble cadena, conocido como ARN de interferencia corta (siRNA), dirigen la
degradación selectiva de moléculas de ARNm homólogos, lo que interfiere con su traducción
en proteínas [5].
 Muchos virus almacenan su información genética como ARN en lugar de ADN como. Varios
mecanismos diferentes han sido incorporados en los ciclos de vida virales para acomodar esta
diferencia de la biología de sus células huésped.
 Los retrovirus utilizan la transcripción inversa de integrarse en el genoma de acogida
después de la infección [6]. En estos casos, el flujo de la información genética es de ARN a
ADN, a continuación, de nuevo a ARN antes de la traducción.
 El código genético mitocondrial difiere del código genético nuclear en que UGA codifica
triptófano, en lugar de un codón de terminación [7,8].
 Las modificaciones epigenéticas, como la metilación del ADN y la impronta genética, se
heredan (transmite de padres a hijos) los cambios en la actividad genética que ocurren sin
alteraciones en la secuencia de ADN. Estas modificaciones pueden conferir efectos padres de
origen.
IMPLICACIONES PARA LA MEDICINA - La importancia de la base de sincronización específica
para el desarrollo de un organismo normal y / o el mantenimiento de la salud no puede ser
exagerada. Los mecanismos de dirigida por moldes permiten la replicación y la transcripción
para la conservación de la información genética que codifican proteínas funcionales.
Los errores en estos procesos, así como las propiedades intrínsecas de esta maquinaria
molecular, tienen implicaciones directas para la práctica de la medicina. Como ejemplos:
 Errores en la cuenta de replicación de las mutaciones (ya sea heredado o de novo) que
causan una amplia variedad de enfermedades, incluyendo trastornos hereditarios y
enfermedades malignas.
 divergencia entre los seres humanos y bacterias en la maquinaria enzimática de
transcripción y traducción proporciona las dianas moleculares para una variedad de
antibióticos que son letales a las bacterias pero inofensivo para los seres humanos.
 ADN específica de secuencia y los métodos de hibridación de ARN, basa en la especificidad
de emparejamiento de bases, son fundamentales para muchos métodos de laboratorio de
rutina. Tales métodos incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), hibridación in situ
para la medición de la expresión de genes, cromosomas microarrays para la medición del
número de copias, genotipado usando polimorfismos de nucleótido único (SNP), y la
caracterización de la variación genética estructural [9-12].
RESUMEN
 El flujo de información del ADN al ARN a la proteína es más comúnmente unidireccional.
Hereditarios información genética, almacenado en forma de ADN, se replica fielmente y
transmite de una generación a la siguiente. (Ver "Principios de la biología molecular" arriba.)
 replicación del ADN se produce antes de la iniciación de la división celular (mitosis y la
meiosis). Apareamiento de bases complementarias permite una sola hebra de ADN para servir
como la plantilla para la copia de una nueva cadena complementaria y conserva la información
genética codificada. (Ver 'La doble hélice y la síntesis de ácido nucleico molde dirigida "por
encima.)
 La meiosis es el proceso de generación de gametos a través de dos conjuntos sucesivos de la
división celular. El objetivo de generar diversos, los gametos haploides se logra a través de los
procesos de recombinación y segregación independiente. (Ver 'La meiosis y sostenido la
diversidad genética "arriba.)
 Copia de ADN en ARN, a través del proceso de la transcripción, activa los genes. Hay varias
diferencias estructurales importantes entre el ADN y el ARN (ver 'la transcripción del ARN' más
arriba):
• En el ADN, el azúcar es 2-desoxirribosa, mientras que es ribosa en ARN. Por lo tanto, el ADN
es más estable.
• En el ADN, la timina es la pirimidina complementaria a adenina, pero uracilo sustituye a la
timina en el ARN.
• ADN es bicatenario y ARN es de cadena sencilla.
 modificaciones post-transcripcionales incluyen intrón empalme, el ARNm tapado, y
poliadenilación. (Ver 'modificación post-transcripción de mRNA "arriba.)
 La traducción es el proceso de síntesis de péptidos dirigida por moldes. Post-translacional
modificaciones confieren propiedades funcionales adicionales para madurar secuencias de
péptidos. (Ver 'Traducción' arriba y 'post-translacional modificación "arriba.)
El uso de Dia está sujeta a la suscripción y el Acuerdo de licencia.
REFERENCIAS
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Saunders, Philadelphia 2007.
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enfermedades asociadas en linfocitos primarios CD4 + de sangre periférica. Hum Mol Genet
2010; 19:4745.
4. Nirenberg M. La síntesis de proteínas y el código de ARN. Harvey Lect 1965; 59:155.
5. Plasterk RH. Silenciamiento de ARN: el sistema inmunológico del genoma. Ciencia 2002;
296:1263.
6. HM Temin. La hipótesis del provirus ADN. Conferencia del Premio Nobel de 1975. Disponible
en: nobelprize.org/medicine/laureates/1975/temin-lecture.pdf (Consultado el 21 de marzo de
2012).
7. Barrell BG, Bankier AT, J. Drouin un código genético diferente en la mitocondria humana.
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9. Chee M, Yang R, Hubbell E, et al. Acceso a la información genética con los arrays de ADN de
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10. Lockhart DJ, Dong H, Byrne MC, et al. Observación de la expresión por hibridación con
matrices de alta densidad de oligonucleótidos. Nat. Biotechnol 1996; 14:1675.
11. Sapolsky RJ, Hsie L, Berno A, et al. La detección de polimorfismo de alto rendimiento y
determinación del genotipo con matrices de alta densidad de oligonucleótidos. Genet Anal
1999; 14:187.
12. Liyanage M, Coleman A, du Manoir S, et al. Multicolor cariotipo espectral de cromosomas
de ratón. Nat. Genet 1996; 14:312.
Tema 2900 Versión 9.0
Trastornos Genómica: Una visión general
Autor
Carlos A Bacino, MD, FACMG
Editores de sección
Helen V Firth, DM, FRCP, DCH
Benjamin A Raby, MD, MPH
Editor Adjunto
Jennifer S Tirnauer, MD
Revelaciones
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro
proceso de revisión se ha completado.
Actual revisión de la literatura a través de: Jul 2013. | El tema fue actualizada el 27 de
noviembre 2012.
INTRODUCCIÓN - trastornos genómicos son enfermedades que resultan de la pérdida o
ganancia de material cromosómico / DNA. Los trastornos genómicos más comunes y mejor
delineado se dividen en dos categorías principales: las que se deriven de las pérdidas del
número de copia (síndromes de deleción) y las ganancias de número de copias (síndromes de
duplicación).
Una visión general de los trastornos genómicos aquí se presenta. Trastornos específicos
sindrómica se examinan por separado.
COPIAR variaciones en el número - la variación genética estructural se refiere a una clase de
secuencia que abarca más de 1.000 bases (una kilobases o kb) [1] alteraciones. Esta clase
incluye variaciones cuantitativas, tales como las variaciones de número de copias (CNV),
reordenamientos de secuencia (tales como las observadas entre inmunoglobulinas), y otras
variaciones menos comunes, incluyendo reordenamientos cromosómicos que pueden o no
pueden alterar el contenido del genoma y en algunos casos dan lugar a la enfermedad .
CNV, el tipo más común de variación estructural, son segmentos de ADN que abarcan miles de
millones de bases cuyo número de copias varía entre los diferentes individuos [2,3]. Estas
diferencias genómicas submicroscópicas en el número de copias de una o más secciones de
resultado ADN en las ganancias o pérdidas de ADN. Copiar ganancias número puede ser el
resultado de duplicaciones, triplicaciones, o incluso múltiples ganancias de número de copia.
La mayoría de las supresiones son una pérdida de copia (heterocigotos), pero en algunos casos
la pérdida puede afectar tanto a las copias (homocigotos).
CNV, los cuales son más comunes heredados pero puede ocurrir de novo, inicialmente se cree
que son eventos raros que resultan de mutaciones esporádicas y correlacionados con
enfermedades mendelianos específicos [4,5]. Estas ideas erróneas acerca de su rareza y la
vinculación enfermedad absoluta se debieron principalmente a las limitaciones técnicas que
impiden la evaluación en todo el genoma en grandes cohortes. Los avances en la tecnología
han demostrado que la desviación del estado diploide es generalizada y contribuye
sustancialmente a la diversidad genética. Algunos estudios han sugerido que las diferencias
CNV en el genoma humano son tan extensas como 20 por ciento, aunque esto puede ser una
sobreestimación [6,7]. Se estima conservadoramente que la mayoría de las personas llevan
una media de tres CNVs a gran escala [3]. El número de CNV conocidos que contribuyen a la
patogénesis de la enfermedad sigue aumentando.
La distribución física de CNVs parece ser aleatoria, tanto con CNV calientes y puntos fríos
informó [6,8]. CNV frecuencia es mayor en las regiones de duplicación segmental (un 4 - con el
enriquecimiento de 10 veces para CNV), en consonancia con la recombinación homóloga no
alélica como un mecanismo principal para la CNV mutación [2,9-12]. (Ver "Las causas genéticas
y ambientales de los defectos de nacimiento", sección "recombinación homóloga no alélica".)
VNC se observan con mayor frecuencia en las regiones ricas en genes. CNV parecen ser
enriquecido en familias de genes específicos, incluidos los genes de respuesta inmune e
inflamatoria, señalización celular y moléculas de adhesión celular, proteínas estructurales, y
los receptores olfativos [6]. La mayor parte de estas diferencias probablemente representan
CNV benignos que reflejan variación normal sin consecuencia clínica aparente [13].
CNV pueden ser patógenos si implican un gen dosis-sensibles (s) o si influyen en las regiones
genómicas a través de elementos reguladores [14,15]. Algunas CNVs patógenos causan
trastornos sindrómicos con características fenotípicas compatibles (por ejemplo, supresión de
la elastina en el síndrome de Williams, duplicaciones de PMP22 en-Marie-Tooth Charcot tipo
de enfermedad 1A [CMT1A]), mientras que otros están asociados con la susceptibilidad a la
enfermedad o la resistencia (por ejemplo, el cáncer , virus de la inmunodeficiencia humana
[VIH] infección, trastornos autoinmunes, el autismo).
VNC pueden ser responsables de enfermedades mendelianas asociados con grandes ganancias
y pérdidas de material genético o incluso pequeñas pérdidas o ganancias en el nivel exonic, así
como síndromes con combinaciones más complejas de factores genéticos y ambientales.
Algunos ejemplos son:
 contiguos deleciones / duplicaciones como se ve por ejemplo en el síndrome de Williams-
Beuren, deleción 22q11, síndrome de Down, síndrome de Smith-Magenis, y el síndrome de
Potocki-Lupski genes. Estos CNVs recurrentes son patrocinados por recombinación homóloga
no alélica (Nahr) en los sitios de repeticiones de bajo número de copias.
 Las supresiones de los genes o partes de genes (exones) que conducen a muchos
mendeliana-heredado trastornos genéticos, incluyendo los trastornos que son recesiva
autosómica dominante (por ejemplo, síndrome de Rubinstein-Taybi) y ligado al cromosoma X
(por ejemplo, distrofia muscular de Duchenne) [16].
 Una deleción en el factor de complemento 4 (C4), el locus que confiere un 1,6-a riesgo 5,3
veces para el lupus eritematoso sistémico [17].
 Una deleción en FCGR3B asociado con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) [18].
 Una supresión de defensinas beta 4 (DEFB4) asociado con un mayor riesgo de la enfermedad
de Crohn colónica [19].
 Aumento de la frecuencia de novo CNVs la línea germinal en los pacientes con trastorno del
espectro autista (ASD) y la esquizofrenia [20,21].
(Ver "Epidemiología y patogénesis del lupus eritematoso sistémico" y "Patogénesis de
granulomatosis con poliangeítis (Wegener) y vasculitis relacionadas" y "Terminología,
epidemiología y patogenia de los trastornos del espectro autista", sección sobre "factores
genéticos.)
Además, algunas condiciones se asocian con múltiples CNV, lo que puede explicar sus
fenotipos variables [22]. A modo de ejemplo, en un estudio retrospectivo, se utiliza la gama de
hibridación genómica comparada (CGH) para evaluar CNVs en 2312 los niños con
discapacidades del desarrollo que ya tenían uno CNV predefinida y en 8329 los niños sin
discapacidades de desarrollo [23]. Este estudio encontró que, en comparación con los
controles sin discapacidades del desarrollo, las personas con discapacidades de desarrollo
tenían un mayor número de CNVs segundo sitio. Este aumento de la CNV puede haber
desempeñado un papel causal en la discapacidad (por ejemplo, causando la interrupción de un
nuevo gen o la alteración de la dosis de genes), o puede ser un marcador indirecto de la
susceptibilidad al daño genómico. (Vea 'matriz de hibridación genómica comparada "a
continuación.)
Las causas de la CNV - Bajo copia repite son tramos de secuencias repetitivas de ADN
(duplicaciones segmentarias) de aproximadamente 10 a 300 kilobases de tamaño que la cuota
de ≥ 95 por ciento de homología. Emparejamiento erróneo de estas regiones altamente
homólogas puede causar desalineación recombinación y desigual durante la meiosis. Esto
puede conducir a la duplicación y eliminación de material cromosómico que resulta en VNC.
Este proceso se conoce como recombinación homóloga no alélica (NAHR) (figura 1), el
mecanismo más común para la formación de reordenamientos genómicos [24,25].
NAHR puede resultar en cualquiera de deleciones o duplicaciones a través de los mismos
mecanismos y debido a los bajos copia repite mediadas nonallelic recombinación homóloga.
Un ejemplo clásico es el caso de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo I, una neuropatía
periférica causada por la duplicación del gen PMP22 en el cromosoma 17p11.2. La misma
región cuando se elimina conduce a una neuropatía diferente conocida como neuropatía
Tomaculous también conocida como neuropatía hereditaria con responsabilidad parálisis por
presión (HNPP). (Ver "síndromes microduplicación".)
Otros mecanismos incluyen no homóloga fin unirse y microhomology mediada por la
replicación ruptura inducida, aunque la discusión de éstos está más allá del alcance de este
capítulo [26].
A pesar de una gran cantidad de conocimientos acerca de los detalles estructurales de cómo se
producen los CNVs, no sabemos lo que predisponga a ciertos individuos para desarrollar estos
cambios más que otras personas.
De interés, en un gran estudio de pacientes con discapacidades de desarrollo, los datos de los
padres proporcionaron información sobre si CNV fueron heredados o generados de novo [23].
Este estudio sugiere que la CNV tuvieron más probabilidades de surgir de novo en los
trastornos sindrómicos (por ejemplo, el síndrome de Williams-Beuren), mientras que la CNV
eran más propensos a ser hereditario en los trastornos con fenotipo variable (por ejemplo, la
discapacidad intelectual). Una posible explicación podría ser que la capacidad reproductiva se
reduce en las personas con los trastornos sindrómicos más graves. (Ver "síndromes de
microdeleción (cromosomas 1 a 11)", apartado de '7 q11.23 síndrome de deleción (síndrome
de Williams).)
Interpretación CNVs - La interpretación de CNV ha mejorado de manera constante debido al
uso de bases de datos de control de gran tamaño que permiten una comparación directa con
los controles de apariencia normal. Ejemplos de estas bases de datos incluyen la base de datos
de variantes genómicas (DGV) o grandes proyectos de secuenciación, como el Proyecto 1000
Genomas [27,28]. Otras bases de datos que incluyen información fenotípica, como en el caso
de DESCIFRAN (base de datos de desequilibrio cromosómico y Fenotipo en seres humanos
utilizando Recursos Ensembled), se están convirtiendo en recursos valiosos para los hallazgos
detectados por la matriz de hibridación genómica comparativa [29]. DESCIFRAN es un recurso
basado en la Web que contiene matriz y los datos clínicos depositados por más de 200 centros
miembros de todo el mundo.
Interpretación de la patogenicidad de CNVs puede ser bastante difícil en presencia de
múltiples VNC en un solo individuo. Algunos estudios han demostrado que múltiples CNVs
raros, ya sea heredado o de novo, pueden agravar la severidad clínica [23,30]. También es
importante destacar la presencia de CNVs comunes en la población general. No está claro si
muchos de estos polimorfismos comunes pueden desempeñar un papel en los trastornos
comunes [31].
Mecanismos de la enfermedad - Existen diferentes mecanismos posibles que pueden conducir
a la enfermedad en los trastornos genómicos secundarios a deleciones y duplicaciones. El
principal mecanismo está relacionado con cambios en los genes sensibles a la dosificación.
"Haploinsuficiencia" ("haplotipo" = medio) define el concepto donde la pérdida o ganancia de
un alelo de un gen conduce a la producción de la proteína anormal o función, provocando de
este modo la enfermedad [32].
Las deleciones pueden interferir con la dosis de producto génico deseado, lo que resulta en la
enfermedad. Un ejemplo es el síndrome de Williams-Beuren, que es causada por una
microdeleción en el cromosoma 7q11.23 que implica múltiples genes, incluyendo el gen de la
elastina [33,34]. Habiendo sólo la mitad de la cantidad normal (dosis) de la elastina es
suficiente para causar la interrupción de las arterias que conducen al estrechamiento de la
aorta y otras múltiples anomalías arteriales. Las deleciones en el síndrome de Williams-Beuren,
similar a lo que ocurre en muchos otros trastornos genómicos, pueden ser de diferentes
tamaños. Típicamente la pérdida abarca 1,55 Mb, pero en algunos casos, la deleción puede ser
más extensa o incluso más pequeños. La diferencia de tamaño es debido a las diferentes LCR
alrededor de la región crítica que pueden estar involucrados en la mediación de los
reordenamientos. (Ver "translocaciones cromosómicas, deleciones e inversiones", sección en
"eliminaciones" y "síndromes de microdeleción (cromosomas 1 a 11)", apartado de '7 q11.23
síndrome de deleción (síndrome de Williams) "y" estenosis aórtica supravalvular ".)
La importancia de la dosis de genes en la determinación del efecto de la CNV se ilustra en las
diferencias de sexo de un gran estudio de CNV en pacientes con discapacidades de desarrollo
[23]. En comparación con las mujeres, los varones tenían más de los "desórdenes genómicos
fenotipo variable" (por ejemplo, la discapacidad intelectual), pero no sindrómica trastornos
(por ejemplo, los trastornos del espectro autista). Las hembras pueden ser protegidos de estos
trastornos más genéticamente multifactoriales debido al sesgo de cromosoma sexual (es decir,
la protección de las mujeres a partir de mutaciones débilmente deletéreos sobre un
cromosoma X por los genes correspondientes normales en el otro cromosoma X).
Las duplicaciones también pueden interrumpir un gen y alterar la cantidad de proteína
producida al interferir con la síntesis de proteínas o de montaje. Otro mecanismo incluye
desenmascarar alelos recesivos [35-37]. Cuando se elimina un alelo recesivo, se podría
descubrir una mutación patogénica en la copia restante. Esto llevaría a la enfermedad, ya que
no hay copia de trabajo para el gen afectado.
Otros mecanismos de la enfermedad incluyen la interferencia con (i) los genes impresos como
en el caso de las duplicaciones paternos de 11p15 que conducen a síndrome de Beckwith-
Wiedemann o (ii) con elementos reguladores fuera de los genes como en braquidactilia de tipo
A2 y duplicaciones fuera del gen de BMP-2 [38, 39]. (Ver "El síndrome de Beckwith-
Wiedemann", sección "La genética y la patogénesis.)
Las matrices que contienen polimorfismos de nucleótido único (SNP) pueden ayudar aún más
en la identificación de trastornos de impronta causados por la disomía uniparental. Un ejemplo
de ello es el síndrome de Angelman (AS) y la disomía uniparental (UPD) causada por isodisomy.
Isodisomies resultado ya sea de no disyunción en la meiosis II o postcigóticas duplicación
(monosomía rescate). Un pequeño número de AS casos son el resultado de la UPD. En estos
casos existe una ausencia de la contribución materna para una región del cromosoma 15
(15q11-q13). Estos casos se asocian típicamente con rescate de monosomía (duplicación de un
cromosoma a partir de un cigoto monosómica), donde hay dos copias idénticas del
cromosoma 15 paterno y ninguna contribución materna. Otros ejemplos de UPD se pueden
ver en los pacientes con síndrome de Prader-Willi. (Ver "Epidemiología y genética del síndrome
de Prader-Willi".)
Síndromes de genes contiguos - síndromes de genes contiguos pueden ocurrir cuando grandes
CNVs afectan varios genes contiguos [40,41]. Por ejemplo, el síndrome de Williams-Beuren es
causada por un 1.5 hasta 1.8 Mb supresión en el cromosoma 7q11 que típicamente abarca
nueve genes. De vez en cuando, la correlación fenotípica molecular es posible. Por ejemplo, en
el síndrome de WAGR, un trastorno que consiste genómico del tumor de Wilms, aniridia,
anomalías genitourinarias y retraso mental, rasgos clínicos son atribuibles a la pérdida de
genes individuales por una gran supresión: deleciones de WT1 son responsables por el tumor
de Wilms, mientras PAX6 supresiones son responsables de los resultados aniridia. Ambos
genes están situadas contiguamente en el brazo corto del cromosoma 11. (Ver "síndromes de
microdeleción (cromosomas 1 a 11)", apartado de '11p13 síndrome de deleción (síndrome
WAGR).)
DETECCIÓN DE TRASTORNOS Genómica - trastornos genómicos se detectan típicamente por
gama de hibridación genómica comparada (CGH array). La mayoría de los laboratorios
confirman las ganancias o pérdidas detectados en una matriz con un método independiente,
tales como hibridación in situ fluorescente (FISH), la sonda de amplificación dependiente de
ligación múltiple (MLPA), o PCR cuantitativa (Q-PCR). Pruebas de peces parentales, y en casos
seleccionados array CGH, se justifica en todos los casos de alteraciones genómicas detectadas
hasta se heredan y relevante para futuros embarazos [42]. Mientras que la posición genómica
de una pérdida se desprende de una serie, las ganancias pueden ser repeticiones en tándem o
inserciones. Si esto último surge como consecuencia de una translocación inserción parental
(IT), que puede tener importantes implicaciones para futuros embarazos [43].
Matriz de hibridación genómica comparada - matriz de hibridación genómica comparada (CGH
array), también conocido como cromosoma microarray o microarray de hibridación genómica
comparativa basada es la prueba de laboratorio de referencia para la detección de la CNV que
causan trastornos genómicos (figura 2). Array CGH permite la detección de pequeñas pérdidas
o ganancias de material genómico abajo a varias kilobases (kb) e incluso el nivel de exón. Es
ampliamente utilizado en la evaluación de los pacientes con discapacidad intelectual y / o
malformaciones congénitas [44-49]. (Ver "citogenético y herramientas de diagnóstico genético
molecular", sección "Matriz de hibridación genómica comparada.)
Las dos principales plataformas que actualmente se utilizan para la detección de la CNV son
arrays de oligonucleótidos (oligonucleótidos son segmentos de ADN de entre 25 y 60 pares de
bases) (figura 2), y las matrices polimorfismo de nucleótido único (SNP arrays) [50]. Hay
aproximadamente 10 millones polimórficos SNPs en todo el genoma humano. Tanto SNPs y
arrays de oligonucleótidos pueden detectar variaciones del número de copia, pero SNP arrays
se pueden usar además para determinar la ausencia de homocigosis (AOH) como se ve en los
casos de consanguinidad [51], y en los casos de disomía uniparental [52] cuando hay herencia
de regiones o cromosomas enteros de un solo padre en lugar de la contribución biparental
normales. SNPs también se puede detectar la pérdida de heterocigosidad (LOH) suele verse en
cambios en las células cancerosas somáticas. SNPs también puede ser muy útil para la
detección de mosaicismo somático, situación en la que dos o más líneas celulares pueden estar
presentes en un solo individuo, y triploidies, un caso raro cuando podría haber un total de 69
cromosomas (3 juegos haploides) que pueden ser detectados en el entorno prenatal. Algunas
plataformas actuales están combinando el uso de array CGH y SNPs integrado en una sola
plataforma.
Otras técnicas de diagnóstico molecular - Otras técnicas moleculares utilizados para la
detección de trastornos genómicas incluyen hibridación in situ fluorescente (FISH) y los
estudios basados en la PCR como Q-PCR (PCR cuantitativa) y MLPA (ligadura múltiple
dependiente Probe Amplification). (Ver "citogenético y herramientas de diagnóstico genético
molecular".)
PEZ utiliza tramos más grandes de ADN (aproximadamente 50 a 100 sondas de kilobases)
marcadas con fluorescencia reactivos para apuntar regiones específicas del genoma. El uso de
pescado, sin embargo, es necesario conocer qué área específica está en la mira, y depende de
un diagnóstico clínico [53,54]. MLPA utiliza un cóctel de múltiples sondas disponibles en kits y
metas cromosomas específicos o regiones de enfermedades. Una sola reacción permite la
hibridación simultánea de múltiples sondas a múltiples regiones o incluso múltiples exones
dentro de un gen.
La ventaja de MLPA sobre el pescado es el costo más bajo y más amplia cobertura de número
de copias de las ganancias / pérdidas de detección debido al uso de múltiples sondas. Sin
embargo, MLPA no proporciona ubicación. Estudios de FISH, por el contrario, pueden
determinar la ubicación si visualiza los diferenciales de los cromosomas en metafase. Un
aumento de número de copias puede ser el resultado de la duplicación del cromosoma
inmediatamente adyacente a la zona de interés, que forma parte de un cromosoma marcador
(un cromosoma estructuralmente anormal que conforma una trisomía parcial), o el resultado
de una inserción o translocación. Las duplicaciones que están muy cerca entre sí pueden ser
difíciles de detectar por FISH en metafase y son mejor detectadas por FISH en interfase.
RESUMEN
 trastornos genómicos son enfermedades que resultan de la pérdida o ganancia de material
cromosómico / DNA. Los trastornos genómicos más comunes y mejor delineado se dividen en
dos categorías principales: las que se deriven de las pérdidas del número de copia (síndromes
de deleción) y las ganancias de número de copias (síndromes de duplicación). (Consulte
"Introducción" arriba y "anormalidades citogenéticas congénitas".)
 variaciones del número de copia (CNV) son las diferencias genómicas submicroscópicas en el
número de copias de una o más secciones de ADN que dan lugar a ganancias o pérdidas (figura
1) de ADN. Algunas CNVs patógenos causan trastornos sindrómicos con características
fenotípicas compatibles. Otros CNV están asociados con susceptibilidad a la enfermedad o la
resistencia, y la misma CNV pueden estar asociados con varios trastornos diversos. (Ver
"variaciones del número de copia" arriba.)
 El mecanismo principal que conduce a la enfermedad en los trastornos genómicos
secundarios a deleciones y duplicaciones son los cambios en los genes dosis-sensibles. Otros
mecanismos de la enfermedad incluyen la interferencia con los genes impresos y con
elementos reguladores externos genes. (Ver "mecanismos de la enfermedad" por encima.)
 trastornos genómicos se detectan típicamente por gama de hibridación genómica
comparada (CGH array). La mayoría de los laboratorios confirman las ganancias o pérdidas
detectados en una matriz con un método independiente, tales como hibridación in situ
fluorescente (FISH), la sonda de amplificación dependiente de ligación múltiple (MLPA), o PCR
cuantitativa (Q-PCR). (Ver "La detección de trastornos genómicos" arriba.)
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Tema 16 647 Versión 4.0

Principios básicos de las enfermedades genéticas

Autor
Benjamin A Raby, MD, MPH
Editor de la Sección
Anne Slavotinek, MBBS, PhD
Editor Adjunto
Jennifer S Tirnauer, MD
Revelaciones
Todos los temas se actualizan en la medida que se disponga de nuevas pruebas y nuestro
proceso de revisión se ha completado.
Actual revisión de la literatura a través de: Jul 2013. | El tema fue actualizada el 20 abr, 2012.
INTRODUCCIÓN - La importancia de la genética y la genómica en la medicina clínica es cada vez
mayor. A partir de 2012, la base molecular de las enfermedades mendelianas raras
(enfermedades heredadas en un patrón mendeliana, por ejemplo, autosómica dominante,
autosómica recesiva y ligada al sexo) ha sido identificado para más de 3.000 condiciones. Los
avances en la secuenciación de próxima generación (NGS) han llevado a la suposición de que
los genes para todas las condiciones mendelianos conocidos serán identificados en el futuro
próximo.
Tecnologías genómicas a gran escala, como la NGS y variedad de hibridación genómica
comparada (CGH array) también están proporcionando conocimientos sobre el importante
papel de la variación genética en los trastornos multifactoriales o poligénicas más comunes,
incluyendo los descubrimientos de las variantes genéticas que influyen en la susceptibilidad a
la enfermedad, el pronóstico y el tratamiento respuesta.
Las indicaciones de las pruebas genéticas se están expandiendo en prácticamente todos los
campos de la medicina clínica, presagiando las perspectivas de la era de la "medicina de
precisión", por lo que la toma de decisiones clínicas se adaptará de forma individual,
informado por el genotipo del paciente [1,2]. La integración de estos nuevos enfoques en la
práctica clínica requiere la comprensión de los principios básicos de la herencia, la
organización del genoma y la genética molecular.
El papel de la genómica en la medicina clínica, sin embargo, permanece en una etapa
incipiente. Varios problemas aumentan la complejidad del campo de la genómica (véase
"trastornos genómicos: Panorama general"):
 La herencia poligénica de la mayoría de las condiciones no mendelianos, mediante el cual
varios polimorfismos comunes puede contribuir cada uno un pequeño aumento en el riesgo
 La incertidumbre de la magnitud del riesgo conferido por una variante genética particular a
través de las diferentes tribus y diferentes poblaciones
 El papel del gen-gen y gen-medio ambiente en la expresión de genes y el riesgo de
enfermedad
Este tema se repasarán los conceptos básicos de la genética, que sirve como un manual para la
lectura adicional. El tema se revisará la organización del genoma humano, los principios
básicos de la biología molecular, los tipos de variación genética que contribuyen a la
patogénesis de la enfermedad, modos de herencia, y el papel de la genética juega en la
medicina clínica en la actualidad. Revisiones detalladas de los principios de la herencia, la
variación genética, técnicas de genética molecular, y la aplicación de la información genética
en el cribado, diagnóstico, y tratamiento de varias condiciones específicas se discuten por
separado. (Consulte el "Glosario de términos genéticos" y "Principios de genética molecular" y
"Visión general de la herencia mendeliana" y "patrones de herencia no mendeliana de
enfermedades monogénicas".)
PRINCIPIOS BÁSICOS DE GENÉTICA MOLECULAR
La genética molecular se discute en mayor detalle por separado. (Ver "Principios de genética
molecular".)
ADN, ARN y proteínas: Los ladrillos de la vida - el ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido
ribonucleico (ARN) son lineales, cadenas polimerizadas de nucleótidos enlazados (figura 1 y
figura 2 y figura 3). Un nucleótido es un nucleósido, o una combinación de un azúcar (ribosa o
desoxirribosa) y una base, que está vinculado a un grupo fosfato. ARN difiere de ADN en la que
el hidrógeno en la posición 2 'en el ADN está sustituido por un grupo hidroxilo menos estable
en el ARN. Hay cuatro bases de ADN: adenina (A), citosina (C), guanina (G), y timidina (T). En el
ARN, la timidina se sustituye por uracilo (U). ADN o ARN polímeros se forman por la conexión
de la 5 'fosfato de un nucleótido con el grupo hidroxilo 3' de otro.
Las proteínas se componen de uno (o más) secuencias de péptidos lineales. Al igual que los
ácidos nucleicos, esta secuencia también es modular, que consiste en aminoácidos unidos. Los
aminoácidos consisten en un grupo amino y carboxilo unido el uno al otro por un carbono
central (figura 4). En los seres humanos, hay 20 tipos diferentes de aminoácidos, distinguibles
una de otra por las cadenas laterales específicas también relacionadas con el carbono central.
La cadena polipeptídica lineal está formado por la fusión del grupo amino de un aminoácido al
grupo carboxilo de otro.
Organización del genoma humano - El genoma de la secuencia de ADN completa humana-se
compone de aproximadamente 3 mil millones (3x109) pares de bases de ADN organizadas en
forma de cromosomas 23 (figura 5). Los seres humanos son diploides (2n), lo que significa que
las células somáticas normalmente contienen dos juegos de 23 cromosomas (46 cromosomas
en total), cada conjunto derivado de uno de los padres. Las células germinales (óvulo y el
esperma) son haploides (n) (es decir, contienen 23 cromosomas). Cada genoma haploide
consta de 22 autosomas (numerados del 1 al 22) y un cromosoma sexual (ya sea una X o Y). El
cromosoma Y contiene el gen SRY que inicia el desarrollo de los genitales masculinos y la
producción de hormona anti-Mülleriana para suprimir la formación de las gónadas femeninas.
Como tal, los individuos que tienen un cromosoma complemento XY y un gen SRY intacta son
fenotípicamente macho, y los que están XX son fenotípicamente femenino.
Los alelos, genotipos, y haplotipos - Diferentes secuencias de ADN en un gen o locus se
denominan alelos. El genotipo de un individuo se refiere a la combinación de alelo (s) o
nucleótido (s) en un locus en un individuo. Si una persona tiene dos copias del mismo alelo en
un locus en particular, que la persona se dice que es homocigótico. Si los dos alelos difieren, la
persona se dice que es heterocigótico. El término haplotipo se refiere a la combinación de
alelos en una región de la secuencia de ADN, por lo general a través de múltiples loci (figura 6).
La identificación de loci en los cromosomas - Hay varias maneras de describir la posición física
de un gen en un cromosoma. Antes de la disponibilidad de la secuencia completa del genoma
humano, la ubicación de un gen (un locus) se describirá con referencia a las bandas
citogenéticas. Con la excepción del cromosoma 22 y el cromosoma X e Y, los cromosomas se
numeran en orden decreciente de longitud (es decir, el cromosoma 1 es el cromosoma más
larga, seguido por el cromosoma 2, etc). Cromosoma 21 es el más pequeño, de
aproximadamente 3 millones de bases más corto que el cromosoma 22.
Dentro de un cromosoma, la posición física se especifica por el brazo del cromosoma y en
relación con los patrones de bandas específicas observadas en el cromosoma con tinción de
Giemsa (también conocido como G-bandas). El centrómero, visualizado como una constricción
entre las armas cortas y largas de un cromosoma, es un elemento estructural distinta
necesaria para la alineación y la segregación cromosómica durante la división celular. El
centrómero divide al cromosoma en dos brazos: el brazo corto "p" (del francés "petite"-
pequeño), y el brazo largo "q" (la letra que sigue "p"). Giemsa tinción resultados en distintos
patrones de bandas para cada brazo del cromosoma, lo que permite la división y subdivisión
de cada brazo cromosómico en segmentos numerados. Como tal, las posiciones de genes
pueden ser descritos con referencia al número de cromosomas, brazo, región, banda, sub-
banda, y sub-bandas secundaria. Por ejemplo, el gen de la beta-globina (HBB) reside en un
cromosoma 11q15.4 (léase "eleven - Q - uno de cinco punto cuatro", no "15 punto cuatro").
Con cariotipo de alta resolución, los cromosomas se pueden subdividir en cientos de sub-
bandas, con una longitud media de aproximadamente 3,5 millones de pares de bases. Este
nivel de resolución es suficiente sólo para caracterizar grandes anomalías cromosómicas
estructurales, como las translocaciones cromosómicas y las inversiones o grandes variantes de
número de copia. De alta resolución cariotipo todavía se utiliza rutinariamente en la
investigación citogenética. (Ver 'variación del número de copia "a continuación.)
Es necesaria una mayor precisión para las variantes genéticas más pequeñas, incluidas las
pequeñas variantes de número de copias y los cambios de pares de bases individuales. Con la
disponibilidad de datos de genomas secuenciados completamente, los investigadores se
refieren a la posición cromosómica en la resolución de un solo par de bases. Por ejemplo, la
ubicación específica del gen de la beta-globina es el cromosoma 11, pares de bases 5246696 a
5248301 (basado en la secuencia de referencia Consorcio del Genoma más recientemente
actualizado construir a partir de febrero 2009-GRCh37) [3]. Es importante tener en cuenta que,
aunque la posición relativa de la mayoría de las secuencias de ADN es estable, debido a las
adiciones en curso y la edición del genoma, absoluta pares de bases de numeración no es
estática, y varía de una secuencia de construir a la siguiente. Por tanto, es fundamental tener
en cuenta el número de compilación al utilizar la base absoluta de numeración.
Los genes mitocondriales - puerto mitocondrias un genoma distinto que consiste en 16.589
pares de bases. El genoma mitocondrial codifica 37 genes, incluyendo 13 proteínas. Las
mitocondrias se transmiten sólo en el huevo, y, como tal, todo el ADN mitocondrial se hereda
por vía materna.
Codificación y los genes no codificantes - Aproximadamente el 3 por ciento de la secuencia de
ADN humano codifica para los genes y por lo tanto sirve como secuencias de ADN funcionales
que se pueden expresar a través del proceso de la transcripción y la traducción. (Ver
"Principios de genética molecular".)
Hay dos tipos de genes:
 codificación de los genes: secuencias de ADN que codifican ARN mensajero (ARNm) que se
traduce posteriormente en la proteína.
 genes no codificantes: secuencias de ADN que codifican para ARN con propiedades
funcionales intrínsecas que no requieren traducción a la proteína. Algunos ejemplos son
pequeños RNAs nucleolares (snRNAs) y microRNAs (miRNAs).
Hay aproximadamente 27.000 genes que codifican proteínas. La secuencia de ADN de estos
genes se compone de los exones e intrones (figura 7). Los exones representan la porción del
gen que codifica para los aminoácidos, y los intrones representan la secuencia de intervención
entre los exones. La secuencia intrónica no contribuye a la especificación de proteína y se
empalma a cabo durante la transcripción.
La transcripción de genes - El proceso de activación de genes (expresión) se inicia por la unión
de factores de iniciación específicos (proteínas) llamados factores de transcripción y
potenciadores a secuencias específicas de ADN que flanquean el gen diana de interés.
Típicamente, el más importante de estos sitios de unión de ADN (región promotora) están
situados unos pocos cientos de pares de bases aguas arriba del gen. Una vez que los factores
de transcripción se unen, reclutan a una ARN polimerasa, la enzima que sintetiza la proteína
codificante del RNA mensajero.
ADN es bicatenario, formada por el apareamiento de bases complementarias a través de
cadenas. El apareamiento de bases es estricta: adenina con timidina, guanina con la citosina.
Para un gen dado, sólo una de las dos hebras (llamado la cadena con sentido) tiene el código
de ADN correcta para la síntesis de proteínas. La otra hebra, llamada la hebra anti-sentido,
sirve como la plantilla para la toma de la secuencia de ARN deseada. ARN polimerasa "lee" la
secuencia de ADN anti-sentido en una 3 'a 5' orientación, sintetizar su secuencia de ARN
complementario en una dirección 5 'a 3' con la misma secuencia de bases como la cadena con
sentido deseado, excepto que el uracilo (U) es sustituido por timidina (T) en el ARN.
La transcripción, el proceso de síntesis de ARN a partir de una plantilla de ADN, los resultados
en la síntesis de una cadena de ARN pre-mensajero lineal (pre-ARNm) que consiste en dos
exones e intrones (figura 7). Después de síntesis de la hebra, intrones se escindieron del
transcrito de ARN primario y los extremos de los exones se fusionan a través de un proceso
llamado empalme. Modificaciones adicionales a la cadena de ARN incluyen la adición de un
GM-tapa en el extremo 5 'y una cadena de adeninas (poliadenilación) en el extremo 3'. Estas
modificaciones proporcionan estabilidad a la ARN mensajero (ARNm) y facilitar el transporte
de este ARNm maduro desde el núcleo hasta el retículo endoplasmático (ER) para la síntesis de
proteínas. (Ver "Principios de genética molecular", sección "modificación post-transcripción de
ARNm.)
La síntesis de proteínas - Una vez transportados al retículo endoplasmático, la transcripción del
ARNm maduro sirve como plantilla para la síntesis de proteínas (es decir, la traducción) (figura
8). Cada aminoácido está codificado por tres bases consecutivas, denomina un codón. Con
cuatro bases de ARN (A, G, C, o U) y base de tres-posiciones en cada codón, existen 64 posibles
codones (figura 9). Hay 20 aminoácidos, por lo que hay más de un codón para la mayoría de los
aminoácidos. Además, hay tres codones de terminación: UAA, UGA y UAG.
La traducción se inicia por la unión de las proteínas ribosomales al extremo 5 'del ARNm. La
estructura de la proteína ribosómica contiene dos bolsillos, cada uno que contiene una
secuencia de tres nucleótidos. Tras la unión, el bolsillo líder expone un codón de iniciación
(AGOSTO), al que se une un ARN de transferencia de metionina-específicos. La unidad
ribosomal avances tres bases, la exposición de los próximos 3 pares de bases codón. Una
transferencia correspondiente ARN (complementaria al codón expuesta) se une, se aproxima a
la de aminoácidos que corresponde a la dirección metionina y catalizar su fusión. Este proceso
continúa de la elongación de la longitud del marco de lectura del ARNm. La traducción se
termina una vez que se encuentra un codón de terminación (UAA, UGA y UAG), lo que resulta
en la terminación de la cadena. El polipéptido sintetizado a continuación, se somete a
modificación (por ejemplo, escisión, glicosilación, fosforilación o) y el transporte a su
localización celular o extracelular necesario.
VARIACIÓN GENÉTICA - El genoma humano codifica la totalidad de los orgánulos necesarias
para la función celular normal. Variación de la secuencia de ADN por lo tanto, puede afectar el
funcionamiento normal de las células y órganos y contribuye a la variabilidad inter-individual
para una amplia gama de características físicas.
Hay tres grandes categorías de variación genética:
 variación de la secuencia de ADN
 Variación estructural (citogenética)
 variación epigenética
Variación de la secuencia de ADN
Polimorfismos de nucleótido único (SNP) - La forma más común de variación del ADN es una
sola sustitución de bases, o la sustitución de una base (es decir, A, C, G o T) de otra base en la
secuencia de ADN. Un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) es el término utilizado para
describir tales sustituciones cuando ocurren con relativa frecuencia en la población y no están
asociados con un trastorno mendeliana. En promedio, los SNPs se observan cada 200 y 300
pares de bases. Sustituciones de nucleótido único que se ven con menos frecuencia y que
están asociados con la enfermedad se denominan mutaciones de sentido erróneo.
Mutación sin sentido - Una sustitución que cambia un codón para un aminoácido a un codón
de parada, lo que lleva a la terminación prematura de la traducción del transcrito de ARNm y
una proteína truncada.
Mutación missense - Una sustitución que cambia el codón para un aminoácido que el codón de
otro aminoácido. El tamaño del ARNm y de la proteína no se cambian, pero la composición y,
posiblemente, la función de la proteína cambia.
Sitio de empalme mutación - Una sustitución en uno de los pares de bases en el interior o de
acompañamiento de los límites intrón-exón que altera normal de corte y empalme de pre-
ARNm. Tales mutaciones pueden dar lugar a la retención de intrón (ya sea parcial o completa)
o la omisión de exón.
Mutación silenciosa - Un cambio en una base que da como resultado ningún cambio en la
secuencia de aminoácidos de la proteína, debido a la redundancia del código genético (hay
más de un codón para la mayoría de los aminoácidos) (figura 9).
Polimorfismo Reguladora - Una sustitución que altera afinidades de unión de las proteínas
relacionadas con la transcripción, tales como factores de transcripción, potenciadores,
silenciadores, o aisladores. Estos cambios resultan en tasas de alteración de la transcripción.
Aunque la estructura de la proteína no se ve alterada por dichas variantes no codificantes, el
nivel de transcripción de producción puede resultar en la producción de proteína alterada, y a
su vez conferir variación fenotípica.
 Como un ejemplo, un SNP común que reside en el cromosoma 17q21 dentro de la secuencia
intrónica del gen ZPBP2 (MIM # 608499), los resultados en la unión alterada de un factor de
unión CCCTC (CTCF) aislante proteína que regula la transcripción de los cuatro genes: IKZF3 (
MIM # 606221), ZPBP2, GSDMB (MIM # 611221) y ORMDL3 (MIM # 610075). Estos cuatro
genes demuestran diferentes niveles de la expresión de genes que se correlacionan con el
genotipo SNP [4]. Este SNP, y otros que residen en un haplotipo compartido han sido
fuertemente asociados con la susceptibilidad al asma en numerosas poblaciones de diversa
ascendencia [5].
Indeles: inserciones y deleciones - Inserciones o deleciones de uno o más nucleótidos
representan la segunda forma más abundante de variación de secuencia. Cuando situado
dentro de la secuencia de codificación de un gen, estas variantes pueden resultar en
alteraciones significativas en la secuencia de la proteína. Ellos comúnmente resultan en un
cambio en el marco de lectura abierto (llamados mutaciones de desplazamiento del marco) y
la posterior síntesis de una secuencia de la proteína correctos.
 Como un ejemplo, un solo par de base para la inserción de una citosina (C) en la posición de
nucleótido 3020 del gen NOD2 (MIM # 605956) da como resultado un desplazamiento del
marco y la posterior truncamiento de la proteína inmediatamente aguas abajo del sitio de
inserción. Esta variante, con una frecuencia de 4 por ciento de los caucásicos, confiere una
mayor susceptibilidad a la enfermedad intestinal inflamatoria [6].
Aunque la gran mayoría de indeles consiste de 1 a 2 bases, se han descrito indeles más
grandes, incluyendo una deleción de 32 pares de base del receptor de quimioquinas 5 (CCR5)
de genes.
 individuos que portan dos copias de este par supresión 32-base en el gen CCR5 (es decir,
homocigotos) están relativamente protegidas de la evolución de la infección por VIH
persistente. Los heterocigotos, aunque no protege de la infección por el VIH, presentan retraso
en la progresión de la inmunodeficiencia y enfermedades debido a una reducción del tipo de
propagación viral intracelular [7].
Las inserciones o deleciones () de múltiplos de tres bases resultado (inserciones o deleciones)
de aminoácidos adicionales, pero no cambian el marco de lectura, y por lo tanto las secuencias
posteriores permanecen intactos.
 El ejemplo más conocido de una deleción con un marco de lectura intacto es el delta F508
(F508) mutación de la transmembrana de la fibrosis quística regulador de la conductancia
(CFTR). Esta mutación en una deleción de 3 pares de bases de aminoácido 508, en este caso un
(simbolizado con una 'F') residuo de fenilalanina, de la proteína CTFR. Esta supresión es la
mutación más común entre los pacientes con fibrosis quística y no altera la función de la
proteína residual, pero interfiere con el transporte intracelular de la proteína CFTR a la
superficie de la célula epitelial.
Expansión del triplete-repetición - Hay regiones en el genoma en el que una secuencia corta,
en tándem-repetida de ADN, generalmente de dos a cuatro bases de longitud, se puede
expandir a partir de un tamaño de repetición normal (por ejemplo, 20 a 30 repeticiones,
aunque el número normal es a menudo la enfermedad específica) a más de 100 o incluso
1.000 repeticiones. La expansión se produce debido a un error en la replicación del ADN
llamado deslizamiento mispairing. Cuando la secuencia es repetida tres pares de bases de
longitud, estos trastornos se dan a menudo el nombre de "triplete" o "enfermedades de
repetición de trinucleótidos". La distrofia miotónica y la enfermedad de Huntington son
trastornos causados por la expansión de tales secuencias de repetición de triplete. (Ver "La
distrofia miotónica: Etiología, clínica y diagnóstico" y "enfermedad de Huntington: La genética
y la patogénesis".)
Enfermedades de repetición triple se caracterizan por mostrar la anticipación, que se define
como (1) inicio más temprano de manifestaciones de la enfermedad en las generaciones
sucesivas de individuos afectados y / o (2) fenotipos de la enfermedad más grave en las
generaciones sucesivas de individuos afectados.
Variación genética estructural - variantes genéticas estructurales son los que afectan a grandes
segmentos de ADN (es decir,> 1000 bases) o cromosomas enteros, que normalmente influyen
en la función de múltiples genes y que tiene efectos fenotípicos pronunciados. En esta clase se
incluye la variación del número de copias, translocaciones, inversiones y reorganizaciones.
El número de copias variación - variantes de número de copia (CNV), el tipo más común de
variación estructural, son segmentos de ADN que abarcan miles de millones de bases cuyo
número de copias varía entre los diferentes individuos en comparación con el genoma de
referencia, con el resultado de que las personas pueden tener uno, dos, o tres copias de una
región del cromosoma particular. CNVs son bastante comunes. Muchos CNVs no producen
fenotipos patológicos o enfermedades, sino facilitar variación de la población normal. Sin
embargo, CNV más grandes a menudo son de novo y se asocian cada vez más con la
enfermedad humana. CNV patógenos específicos han sido implicados en la causa de la
discapacidad intelectual, autismo, y la esquizofrenia, aunque estos mismos CNV también
pueden estar presentes en individuos sanos [8].
Un amplio análisis de CNV se presenta en otras partes. (Ver "Los trastornos Genómica: Una
visión general" de la sección sobre "las variaciones del número de copia.)
Translocaciones cromosómicas e inversiones - Una translocación cromosómica ocurre cuando
se produce un intercambio de material genético entre dos cromosomas no homólogos. Una
inversión cromosómica se produce cuando un cromosoma se fragmenta en dos puntos,
invierte en sí, y a continuación, se vuelve a insertar. Inversiones pueden ser o bien pericéntrica
(las roturas se producen en diferentes brazos de los cromosomas que están separados por un
centrómero) o paracéntrica (las roturas se producen en el mismo brazo del cromosoma). Si se
produce una rotura cromosómica en medio de un gen, el gen puede ser interrumpido o un
nuevo gen de fusión puede resultar. A menudo, estos genes de fusión son oncogenes.
Alternativamente, reordenamientos cromosómicos estructurales pueden afectar la regulación
génica. (Ver "Los oncogenes y genes supresores de tumores en los nódulos tiroideos y cáncer
de tiroides no medular".)
Variación epigenética - variación epigenética se refiere a modificaciones de la cromatina (ADN
o las proteínas ADN-embalaje) que no alteran directamente la secuencia de ADN. Estas formas
de variación pueden tener efectos dramáticos sobre la expresión de la proteína.
Ejemplos de variación epigenética incluyen:
 metilación de CpG, donde se añaden grupos metilo a las citosinas en secuencias de ADN
ricos en CG que rodean los genes (los llamados "islas CpG"). La metilación de las islas CpG en
las regiones promotoras de los genes puede resultar en el silenciamiento de la expresión
génica. En las mujeres portadoras de una expansión gen FMR1 (Fragile X retraso mental), la
metilación del gen normal puede dar lugar a manifestaciones de síndrome de X Frágil [9]. (Ver
"La atención primaria del adulto con discapacidad intelectual (retraso mental)", sección
"síndrome X Frágil".)
 Modificaciones de las histonas (acetilación y desacetilación) de las proteínas histonas, las
proteínas de empaquetamiento de ADN.
Modificación epigenética es más bien programado en los gametos antes de la fertilización, o se
adquiere durante toda la vida. En el útero y las exposiciones ambientales pueden producir un
cambio epigenético. Como tal, la modificación epigenética representa un mecanismo de
vinculación de los factores de riesgo de enfermedades genéticas y ambientales.
Meiosis: la formación de gametos - La meiosis es el proceso de la división celular que conduce
a la formación de los gametos haploides (óvulos y espermatozoides). Este proceso se distingue
de la mitosis, el proceso de la división celular somática que tiene como objetivo producir dos
células hijas diploides con genomas idéntica a la de la célula parental. Por el contrario, el
objetivo de la meiosis es generar cuatro células haploides de contenido genética distinta y
variada. Estas células haploides a continuación, pueden participar en la fertilización. (Ver
"Principios de genética molecular", sección "La meiosis y la diversidad genética sostenido".)
El proceso de la meiosis consiste en los siguientes atributos únicos (figura 10 y figura 11):
 Dos conjuntos de división celular se producen, dando como resultado cuatro células
haploides.
 La recombinación: Un intercambio obligatorio de información cromosómica se produce
entre pares de cromosomas homólogos (cromosomas maternos y paternos). Este resultados
de recombinación en el intercambio de segmentos homólogos cromosómicas y la creación de
nuevos haplotipos que son una quimera de la información genética de los dos cromosomas
parentales anteriores (figura 12).
 surtido independiente: Los cromosomas se segregan independientemente el uno del otro
durante los dos conjuntos de la división celular, produciendo cuatro genomas haploides que
contienen cada uno una mezcla de los genomas maternos y paternos anteriores.
Los procesos combinados de la recombinación y segregación independiente aseguran que cada
gameto contiene un genoma haploide único, diferente de la del organismo en el que se
forman, y diferentes de los de los padres del organismo. Estos mecanismos son las fuerzas
principales del aumento de la diversidad genética durante la reproducción.
MODOS DE HERENCIA - patrones de herencia se describe la forma en que un rasgo se expresa
en un individuo y la familia, según lo determinado por los fenotipos y genotipos de los
miembros individuales y familiares. En términos generales, los patrones de herencia se
describen como mendeliana o no mendeliana. En su mayor parte, de genes trastornos
genéticos individuales (monogénica) muestran patrones de herencia mendeliana, donde existe
una correlación muy apretado (a menudo 1:01) entre la presencia del genotipo de la
enfermedad y el rasgo o enfermedad de interés. En estas situaciones, el conocimiento del
estado de genotipo de un individuo puede predecir el desarrollo de la enfermedad. Por lo
tanto, la utilidad clínica de dicha información es por lo general muy alta, y muchas pruebas de
diagnóstico de genética molecular, en el que diferentes genes de la enfermedad son
secuenciados para mutaciones, se han desarrollado en consecuencia para el uso clínico. (Ver
"Descripción de la herencia mendeliana".)
La estrecha correlación entre el genotipo y el fenotipo en la enfermedad monogénica se
produce debido a los tipos de mutaciones que causan tales enfermedades generalmente
confieren consecuencias funcionales importantes para el gen diana, lo que resulta en la
disfunción celular u órgano abierta. Debido a que estos tipos de mutaciones son graves, a
menudo son poco frecuentes, y las enfermedades que causan son correspondientemente rara
Por el contrario, muchas enfermedades "comunes", como la hipertensión o la diabetes, son
causadas por los efectos acumulativos e interactivos de la variación genética en más de un gen
(a menudo decenas). Por otra parte, el riesgo de desarrollar la enfermedad más común está
influenciada no sólo por la genética, sino por factores de desarrollo, ambientales y sociales. En
estos trastornos, una correlación 1:1 entre genotipo de riesgo y la enfermedad nunca se
observa, y cada variante de riesgo contribuye sólo una fracción del total de riesgo genético
para la enfermedad. Como resultado, la utilidad clínica de dicha información es mucho menor
que para la enfermedad monogénica. Aunque varias aplicaciones clínicas han sido
desarrollados para las variantes genéticas comunes (en gran medida en el campo de la
farmacogenética), paneles predictivos validados actualmente no están disponibles para las
enfermedades más comunes.
Herencia mendeliana - monogénicas o trastornos mendelianos (trastornos genéticos causados
por mutaciones en un solo gen) son relativamente raros y a menudo se reconoció por primera
vez clínicamente por sus patrones predecibles de herencia en familias. Estos patrones se
observaron por primera vez en las plantas por el monje agustino Gregor Mendel y botánico.
(Ver "Descripción de la herencia mendeliana".)
Autosómica dominante - En los trastornos autosómicos dominantes, una única mutación en
una copia de un gen en un cromosoma autosómico (cromosomas 1 a 22, no X o Y) provoca la
enfermedad. Las personas afectadas son por lo tanto generalmente heterocigotos para una
mutación de la enfermedad. Hombres y mujeres son afectados en igual proporción en grandes
genealogías o estudios de población de trastornos autosómicos dominantes. En cada
embarazo, hay un riesgo del 50 por ciento de que un padre afectado pasará un alelo mutado
para el niño. Por lo tanto, si uno de los padres se ve afectada (la situación habitual), en
promedio 50 por ciento de la descendencia de los padres va a ser heterocigotos (y afectados)
para la mutación y el 50 por ciento va a ser normal (figura 13).
Autosómica recesiva - trastornos autosómicos recesivos requieren la presencia de una
mutación en ambos alelos de un gen en un autosoma, ya sea como dos mutaciones
heterocigotos compuestos (dos mutaciones diferentes que afectan el mismo gen) o una
mutación homocigótica (la misma mutación en ambos alelos de un gen). Tanto hombres como
mujeres tienen la misma probabilidad de ser afectados. Los portadores de mutaciones
autosómicas recesivas tienen un alelo con una mutación y un alelo normal, y generalmente no
son afectados.
Si los padres de un individuo afectado son portadores heterocigotos de la mutación, hay un 25
por ciento de posibilidades de que un hijo de cada embarazo heredará ambas mutaciones, y
por lo tanto se verá afectado, un 50 por ciento de probabilidades de que el hijo herede una
mutación y un alelo normal, y ser un portador, y un 25 por ciento de probabilidad de que la
descendencia tendrá dos alelos normales. Así, en promedio, 25 por ciento de los hijos de la
pareja se verá afectada, y el 75 por ciento no se verá afectada. Dos tercios de los hijos
afectados serán heterocigotos portadores y no portadores homocigotos de un tercio (figura
14).
Ligado al sexo - la herencia ligada al sexo se describen los rasgos que se transmiten ya sea en el
cromosoma X o Y. Herencia recesiva ligada al cromosoma X es más común, y hay rasgos con
tanto dominante ligado al cromosoma X y la herencia recesiva ligada al cromosoma X.
Trastornos recesivos ligados a X son reconocidos por ser más prevalente en los hombres, ya
que los machos llevan sólo un cromosoma X y dependen de funcionamiento normal de los
genes transportados en ese cromosoma. Las mutaciones heredadas se lo manifestará en los
hombres. Las mujeres, sin embargo, sólo se manifiestan el fenotipo si eran homocigotos para
el gen (que sólo se produciría en el caso poco probable de que tanto el padre como la madre
son portadores) (figura 15) oa través de X-inactivación sesgada. Dos ejemplos de
enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X es la hemofilia VIII y IX.
Rasgos dominantes ligadas al cromosoma X se producen en ambos sexos, pero son
típicamente más grave en los hombres debido a la ausencia de un cromosoma X normal (figura
16). Hay pocos ejemplos de la herencia Y-linked. Aunque la disfunción sexual masculina se ha
relacionado con mutaciones en el cromosoma Y, no hay ejemplos confirmados de otros tipos
de enfermedades Y-enlazadas.
Situaciones que afectan a la herencia mendeliana - Hay varias razones por las que los
trastornos mendelianos pueden no ser físicamente evidente incluso si un individuo tiene una
mutación (s) en un gen conocido causante de la enfermedad.
La penetrancia - La penetrancia de una enfermedad se define como la proporción de las
personas que llevan una mutación patógena que se manifestará la enfermedad, o la
probabilidad de que una mutación patógena dará lugar a la enfermedad. Las mutaciones
tienen penetrancia completa cuando todos los individuos que tienen la mutación que se ven
afectados. Penetrancia completa es rara, pero la enfermedad de Huntington es un ejemplo
(figura 17). (Ver "La enfermedad de Huntington: La genética y la patogénesis".)
La penetrancia reducida puede ser causado por una variedad de factores de cambio,
incluyendo la edad y el género.
Penetrancia relacionada con la edad - La probabilidad de la enfermedad es a menudo
dependiente de la edad, con una mayor prevalencia de la enfermedad como uno se vuelve
viejo. Por ejemplo, las complicaciones neoplásicas de MEN1 mutaciones son más prevalente
en sujetos de mayor edad. En un estudio, la penetrancia relacionada con la edad de MEN1 fue
7 por ciento en la edad de 10 años, y casi el 100 por ciento en edad de 60 años [10]. (Ver
"Neoplasia endocrina múltiple tipo 1: Definición y genética".)
Sexo-influenciado y la expresión del sexo-limitado - Para algunos trastornos autosómicos
dominantes, manifestación fenotípica difiere entre machos y hembras; esto se denomina sexo-
influenciado expresión. Una enfermedad se expresa en un solo sexo se dice que tiene la
expresión sexual limitada (por ejemplo, la calvicie de patrón masculino). Si una enfermedad se
expresa sólo en los hombres, la presencia de normas de transmisión de hombre a hombre
descarta la posibilidad de herencia recesiva ligada al cromosoma X.
El mosaicismo - mosaicismo se refiere a la expresión heterogénea de una enfermedad a nivel
celular o tejido, como resultado de diferencias celulares específicas en la expresión de una
mutación o la presencia de una aberración cromosómica. Esto se produce cuando dos o más
genotipos distintos cromosomas o de complementos de existir en diferentes poblaciones de
células. El mosaicismo puede ser resultado de un error en la mitosis después de la fecundación
y el inicio del desarrollo (mosaicismo postcigóticas llamado). Como consecuencia de ello, la
persona afectada es mosaico, con algunas células que llevan la mutación, mientras que otros
no lo hacen.
Germinal o mosaicismo gonadal se refiere al hallazgo de las células normales y anormales con
una mutación o aberraciones cromosómicas en los óvulos o el esperma antes de la
fertilización. Mosaicismo germinal es importante en algunos trastornos autosómicos
dominantes, en las que los riesgos de recurrencia de un niño afectado además deben tener la
posibilidad de mosaicismo germinal en uno de los padres en cuenta, incluso si ambos padres
parecen estar sanos.
Como un ejemplo, una mutación que ocurre en la etapa de ocho células sería (teóricamente)
conducir a una de las ocho células en el cuerpo que porta la mutación. La expresión del
fenotipo de la enfermedad dependerá entonces de que los tipos de células albergan la
mutación patógena. Enfermedades ligadas al cromosoma X puede mosaicismo manifiesta
debido a la inactivación de células específicas de un cromosoma X.
Anticipación - La gravedad de algunas enfermedades aumenta a medida que la enfermedad se
transmite de generación en generación. Esto se llama previsión y es más comúnmente
asociado con mutaciones ampliadas triplete de repetición. (Vea 'expansión del triplete-repeat'
arriba.)
La secuencia repetida se expande en generaciones sucesivas, dando lugar a un fenotipo más
anormal. Ejemplos de enfermedades con frecuencia exhiben anticipación incluyen distrofia
miotónica (especialmente cuando el alelo expandido se transmite de una madre afectada) y la
enfermedad de Huntington (especialmente cuando el alelo expandido se transmite de un
padre afectado).
Estampación - La impronta es la expresión diferencial del material genético en función de si se
ha heredado del progenitor masculino o femenino. Si un gen se imprime la madre, el alelo de
origen materno está inactivo y sólo el alelo paterno es expresado. Si, por otro lado, un gen se
imprime paternalmente, sólo el alelo materno se expresa. Para los genes impresos, el sexo del
padre transmite el trastorno es importante, no el sexo de la descendencia afectada (figura 18).
EL PAPEL DE LA PRUEBA GENÉTICA EN MEDICINA CLÍNICA MODERNO - Lo que sigue es una
breve descripción de las diversas formas de análisis genéticos utilizados en la práctica clínica.
(Véase "El consejo genético y las pruebas".)
Detección Perinatal - detección perinatal puede servir para tres fines principales (ver
"Principios básicos de la consejería genética para el proveedor obstétrico"):
 prueba de preimplantación, también conocida como diagnóstico genético de
preimplantación (PGD) - La selección de embriones para identificar y seleccionar a mutaciones
o anormalidades cromosómicas antes de su implantación en el útero, para evitar que las
decisiones relativas a la interrupción del embarazo si la prueba se realiza al final del embarazo.
DGP requiere la fertilización in vitro (FIV) y la disponibilidad de un laboratorio de pruebas
apropiado.
 Las pruebas prenatales - Pruebas de células fetales de aberraciones cromosómicas y de ADN
fetal obtenido de las células fetales de aberraciones cromosómicas y mutaciones. Las pruebas
prenatales se ofrece habitualmente a las mujeres con alto riesgo (por ejemplo, edad materna
avanzada, la ecografía fetal anormal o pruebas serológicas de detección, antecedentes
familiares de un trastorno genético en el cual se ha determinado previamente la aberración
cromosómica o mutación). Los procedimientos de prueba de diagnóstico prenatal más
comunes son la amniocentesis y el muestreo de vellosidades coriónicas.
 El examen neonatal - Las pruebas de rutina para los paneles de enfermedades monogénicas
comunes en todos los recién nacidos, en función de la frecuencia de la enfermedad y la
disponibilidad de una intervención apropiada. El examen neonatal permite la identificación
temprana de los niños afectados y con ello facilita la intervención temprana y el tratamiento.
 ADN fetal también puede estar presente en el torrente sanguíneo materno durante el
embarazo y puede ser probado para los trastornos cromosómicos, tales como la trisomía 21 o
mutaciones causantes de enfermedades.
Las pruebas de portador - Las pruebas de portador se utiliza para identificar a los individuos
asintomáticos que son heterocigotos (es decir, realizar una copia de un gen alterado) para una
mutación que puede causar un trastorno genético en homocigosis (individuos que portan dos
copias de un gen mutado o alterado). Las pruebas de portador también se utiliza para detectar
los sujetos en situación de riesgo que son parientes de las personas afectadas por trastornos
autosómicos recesivos. Pruebas genéticas presintomática es similar a la detección de
portadores, pero implica la evaluación de un individuo en riesgo antes de la aparición de los
síntomas o signos de una enfermedad. Pruebas presintomático puede implicar la detección de
las condiciones autosómicas dominantes tales como las pruebas de BRCA1 en los hijos de un
padre confirmó BRCA1 afectada. (Ver "Las pruebas genéticas del cáncer de mama hereditario y
el síndrome de cáncer de ovario".)
Pruebas de alelos de enfermedad se puede realizar en familias con un historial familiar de
enfermedad genética específica (por ejemplo, la detección de mutaciones del gen APC en las
familias con poliposis adenomatosa familiar). Por otra parte, la prueba de portador o
evaluación pueden dirigirse a un grupo étnico en particular o de la población en la que las
mutaciones están presentes en una frecuencia relativamente alta (por ejemplo, enfermedad
de Tay Sachs selección entre los Judios Ashkenazi). (Ver "La detección prenatal de las
enfermedades genéticas en la población judía asquenazí.")
Para muchos genes altamente penetrantes, pruebas de portador de los familiares
asintomáticos de los individuos afectados pueden tener beneficios importantes, no sólo para
los transportistas identificados, sino también para los no portadores. Por ejemplo, poliposis
adenomatosa familiar es un síndrome autosómico dominante causado por mutaciones en el
gen APC y se caracteriza por el desarrollo de cientos de pólipos adenomatosos en el intestino
grueso. Una parte de estos pólipos sufrir una transformación maligna. La detección y
eliminación de los pólipos en sus etapas más tempranas, antes de la transformación maligna,
la vigilancia endoscópica requiere regular de comienzo en la adolescencia. Mutación de
detección puede indicar la necesidad de una colonoscopia precoz y más frecuente en las
personas que analizaron para portar la mutación causante de la enfermedad, mientras que los
que se encontró que los no portadores pueden estar seguros de que su riesgo de desarrollar
pólipos no es mayor que la población general.
Las pruebas de diagnóstico - las pruebas genéticas de diagnóstico se utiliza para confirmar un
diagnóstico específico en pacientes sintomáticos. La utilidad diagnóstica de las pruebas
genéticas (por ejemplo, la sensibilidad de la prueba) varía basado en el espectro mutacional de
la enfermedad y el tipo de pruebas realizadas.
Como un ejemplo, los paneles de diagnóstico actuales para mutaciones de la fibrosis quística
incluyen sólo una fracción de los más de 1600 mutaciones CFTR confirmados. Por lo tanto,
aunque estos paneles incluyen típicamente las mutaciones más frecuentemente observadas
(es decir, las que se encuentran en ~ 95 por ciento de los individuos), la incapacidad para
confirmar dos mutaciones patógenas no necesariamente excluye el diagnóstico, que debe
basarse principalmente en la combinación de clínica presentación y una prueba positiva de
cloruro en el sudor. (Ver "La fibrosis quística: Manifestaciones clínicas y diagnóstico.", Sección
"Diagnóstico molecular ')
El papel para pruebas de diagnóstico en el manejo de la enfermedad monogénica está bien
establecido para muchas condiciones. En contraste, la utilidad de la determinación del
genotipo para las variantes comunes asociados con rasgos poligénicos sigue siendo poco clara.
Farmacogenética pruebas - La farmacogenética es el estudio de la variabilidad en la respuesta
a los fármacos debido a factores genéticos o genotipo. Aplicación de la farmacogenética puede
detectar variantes genéticas que pueden ayudar a guiar las decisiones terapéuticas, incluyendo
la dosificación del fármaco (por ejemplo, determinación del haplotipo VKORC1 y warfarina
[11]); probabilidad de respuesta a la terapia (las pruebas de KRAS y el tratamiento de cáncer
colorrectal), o la identificación de los pacientes en alto riesgo de reacciones "idiosincráticos",
tales como los alelos HLA de clase I y el desarrollo de carbamazepina inducida por Síndrome de
Stevens Johnson [12]. (Ver "Descripción de la farmacogenómica" y "El uso terapéutico de la
warfarina", sección "dosificación farmacocinética y farmacogenética" y "determinantes
Patología y pronóstico del cáncer colorrectal", sección "K-ras y se benefician de los
tratamientos EGFR" y " El síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: Las
manifestaciones clínicas; patogénesis y diagnóstico ", sección" Factores genéticos ').
El futuro de las pruebas genéticas - El papel de las pruebas genéticas en medicina clínica está
en continua expansión. La mayoría de los ensayos de corriente de prueba clínica para una o
varias variantes de riesgo individuales y clínicos de orden paneles específicos de diagnóstico
para evaluar el riesgo de trastornos genéticos distintos.
El advenimiento de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de las tecnologías de
microarrays permite genotipado simultáneo de más de un millón de SNPs, de manera similar,
la gama de hibridación genómica comparativa (CGH array) pantallas simultáneamente todo el
genoma para las variantes de número de copias y aberraciones cromosómicas. Tecnologías de
secuenciación de próxima generación (NGS) proporcionan exoma completo o genoma
completo la secuencia de datos [13]. Se espera que estas nuevas tecnologías para transformar
la forma de información genética se recoge y se integra en la práctica clínica, ya que estas
tecnologías generan datos más genéticos que los métodos anteriores y permiten a todo el
genoma de cribado y la detección de múltiples trastornos con una prueba. Debido a que la
secuencia genómica de un individuo permanece en gran medida invariables a lo largo de la
vida de uno, es posible que dichos datos en todo el genoma se pueden generar de forma
rutinaria en la primera infancia, proporcionando datos que se pueden utilizar en todas las
disciplinas clínicas, en las diferentes etapas de la vida.
Tecnologías NGS están empezando a ser integrados en la medicina clínica, y la secuenciación
del exoma es disponible en varios laboratorios clínicos en los EE.UU. actualmente. Sin
embargo, hay cuestiones relacionadas con la interpretación de los datos (en particular para los
rasgos complejos, multi-génicos), las preocupaciones éticas sobre las que los resultados deben
ser entregados a los pacientes, y cuestiones relacionadas con el almacenamiento de datos, la
transmisión y recuperación. Como un ejemplo, si se genera una secuencia de ADN completa
durante la infancia, deben que los datos residen con el pediatra de ese individuo (que sería
más en cuestión con las condiciones de aparición temprana, pero no los de aparición más
tarde para que las intervenciones de la infancia no son eficaces o necesario) , con el paciente,
o algún órgano independiente? Aunque algunos aspectos de NGS Actualmente controversial,
es probable que sea el diagnóstico de gran alcance para la identificación de la enfermedad de
la secuenciación del exoma.
Marketing directo-a-consumidor (DTC) de las pruebas genéticas, que ofrece actualmente por
varias empresas privadas, ha llevado a una discusión acelerada de las cuestiones de bioética y
se ha planteado una serie de cuestiones relativas a la supervisión de las pruebas genéticas.
 En caso de pruebas de DTC en los Estados Unidos se rigen por la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA), al igual que otras pruebas de diagnóstico?
 Aunque supervisión de la FDA es obligatoria, por lo que los criterios deben ser juzgadas de
estas pruebas?
La exactitud de la identificación de mutaciones o SNPs es una preocupación, y la exactitud de
la utilización de la información resultante para predecir el riesgo es otro de igual o
posiblemente mayor interés. Una comparación cabeza a cabeza de los resultados de dos
empresas y consumidores directos en los EE.UU. con respecto a 13 enfermedades para cinco
personas, encontró un fuerte acuerdo en la determinación del genotipo (99,7 por ciento), pero
el riesgo de enfermedad previsto para las 13 enfermedades no estuvo de acuerdo en el 36 por
ciento ( 21/58 comparaciones) de los casos. Para 7 de las 13 enfermedades (incluyendo la
predicción de riesgo para el lupus eritematoso sistémico, enfermedad del corazón,
enfermedad de Crohn, y la diabetes tipo 2), las predicciones en conflicto en la mayoría de los
casos [14].
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
 La molécula de ADN, un polímero con cuatro nucleótidos o bases diferentes enlaces en una
cadena principal de azúcar-fosfato, suministra información genética a través de la secuencia de
nucleótidos. Una molécula correspondiente, ARN, que se sintetiza a partir de la plantilla de
ADN, determina la secuencia de aminoácidos en una proteína a través del proceso de la
traducción, por lo que determinados grupos de tres nucleótidos (codones) corresponden a uno
de los 20 aminoácidos. (Ver "ADN, ARN y proteínas: Los ladrillos de la vida '. Anterior)
 la información genética humana está contenida principalmente en los genes cromosómicos,
heredados de ambos padres, pero también está presente en las mitocondrias heredadas de la
línea materna. Los alelos se secuencias diferentes de un gen dado. Las variaciones en la
secuencia de ADN de un gen pueden ser silenciosas (alteraciones de la secuencia sinónimo) o
pueden afectar a la estructura de proteínas o síntesis (alteraciones de la secuencia o
mutaciones no sinónimas). (Ver "Organización del genoma humano 'arriba y' La variación
genética" arriba.)
 La meiosis, el proceso de producción de gametos, los resultados en la recombinación de
alelos de los cromosomas de los padres y de la diversidad genética en los hijos. (Ver 'La
meiosis: la formación de gametos "arriba.)
 clásicos patrones mendelianos de la herencia de rasgos monogénicos pueden describirse
como autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al sexo. Variación resultados
fenotípicos de penetrancia variable, mosaicismo, y otros procesos. La mayoría de los rasgos,
sin embargo, son multifactoriales o poligénicas y están influenciados además por factores
ambientales. (Véase "Modos de herencia" de arriba.)
 Las pruebas genéticas actualmente tiene aplicaciones para la detección perinatal, las
pruebas de portadores, pruebas de diagnóstico, y la farmacogenética. La capacidad de rápida
secuencia se espera que la totalidad del genoma de tener consecuencias clínicas de gran
alcance en el futuro, a pesar de varias cuestiones relacionadas con la ética, la exactitud de los
datos e interpretación, y la recuperación de datos aún no se han explorado. (Ver "El papel de
las pruebas genéticas en la moderna medicina clínica" arriba.)