J Thromb Thrombolysis (2016) 41:165–186

DOI 10.1007/s11239-015-1315-2

Guía para el manejo práctico de los anticoagulantes de la heparina en el

tratamiento del tromboembolismo venoso
Guidance for the practical management of the heparin
Maureen A. Smythe1 • Jennifer Priziola2 • Paul P. Dobesh3 • Diane Wirth4 • Adam Cuker5 • Ann
anticoagulants 6in the treatment of venous thromboembolism
K. Wittkowsky
1 • 2 • 3 • 4
Maureen A. Smythe
Resumen Jennifer Priziola
El tromboembolismo venoso Paul
(TEV) P. es
Dobesh Diane Wirth
una enfermedad grave y •a menudo fatal, con una incidencia
5 • 6
Adam Cuker
creciente. Ann K. Wittkowsky
A pesar del panorama cambiante del tratamiento con la introducción de los nuevos anticoagulantes
orales directos, persisten muchas incertidumbres en cuanto al uso óptimo de los agentes parenterales
tradicionales. Este manuscrito, iniciado por el Foro de Anticoagulación, proporciona una guía clínica basada
en las guías existentes y en la opinión de los expertos de consenso. Este capítulo específico aborda el manejo
práctico de heparinas, incluyendo heparinas de bajo peso molecular y de fondaparinux. Para cada
anticoagulante se creó una lista de las preguntas más comunes relacionadas con la práctica. Cada pregunta se
Publishedabordó
online: mediante
16 Januaryuna 2016breve revisión centrada en la literatura seguida de una recomendación de orientación de
consenso
! The Author(s) multidisciplinaria.
2016. Los temas
This article is published with abordados
open access incluyeron las recomendaciones iniciales de dosificación de
at Springerlink.com
anticoagulantes, la monitorización recomendada de laboratorio de base, la administración de ajustes de dosis,
la evidencia para apoyar una relación entre pruebas de laboratorio y resultados clínicos significativos,
Abstract Venous de
poblaciones thromboembolism
pacientes especiales (VTE)
incluyendo extremosof
is a serious de weight and renal impairment,
peso e insuficiencia renal y duraciónduration of necessary
de la terapia
and often fatal medical
parenteral duracióncondition withdeantratamiento
necesaria increasing durante
inci- parenteral
la transicióntherapy
a terapiaduring
oral,the
lostransition
candidatos to para
oral eltherapy,
tratamiento ambulatorio cuando sea apropiado y el manejo de la sobre-anticoagulación y los efectos adversos and
dence. Despite the changing landscape of VTE treatment candidates for outpatient treatment where appropriate
with theincluyendo
introduction sangrado
of the ynewtrombocitopenia inducida por heparina.
direct oral anticoagulants Este artículo
management concluye con una tabla
of over-anticoagulation andconcisa
adversede effects
preguntas de remain
many uncertainties manejo regarding
clínico y the recomendaciones,
optimal use ofpara including
proporcionar una referencia
bleeding and heparin rápida parathrombocytopenia.
induced el manejo
práctico
traditional de heparina,
parenteral agents.heparina de bajo peso
This manuscript, molecular
initiated by y fondaparinux.
This article concludes with a concise table of clinical
the Anticoagulation Forum, provides clinical guidance management questions and guidance recommendations to
Palabras clave Tromboembolismo
based on existing guidelines and consensus expert opinion venoso, Anticoagulación,
provideHeparina, Heparinafor
a quick reference de the
bajo peso molecular,
practical management of
Enoxaparina, Dalteparina, Fondaparinux, Anticoagulantes orales directos (DOAC) Nuevos anticoagulantes
where guidelines are lacking. This specific chapter ad- heparin, low molecular weight heparin and fondaparinux.
orales (NOAC)
dresses the practical management of heparins including
low molecular weight heparins and fondaparinux. For each
Introducción Keywords Venous thromboembolism ! Anticoagulation !
anticoagulant a list of the most common practice related Heparin ! Low molecular weight heparin ! Enoxaparin !
questionsLawere created.
heparina ha Each
sido unquestion was addressed
componente del tratamiento Dalteparin
using inicial ! Fondaparinux ! Direct
del tromboembolismo venosooral anticoagulants
(TEV) durante
décadas. literature
a brief focused A pesar dereview
su larga historia,byvarios
followed aspectos del (DOAC)
a multidisci- uso práctico! Newde laoral
heparina no fraccionada
anticoagulants (NOAC) (HNF), ya
plinary sean administrados
consensus por víarecommendation.
guidance intravenosa (IV) o Issuessubcutánea (SC), continúan desafiando a los clínicos. En 1998,
addressedla FDA de losinitial
included Estados Unidos aprobó
anticoagulant la heparina
dosing recom-de bajo peso molecular (HBPM) enoxaparina (Lovenox)
para el
mendations, tratamiento baseline
recommended del TEV,laboratory
seguida de la aprobaciónIntroduction
monitoring, del compuesto sintético de heparina fondaparinux
(Arixtra) en 2004. En 2007, la HBPM
managing dose adjustments, evidence to support a rela- dalteparina (Fragmin) fue aprobada para el tratamiento del TEV en
pacientes con cáncer. Estos agentes, destinados a la administración subcutánea, ofrecen ventajas prácticas
tionship between laboratory tests and meaningful clinical Heparin has been a component of the initial treatment of
frente a la heparina no fraccionada, pero presentan sus propios desafíos, particularmente en poblaciones
outcomes, special patient populations including extremes venous thromboembolism (VTE) for decades. Despite its
especiales. Este capítulo abordará el uso práctico y el manejo de los anticoagulantes parenterales de heparina
disponibles en los Estados Unidos cuando se usan para ellong history,delvarious
tratamiento TEV. aspects of the practical use of
unfractionated heparin (UFH), whether delivered intra-
Métodos venously (IV) or subcutaneously (SC), continue to chal-
& Ann K. Wittkowsky lenge clinicians. In 1998, the US FDA approved the low
Para proporcionar una guía sobre el manejo práctico de los
akwitt@uw.edu anticoagulantes
molecular de heparina
weight heparin en adultos,
(LWMH) primero(Lovenox)
enoxaparin se
1
desarrolló una serie de cuestiones prácticas relativas a cada uno de
for VTE los compuestos
treatment, followed de by
heparina
approvalcomúnmente
of the synthetic
Wayne State University,
utilizados (HNF, HBPMDetroit, MI, USA
y fondaparinux), los cuales seheparin-like
revisarán encompound
este documento. Las preguntas
fondaparinux (Arixtra)fueron
in 2004. In
2
desarrolladas
Beaumont por consenso
Health System, Troy, MI,deUSAlos autores. Se revisó la literatura que aborda las preguntas anteriores
2007, the LMWH dalteparin (Fragmin) was approved for buscando
3 bases ofdeNebraska
University datos electrónicas
Medical Center(PubMed,
College of Medline)
Pharmacy, y las bibliotecas
VTE treatment personales de los autores,
in patients centrándose
with cancer. Theseenagents,
estudios
Omaha, NE, USA de cohortes de alta calidad y ensayos controlados aleatorios publicados en los últimos 10 años,
intended for subcutaneous administration, offer practical
4 disponibles. Para cada pregunta, se proporciona un breve resumen e interpretación de la bibliografía pertinente
Grady Memorial Hospital, Atlanta, GA, USA
y de las guías existentes, cuando se dispone de ellas, seguidas advantages over unfractionated
de la orientación al lector. heparin, yet present their
5
Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, own challenges, particularly in special populations. This
Philadelphia, PA, USA chapter will address the practical use and management of
6
University of Washington School of Pharmacy, 1959 NE the parenteral heparin anticoagulants available in the US
Pacific St Box 356015, Seattle, WA 98195, USA when used in the treatment of VTE.
1
123
Guía

Heparina para el tratamiento del TEV aguda

(1) ¿Cómo se debe iniciar la heparina, incluyendo las pruebas de laboratorio de base y la dosificación?

Mientras la terapia con heparina para el tratamiento del TEV se administra típicamente por infusión IV
continua, tanto la dosis ajustada como las inyecciones SC de dosis fija también pueden ser utilizadas. Un
estudio comparativo de heparina SC y IV utilizando la misma dosis inicial (5000 unidades IV bolus seguido
de 30.000 unidades / día) informó un aumento del riesgo de recurrencia de TEV con heparina SC (19,3%
frente a 5,2%; p = 0,024), lo que sugiere la necesidad de dosis más altas al emplear esta vía de administración.
Un metanálisis que comparó la heparina IV con la heparina SC ajustada por dosis (dosis inicial 5000 unidades
IV luego 17.500 unidades SC dos veces al día) para el tratamiento inicial de la TVP encontró un menor riesgo
de recurrencia o extensión del TEV con heparina SC (riesgo relativo [RR] Intervalo de confianza del 95%
[IC] 0,39-0,98) con un riesgo similar de sangrado mayor (RR 0,79; IC del 95%: 0,42-1,48) [2]. Prandoni et al.
llevaron a cabo un ensayo multicéntrico abierto en 720 pacientes que compararon la HBPM con la dosis
ajustada de heparina SC en pacientes con TEV agudo sintomático. Los regímenes de heparina SC basados en
el peso, > 70 kg recibiendo un bolo inicial de 6.000 unidades IV luego 17.500 unidades dos veces al día.
Confirmando objetivamente TEV recurrente, sangrado mayor y mortalidad general similares [3]. En el ensayo
aleatorio, de dosis fija de heparina (FIDO), heparina de dosis fija (333 unidades / kg de bolo y 250 unidades /
kg cada 12 h) se comparó con HBPM para el tratamiento inicial del TEV agudo [4]. No hubo exclusión de
peso para el ensayo. En el 3,8% de los pacientes con heparina se observó una TEV recurrente a los 3 meses,
frente al 3,4% de los pacientes con HBPM (diferencia absoluta 0,4%, IC del 95%: -2,6 a 3,3%) y hemorragia
mayor de 1,1% en los pacientes con heparina versus 1,4% en los que recibieron HBPM (Diferencia absoluta, -
0,3%, intervalo de confianza del 95%, -2,3 a 1,7%).

La dosis inicial óptima de la terapia de infusión continua con heparina es controvertida. En 1989, la segunda
Guía de Práctica Clínica del Colegio Americano de Médicos de Torax (ACCP) sobre el tratamiento de TEV
recomendó un bolus inicial de 5000 unidades seguido de una infusión de 1000 unidades / h [5]. En 1993,
Raschke et al. comparo la dosis basada en el peso de heparina (80 unidades / kg seguido de 18 unidades / kg /
h) con un régimen estándar (5000 unidades seguido de 1000 unidades / h) en 115 pacientes con trombosis
venosa o arterial [6]. Se observó una reducción del TEV recurrente de cinco veces con la dosificación basada
en el peso (IC del 95%: 1.1-21.9). Sin embargo, la mayoría de los ensayos de tratamiento con TEV
incorporaron un régimen inicial de dosis fija de infusión de heparina de 5.000 unidades en bolus seguido de
infusión de aproximadamente 1.300 unidades / h [7]. En 1992, las pautas de tratamiento del TEV del ACCP
sugirieron un bolo de unidad de 5000-10.000 seguido de una infusión de heparina fija de 1300 unidades / h
(31.200 unidades / día) y en 1995 y 2004 endosaron el régimen fijo o el régimen basado en Raschke. Para un
paciente de 70 kg, el régimen de Raschke se traduce en un bolo de heparina de 5600 unidades seguido de una
infusión de 1260 unidades / h. La versión de 2012 de las directrices no aborda la dosificación de HNF en el
capítulo de tratamiento del TEV. Sin embargo, en el capítulo sobre anticoagulantes parenterales, las
recomendaciones de dosificación de HNF son similares a las de 1995 e incluyen un régimen basado en peso
(régimen de Raschke) o un régimen fijo de 5000 unidades en bolus seguido de una infusión continua de al
menos 32.000 unidades / día [ 12].
Los Objetivos Nacionales de Seguridad del Paciente exigen que se establezca una política escrita en la que se
establezcan pruebas de laboratorio de referencia y en curso para los pacientes con heparina en las instituciones
sanitarias [13]. La hemoglobina de pretratamiento y el hematocrito se usan como una línea base a partir de la
cual se pueden evaluar los cambios posteriores que pueden reflejar el sangrado. Se utiliza un recuento de
plaquetas basal para comparar con los valores subsiguientes con el fin de detectar el posible desarrollo de
trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Por último, un tiempo de protrombina(TP) pre-tratamiento o un
tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden detectar la presencia de un defecto de coagulación
subyacente.

2
Guía de Indicación. Sugerimos que se obtenga el peso corporal total, CBC, TP y TTPa antes de iniciar el
tratamiento con heparina. La eficacia de la heparina está relacionada con la dosis independientemente de la
vía de administración. La dosis inicial es más importante que el TTPa en la predicción de la eficacia. Aunque
la dosis inicial óptima para el bolo y la infusión continua siguen siendo inciertas, sugerimos las dosis
descritas en la Tabla 2, reconociendo que estas opciones no han sido comparadas en los ensayos clínicos de
cabeza a cabeza. Se recomienda encarecidamente que se realicen auditorías internas para determinar el
requisito de dosis para producir anticoagulación terapéutica basada en la capacidad de respuesta del
reactivo del TTPa y del instrumento de coagulación del sistema de salud.

(2) ¿Qué peso se debe usar para el calculo de la dosis y se debe tratar a los pacientes obesos y de bajo
peso corporal de manera diferente?

El volumen de distribución de la heparina se aproxima al volumen sanguíneo, se relaciona con el peso

corporal y promedia 60 ml / kg [14]. No hay ensayos prospectivos que evalúen los regímenes de dosificación
con heparina utilizando diferentes estrategias de peso, aunque se está llevando a cabo un ensayo en pacientes
obesos (NCT01361193). Las recomendaciones de dosificación actuales no especifican qué peso debe usarse.
El nomograma de Raschke usó el peso corporal real; sin embargo, sólo 9/115 pacientes (< 8%) tenían un peso
superior a 100 kg (rango 101-131 kg) [6]. Para el paciente obeso y obeso mórbido, la importancia de lograr un
equilibrio entre lograr una anticoagulación eficaz y evitar el sangrado es evidente. Aunque los pacientes
obesos tienen un volumen sanguíneo mayor, la vascularización del tejido adiposo es menor que la de la masa
corporal magra, lo que aumenta la preocupación por la sobre-anticoagulación cuando la heparina se dosifica
usando el peso corporal total. La subdosificación también es una preocupación ya que los pacientes obesos
tienen un mayor riesgo de recurrencia de TEV. Las cápsulas de dosis empleadas para aumentar la seguridad
pueden aumentar el riesgo de una dosis insuficiente en el paciente obeso u obeso mórbido y contribuir a los
fracasos terapeuticos.

La dosificación de heparina en obesidad / obesidad mórbida ha sido revisada recientemente [15]. Los datos
actuales están limitados por la baja calidad de la evidencia (caso clínico, series de casos, informes
retrospectivos), la falta de una definición estándar de obesidad y el pequeño número de pacientes evaluados.
Las estrategias de manejo del paciente incluyen la dosificación basada en el peso corporal total, el peso
corporal ideal, el peso corporal ajustado o el peso corporal total con una tasa de infusión reducida. Los
protocolos basados en el peso corporal total aumentan el riesgo de un TTPa supra-terapéutico; sin embargo no
se ha reportado aumento en la hemorragia [16]. Las tasas de infusión de heparina que resultan en
anticoagulación terapéutica han oscilado entre 5 y 12,8 unidades / kg / h en la población de obesos y obesos
mórbidos[14]. No se pueden sacar conclusiones definitivas sobre el peso que debe utilizarse debido a la baja
calidad de la evidencia en esta área. En cuanto a los pacientes con bajo peso, no hay datos que evalúan la
dosis más adecuada de heparina, pero estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de sangrado [17].

Guía de Indicación. Cuando se selecciona una estrategia de dosificación de heparina basada en el peso, se
sugiere el peso corporal total para calcular la dosis. Para el paciente obeso u obeso mórbido se puede
utilizar el peso corporal total o el peso corporal ajustado. Aunque no se ha observado un mayor riesgo de
hemorragia mayor cuando los pacientes obesos mórbidos se manejan usando el peso corporal total, los
estudios no han incluido pacientes con un peso superior a 270 kg. Si se utiliza el peso corporal ajustado, se
garantiza una atención inmediata a los resultados iniciales de laboratorio para asegurar que el umbral
terapéutico se excede de manera oportuna. Las dosis empíricas pueden aumentar el riesgo de
anticoagulación inicial en pacientes obesos y obesos mórbidos. Si se usan tapones empíricos de dosis, la
dosificación inicial individualizada debe estar disponible para pacientes obesos y obesos mórbidos.

(3) ¿Cómo se debe monitorear la heparina?

El TTPa, que mide la función de las vías de coagulación intrínsecas y común, es la prueba de laboratorio más
utilizada para monitorizar la heparina. Numerosas variables impactan el resultado de la TTPa, incluyendo
análisis preanalítico (recogida de muestras y procesamiento), analítico (reactivo e instrumento) y factores
biológicos (nivel de factores de coagulación) [18]. Se utilizan clínicamente más de 300 combinaciones
diferentes de reactivos e instrumentos. Un nivel terapéutico de heparina (0,3-0,7 u / mL) mediante el análisis

3
del anti-factor Xa (anti-Xa) puede producir relaciones de TTPa que varíen entre 1,6-2,7 y 3,7-6,2 veces el
control, dependiendo de la combinación reactivo / coagulómetro [11]. En respuesta a las numerosas
limitaciones del TTPa, los investigadores han evaluado la monitorización directa de la concentración de
heparina utilizando los niveles de anti-Xa de heparina. En comparación con el TTPa, el nivel de anti-Xa de
heparina es menos afectado por las variables biológicas, pero la variabilidad analítica y pre-analítica
permanecen y pueden ser considerables [19]. El anti-Xa es también más caro que el TTPa, y está menos
disponible y menos familiar para los clínicos.
Una revisión reciente identificó las ventajas potenciales del nivel de anti-Xa de la heparina sobre el TTPa para
el monitoreo de la heparina. Las ventajas incluyeron menos pruebas de monitorización, menos cambios de
dosis y un menor tiempo para obtener anticoagulación terapéutica [20]. No se dispone de grandes ensayos de
TEV que evalúen los resultados de los pacientes con monitorización del nivel de heparina anti-Xa. Aunque
tanto el TTPa y el nivel anti-Xa puede utilizarse para monitorear la heparina, resultados apareados en
pacientes individuales son a menudo discordantes [21]. En un ensayo reciente en el que se evaluaron los
resultados clínicos de la prueba TTPa versus anti-Xa, una prolongación desproporcionada de la TTPa en
relación con el nivel anti-Xa fue el patrón discordante más común. Los pacientes con niveles relativamente
altos de TTPa o anti-Xa presentaron tasas más altas de hemorragia mayor y muerte en comparación con
pacientes con resultados pareados de pruebas concordantes. Las directrices nacionales para el monitoreo de la
heparina reconocen las limitaciones de ambos enfoques sin recomendar un enfoque preferido.
Se recomienda el monitoreo directo del nivel de anti-Xa en aquellos con resistencia a la heparina (ver sección
subsiguiente), elevación del punto de referencia TTPa de un anticoagulante lúpico o deficiencia del factor de
contacto o aquellos con niveles notablemente elevados de fibrinógeno o factor VIII.

Guía de Indicación. El enfoque óptimo para el monitoreo de la heparina es desconocido. Se puede usar
monitorización del nivel de TTPa o de heparina anti-Xa. Sugerimos el uso de monitoreo de niveles de anti-Xa
en pacientes con resistencia a la heparina, un TTPa basal prolongado o una respuesta de heparina alterada.
Sugerimos que el nivel de TTPa o anti-Xa se verifique cada 6 h hasta que se obtengan dos resultados
terapéuticos consecutivos, después de lo cual la frecuencia de monitoreo puede extenderse a una vez al día.

(4) ¿Qué datos respaldan el beneficio del monitoreo?

Monitoreo del TTPa

A pesar de la práctica habitual de monitorear la heparina a través de pruebas de laboratorio de coagulación, el

conjunto de pruebas que apoyan el monitoreo es sorprendentemente débil. En 1972, Basu et al. informó una
menor tasa de recurrencia de TEV cuando el TTPa se mantuvo entre 1,5-2,5. Un estudio posterior utilizando
un modelo de conejo de trombosis demostró la prevención de la extensión del trombo con un TTPa de
aproximadamente 1,5 veces el control [26]. Estos datos proporcionaron la base para un intervalo terapéutico
empírico de TTPa de 1,5 a 2,5 veces el control. Durante las dos décadas siguientes, surgieron conceptos
importantes que desafiaron la gama terapéutica aceptada de TTPa así como el beneficio general de
monitorizar la terapia con heparina. Los datos que respaldan una relación entre los TTPa subterapéuticos en
las primeras 24-48 horas y el aumento de la recurrencia de la TEV a los 90 días provienen del análisis post
hoc de estudios con regímenes de dosis fijas de heparina de < 30.000 unidades / día. Un análisis agrupado de
ensayos que usaron regímenes iniciales de infusión de heparina de al menos 30.000 unidades / día no mostró
asociación entre el tratamiento con TTPa subterapéutico y el aumento de recurrencia de TEV (recurrencia de
90 días: 6,3% con TTPa subterapéutico en las primeras 24-48 h frente al 7% en aquellos con TTPa
terapeutica, odds ratio 0,89, IC del 95%: 0,2-4). En el estudio FIDO de heparina SC sin monitorizar, se
observó recurrencia de TEV (a los 90 días) en el 3,8% de los pacientes con heparina frente al 3,4% con
HBPM, diferencia de riesgo absoluto 0,4 (IC del 95%: -2,6 a 3,3). Aunque la terapia no se monitorizó, en el
día 3 se extrajo un TTPa y posteriormente se analizó por un laboratorio central en la conclusión del estudio.
Ninguno de los pacientes tratados con heparina con TEV recurrente tenía un TTPa subterapéutico [4]. Los
datos que soportan el límite superior del intervalo terapéutico de heparina y TTPa para TEV son aún más
débiles que los datos que soportan el límite inferior. Hull et al. informaron episodios de hemorragia en el 8,6%
de los pacientes con TEV con TTPa supraterapéuticos en comparación con el 12,3% de los pacientes sin [28].
En el ensayo FIDO ninguno de los principales eventos hemorrágicos en el grupo de heparina se asoció con un
TTPa por encima de 85 s [4].

4
Monitoreo de los niveles de heparina

La titulación con sulfato de protamina y el análisis anti-Xa son dos enfoques para el monitoreo del nivel de
heparina. Los primeros estudios en animales sugirieron un rango terapéutico de nivel de heparina de 0,2-0,4
unidades / ml por titulación con sulfato de protamina [18]. Los estudios subsiguientes de la Universidad
McMaster demostraron que este intervalo era equivalente a un nivel de anti-Xa de heparina de
aproximadamente 0,3-0,7 unidades / ml. Esta equivalencia entre los sistemas de ensayo fue promovido por las
directrices nacionales a pesar de los retos de datos a su validez [12, 24]. Desde que apareció en las directrices
nacionales, la heparina anti-Xa con rango terapéutico de 0,3-0,7 unidad / mL ha ganado amplia aceptación a
pesar de los resultados de los ensayos clínicos limitados [31]. En 2008, las pautas de tratamiento de TEV de la
ACCP indicaban que "cuando los pacientes son tratados con una infusión de heparina inicial de 1250 U / h
(correspondiente a 30.000 U / d) o 18 unidades / kg / h, no se sabe si el ajuste de la dosis de heparina en
respuesta a la TTPa o niveles de heparina, mejora la eficacia o la seguridad [32]. No hay ensayos recientes
que evalúen la terapia de heparina en infusión continua no controlada o diferentes niveles de anticoagulación
con heparina.

Guía de Indicación. El beneficio de monitorear la heparina IV una vez superado el umbral terapéutico no
está bien definido. Sugerimos el monitoreo de la terapia de infusión continua de heparina, ya sea utilizando
TTPa o anti-Xa, ya que se considera el estándar de atención a pesar de la evidencia débil. El monitoreo es
opcional en aquellos que reciben terapia de heparina basada en peso SC.

(5) ¿Cuál es el rango terapéutico apropiado?

El estudio de Raschke, el ensayo pivotal para la dosis de heparina IV basada en peso, utilizó un intervalo
terapéutico fijo de TTPa de 46-79 s que correspondía a una relación de TTPa de 1,5-2,3 veces el control [6].
Otros ensayos de tratamiento de TEV que comparaban la heparina con la HBPM emplearon una proporción
fija de TTPa de 1,5 a 2,5 veces el control de los pacientes con heparina. En reconocimiento de la sensibilidad
variable de los diferentes reactivos para el TTPa en el análisis de heparina, ya no se recomienda el uso de un
intervalo fijo empírico o una relación fija de TTPa para la monitorización de la heparina en el tratamiento del
TEV en las directrices nacionales. El Colegio de Patólogos Americanos (CAP) y el ACCP recomiendan que
cada institución defina su propio rango terapéutico de TTPa basado en la capacidad de respuesta del reactivo y
del coagulómetro en uso [12, 23, 24]. El intervalo terapéutico debe restablecerse con cada cambio de
fabricante de reactivo, lote o instrumento de coagulación. Se deben usar muestras ex-vivo (en contraposición a
muestras con punta) de 30 pacientes que recibieron dosis terapéutica de heparina. Se recomienda una
concentración de citrato de sodio del 3,2% para el muestreo. Dos enfoques son aceptables según el CAP. La
primera es utilizar el análisis de regresión lineal para determinar el intervalo de TTPa que corresponde a una
concentración terapéutica de heparina (por ejemplo, 0,3-0,7 unidades anti-Xa / ml). Aunque este enfoque fue
previamente recomendado por la ACCP, las directrices más recientes no especifican un rango terapéutico
deseado para el uso de heparina en el tratamiento del TEV. El uso de un intervalo terapéutico de TTPa
calibrado con concentración de heparina para el monitoreo no se ha evaluado prospectivamente frente a otras
estrategias
El segundo enfoque recomendado por el CAP compara los resultados del TTPa con reactivo antiguo y nuevo
y evalúa la deriva de reactivos utilizando el método de suma acumulativa. Las diferencias en los resultados del
TTPa se rastrean anualmente y los ajustes en el rango terapéutico son necesarios cuando la diferencia
acumulada excede de 7 s [24]. El CAP recomienda el primer enfoque para establecer el intervalo terapéutico
inicial de heparina y el método de suma acumulativa para los cambios posteriores en el reactivo. Si se utiliza
la monitorización directa de la concentración de heparina, se acepta y promueve ampliamente un rango
terapéutico de 0,3-0,7 U / mL mediante análisis anti-Xa a pesar de los datos limitados.

Guía de Indicación. El rango terapéutico de heparina óptimo es incierto. El intervalo terapéutico objetivo es
menos importante que asegurar una dosis inicial apropiada de heparina. El CAP sugiere el establecimiento
único de un intervalo terapéutico de TTPa derivado de la concentración de heparina. Se sugiere el método de
suma acumulada para la reevaluación del rango después del cambio de reactivo o instrumento. Cuando se
utiliza la monitorización anti-Xa, se sugiere un objetivo terapéutico de 0,3-0,7 unidades / ml.

5
(6) ¿Cuándo se debe sospechar la resistencia a la heparina?

La resistencia a la heparina es un término utilizado para describir pacientes que requieren altas dosis de
heparina. La resistencia a la heparina puede ser causada por deficiencia de antitrombina, aumento de la
depuración o aumento de las proteínas de unión a la heparina (a menudo consideradas reactivos de fase
aguda). Los pacientes con estas condiciones tienen una reducción en la formación de complejos heparina-
antitrombina y requieren mayores dosis de heparina para llegar a un TTPa terapéutico. Aunque el término
resistencia a la heparina se usa también para describir pacientes con niveles aumentados de factor VIII o
fibrinógeno, estos individuos pueden describirse más apropiadamente como que tienen una respuesta de
heparina alterada. Estos pacientes tienen un desplazamiento hacia abajo en la curva de respuesta a la dosis que
da como resultado una respuesta acortada o atenuada del TTPa. Estos pacientes pueden parecer resistentes a la
heparina, pero el aumento de la dosis de heparina basada en el TTPa puede conducir a una
sobreanticoagulación y un mayor riesgo de sangrado [34].
La resistencia a la heparina se define comúnmente como una dosis diaria en exceso de 35.000 unidades / día.
Esto puede ser un umbral inapropiadamente bajo, ya que una dosis de 19 unidades / kg / h para un paciente de
80 kg excedería esta dosis diaria. Una definición de resistencia basada en el peso (unidades / kg / h) puede ser
más apropiada pero falta consenso. En un estudio de resistencia a la heparina (que requirió >35.000 unidades /
día), Levineetal. comparó el monitoreo anti-Xa versus el monitoreo TTPa. Los pacientes asignados al azar a la
monitorización TTPa requirieron dosis de heparina más altas mientras que los asignados al azar a la
monitorización de niveles anti-Xa tuvieron TTPa subterapéuticos durante la mayoría del tratamiento. Las tasas
de sangrado mayor y trombosis fueron similares.

Guía de Indicación. Se sugiere trazar un TTPa pareado y un nivel de heparina anti-Xa cuando se sospecha
resistencia a la heparina. Si el TTPa es subterapéutico y el nivel de anti-Xa es terapéutico, la dosis de
heparina no requiere ajuste y la supervisión posterior debe ocurrir usando el nivel de anti-Xa cuando sea
factible. Si, a pesar de los aumentos de la dosis, ambos niveles de TTPa y anti-Xa permanecen bajos, puede
haber una verdadera resistencia a la heparina.

(7) ¿Qué algoritmo se debe utilizar para los ajustes de dosificación?

El uso de un nomograma para guiar el ajuste de la dosis de heparina aumenta la proporción de pacientes que
reciben anticoagulación adecuada basada en la obtención de un TTPa terapéutico [35]. Incluso con
nomogramas, los TTPa no terapéuticos se producen en más del 25% de los pacientes en ensayos clínicos [36].
En un estudio, sólo el 29% de los pacientes con un TTPa terapéutico tenía dos resultados consecutivos de
TTPa terapéuticos [37]. Los algoritmos de ajuste de la dosis pueden ser basados en el peso (por ejemplo,
aumentar la velocidad de infusión en 2 unidades / kg / h) o dosis fijas (por ejemplo, aumentar la velocidad de
infusión en 100 unidades / h) [6, 38]. No se proporcionaron algoritmos de ajuste de la dosis en los ensayos
principales del tratamiento de TEV que compararon la heparina con la HBPM. Un algoritmo de dosis fija
puede ser inadecuado en pacientes obesos [15]. En un solo estudio céntrico, Cruickshank et al. evaluaron el
rendimiento de un nomograma de ajuste de dosis calculando la tasa de éxito para cada recomendación de
ajuste de dosis de heparina basada en el intervalo TTPa (por ejemplo, aumento de la infusión de heparina en
80 unidades / h para un TTPa de 50-59 s). Los resultados se utilizaron para modificar el algoritmo de ajuste de
la dosis. No hay estudios disponibles que comparen diferentes algoritmos de ajuste de dosis de heparina. Los
sistemas de salud suelen adoptar un algoritmo publicado de un solo ensayo [6, 39].
Guía de Indicación. Se sugiere que la dosificación de la heparina se guíe por un nomograma de ajuste de
dosis y además se indica que un algoritmo de ajuste de dosis basado en el peso puede ofrecer un beneficio
sobre un algoritmo de ajuste fijo para el paciente obeso. Se necesita más investigación para definir y evaluar
el nomograma de ajuste de dosis óptimo.

6
(8) ¿Cuál es la duración adecuada de la terapia para la transición al tratamiento con anticoagulantes orales?

Los pacientes con TEV que son tratados con un antagonista de la vitamina K solo tienen una tasa
inaceptablemente alta de extensión y recurrencia. Las recomendaciones del ACCP para la duración deseada de
un agente parenteral con warfarina en los últimos 15 años se resumen en la Tabla 3 [10, 11, 32, 41]. La
recomendación actual es continuar la anticoagulación parenteral junto con la warfarina durante un mínimo de
5 días y hasta que el INR sea de 2,0 o más durante al menos 24 h [11]. Se recomienda el mínimo de 5 días
para evitar un posible estado hipercoagulable al iniciarse la warfarina. Los niveles de factor II tardan un
mínimo de 5 días en caer, mientras que la proteína C (un anticoagulante endógeno) tiene una vida media corta
y se agota más rápidamente [42]. La recomendación de un INR de 2 o más durante al menos 24 h es
proporcionada para asegurar que la elevación del mismo indique anticoagulación adecuada y no solamente
una reducción en el factor VII (semivida corta). EL ACCP recomienda que la duración superpuesta se siguió
en algunos ensayos de tratamiento con TEV demostrando con una eficacia similar de la HBPM frente a la
heparina (nuevo TEV a los 90 días en los pacientes con heparina 1,9 y 4,1%), mientras que otros incluyeron
un solapamiento de 6 días con un solo requisito INR por encima de 2,0 (TEV recurrente de 90 días en
pacientes con heparina 6,8 y 6,9%) [28, 43-45]. En un estudio retrospectivo realizado en un centro médico
académico, Hylek et al. informó el cumplimiento de la recomendación del ACCP para la superposición en
sólo el 20% de los pacientes con más del 40% de los pacientes quirúrgicos que tienen menos de 4 días de
superposición [37]. Para los pacientes hospitalizados esta recomendación se percibe a menudo para aumentar
la duración de la estancia. Los pacientes pueden ser dados de alta con la HBPM para completar el período de
superposición requerido, pero esta medida temporal complica la transición de la atención.
Es importante señalar que la recomendación del ACCP para un INR >2 durante al menos 24 h se combina con
la recomendación de tratar con un agente parenteral durante al menos 5 días (no existe un nivel de evidencia
separado para la recomendación del INR). Recientemente, hay un movimiento notable lejos de requerir que el
INR esté por encima de 2 durante al menos 24 h. Las Medidas Fundamentales de TEV de la Comisión
Conjunta de 2015 (TEV-3) abordan los requisitos de superposición de anticoagulantes [46]. El cumplimiento
requiere un mínimo de 5 días de superposición con un producto de heparina y warfarina (descarga en ambos
agentes o documentación de por qué no está indicada la superposición) y un solo INR por encima de 2 antes
de suspender la terapia parenteral. Este enfoque se ha utilizado en los últimos ensayos clínicos [47].
El Dabigatran, edoxaban, rivaroxaban y apixaban están aprobados por la FDA para el tratamiento del TEV.
Estos anticoagulantes orales dirigidos a objetivos específicos (TSOAC) consiguen su efecto dentro de 2-3 h
después de la administración oral [48]. Sin embargo, cuando el dabigatrán o el edoxaban se utilizan para el
tratamiento del TEV, deben iniciarse después de un mínimo de 5 días de tratamiento anticoagulante
parenteral, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante basadas en el diseño del estudio [47, 49, 50].
Los inhibidores de la acción directa del factor Xa, rivaroxaban y apixaban no requieren terapia inicial
inyectable, pero muchos pacientes en los ensayos clínicos recibieron una dosis inicial de un anticoagulante
parenteral [51-53].
Las recomendaciones para la transición de los anticoagulantes parenterales a los anticoagulantes orales se
describen en la Tabla 4.

Guía de indicación. La anticoagulación parenteral con heparina debe ser superpuesta con warfarina durante
al menos 5 días y hasta que un solo INR sea de 2.0 o mayor. El tratamiento del TEV con rivaroxabán y
apixabano no requiere anticoagulación parenteral inicial, mientras que el dabigatrán y el edoxabano
requieren un mínimo de 5 días de anticoagulación parenteral antes del inicio. Consulte la Tabla 4 para
obtener más detalles.

(9) ¿Cómo se debe manejar la sobre-anticoagulación, la trombocitopenia y el sangrado inducidos por

heparina?

La tasa de hemorragia mayor asociada con heparina es del 3% en ensayos terapeuticos de pacientes con TEV
reciente y aumenta hasta el 4,8% en un entorno de práctica en el mundo real [37, 54]. El no seguir un
algoritmo de ajuste de dosis puede aumentar el riesgo de sangrado. Cuando se produce una hemorragia mayor
y se desea la reversión del efecto de la heparina, se puede administrar sulfato de protamina. Se recomienda
una dosis de 1 mg de protamina por 100 unidades de heparina. Debido a su relativamente corta vida media,
sólo la heparina administrada en las últimas horas debe ser considerado en el cálculo de la dosis de protamina

7
[54]. En situaciones emergentes, los médicos clínicamente pueden administrar 25 mg de protamina para
aquellos en terapia de infusión continua con dosis repetidas si es necesario. La protamina tiene sus propios
efectos secundarios significativos incluyendo reacciones alérgicas, hipotensión, bradicardia y toxicidad
respiratoria. La protamina debe administrarse por infusión IV lenta a dosis < 5 mg / min.
La TIH es un efecto adverso paradójico de la heparina que puede resultar en trombosis potencialmente mortal
La TIH se sospecha con más frecuencia que el diagnóstico confirmado y el exceso de tratamiento es una
preocupación creciente. Una vez que se sospecha, se debe calcular una puntuación de 4 T (Tiempos,
Trombocitopenia, Trombosis, Otros) para evaluar la probabilidad de TIH [55]. En aquellos con una
puntuación moderada a alta en las 4T (puntajes de 4-8) se deben realizar pruebas serológicas, todos los
productos de heparina deben ser discontinuados y se debe iniciar un tratamiento anticoagulante alternativo. Si
el diagnóstico se confirma con las pruebas serológicas apropiadas, se debe añadir la TIH a la lista de
problemas y heparina a la lista de alergias y el paciente debe ser educado para evitar la heparina. Los
pacientes con trombosis asociada a TIH requieren tratamiento anticoagulante, normalmente durante un
período de 3 a 6 meses. La warfarina no debe iniciarse hasta la recuperación del recuento de plaquetas y debe
superponerse con un anticoagulante parenteral hasta que el INR alcance el rango terapéutico. El lector se
refiere a una revisión reciente de TIH para obtener más detalles sobre la gestión de los pacientes [55]. El
desarrollo y la implementación de las guías de TIH pueden mejorar los resultados, reducir el uso de
anticoagulantes alternativos innecesarios, disminuir el costo y mejorar la seguridad de los anticoagulantes
[56].

Guía de Indicación Sugerimos que se administre sulfato de protamina para revertir el efecto de la heparina
cuando se indique. Sugerimos que los sistemas de salud desarrollen y apliquen directrices sobre la reversión
de los anticoagulantes y la evaluación y manejo de la TIH.

Orientación

La HBPM para el tratamiento de TEV aguda

(1) ¿Cómo se debe iniciar la HBPM, incluyendo las pruebas de laboratorio de base y la dosificación?

La enoxaparina (Lovenox) y la dalteparina (Fragmin) son las HBPM disponibles en los Estados Unidos. La
enoxaparina está aprobada para el tratamiento hospitalario de la TVP aguda con o sin EP y para el tratamiento
ambulatorio de TVP aguda sin EP con 1 mg / kg SQ q12 h o 1,5 mg / kg q24 h [57]. El Dalteparin está
aprobado para el TEV en pacientes con cáncer a una dosis de 200 unidades / kg SQ q24 h [58]. La
dosificación se basa generalmente en el peso corporal total y la función renal, evaluada mediante el método de
Cockcroft-Gault, influyendo aún más en el requisito de dosificación [59].
El uso de enoxaparina 1,5 mg / kg una vez al día para el tratamiento del TEV es controvertido. Esta opción de
dosificación se basa en un solo ensayo clínico aleatorizado que comparó la heparina no fraccionada (HNF)
con la enoxaparina 1,5 mg / kg al día o 1 mg / kg dos veces al día en 900 pacientes con TEV [43]. Si bien no
hubo diferencias en la TEV recurrente o hemorragia mayor entre los grupos en conjunto, sólo el 32% de los
pacientes inscritos tenían EP al momento de la asignación al azar. Los pacientes con TEP sintomática,
obesidad y malignidad tuvieron tasas más altas de TEV recurrente cuando se trataron con 1,5 mg / kg diarios
frente a 1 mg / kg dos veces al día. Las directrices actuales sugieren que cuando la enoxaparina se utiliza para
el tratamiento del TEV, se debe dosificar a 1 mg / kg dos veces al día y que la dosis reducida entregada de 1,5
mg / kg una vez al día se evite [11, 60]. La limitación de la dalteparina para el tratamiento del TEV asociado
al cáncer no es necesaria. La dalteparina es altamente eficaz para el tratamiento del TEV en pacientes sin
malignidad utilizando 200 unidades / kg una vez al día o 100 unidades / kg dos veces al día, según se
determinó en varios ensayos clínicos.
Aunque el riesgo de TIH con HBPM es menor que con HNF, se recomienda un recuento de plaquetas basal
como base para considerar el desarrollo de TIH. Debe evitarse la reexposición a HBPM en un paciente con
antecedentes conocidos de TIH [63].

8
El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible, siempre y cuando se determine que los
fibrinolíticos no se van a administrar para el TEV agudo. Se utiliza hemoglobina y / o hematocrito de
pretratamiento como base de referencia para evaluar los cambios posteriores que pueden reflejar el sangrado.
Por último, un PT pretratamiento elevado o TTPa puede detectar la presencia de un defecto de coagulación
subyacente.
Guía de Indicación Sugerimos que se obtenga el peso corporal total, la creatinina sérica basal, CBC, PT y
TTPa antes de iniciar HBPM. Sugerimos que cuando se usa enoxaparina para el tratamiento de TEV, sólo se
use la estrategia de dosis dos veces al día, excepto en pacientes con insuficiencia renal grave (ver más
adelante). Además, se sugiere que la dalteparina una vez al día se puede utilizar para el tratamiento tanto de
cáncer como de TEV no asociado .

(2) ¿Qué peso se debe usar para calcular la dosificación y si los pacientes obesos y de bajo peso corporal
deben ser tratados de manera diferente?

En los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia y la seguridad de las HBPM para el tratamiento del TEV, se
ha utilizado el peso corporal total para calcular la dosificación. Si bien los datos que evalúan la seguridad y la
eficacia de la HBPM en los pacientes con TEV con extremos de peso son limitados, el peso corporal total se
recomienda para la administración de HBPM [59]. Debido a las preocupaciones sobre el exceso de
coagulación en la obesidad que puede provocar la dosificación basada en el peso corporal total, se ha sugerido
un límite de dosis y se recomienda en la información del producto para la dalteparina. Sin embargo, varios
estudios muestran poca o ninguna acumulación en pacientes que reciben dosis sin nivelación con pesos
corporales de hasta 190 kg con dalteparina y 159 kg con enoxaparina. Además, la limitación de la dosis de
HBPM mediante el ajuste, puede resultar en anticoagulación inadecuada y un mayor riesgo de TEV recurrente
[65].
Los estudios farmacodinámicos con HBPM han incluido pacientes que pesan hasta 190 kg y el peso máximo
de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos es de 196 kg [64, 66]. En una cohorte retrospectiva de 300
pacientes que recibieron enoxaparina para tratamiento con TEV, la incidencia de eventos hemorrágicos fue
similar entre los pacientes con un IMC de 40 kg / m2; (Máximo 66,4 kg / m2) y los pacientes no obesos (29%
vs. 23,1%, p = 0,43) [67]. Un análisis multivariante concluyó que la obesidad no estaba asociada con un
mayor riesgo de sangrado. La dosis media de enoxaparina fue clínicamente similar entre los grupos (0,98 mg /
kg frente a 1,04 mg / kg) y la mayoría de los pacientes recibieron dosis dos veces al día (97% y 91,5%,
respectivamente). La incidencia de nuevos eventos tromboembólicos fue estadísticamente similar (3,5% vs
2%, p = 0,72).

Como se señaló anteriormente, un análisis de subgrupos de un estudio retrospectivo sugiere que el TEV puede
repetirse con más frecuencia en pacientes con sobrepeso y obesidad (IMC [27 kg / m2]) tratados con
enoxaparina una vez al día comparado con dos veces al día (7,3 frente a 3,4% [CI 1.08 - 15]) [43]. Esta
diferencia puede reflejar los beneficios de una dosis diaria total más alta con el régimen de dos veces al día.
Un estudio retrospectivo de 193 pacientes con un peso de >90 kg tratados con dalteparina 200 UI / kg de peso
corporal total para TEV reveló sólo dos episodios hemorrágicos importantes que se consideraron improbables
causados por dalteparina [68]. Hay datos limitados sobre la dosificación de HBPM en pacientes con bajo peso
corporal. El peso corporal más bajo que se informó en un ensayo clínico de enoxaparina y TEV fue de 44 kg y
los pacientes <40 kg fueron excluidos del ensayo clínico de TEV de dalteparina [43, 69]. Un registro de 7962
pacientes que recibían HBPM para TEV aguda analizó los resultados clínicos basados en rangos de peso:
(menos de 50 kg frente a 50-100 kg, frente a más de 100 kg] [17] .La mayoría de los pacientes pesaba entre
50-100 Kg, sólo 242 pacientes pesaron >100 kg y sólo 161 pacientes pesaron <50 kg. En comparación con los
pacientes que pesaban 50-100 kg, los pacientes con <50 kg tuvieron un aumento significativo en la incidencia
de hemorragia mayor (3% frente a 1,3%) y Las dosis diarias medias fueron significativamente más altas en el
grupo de 50 kg, con un 54% recibiendo [200 unidades internacionales / kg diarios.] La incidencia de
hemorragia menor (5,3% vs 2,5% [OR 2,2; IC 95% 1,2-4] La TEV fue similar entre los grupos de < 50 kg y
50-100 kg. Los pacientes >100 kg experimentaron una hemorragia similar y complicaciones tromboembólicas
en comparación con el grupo de 50-100 kg.

Para los pacientes >190 kg, el monitoreo de picos de anti-Xa de seguimiento ha sido sugerido [59]. Sin
embargo, un ensayo prospectivo abierto en 233 pacientes mostró que los niveles máximos medios de anti-Xa

9
eran similares entre los obesos y los individuos de peso saludable que recibían enoxaparina 1,5 mg / kg una
vez al día o 1 mg / kg dos veces al día y los niveles máximos de anti-Xa no habían sido correlacionada con la
efectividad (ver más abajo).

Guía de Indicación. Sugerimos que en todos los pacientes, incluyendo de bajo peso y obesos, la dosis de
HBPM se debe basar en el peso corporal total. Para pacientes de 40 kg, la HNF puede ser más apropiada.
Para la dosificación de enoxaparina en pacientes obesos, se prefiere 1 mg / kg de BID sobre 1,5 mg / kg
diarios. Se debe evitar el taponamiento de la dosis. La monitorización de rutina de los niveles máximos de
anti-Xa no se sugiere en pacientes con HBPM, ya sean obesos o no obesos.

(3) ¿Cómo deben tratarse los pacientes con insuficiencia renal?

Las HBPM se eliminan por vía renal. Existe una relación inversa entre los niveles de CrCl y anti-Xa, con
acumulación de anti-Xa al final del intervalo de dosificación a medida que disminuye la función renal.
La enoxaparina parece ser más dependiente de la función renal para la eliminación que la dalteparina [73]. La
información del producto para la enoxaparina incluye una reducción de la dosis de 1 mg / kg diarios para los
pacientes con CrCl < 30 mL / min [57]. Un estudio farmacocinético demostró que el uso de esta dosis
reducida de enoxaparina dio como resultado que el 74% de los niveles máximos de anti-Xa estuvieran dentro
de un rango esperado de valores [74]. Después de una dosis repetida, se informó un aumento de los niveles de
anti-Xa en pacientes que recibieron enoxaparina 1 mg / kg BID en comparación con 1,5 mg / kg diarios en
ambos grupos de moderada (CrCl 30-50 mL / min) y severa disfunción renal (CrCl < 30 mL / min), lo que
indica una mayor acumulación con el régimen BID en la insuficiencia renal.
En comparación, la información sobre dalteparina no incluye ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia
renal grave y recomienda usar con precaución y "monitorear los niveles de anti-Xa" en pacientes con
CrCl < 30 mL / min. Un estudio prospectivo que evaluó la dalteparina 100 Unidades Internacionales / Kg cada
12 h no encontró diferencias en los niveles máximos de anti-Xa en pacientes con CrCl < 40 mL / min en
comparación con pacientes con función renal normal (0,47 U / mL frente a 0,55 U / Ml, p [0,5].
En comparación con los pacientes con función renal normal, el riesgo de hemorragia mayor aumenta en
pacientes con insuficiencia renal expuesta a HBPM. En un registro prospectivo de 1037 pacientes con HBPM,
los pacientes con CrCl < 30 mL / min presentaron una mayor incidencia de hemorragia mayor (7,3 frente al
2,3%; p < 0,001) [76]. Una revisión sistemática y un metaanálisis de 18 estudios HBPM (4971 pacientes)
mostraron que los pacientes con CrCl menor de 30 ml / min tuvieron un aumento significativo en la
hemorragia mayor en comparación con los pacientes con CrCl >30 ml / min (5% vs 2,4%; Odds ratio 2,25 [IC
del 95%, 1,19-4,27]; p = 0,013). Quince de los 18 estudios evaluaron la enoxaparina y siete de ellos
involucraron el uso de la dosificación terapéutica en lugar de la dosificación para la profilaxis con TEV.
Cuando los datos se analizaron en base a las HBPM, la hemorragia mayor se aumentó con una dosis estándar
de enoxaparina (8,3% frente a 2,4%, odds ratio 3,88 [IC 1,78-8,45]), pero no cuando la dosis se ajustó para el
CrCl (0,9% vs. Odds ratio, 0,58 [CI, 0,09 - 3,78] p = 0,23). No hubo datos sobre sangrado asociado con el uso
de dalteparina.
También se ha observado un aumento del riesgo de sangrado en pacientes con insuficiencia renal moderada.
Un estudio retrospectivo comparó la hemorragia mayor en pacientes que recibieron tratamiento con dosis de
enoxaparina con función renal normal (CrCl >80 ml / min) e insuficiencia renal moderada (CrCl 30-50 ml /
min). La incidencia de hemorragia mayor fue de 5,7% con función renal normal, frente a 22% con
insuficiencia renal moderada, odds ratio no ajustado de 4,7 (IC del 95%, 1,7-13; p = 0,002). No se ha
establecido una reducción de la dosis para el uso de enoxaparina en pacientes con insuficiencia renal leve o
moderada (CrCl 30-80 mL / min).

El uso prolongado (>10 días] de enoxaparina en pacientes con insuficiencia renal puede requerir mediciones
de anti-Xa y ajustes de dosis si se observa acumulación. Se necesitan más datos sobre el ajuste de la dosis en
la insuficiencia renal. Un enfoque clínico para la dosificación de enoxaparina en la insuficiencia renal es
utilizar recomendaciones de dosis de fabricación para CrCl < 30 mL / min, pero evitar las HBPM si el
CrCl <20 mL / min.

10
Las HBPM se evita de forma rutinaria en pacientes con terapia de reemplazo renal (TRR) debido a las
numerosas variables que pueden afectar la depuración (tipo de filtro, interrupción, cambio en el régimen). Las
dosis de HBPM ajustadas en la TRR no están bien definidas [59].
Guía de Indicación Cuando las HBPM se utiliza para el tratamiento agudo del TEV en pacientes con
insuficiencia renal, sugerimos que se preste una atención vigilante al posible riesgo de sangrado y se controle
el seguimiento de signos y síntomas del sangrado. La función renal debe estimarse utilizando el método de
Cockcroft-Gault para calcular el CrCl. En los pacientes con un CrCl < 30 mL / min el uso de HNF puede ser
preferido sobre HBPM y si se usa enoxaparina, se debe dosificar a 1 mg / kg al día. Si las HBPM se utiliza
durante un período prolongado más allá de los 5-7 días habituales de tratamiento, puede considerarse la
medición de niveles de anti-Xa en pacientes con disfunción renal grave. Las HBPM se debe evitar en
pacientes con CrCl < 20 mL / min y en aquellos con terapia de reemplazo renal.

(4) ¿Cómo se debe monitorear el tratamiento de rutina?

Las HBPM tienen perfiles farmacodinámicos predecibles y amplias ventanas terapéuticas que no requieren un
monitoreo rutinario de la coagulación en pacientes clínicamente estables y sin complicaciones. Actualmente
no hay ensayos comerciales disponibles para HBPM. El TP y el TTPa son medidas insensibles de la actividad
de las HBPM. La actividad anti-Xa es un marcador sustituto que mide el efecto anticoagulante de las HBPM y
se supone que se correlaciona con eventos hemorrágicos y tromboembólicos. Aunque las concentraciones de
anti-Xa para HBPM, pueden ser útiles en la evaluación de la dosificación en poblaciones especiales de
pacientes, la monitorización rutinaria anti-Xa es innecesaria y potencialmente dañina si se interpreta mal.
Aunque el riesgo de TIH es < 1% en pacientes con HBPM, las consecuencias de la TIH pueden ser
devastadoras. Por lo tanto, en pacientes con TEV aguda, sugerimos que se obtenga un recuento de plaquetas
basal antes de iniciar la HBPM, y ocasionalmente durante las primeras 2 semanas del uso de HBPM. Los
anticuerpos TIH circulantes pueden permanecer presentes durante una mediana de 50-85 días dependiendo del
ensayo realizado, y la reexposición puede conducir a una gran disminución del recuento de plaquetas en 24 h.
Por lo tanto, en los pacientes tratados recientemente con heparina o HBPM, se debe obtener un recuento de
plaquetas basal antes de iniciar las HBPM y repetirse 24 h más tarde [63].
Las HBPM son excretadas por el riñón y puede ocurrir acumulación en la insuficiencia renal. El monitoreo
ocasional de la función renal con creatinina sérica y el cálculo del CrCl usando el método de Cockcroft-Gault
pueden ser útiles para evaluar los cambios en la función renal que pueden indicar la necesidad de un ajuste de
la dosis.
Guía de indicación. Sugerimos que todos los pacientes que reciben HBPM sean monitorizados para detectar
signos y síntomas de sangrado y se debe valorar los cambios en la función renal para un ajuste de las dosis.
Sugerimos el monitoreo de los niveles de anti-Xa rutinario en las HBPM. El CBC, recuento de plaquetas y
Scr deben evaluarse periódicamente durante el tratamiento con HBPM.

(5) ¿Existe un papel para el monitoreo de los picos y puntos bajos de anti-Xa?

Los ensayos clínicos que evaluaron las HBPM no utilizaron los niveles de anti-Xa para guiar la dosificación y
estos no se han evaluado en estudios grandes. Aunque los niveles de anti-Xa se han utilizado como marcador
de la actividad de HBPM, no se evalúan rutinariamente en pacientes clínicamente estables o sin
complicaciones. La interpretación de los niveles de anti-Xa depende de la dosis y el tiempo de la última
administración de HBPM. Los niveles de anti-Xa pueden usarse para evaluar la acumulación del efecto
anticoagulante al final del intervalo de la dosificación. El valor de los niveles máximos de anti-Xa es menos
claro. Los niveles máximos ocurren 3-5 h después de una dosis de HBPM y si se obtiene, debe medirse en
estado estacionario [12, 79]. En una revisión retrospectiva, la mayoría de los niveles de anti-Xa fueron
extraídos de forma inapropiada, limitando su utilidad para la interpretación [68].
Los datos que apoyan una relación entre los niveles elevados de anti-Xa para HBPM y hemorragia, son
bastante limitados e incluyen un estudio en el que se administró dalteparina por infusión continua,
aumentando el sangrado en aquellos con niveles medios superiores de 0,8 u / mL. En las situaciones poco
frecuentes en que se controla la actividad anti-Xa, se debe determinar utilizando un método cromogénico y
una curva de calibración basada en la HBPM utilizada. Los niveles objetivo de anti-Xa no están clínicamente
validados, y no hay un método estandarizado para ajustar las dosis basadas en el nivel anti-Xa [59]. Los
niveles máximos de anti-Xa observados en pacientes tratados con enoxaparina oscilan entre 0,6-1 UI / mL

11
para dosis dos veces al día y >1 UI / mL para dosificación diaria. En el caso de la dalteparina, los picos
observados pueden ser un poco más altos, debido a que la dosis total se administra en una sola inyección (200
unidades / kg SQ una vez al día) en lugar de dividirla en dos dosis como en el caso de enoxaparina (1 mg / kg
SQ q12 H). Es importante destacar que no hay datos que sugieran que la realización de ajustes de dosificación
basados en los niveles máximos se correlaciona con una mayor seguridad o eficacia.
Aunque no hay consenso sobre un nivel aceptable de anti-Xa para la dosis de tratamiento de HBPM, al final
del intervalo de dosificación de 12 o 24 h, estos valores no deben ser "altos". En un estudio de síndrome
coronario agudo, los niveles de anti-Xa > 0,5 UI / ml se consideraron elevados.

Los picos bajos elevados reflejan la falta de aclaramiento de las HBPM y pueden sugerir tanto un mayor
riesgo de sangrado como la necesidad de un intervalo prolongado de dosificación.
Las concentraciones de anti-Xa pueden ser útiles para evaluar la seguridad de la dosis de HBPM en pacientes
con pacientes con insuficiencia renal grave (aunque su utilidad es indeterminada en pacientes con TRR) y un
peso corporal extremadamente bajo [12, 59]. No se define el papel de las concentraciones máximas de anti-Xa
para evaluar la eficacia en poblaciones especiales, incluyendo el embarazo y los extremos de peso corporal.

Guía de Indicación. Sugerimos que en poblaciones limitadas, incluidos los pacientes con insuficiencia renal
grave, los niveles de anti-Xa pueden tener un papel importante en la evaluación de la acumulación de HBPM
y la necesidad de prolongar el intervalo de dosificación. Sugerimos que los niveles máximos de anti-Xa no se
utilicen para evaluar los regímenes de dosificación en la práctica clínica.

(6) ¿Cuál es la duración terapéutica apropiada cuando se realiza la transición al tratamiento anticoagulante
oral?

La anticoagulación tradicional implica la iniciación simultánea de HBPM y warfarina el mismo día, con la
continuación de HBPM durante un mínimo de 5 días, hasta que el INR sea superior a 2,0 (véase arriba y Tabla
3). Cuando se utiliza dabigatrán o edoxabano para el tratamiento del TEV, la HBPM debe comenzar primero y
continuar por un mínimo de 5 días antes de la iniciación de estos anticoagulantes orales.
La HBPM sola es una opción para los pacientes en los que el INR es difícil de controlar o en los que la
anticoagulación oral no es una opción, y es más eficaz que la terapia con VKA en pacientes con cáncer.
Varios ensayos controlados y aleatorios han evaluado la seguridad y la eficacia de la HBPM para el
tratamiento completo de la TEV en comparación con la HBPM a corto plazo tradicional seguida de la terapia
oral con antagonistas de la vitamina K (VKA). Entre los ensayos de mayor calidad metodológica, un meta-
análisis reciente mostró una reducción no significativa de las probabilidades de TEV recurrente (OR 0,80; IC
del 95%: 0,54-1,18) y las probabilidades de hemorragia (OR 0,62, 95% IC 0,36-1,07) que favorece la HBPM
[85]. Sin embargo, la anticoagulación oral sigue siendo un enfoque más común debido al gasto de HBPM y la
necesidad de administración de fármacos por inyección.

Guía de Indicación La anticoagulación parenteral con HBPM debe superponerse con warfarina durante al
menos 5 días, hasta que un INR único sea de 2.0 o mayor. El tratamiento del TEV con rivaroxabán y
apixabano no requiere anticoagulación parenteral inicial, mientras que el dabigatrán y el edoxabano
requieren un mínimo de 5 días de anticoagulación parenteral antes del inicio. Consulte la Tabla 4 para
obtener detalles adicionales. Las primeras dosis de un TSOAC se basa en cuándo se debe administrar la
próxima dosis programada de HBPM.

(7) ¿Qué pacientes son candidatos aceptables para tratamiento ambulatorio del TEV con HBPM?

Varios ensayos aleatorios han comparado el tratamiento ambulatorio de la TVP con HBPM versus el
tratamiento de la TVP en pacientes hospitalizados con HNF o HBPM. Una revisión Cochrane de 6 ensayos
controlados aleatorios, incluidos 1708 pacientes con TVP, mostró que la terapia ambulatoria se asoció con una
menor tasa de TEV recurrente, una reducción de la mortalidad y ninguna diferencia en la hemorragia menor.
Mientras que el EP se ha tratado históricamente sobre una base de pacientes hospitalizados, una revisión
sistemática y metaanálisis de 11 estudios, incluidos 1258 pacientes, mostró que los pacientes de bajo riesgo
con EP pueden ser tratados como pacientes ambulatorios. Los estudios incluidos en el metanálisis utilizaron
un método de estratificación del riesgo o un juicio clínico para determinar los pacientes de bajo riesgo. La

12
incidencia de recurrencia de TEV y sangrado mayor fue baja en los estudios y las tasas de eventos entre los
estudios que utilizaron un modelo de estratificación de riesgo versus un juicio clínico fueron similares.
Aproximadamente un tercio a la mitad de los pacientes con EP aguda puede clasificarse como de bajo riesgo .
Las reglas de predicción clínica, incluyendo el Índice de Severidad de la Embolia Pulmonar (PESI) y el PESI
Simplificado, son herramientas sencillas para identificar pacientes de bajo riesgo (mortalidad < 1%) con
excelente desempeño predictivo negativo. En un ensayo controlado aleatorio, los pacientes con EP aguda con
puntajes PESI de bajo riesgo que fueron tratados como pacientes ambulatorios con enoxaparina 1 mg / kg dos
veces al día, tuvieron resultados no inferiores a los tratados como pacientes hospitalizados [90].

Las características de los pacientes con TEV que pueden ser menos adecuados para el tratamiento ambulatorio
se han identificado e incluyen peso corporal < 70 kg, malignidad activa, inmovilidad reciente, insuficiencia
cardiaca crónica, insuficiencia renal y TVP bilateral. En el registro REITE, estos factores se asociaron
independientemente con un mayor riesgo de EP sintomática, TVP recurrente, sangrado mayor o muerte.
Además, los pacientes con TVP que pueden requerir hospitalización incluyen aquellos con gangrena venosa o
una afectación íleo-femoral extensa, obstrucción aguda severa (flegmasia cerula dolens), circunstancias
sociales deficientes, sangrado activo o un alto riesgo de sangrado, dolor intenso, insuficiencia renal, déficit de
comunicación o problemas de movilidad. Las circunstancias en el hogar para un adecuado tratamiento
ambulatorio incluyen condiciones de vida bien mantenidas, un fuerte apoyo de la familia o amigos, acceso
telefónico y la capacidad de regresar rápidamente al hospital si hay deterioro clínico.

Guía de Indicación. Sugerimos que los pacientes con TEV sean evaluados para determinar el nivel de
tratamiento. Los pacientes con TVP y / o EP que se identifican con un bajo riesgo de complicaciones deben
ser tratados en el contexto de pacientes ambulatorios, siempre y cuando tengan apoyo adecuado en el hogar.

(8) ¿Cómo se debe manejar la sobre-anticoagulación, la trombocitopenia y el sangrado inducidos por HBPM?

El riesgo general de hemorragia mayor asociada con HBPM oscila entre el 1-4%. Cuando ocurre hemorragia
significativa o sobre-anticoagulación, las HBPM deben ser suspendidas inmediatamente. La observación sin
intervención es apropiada si no hay sangrado, como se demostró en una serie de casos de sobredosis
intencional de HBPM. El sulfato de protamina puede usarse como un agente de reversión, pero sólo invierte el
60-80% de la actividad anticoagulante de las HBPM. Aunque invierte completamente la fracción anti-IIa de la
HBPM, sólo invierte parcialmente el componente anti-Xa debido a la carga de sulfato reducida en los
fragmentos de heparina de peso molecular ultrabajo presentes. La enoxaparina parece ser menos susceptible a
la inversión con sulfato de protamina que la dalteparina porque su estructura tiene menos sulfonación.
Existen datos clínicos limitados sobre el uso de sulfato de protamina para revertir las HBPM. Un estudio
retrospectivo de un solo centro que evaluó el uso de sulfato de protamina para revertir la HBPM, encontró que
4 de 14 pacientes con sangrado activo continuaron sangrando o recaían después de la administración de
protamina . No se observó correlación entre los niveles de anti-Xa y el cese de la hemorragia.
La necesidad y la dosis de sulfato de protamina se basa en el momento de la última dosis de HBPM, la
gravedad del sangrado y el aclaramiento estimado de HBPM basado en la función renal del paciente. En
pacientes con insuficiencia renal el efecto anticoagulante de la HBPM puede persistir y la ventana de
tratamiento para el sulfato de protamina puede extenderse. Las guías actuales sugieren que si se administró
HBPM en las últimas 8 h, se puede administrar sulfato de protamina en una dosis de 1 mg por 100 unidades
anti-Xa de HBPM, hasta una dosis única máxima de 50 mg (1 mg de enoxaparina es aproximadamente 100
Anti-Xa unidades). Se debe administrar una segunda dosis de 0,5 mg de sulfato de protamina por 100
unidades anti-Xa si el sangrado continúa o si el TTPa se prolonga 2-4 h después de la dosis inicial de
protamina. Se puede administrar una dosis inicial más baja de sulfato de protamina (0,5 mg por 100 unidades
anti-Xa) si el tiempo transcurrido desde la administración de HBPM es superior a 8 h. Si ha transcurrido más
de 12 h desde la administración de HBPM, el sulfato de protamina puede no ser eficaz y deben utilizarse
medidas de apoyo para controlar el sangrado.

El riesgo de TIH es menor para las HBPM que para la HNF. Sin embargo, si se desarrolla trombocitopenia o
trombosis durante el tratamiento con HBPM, el paciente debe ser evaluado para TIH tal como se ha indicado
anteriormente para la HNF y se ha tratado de acuerdo con las pautas actuales [55].

13
Guía de Indicación. Sugerimos que se use sulfato de protamina para revertir las HBPM si se produce
sangrado mayor. La última dosis de HBPM debe evaluarse para determinar si se debe administrar sulfato de
protamina y si la dosis que se va a administrar es apropiada. Se puede administrar una dosis repetida de
protamina si continúa el sangrado y el TTPa se prolonga 2-4 h después de la dosis inicial. Los pacientes que
desarrollan TIH en respuesta a HBPM deben ser tratados de acuerdo con las directrices actuales.

Orientación

Fondaparinux para el tratamiento del TEV agudo

(1) ¿Cómo se debe iniciar el fondaparinux, incluyendo los laboratorios de referencia y la dosificación?

Las pruebas clínicas que apoyan la eficacia y la seguridad de fondaparinux en el tratamiento del TEV
provienen de los ensayos MATISSE. En el ensayo MATISSE-DVT, los pacientes (n = 2205) con TVP
sintomática aguda fueron asignados al azar de forma doble ciego para recibir fondaparinux SC o enoxaparina
solapando SC con VKA durante al menos 5 días y hasta que el valor del INR alcanzó más de 2,0.
Fondaparinux se dosificó en base a terciles de peso. Los pacientes que pesaban 50-100 kg recibieron 7,5 mg
una vez al día, mientras que los pacientes con menos de 50 kg recibieron 5 mg una vez al día, y los que
pesaban más de 100 kg recibieron 10 mg una vez al día. La enoxaparina se dosificó 1 mg / kg dos veces al día.
En el ensayo MATISSE-PE, los pacientes (n = 2213) con EP sintomática aguda fueron asignados al azar de
forma abierta a fondaparinux SC como fue dosificado en el ensayo MATISSE-DVT, o HNF intravenosa (IV)
con un bolo inicial de al menos 5000 unidades y una infusión inicial de al menos 1250 unidades por hora para
lograr y mantener un TTPa de 1,5-2,5 veces el control [98]. Ambos agentes parenterales se administraron con
un VKA durante al menos 5 días hasta que se alcanzó un INR de más de 2,0.
En el ensayo MATISSE-DVT, fondaparinux no fue inferior a la enoxaparina con respecto al criterio de
valoración primario del TEV recurrente a los 3 meses (3,9% frente a 4,1%). La hemorragia importante
tampoco fue diferente entre el fondaparinux y la enoxaparina (1,1% vs. 1,2%). En el ensayo MATISSE-PE, se
encontró que fondaparinux no era inferior comparado con la HNF IV para prevenir el criterio de valoración
primario del TEV sintomática y la TVP nueva o recurrente a los 3 meses (3,8% frente a 5,0%). El sangrado
mayor también fue similar entre los grupos (1,3% vs. 1,1%). En ambos estudios, la mortalidad no difirió

La terapia debe iniciarse tan pronto como sea posible y se determina que los fibrinolíticos no van a ser
administrados. Se requiere un peso basal para determinar la dosis correcta de fondaparinux. Se debe calcular
un SCr y un CrCl basales, ya que el fondaparinux está contraindicado en pacientes con un CrCl inferior a 30
ml / min. También se debe evaluar un CBC basal. Un elevado TP o TTPa pretratamiento pueden detectar la
presencia de un defecto de coagulación subyacente.

Guía de Indicación. Sugerimos que se obtenga el peso corporal total, creatinina sérica basal, CBC, PT y
TTPa antes de iniciar el tratamiento con fondaparinux. Sugerimos dosificar fondaparinux basado en el peso
de la siguiente manera: menos de 50 kg: 5 mg SC una vez al día, 50-100 kg: 7,5 mg SC una vez al día, y más
de 100 kg: 10 mg SC una vez al día.

(2) ¿Qué peso debe usarse para calcular la dosificación y si los pacientes obesos y de bajo peso corporal deben
ser tratados de manera diferente?

En los ensayos MATISSE, el peso corporal total se utilizó para calcular la dosificación de fondaparinux . En
los ensayos combinados de MATISSE, 496 (11%) de los pacientes inscritos pesaban más de 100 kg, y 251 de
ellos recibieron fondaparinux [99]. En los pacientes con peso inferior o igual a 100 kg, la incidencia de TEV
recurrente se produjo en el 3,9% de los pacientes que recibieron fondaparinux comparado con el 4,4% con
heparina (p = 0,42). En los pacientes con peso superior a 100 kg, la tasa de TEV recurrente en pacientes que
recibieron fondaparinux 10 mg de SC una vez al día fue de 4,0% frente a 5,7% de los pacientes que recibieron
heparina (p = 0,41). Los eventos hemorrágicos mayores ocurrieron numéricamente menos frecuentemente en
los pacientes que recibieron 10 mg de fondaparinux comparado con otras dosis (0,4% vs. 1,3%) y no fue
diferente en comparación con los pacientes que pesaron más de 100 kg recibiendo heparina (0,4% frente a
0,8%; P = 0,62). Un análisis similar se realizó en los 1216 pacientes (28%) en los ensayos MATISSE con un

14
IMC de 30 o más [99]. La tasa de TEV recurrente fue no inferior con fondaparinux en comparación con la
heparina tanto en pacientes no obesos (3,9% vs 4,5% p = 0,42) como en obesos (3,7% vs 4,8% p = 0,40). Al
igual que con el peso corporal, la eficacia de fondaparinux parecía ser similar independientemente del IMC.
Las tasas de hemorragia mayores tampoco fueron diferentes entre los pacientes que recibieron fondaparinux y
heparina en pacientes no obesos (1,5% vs.1,2%; p = 0,53) y obesos (0,3% vs.1,1% p = 0,18). El peso medio
en los mayores de 100 kg en los ensayos MATISSE fue de 110 kg, con el paciente más pesado de 175,5 kg. El
IMC medio en aquellos con un IMC de 30 o más fue de 33 kg / m2, siendo el más alto 80,3 kg / m2. Sobre la
base de estos datos, no parece haber ninguna razón para tratar los pacientes más obesos o más pesados con
dosis superiores a 10 mg.

Los datos sobre pacientes con bajo peso corporal son más limitados. Sólo hubo un total de 102 (2,3%)
pacientes en los ensayos combinados MATISSE con un peso corporal de menos de 50 kg. La tasa de TEV
recurrente en los grupos de fondaparinux y heparina fue similar (11,3% vs. 14,3%), pero aproximadamente 3
veces superior a las tasas en el estudio general (aproximadamente 4%). A primera vista puede interpretarse
que 5 mg puede haber sido una dosis insuficiente, pero las tasas fueron similares en los grupos de heparina.
También debe tenerse en cuenta que los números son bastante pequeños (6 eventos para fondaparinux vs 7
eventos para una heparina) y deben ser interpretados con precaución. Las tasas de hemorragia mayor fueron
consistentemente bajas tanto para el fondaparinux como para el grupo con heparina (1,9 frente al 2,0%).

Guía de Indicación Sugerimos que los pacientes sean dosificados en base al peso corporal total. Los
pacientes que pesen más de 100 kg deben recibir fondaparinux 10 mg SC una vez al día. Los pacientes con un
IMC superior a 30 kg / m2 deben ser dosificados en base al peso corporal total. Los pacientes que pesen
menos de 50 kg deben recibir 5 mg SC una vez al día.

(3) ¿Cómo deben tratarse los pacientes con insuficiencia renal?

El Fondaparinux se elimina casi completamente a través del riñón como droga sin presentar cambios. Los
pacientes con un Scr superior a 2,0 mg / dL (177 lmol / L) no fueron incluidos en los ensayos MATISSE .
Hubo 51 (2,3%) pacientes asignados al azar a fondaparinux con un CrCl menor de 30 ml / min inscrito en los
ensayos MATISSE. En estos pacientes, hubo 4 eventos hemorrágicos importantes (7,8%).
El clearance de fondaparinux se reduce en un 25% en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-60
mL / min). Por lo tanto, podría haber alguna acumulación de fármacos en estos pacientes con cursos de terapia
más largos de lo habitual. Puede ser apropiado monitorear fondaparinux anti-Xa para evaluar la acumulación
en pacientes que reciben la dosis de tratamiento por más de 10 días. Aunque se han realizado algunos ensayos
de dosis más bajas en el área de profilaxis de TEV en pacientes con un CrCl de 20-50 mL / min, el
fondaparinux debe evitarse en pacientes con un CrCl inferior a 30 mL / min para el tratamiento de TEV hasta
que se disponga de más datos. Según el fabricante, fondaparinux está contraindicado en pacientes con un CrCl
de menos de 30 ml / min.

Guía de Indicación Sugerimos que el fondaparinux sea evitado en pacientes con un CrCl de menos de 30 mL
/ min. También se sugiere que los pacientes con insuficiencia renal moderada sean monitoreados de cerca
por el sangrado durante períodos de terapia más largos debido a la acumulación potencial.

(4) ¿Cómo se debe monitorear el tratamiento?

Debido al perfil farmacocinético y fármacodinámico predecible del fondaparinux, la monitorización de la

coagulación de rutina no es necesaria. Como con cualquier anticoagulante, el efecto adverso más común es el
sangrado. Por lo tanto, el monitoreo de los signos y síntomas de sangrado es primordial. La necesidad de
monitoreo del recuento de plaquetas es incierta.
El Fondaparinux tiene un impacto limitado en el PT o TTPa, incluso en dosis altas. El aumento medio en el
TP a niveles terapéuticos de fondaparinux (0,8 lg / mL) fue de sólo 1,2 s. Incluso a niveles supraterapéuticos
(2 lg / mL) el PT sólo aumentó 1,8 s por encima de la línea de base. El aumento medio en el TTPa fue de sólo
4,6 s a niveles terapéuticos de fonaparinux y de 6,2 s con niveles supraterapéuticos. Por lo tanto, estos ensayos
no son adecuados para medir el tratamiento con fondaparinux.

15
Guía de Indicación. Sugerimos que la mayoría de los pacientes que reciben fondaparinux no requieren el
monitoreo terapéutico de fármacos. Si el contexto clínico sugiere la necesidad de evaluar la acumulación de
fondaparinux, sugerimos el uso de un ensayo anti-Xa calibrado para fondaparinux, y el uso de PT, TTPa, o
tiempo de coagulación activado (ACT).

(5) ¿Existe un papel para el monitoreo de los niveles en pico y puntos más bajos del anti-Xa?

La mayoría de los pacientes que reciben fondaparinux no deben recibir monitoreo anti-Xa. Aunque el
fondaparinux proporciona una respuesta anticoagulante predecible, puede haber situaciones especiales en las
que la medición de las concentraciones plasmáticas pueda ser útil. Aunque la evidencia para apoyar la
medición de las concentraciones plasmáticas es escasa, las concentraciones pueden ser útiles para guiar el
tratamiento en pacientes con terapia a largo plazo, o con cambios repentinos en la función renal, extremos en
el peso corporal o en el embarazo. Sin embargo, no hay datos que sugieran que los ajustes de dosis en
respuesta a las concentraciones plasmáticas conocidas tengan alguna influencia en los resultados del paciente.

Un ensayo cromógeno anti Xa calibrado con fondaparinux produce resultados confiables y reproducibles. El
Fondaparinux tiene que ser utilizado para formar las curvas estándar para medir sus niveles. Los resultados
obtenidos utilizando una curva estándar de HBPM son menos precisas y las curvas estándar utilizando HNF
son completamente inexactas y no deben utilizarse. El Pico de los niveles de anti-Xa se logran típicamente en
3 h después de la dosificación [107]. Los niveles de anti-Xa objetivo para fondaparinux no se establecen; Sin
embargo, los niveles máximos de anti-Xa en pacientes que reciben dosis de tratamiento de fondaparinux
oscilan entre 0,6 y 1,5 ug / mL y están típicamente en el rango de 1,20-1,26 ug / mL. Los niveles mínimos
observados en los pacientes que recibieron fondaparinux están en el rango de 0.46-0.62 ug / mL. Es
importante destacar que se trata de valores observados, no de un "rango objetivo" y no han sido
correlacionados con los resultados clínicos.

Guía de Indicación Si el cuadro clínico sugiere un beneficio medir los niveles de fondaparinux, sugerimos un
anti-Xa cromogénico con la curva de estandarización calibrada con fondaparinux. Sugerimos el uso de anti-
Xa con las curvas estándar creadas utilizandas en HBPM o HNF.

(6) ¿ ¿Cuál es la duración terapéutica apropiada cuando se realiza la transición al tratamiento anticoagulante
oral?

La duración de la terapia con fondaparinux cuando se realiza la transición a VKA es similar a la de la HNF o
de las HBPM (Tabla 3). En los ensayos MATISSE, fondaparinux se administró con un VKA durante al
menos 5 días hasta que el INR de más de 2,0 se logró. La duración media fue de 7 días.
Si se administra fondaparinux a un paciente, en el cual se realizara la transición a un TSOAC, el agente oral
debe iniciarse en el momento en que se le administró la siguiente dosis de fondaparinux. Vea arriba y la Tabla
4 para detalles adicionales.
La anticoagulación parenteral con fondaparinux debe ser superpuesta con warfarina durante al menos 5 días
hasta que un solo INR sea 2,0 o mayor. El tratamiento de la TEV con rivaroxabán y apixabano no requiere
anticoagulación parenteral inicial, mientras que el dabigatrán y el edoxabano requieren un mínimo de 5 días
de anticoagulación parenteral antes del inicio. Consulte la Tabla 4 para obtener más detalles. El momento de
la primera dosis del TSOAC se basa en la siguiente dosis programada de fondaparinux.

(7) ¿Quién es candidato para el tratamiento ambulatorio del TEV con fondaparinux?

En el ensayo MATISSE-DVT, 88 pacientes (8,1%) fueron tratados con fondaparinux por completo y 253
pacientes (23,2%) recibieron al menos 3 días de tratamiento ambulatorio. Estos números fueron similares a los
pacientes tratados con enoxaparina como pacientes ambulatorios (8,3% y 25,2%, respectivamente) [10]. En
los pacientes que recibieron alguna terapia ambulatoria, la tasa de TEV recurrente fue similar entre los grupos
de fondaparinux y enoxaparina (2,0% frente a 4,3%) y fue similar a las tasas de eventos para el estudio
general. El sangrado mayor también fue similar entre los grupos (1,5% vs 0,8%) y similar a las tasas de
sangrado en el estudio general. En el ensayo MATISSE-PE, 158 (14,5%) de los pacientes asignados al
fondaparinux recibieron parte de su tratamiento de forma ambulatoria [98]. La tasa de TEV recurrente fue del

16
3,2% y no hubo eventos hemorrágicos importantes en estos pacientes. Estos valores son similares a los del
estudio general.
El tratamiento ambulatorio con fondaparinux ha demostrado eficacia y seguridad similares al tratamiento de
TEV en pacientes hospitalizados. Por lo tanto, los pacientes que se consideran candidatos ambulatorios para
las HBPM también deben ser considerados candidatos para el fondaparinux.

Guía de Indicación. Sugerimos que los pacientes con TEV sean evaluados para determinar el tratamiento.
Los pacientes con TVP y / o EP que se identifican como de bajo riesgo de complicaciones (ver arriba) deben
ser tratados en el contexto de pacientes ambulatorios siempre y cuando tengan circunstancias adecuadas en
su hogar.

8) ¿Puede el fondaparinux ser utilizado para el tratamiento deL TEV en presencia de TIH activa o con
antecedentes?

Debido al menor tamaño de la molécula y baja afinidad por el factor plaquetario 4, el fondaparinux no
reacciona de forma cruzada con los anticuerpos TIH. Aunque ha habido un pequeño número de informes de
caso de fondaparinux asociado TIH para la prevención del TEV, no se han reportado casos de TIH en ninguno
de los principales ensayos clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad en la prevención del TEV o en el
tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo. Existen más datos sobre la capacidad del
fondaparinux para ser utilizado en el tratamiento con TIH o como una alternativa segura en aquellos con
antecedentes de TIH. Varios informes de casos y series de casos apoyan el papel potencial de usar
fondaparinux en el tratamiento de la TIH . Estos informes comprenden más de 70 pacientes que desarrollaron
TIH después del tratamiento con HNF y / o HBPM para la profilaxis del TEV. Las dosis de Fondaparinux
variaron de 2,5 a 15 mg diarios.
En el único estudio prospectivo de la literatura, 7 pacientes con TIH aguda fueron tratados con fondaparinux y
comparados con 10 pacientes similares con TIH con control previo del mismo hospital [117]. Los pacientes
que presentaron trombosis (6 de los 7) recibieron dosis de tratamiento de fondaparinux basado en el peso
como en los ensayos MATISSE, mientras que el paciente sin trombosis recibió 2,5 mg de fondaparinux SC
una vez al día. Los controles previos recibieron un inhibidor directo de la trombina inyectable a través del
protocolo del hospital. Ocho de los 10 pacientes controles previos presentaron trombosis. Todos los pacientes
con fondaparinux experimentaron recuperación del recuento de plaquetas en comparación con 8 de los 10
controles previos. No hubo nuevas trombosis, eventos hemorrágicos importantes ni muerte en los pacientes
tratados con fondaparinux. Hubo 2 muertes en el grupo de control previo.
Un beneficio del fondaparinux sobre los inhibidores directos de trombina para el tratamiento de la TIH es que
los médicos no necesitan preocuparse por la confusión del TTP que se define como «una situación en la que
un factor clínico (o factores) subyacente relacionado con el paciente da lugar a cambios relacionados con los
anticoagulantes En los valores TTP que son engañosas con respecto a la indicación de un verdadero nivel de
anticoagulación del paciente. La confusión del TTP puede ser causada por coagulación intravascular
diseminada, insuficiencia hepática, uso de VKA y anticoagulante lúpico. Con TTP confusos, los pacientes
tratados con inhibidores directos de trombina (DTIs) aparecen supra terapéuticos con altos TTPa y como
resultado la terapia con DTI se mantiene o es reducida. La trombosis progresiva entonces se produce mientras
el TTPa permanece elevado. Aunque el fondaparinux puede ofrecer un beneficio, debe considerarse su larga
vida media de eliminación, la dependencia de la función renal para la eliminación y la no reversibilidad.
En las pautas más recientes del ACCP, el fondaparinux se menciona como una opción para el tratamiento de
pacientes con TIH sin trombosis, así como para su uso en pacientes con historia de TIH que requieren
anticoagulación [63]. Si bien las directrices mencionan las limitaciones de los datos, debe recordarse que no
hay datos de alta calidad disponibles para cualquier agente en el tratamiento de la TIH.

Guía de Indicación Sugerimos que el fondaparinux pueda utilizarse para el tratamiento del TEV en pacientes
con antecedentes de TIH. En pacientes con TEV aguda que desarrollan TIH en respuesta al uso inicial de
HNF / HBPM, se sugiere que el fondaparinux puede ser considerado como una opción para el tratamiento.
Cuando el fondaparinux se utiliza en pacientes con TIH agudo, sugerimos que se utilicen dosis de
tratamiento.

17
(9) ¿Cómo se debe manejar la anticoagulación y el sangrado inducidos por fondaparinux?

Mientras que el sulfato de protamina es eficaz para revertir el efecto anticoagulante de la HNF y, en cierta
medida, de las HBPM, no es eficaz para revertir el efecto del fondaparinux [119]. Dado que la protamina no
se une a la molécula de bajo peso molecular debido a la carga reducida de sulfato en el fondaparinux, no hay
inversión del efecto anticoagulante. El factor VII recombinante activado (rFVIIa) es el agente de inversión
más ampliamente estudiado para el fondaparinux [120]. Los sujetos sanos que recibieron una dosis única de
10 mg de fondaparinux seguido de un solo bolo iv de rFVIIa 90 ug / kg 2 h más tarde demostraron la
normalización del tiempo de generación de trombina y el potencial endógeno de la trombina durante un
máximo de 6 h. Informes de casos y series de casos también apoyan el papel del rFVIIa en la detención del
sangrado inducida por fondaparinux. Los datos disponibles respaldan el uso de altas dosis de rFVIIa a 90 ug /
kg. Se desconoce la eficacia de una dosis menor y menos costosa de 30 ug / kg. La capacidad de los factores
de coagulación concentrados para revertir el impacto del fondaparinux en la prueba de generación de trombina
se ha evaluado en un estudio in vitro [124]. En este estudio, el concentrado de complejo de protrombina
activado (FEIBA-NFÒ) pudo corregir la prueba de generación de trombina, mientras que el concentrado de
complejo de protrombina (KaskadilÒ) y rFVIIa fueron menos efectivos. Se necesitan más datos y experiencia
con estos agentes, particularmente considerando el riesgo de trombosis asociado con su uso.

Guía de Indicación Sugerimos el uso de rFVIIa en el contexto de la hemorragia potencialmente mortal

inducida por fondaparinux, y que los beneficios potenciales deben ponderarse frente al riesgo trombótico.

Conclusión

A pesar de los avances en el desarrollo de anticoagulantes orales, las heparinas parenterales continúan siendo
un componente del tratamiento del TEV. Su uso apropiado, particularmente en poblaciones especiales, sigue
siendo un desafío para los clínicos. La Tabla 5 resume las guías de indicación para el manejo práctico de los
anticoagulantes de heparina.

18
Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants… 167

initial DVT treatment found a lower risk of VTE recur- translates into a heparin bolus of 5600 units followed by
rence or extension with SC heparin (relative risk [RR] 0.62, infusion of 1260 units/h. The 2012 version of the guideli-
95 % confidence interval [CI] 0.39–0.98) with a similar nes do not address UFH dosing in the VTE treatment
risk of major bleeding (RR 0.79, 95 % CI 0.42–1.48) [2]. chapter [11]. However, in the chapter on parenteral anti-
Prandoni et al. conducted an open label multicenter trial in coagulants, UFH dosing recommendations are similar to
Tabla1 Preguntas
720 patients comparing guíaLMWH
a tener to enadjusted
cuenta dose SC hep- those in 1995 and include either a weight based regimen
Heparina
arin in those parawithel tratamiento de TEVVTE.
acute, symptomatic agudaSC heparin (Raschke regimen) or a fixed regimen of 5000 unit bolus
regimens
(1) ¿Cómowere se debeweight based
iniciar with those
la heparina, over 70 las
incluyendo followed
kg pruebas by a continuous
de laboratorio infusion
de base y la of at least 32,000 uni-
dosificación?
receiving
(2) ¿Qué an pesoinitial 6000 usar
se debe unit para
IV bolus then la
calcular 17,500 units
dosificación ts/day
y si los [12].
pacientes obesos y de bajo peso corporal deben ser
twice daily.
tratados Objectively
de manera confirmed recurrent VTE, major
diferente? The Joint Commission’s National Patient Safety Goals
bleeding and overall mortality were
(3) ¿Cómo se debe monitorear la heparina? similar [3]. In the fixed require that a written policy stating required baseline and
dose heparin investigators (FIDO) trial,
(4) ¿Qué datos respaldan el beneficio del monitoreo? a randomized, open ongoing laboratory tests for patients on heparin be in place
label, non-inferiority trial, fixed dose heparin (333 units/kg in healthcare institutions [13]. Pre-treatment hemoglobin
(5) ¿Cuál es el rango terapéutico apropiado?
bolus then 250 units/kg every 12 h) was compared to and hematocrit are used as a baseline from which to assess
(6) ¿Cuándo se debe sospechar la resistencia a la heparina?
LWMH for initial treatment of acute VTE [4]. There was subsequent changes that may reflect bleeding. A baseline
(7) ¿Qué algoritmo se debe utilizar para los ajustes de dosificación?
no weight exclusion for the trial. Recurrent VTE at platelet count is used to compare to subsequent values in
(8) ¿Cuál es la duración adecuada de la terapia para la heparina para la transición a la terapia anticoagulante oral?
3 months occurred in 3.8 % of heparin patients compared order to detect the possible development of heparin-in-
(9) ¿Cómo se debe manejarse la sobre-anticoagulación, laduced
to 3.4 % of LMWH patients (absolute difference 0.4 %;
trombocitopenia y el sangrado inducidos por heparina?
thrombocytopenia (HIT). Finally, an elevated pre-
HBPM para el tratamiento de TEV aguda
95 % CI -2.6 to 3.3 %) while major bleeding occurred in treatment prothrombin time (PT) or activated partial
(1)
1.1 %¿Cómo se debe
of heparin iniciar
patients la HBPM,
versus 1.4 % ofincluyendo
LMWH patients las pruebas de laboratorio
thromboplastin time de basemay
(aPTT) y la detect
dosificación?
the presence of an
(2) ¿Qué peso se debe usar para calcular
(absolute difference, -0.3 %; 95 % confidence interval, la dosificación y si los pacientes obesos
underlying coagulation defect. y de bajo peso corporal deben ser
tratados
-2.3 to 1.7 de %).
manera diferente?
(3)The
¿Cómo deben tratarse Guidance
renal? Statement We suggest that total body weight,
optimal initial dosinglosof pacientes
continuouscon insuficiencia
infusion hep-
(4) CBC, PT and aPTT be obtained prior to initiating heparin
arin¿Cómo
therapy issecontroversial.
debe monitorear In 1989,el tratamiento de rutina?
the second American
(5) ¿Existe
College un papel
of Chest para el monitoreo
Physicians (ACCP) Clinical de los picos
Practicey puntos bajosHeparin
therapy. efficacy is related to dose regardless of
de anti-Xa?
route. The initial dose is more important than the aPTT in
(6) ¿Cuál on
Guideline es VTE
la duración
treatment apropiada
recommended del tratamiento
an initial 5000 cuando se realiza la transición al tratamiento anticoagulante oral?
predicting efficacy. Although optimal initial dosing for
(7)
unit¿Qué
bolus pacientes
followed byson candidatos
a 1000 aceptables
unit/h infusion [5]. In para tratamiento ambulatorio de TEV con HBPM?
1993,
bolus and continuous infusion remain uncertain, we sug-
(8) ¿Cómo
Raschke se compared
et al. debe manejar weightla based
sobre-anticoagulación,
heparin dosing (80 la trombocitopenia y el sangrado inducidos por el HBPM?
gest doses outlined in Table 2, acknowledging that these
Fondaparinux
units/kg followed para
by el18tratamiento
units/kg/h) todea TEV standardaguda regimen
options have not been compared in head-to-head clinical
(1)
(5000¿Cómo se debe iniciar
units followed by 1000elunits/h)
fondaparinux, incluyendo
in 115 patients with los laboratorios de referencia y la dosificación?
trials. Internal audits to determine the dose requirement to
(2)
venous¿Quéor peso
arterialsethrombosis
debe usar [6]. paraAcalcular
five-fold la dosificación
reduction in y si los pacientes
produce therapeuticobesos y de bajo peso
anticoagulation corporal
based upon deben
the ser
tratados
recurrent de VTEmanerawas diferente?
observed with weight-based dosing
responsiveness of the health-system’s aPTT reagent and
(3)
(95 ¿Cómo deben tratarse
% CI 1.1–21.9). los pacientes
Nevertheless, most VTE con insuficiencia
treatment renal?
coagulation instrument are strongly encouraged.
trials¿Cómo
(4) incorporated
se debea monitorear
fixed dose el initial heparin infusion
tratamiento?
regimen
(5) ¿Existe of un5000papelunitpara
bolus followed by
el monitoreo infusion
de los picos of y puntos bajos de anti-Xa?
(6) ¿Cuál es la duración apropiada terapeutica cuando se (2)
approximately 1300 units/h [7]. In 1992, the ACCP VTE realizaWhat weight should
la transición be used to calculate
al tratamiento dosing and
anticoagulante oral?
treatment guidelines suggested a 5000–10,000 unit bolus
(7) ¿Quién es candidato para el tratamiento ambulatorio del TEV con fondaparinux? should obese and low body weight patients be trea-
followed
(8) ¿Puede by el a fixed heparin infusion
fondaparinux ser utilizadoof 1300 para units/h
el tratamiento teddel
differently?
TEV en presencia de trombocitopenia activa
(31,200 units/day) and in 1995 and 2004 they endorsed
inducida por heparina (TIH) o con antecedentes de TIH? The volume of distribution of heparin approximates
either a fixed regimen or the Raschke weight based regi-
(9) ¿Cómo se debe manejar la anticoagulación y el sangrado bloodinducidos
volume, por fondaparinux?
is related to body weight and averages
men [8–10]. For a 70 kg patient, the Raschke regimen
Tabla 2 Dosis inicial recomendada para la HNF en el tratamiento de TEV
Table 2 Recommended initial dosing for UFH in VTE treatment
Route Reference Bolus dose Maintenance dose

Continuous infusion
Fixed dose Hull et al. [1] 5000 units 1250–1280 units/ha
Weight based Raschke et al. [6] 80 units/kg 18 units/kg/h
Subcutaneous
Fixed dose Kearon et al. [4] 333 units/kg 250 units/kg every 12 h
Adjusted dose Prandoni et al. [3] 5000 units 17,500 units every 12 h adjusted to aPTT
a
SeCaution is precaución
requiere needed withcon
lowpacientes
body weight
conpatients;
bajo pesoindividualized
corporal; Ladosing should be
dosificación considered debe considerarse
individualizada
Fixed dose=dosis fija Weight based =basado en el peso

123

19
Tabla 3 Historia de las recomendaciones de la ACCP para la superposición de los anticoagulantes parenterales
con warfarina para el tratamiento de TEV

Año Recomendaciones de TEV Nivel de

Evidencia
2001 Tratar con heparina o HBPM durante al menos 5 días y superponer heparina o 1A (en
HBPM durante al menos 4-5 días comparación con
el tratamiento
durante 10 días)
2004 Inician antagonista de la vitamina K con HBPM o heparina en el primer día e 1A
interrumpir la heparina cuando el INR es estable y > 2,0

2008 Tratar con HBPM, heparina o fondaparinux durante al menos 5 días y hasta que el 1C
INR sea >2 durante 24 h
2012 Se recomienda el inicio temprano de antagonistas de la vitamina K (el mismo día en 1B
que se inicia la administración parenteral) sobre la iniciación retardada y hasta que el
INR sea igual o superior a 2,0 durante al menos 24 h

TABLA 4 Transiciones de anticoagulantes parenterales a orales en el tratamiento de TEV

Warfarina Dabigatran o Edoxaban Rivaroxaban o apixaban

Terapia Parenteral Inicial Requiere Requiere No Requiere

De heparina Inicie la warfarina y la Comience la heparina sola Detener la heparina
heparina simultáneamente

Continuar la heparina Después de un mínimo de 5 Administre la primera dosis

durante un mínimo de 5 días de heparina, comenzar de rivaroxaban o apixaban
días, hasta un INR >2.0] dabigatran o edoxaban y
parar la heparina
De HBPM o Inicie la warfarina y la Iniciar HBPM / Parar HBPM /
Fondaparinux HBPM / fondaparinux al fondaparinux solos fondaparinux
mismo tiempo Después de un mínimo de 5
días, detenga HBPM /
fondaparinux

Continuar HBPM / Administre la primera dosis Administre la primera dosis

fondaparinux por un de dabigatrán o edoxaban de rivaroxaban o apixaban
mínimo de 5 días hasta un en el momento en que se le en el momento en que se le
INR >2.0 haya administrado la haya administrado la
siguiente dosis de HBPM / siguiente dosis de HBPM /
fondaparinux fondaparinux

20
 Tabla 5 Resumen de las declaraciones de orientación
Pregunta
Heparina para el tratamiento de TEV aguda
(1) ¿Cómo se debe iniciar la heparina, incluyendo las
pruebas de laboratorio de base y la dosificación?
(2) ¿Qué peso se debe usar para calcular la dosificación y si
los pacientes obesos y de bajo peso corporal deben ser
tratados de manera diferente?
(3) ¿Cómo se debe monitorear la heparina?
(4) ¿Qué datos respaldan el beneficio del monitoreo?
(5) ¿Cuál es el rango terapéutico apropiado?
Declaraciones de orientación
Sugerimos que se obtenga el peso corporal total, CBC, PT y
TTPa antes de iniciar el tratamiento con heparina. La eficacia de
la heparina está relacionada con la dosis independientemente de
la vía de administración. La dosis inicial es más importante que
el TTPa en la predicción de la eficacia. Aunque la dosis inicial
óptima para el bolo y la infusión continua permanecen inciertas,
sugerimos las dosis descritas en la Tabla 2, reconociendo que
estas opciones no han sido comparadas en los ensayos clínicos
cabeza a cabeza. Se fomenta la realización de auditorías internas
para determinar el requisito de dosis para producir
anticoagulación terapéutica basada en la capacidad de respuesta
del reactivo TTPa y del instrumento de coagulación del sistema
de salud
Cuando se selecciona una estrategia de dosificación basada la
heparina, se sugiere el peso corporal total para calcular la dosis y
se fomentan las auditorías internas del desempeño del protocolo.
Para el paciente obeso / mórbidamente obeso se puede utilizar el
peso corporal total o el peso corporal ajustado. Aunque no se ha
observado un mayor riesgo de hemorragia mayor cuando los
pacientes obesos mórbidos se manejan usando el peso corporal
total, los estudios no han incluido pacientes con un peso superior
a 270 kg. Si se utiliza el peso corporal ajustado, se garantiza una
atención inmediata a los resultados iniciales de laboratorio para
asegurar que el umbral terapéutico se exceda de manera
oportuna. Las dosis empíricas pueden aumentar el riesgo de
anticoagulación inicial en pacientes obesos y obesos mórbidos.
Si se usan tapones de dosis empíricos, la dosis inicial
individualizada debería estar disponible para pacientes obesos y
obesos mórbidos
Se desconoce el enfoque óptimo para el monitoreo de la
heparina. Se puede usar monitorización del TTPa o del nivel de
heparina anti-Xa. Sugerimos el uso de monitoreo de niveles de
anti-Xa en pacientes con resistencia a la heparina, con un TTPa
basal prolongado o una respuesta de heparina alterada.
Sugerimos que el nivel de TTPa o anti-Xa se verifique cada 6 h
hasta que se obtengan dos resultados terapéuticos consecutivos,
después de lo cual la frecuencia de monitoreo puede extenderse
a una vez al día
El beneficio de monitorear la heparina IV una vez superado el
umbral terapéutico no está bien definido. Sugerimos el
monitoreo de la terapia de infusión continua de heparina, ya sea
utilizando TTPa o anti-Xa, ya que se considera estándar de
atención a pesar de la base de evidencia débil. El monitoreo es
opcional en aquellos que reciben terapia de heparina basada en
el peso SC
El rango terapéutico óptimo de la heparina es incierto. El
intervalo terapéutico objetivo es menos importante que asegurar
una dosis inicial apropiada de heparina. La CAP recomienda el
establecimiento único de un intervalo terapéutico de TTPa
derivado de la concentración de heparina. Se sugiere el método
de suma acumulada para la reevaluación del rango después del
cambio de reactivo o instrumento. Cuando se utiliza la
monitorización anti-Xa, se sugiere un objetivo terapéutico de
0,3-0,7 unidades / ml
21
(6) ¿Cuándo se debe sospechar la resistencia a la heparina?
(7) ¿Qué algoritmo se debe utilizar para los ajustes de
dosificación?
(8) ¿Cuál es la duración adecuada de la terapia para la
heparina para la transición a la terapia anticoagulante oral?
(9) ¿Cómo se debe manejar la sobre-anticoagulación, la
trombocitopenia y el sangrado inducidos por heparina?
HBPM para el tratamiento del TEV aguda
(1) ¿Cómo se debe iniciar la HBPM, incluyendo las pruebas
de laboratorio de base y la dosificación?
(2) ¿Qué peso se debe usar para calcular la dosificación y si
los pacientes obesos y de bajo peso corporal deben ser
tratados de manera diferente?
(3) ¿Cómo deben tratarse los pacientes con insuficiencia
renal?
Se sugiere un TTPa pareado y un nivel de heparina anti-Xa
cuando se sospecha resistencia a la heparina. Si el TTPa es
subterapéutico y el nivel de anti-Xa es terapéutico, la dosis de
heparina no requiere ajuste y el monitoreo posterior debe ocurrir
usando el nivel de anti-Xa cuando sea factible. Si, a pesar de la
dosis en serie aumenta, tanto el TTPa como el nivel de anti-Xa
permanecen bajos, la verdadera resistencia a la heparina puede
estar presente
Recomendamos que la dosificación de la heparina se guíe por un
nomograma de ajuste de la dosis, y que un algoritmo de ajuste
de la dosis de heparina basado en peso puede ofrecer un
beneficio sobre un algoritmo de ajuste fijo para el paciente
obeso. Se necesita más investigación para definir y evaluar el
nomograma de ajuste de dosis óptimo
La anticoagulación parenteral con heparina debe superponerse
con warfarina durante al menos 5 días y hasta que un solo INR
sea de 2.0 o mayor. El tratamiento de la TEV con rivaroxabán y
apixabano no requiere anticoagulación parenteral inicial
mientras que dabigatrán y edoxaban requieren un mínimo de 5
días de anticoagulación parenteral antes de la iniciación. Ver
Tabla 4 para detalles adicionales
Sugerimos que se administre sulfato de protamina para revertir
el efecto de la heparina cuando se indique. Sugerimos que los
sistemas de salud desarrollen y apliquen directrices sobre la
reversión de anticoagulantes y la evaluación y el manejo del TIH
Sugerimos que se obtenga el peso corporal total, la creatinina
sérica basal, CBC, TP y TTPa antes de iniciar HBPM.
Sugerimos que cuando se usa enoxaparina para el tratamiento
del TEV, sólo se use la estrategia de dosis dos veces al día,
excepto en pacientes con insuficiencia renal grave (ver más
adelante). Además, se sugiere que una vez al día la dalteparina
se puede utilizar para el tratamiento tanto del TEV asociado a
cáncer como no asociado con cáncer
Sugerimos que en todos los pacientes, incluyendo los de bajo
peso y obesos, la dosis de HBPM se debe basar en el peso
corporal total. Para pacientes de 40 kg, la HNF puede ser más
apropiada. Para la dosificación de enoxaparina en pacientes
obesos, se prefiere 1 mg / kg BID sobre 1,5 mg / kg diarios. Se
debe evitar el taponamiento de la dosis. No se recomienda la
monitorización de rutina de los niveles máximos de anti-Xa en
pacientes con HBPM, ya sean obesos o no obesos
Cuando la HBPM se utiliza para el tratamiento agudo del TEV
en pacientes con insuficiencia renal, sugerimos que se preste una
atención vigilante al posible riesgo de hemorragia y se controle
el seguimiento de los signos y síntomas de sangrado. La función
renal debe estimarse usando el método de Cockcroft-Gault para
calcular el CrCl. En los pacientes con un CrCl < 30 mL / min el
uso de HNF puede ser preferido sobre HBPM y si se usa
enoxaparina, se debe dosificar a 1 mg / kg al día. Si la HBPM se
utiliza durante un período prolongado más allá de los 5-7 días
habituales de tratamiento, puede medirse la medición de anti-Xa
en pacientes con disfunción renal grave. Las HBPM se deben
evitar en pacientes con CrCl < 20 mL / min y aquellos que
reciben terapia de reemplazo renal
22
(4) ¿Cómo se debe monitorear el tratamiento de rutina?
(5) ¿Existe un papel para el monitoreo de los picos y
puntos bajos de anti-Xa?
(6) ¿Cuál es la duración apropiada del tratamiento cuando se
realiza la transición al tratamiento anticoagulante oral?
(7) ¿Qué pacientes son candidatos aceptables para
tratamiento ambulatorio de TEV con HBPM?
(8) ¿Cómo se debe manejar la sobre-anticoagulación, la
trombocitopenia y el sangrado inducidos por el HBPM?
Fondaparinux para el tratamiento de TEV aguda
(1) ¿Cómo se debe iniciar el fondaparinux, incluyendo los
laboratorios de referencia y la dosificación?
(2) ¿Qué peso se debe usar para calcular la dosificación y si
los pacientes obesos y de bajo peso corporal deben ser
tratados de manera diferente?
Sugerimos que todos los pacientes que reciben HBPM sean
monitoreados para detectar signos y síntomas de sangrado y se
observen cambios en la función renal que puedan requerir un
ajuste de la dosis. Sugerimos el monitoreo rutinario de HBPM
anti-Xa. El CBC, recuento de plaquetas y Scr deben evaluarse
periódicamente durante el tratamiento con HBPM
Sugerimos que en poblaciones limitadas, incluyendo pacientes
con insuficiencia renal grave, los niveles de anti-Xa pueden
tener un papel en la evaluación de la acumulación de HBPM y la
necesidad de prolongar el intervalo de dosificación. Sugerimos
que los niveles máximos de anti-Xa no se utilicen para evaluar
los regímenes de dosificación en la práctica clínica
La anticoagulación parenteral con HBPM debe superponerse con
warfarina durante al menos 5 días y hasta que un solo INR sea
de 2,0 o mayor. El tratamiento de la TEV con rivaroxaban y
apixaban no requiere anticoagulación parenteral inicial, mientras
que dabigatrán y exoxaban requieren un mínimo de 5 días de
anticoagulación parenteral antes del inicio. Consulte la Tabla 4
para obtener más detalles. El momento de la primera dosis de un
TSOAC se basa en la próxima dosis programada de HBPM
Sugerimos que los pacientes con TEV se evalúen para
determinar el tratamiento. Los pacientes con TVP y / o PE que
se identifican como de bajo riesgo de complicaciones deben ser
tratados en el contexto de pacientes ambulatorios siempre y
cuando tengan circunstancias adecuadas en su hogar
Sugerimos que se use sulfato de protamina para revertir HBPM
si se produce sangrado mayor. En el momento de la última dosis
de HBPM se debe evaluarse si se debe administrar sulfato de
protamina y administrar la dosis apropiada. Se puede administrar
una dosis repetida de protamina si el sangrado continúa o si el
TTPa se prolonga 2-4 h después de la dosis inicial. Los pacientes
que desarrollan TIH en respuesta a HBPM deben ser tratados de
acuerdo con las directrices actuales para TIH
Sugerimos que se obtenga el peso corporal total, creatinina
sérica basal, CBC, PT y TTPa antes de iniciar el tratamiento con
fondaparinux. Sugerimos dosificar fondaparinux en base al peso
de la siguiente manera: menos de 50 kg: 5 mg SC una vez al día,
50-100 kg: 7,5 mg SC una vez al día, y más de 100 mg: 10 mg
SC una vez al día
Sugerimos que los pacientes sean dosificados en base al peso
corporal total. Los pacientes que pesen más de 100 kg deben
recibir fondaparinux 10 mg SC una vez al día. Los pacientes con
un IMC superior a 30 kg / m2 deben ser dosificados en base al
peso corporal total. Los pacientes que pesen menos de 50 kg
deben recibir 5 mg de SC una vez al día
23
(3) ¿Cómo deben tratarse los pacientes con insuficiencia
renal?
(4) ¿Cómo se debe monitorear el tratamiento?
(5) ¿Existe un papel para el monitoreo picos y puntos bajos
de anti-Xa?
(6) ¿Cuál es la duración apropiada del tratamiento cuando se
realiza la transición al tratamiento anticoagulante oral?
(7) ¿Quién es candidato para el tratamiento ambulatorio de
TEV con fondaparinux?
(8) ¿Puede el fondaparinux ser utilizado para el tratamiento
de TEV en presencia de trombocitopenia activa inducida por
heparina (TIH) o con antecedentes de TIH?
(9) ¿Cómo se debe manejar la anticoagulación y el sangrado
inducidos por fondaparinux?
Sugerimos que el fondaparinux sea evitado en pacientes con un
CrCl inferior a 30 ml / min. También se sugiere que los
pacientes con insuficiencia renal moderada sean monitoreados
estrechamente para el sangrado durante períodos más largos de
terapia debido a la acumulación potencial
Sugerimos que la mayoría de los pacientes que reciben
fondaparinux no requieren monitorización terapéutica de
fármacos. Si el contexto clínico sugiere la necesidad de evaluar
la acumulación de fondaparinux, se sugiere el uso de un ensayo
anti-Xa calibrado para fondaparinux, y se sugiere el uso de un
PT, TTPa o ACT
Si el contexto clínico sugiere un beneficio de la medición a
través de los niveles fondaparinux, sugerimos un anti-Xa
cromogénico con la curva de estandarización calibrada con
fondaparinux. Sugerimos el uso de anti-Xa con las curvas
estándar creadas utilizando un HBPM o HNF
La anticoagulación parenteral con fondaparinux debe ser
superpuesta con warfarina durante al menos 5 días y hasta que
un solo INR sea 2,0 o mayor. El tratamiento de la TEV con
rivaroxabán y apixabano no requiere anticoagulación parenteral
inicial, mientras que el dabigatrán y el edoxabano requieren un
mínimo de 5 días de anticoagulación parenteral antes del inicio.
Consulte la Tabla 4 para obtener más detalles. La sincronización
de la primera dosis de un TSOAC se basa en cuando a la
próxima dosis programada de fondaparinux
Sugerimos que los pacientes con TEV sean evaluados para
determinar el tratamiento. Los pacientes con TVP y / o EP que
se identifican como de bajo riesgo de complicaciones (ver
arriba) deben ser tratados en el contexto de pacientes
ambulatorios siempre y cuando tengan circunstancias adecuadas
en su hogar
Sugerimos que el fondaparinux pueda utilizarse para el
tratamiento de la TEV en pacientes con antecedentes de TIH. En
los pacientes con TEV aguda que desarrollan TIH en respuesta
al uso inicial de HNF / HBPM, sugerimos que el fondaparinux
puede ser considerado como una opción para el tratamiento.
Cuando el fondaparinux se utiliza en pacientes con TIH agudo,
sugerimos que se utilicen dosis de tratamiento
Sugerimos el uso de rFVIIa en el contexto de hemorragia
potencialmente mortal inducida por fondaparinux, y que los
beneficios potenciales deben ser pesados contra el riesgo
trombótico
24