HIV/AIDS

A QUANTOS PASSOS ESTAMOS DA CURA?

11° Congresso Brasileiro de HIV/AIDS

Setembro ‐ 2017
Fabio Eudes Leal
Pesquisador Adjunto
Programa de Oncovirologia
Instituto Nacional de Cancer – Rio de Janeiro
 Roteiro

1. Definição de cura

2. Reservatório viral

3. Estratégias de cura
 Roteiro

1. Definição de cura

2. Reservatório viral

3. Estratégias de cura
 O que é cura?

• Ausência de alterações imunológicas e 

inflamatórias
• Indivíduo assintomático e incapaz de 
transmitir o vírus
• Tratamento medicamentoso desnecessário
• Erradicação viral?
 Roteiro

1. Definição de cura

2. Reservatório viral

3. Estratégias de cura
Por que ARVs não são capazes de 
eliminar o vírus?

Morte
celular

Estado latente

Jessica Handibode, AVAC 2017

 Reservatório
• Onde?
• Quais células? 
• Ativo x latente
• Quantificação/tamanho
Onde?
 Quais células

Células T CD4+ de memória Cheret et al, J Antimicrob

Chemother 2015

Monócitos/Macrófagos Cory et al, Curr Opin HIV AIDS 2013

Macrófagos alveolares SIV RNA+ 10 dias após

infecção Li et al, Plos One 2015

Microglia, astrócitos, neurônios Thompson et al, Am J 
Pathol, 2011; Carroll‐Anzinger et al, JVI 2006
 SNC como reservatório
• 10% pacientes com CV indetectável tem CV 
liquórica detectável Eden A et al, JID 2010
• Ausência de correlação CV plasmática e CV 
liquórica Dahl V et al, AIDS 2014
• Dificuldade de obtenção de tecido para
análise
Reservatório ativo x latente
 Quantificação/tamanho
• Reservatório se estabelece logo após
infecção Ananworanich et al, Ebiomedicine 2016
• Tratamento precoce limita tamanho do 
reservatório Rainwater‐Lovett, PlosOne 2017
• Quantitative Viral Outgrowth Assay (QVOA) 
Finzi D et al, Science 1997
 Quantificação/tamanho
• Reservatório se estabelece logo após
infecção Ananworanich et al, Ebiomedicine 2016
• Tratamento precoce limita tamanho do 
reservatório Rainwater‐Lovett, PlosOne 2017
• Quantitative Viral Outgrowth Assay (QVOA) 
Finzi D et al, Science 1997
Quantitative Viral Outgrowth Assay

Laird, GM et al , Plos Path 2013
Figura demonstrando tipos de 
“reservatorios”

Bruner et al, Trends Microbiol 2015
HIV Reservoir
Roteiro

1. Definição de cura

2. Reservatório viral

3. Estratégias de cura
 Berlin Patient
• LMA em paciente HIV+
• Doador homozigoto CCR5 Δ32
• Condicionamento intenso (QxT e RxT)
• Transplante Medula Óssea alogênico
• Permanece “curado” após 10 anos Hutter et al, 
NEJM 2009
 Transplante Medula Óssea
• Dois casos subsequentes não obtiveram
mesmo sucesso Henrich et al, Ann Inter Med 2014
• Condicionamento reduzido
• Doadores sem deleção CCR5
 Mississipi baby
• Transmissão vertical em 2010
• Sem acompanhamento pré natal
• Início HAART 30 horas após parto
• HAART descontinuada após 18 meses
• Após 27 meses (Julho 2014) – Carga viral 
detectável, reinício HAART
 Roteiro

1. Definição de cura

2. Reservatório viral

3. Estratégias de cura
 Leadership

Executive
Committee NIXON JONES BOLLARD GREENBERG KUO
PI/PD NIH ROGRAM
OFFICER

Management
& Operations MACHADO
FURLER PROJECT
PROGRAM COORDINAT
MANAGER OR

24
 Toronto,
Canada
Vancouver, Twin Cities, MN University of
Canada University of Toronto
Pittsburgh, PA
Simon Fraser Minnesota
University of
University Maple Leaf
Pittsburgh
Clinic
Seatlle, WA Cambridge, MA
Seattle Harvard Medical
Children’s School,
Hospital MIT
New York, NY
Portland, OR
Albert Einstein
Oregon Health
College of
& Science
Medicine
University
Philadelphia, PA
Provo, UT University of
Brigham Young Pennsylvania
University Bethesda,
MD Baltimore, MD
NIH/NIAID Johns Hopkins
University,
University of
Tuscon, AZ Washington DC Maryland
University of The George Washington Baltimore
Arizona University, County

Mexico City, Children’s National Medical

Mexico Center,
Honolulu, Hawaii CIENI
University of Georgetown University,
Hawaii
São Paulo, Brazil
Howard University,
University of São
Paulo
Whitman Walker Health

25
 Estratégias de Cura
• Kick and Kill
• Imunomodulação
• Anticorpos neutralizantes
• Bioengenharia/nanotecnologia
 Kick and kill

reativação

HIV DNA
HIV DNA

Virions HIV

Morte celular

Jessica Handibode, AVAC 2017

Imunomodulação

www.cancer.gov/images
www.cancer.gov/images
 Bioengenharia
I – Potencializar ou criar novas formas de 
resposta imune ao HIV
• CAR ‐ chimeric antigen receptor. Células T ou NK modificadas em
laboratorio para reconhecerem antigenos especificos sem
necessidade de MHC ou co‐receptores

II – Nanotecnologia
• Adesão de fármacos ou outras substâncias a células T HIV‐específicas
contra epítopos virais sem escape para ação potente e local em
santuários/reservatórios. BELIEVE – inibidores de nef

III – Anticorpos Neutralizantes

• Capazes de se ligar a regiões distintas do vírus, dificultando o escape 
viral. Fundamentais na neutralização de vírions e na mediação de 
citotoxicidade por células NK
 Obstáculos
• Risco de edições genéticas levarem a 
mutações indesejadas – Câncer
• Reprodutibilidade em humanos de 
imunomodulação desenvolvida em modelos
animais
 Obstáculos
• Risco de desenvolvimento de auto‐imunidade
• Custo financeiro
• Custo‐benefício biológico
 Conclusões

• Latência do HIV representa maior obstáculo

• Combinação de tecnologias e ideias
inovadoras representam a maior chance de 
sucesso
• A cura é possível
Agradecimentos