Esquema del bloque (1)

1. Introducció
Introducción
Análisis de la Supervivencia 2. Curvas de Supervivencia
3. Métodos No Paramé
Paramétricos
Juan Francisco Casanova 1. Método de Kaplan – Meier
UNIVERSIDAD AUTÓ
AUTÓNOMA DE MADRID 2. Método Actuarial
3. Estimació
Estimación

J.F. Casanova Supervivencia 2

Esquema del bloque (2) 1. Introducción

4. Métodos Paramétricos
1. Distribución Exponencial

OBJETIVO TÍ TÍPICO: Estudiar la
2. Distribución de Weibull distribució
distribució n de los tiempos de
5. Comparación de Curvas de Supervivencia supervivencia de un conjunto de
1. Tipos de Métodos No Paramétricos individuos.
2. Método de Log-Rank
6. Modelos Multivariantes
Es el único mé
método estadí
estadístico que está
está más
1. Regresión de Cox desarrollado en Medicina que en otros
7. Supervivencia Relativa campos.
J.F. Casanova Supervivencia 3 J.F. Casanova Supervivencia 4

1. Introducción 1. Introducción

En la Medicina actual el objetivo que
Sirve tambié
también para analizar en general el
habitualmente se considera má
más importante tiempo hasta la aparició
aparición de un suceso
es prolongar al má
máximo la supervivencia de cualquiera (infecció
(infección, recaí
recaída, curació
curación,
los pacientes. respuesta a un tratamiento, etc.)

Esto ha llevado a desarrollar una té

técnica
especí
específicamente dedicada a estudiar el
El peso especí
específico de la supervivencia ha
tiempo de supervivencia. llevado a que la terminologí
terminología empleada
gravite sobre el suceso muerte.
muerte.
J.F. Casanova Supervivencia 5 J.F. Casanova Supervivencia 6
 1. Introducción
1. Introducción

TIPOS DE OBSERVACIONES

¿Necesaria una nueva metodología? INCOMPLETAS
(en estudios médicos)
médicos)

Utiliza incluso observaciones incompletas: 1) Vivos al final del estudio.
sujetos perdidos, cancelados o vivos al final 2) Perdidos durante el estudio.
del estudio (“
(“censored”
censored”).  Causas diversas: traslados, decisiones
personales, etc.

Su supervivencia es al menos su tiempo de  Muerte por otras causas.
permanencia en el estudio.  Intervenciones que los pasan a excluidos.
J.F. Casanova Supervivencia 7 J.F. Casanova Supervivencia 8

2. Curvas de Supervivencia
3. Métodos No Paramétricos
p

Pueden aplicarse siempre.
siempre.
1

 Habrí
Habría un “MÉTODO DIRECTO”
DIRECTO”: Calcular
0’5
la Supervivencia en cierto instante como
N º Supervivientes
p=
N º Total
M t  Sin embargo, insuficiente:
insuficiente: no tiene en cuenta
• Representan la tasa o proporción de supervivencia a los perdidos vivos antes de ese instante
en función del tiempo.
J.F. Casanova Supervivencia 9 J.F. Casanova Supervivencia 10

3.1. Método de Kaplan – Meier 3.1. Método de Kaplan – Meier

Para usar todos los casos, se recurre a un
En cada tramo:
artificio: La Tasa de Supervivencia se p(vivo al final) = p(vivo al comienzo)·
calcula TRAMO a TRAMO. ·p(vivo al final / vivo al comienzo)
Abreviadamente:
* Tramo = intervalo entre dos p = p(vc)· ptramo
fallecimientos no simultá
simultáneos
Y la Supervivencia en el tramo:

exp uestos − fallecidos

p tramo =
exp uestos
J.F. Casanova Supervivencia 11 J.F. Casanova Supervivencia 12
 3.1. Método de Kaplan – Meier 3.1. Método de Kaplan – Meier
Durac. Estado Expues Falleci ptramo p p
(meses) final tos dos
4 V 11 1 1 1
0,8
6 F 10 1 0,9 0,9
7 V 0,6
0,4
8 F 8 1 0,875 0,787
8 V 0,2
10 V
11 F 5 2 0,6 0,472 0
11 F 0 6 8 11 14
13 V t (meses)
14 F 2 1 0,5 0,236
14 V

3.2. Método Actuarial 3.3. Estimación

Similar al de Kaplan-
Kaplan-Meier,
Meier, sósólo que:
Para estimar la tasa en un tramo se usa una
 Los intervalos son de longitud fija. aproximació
aproximación a la distribució
distribución normal.
 Los cancelados se consideran expuestos la
El error está
estándar puede calcularse por la
mitad del tiempo del tramo. fórmula de Greenwood :
cancelados
exp uestos = vivos al comienzo − k
fallecidos
2 sp = p ⋅ ∑ exp uestos ⋅ (exp uestos − fallecidos)
 Menos exacto, pero simplifica el cá
cálculo. 1
 Más en poblaciones → Sociodemografí
Sociodemografía
(Kaplan-
Kaplan-Meier más en muestras → Clí Clínica)
J.F. Casanova Supervivencia 15 J.F. Casanova Supervivencia 16

3.3. Estimación Función de Riesgo

En el EJEMPLO, para el intervalo 11 - 13:
Tambié
También llamada
“tasa de mortalidad instantá
instantánea”
nea”, h(t)
1 1 2
Da idea de la “velocidad de fallecimiento”
fallecimiento”
s p = 0,472 ⋅ + + = 0,190
10 ⋅ (10 − 1) 8 ⋅ (8 − 1) 5 ⋅ (5 − 2)

Cuando no hay observaciones incompletas,
I.C. (95%): 0,472 ± 1,96·
1,96·0,190 = [0,099; 0,845]
0,845] puede estimarse como:
n º de fallecidos en t / unidad de tiempo
h(t) =
n º de sup ervivientes en t
J.F. Casanova Supervivencia 17 J.F. Casanova Supervivencia 18
 4. Métodos Paramétricos 4. Métodos Paramétricos
4.1. DISTRIBUCIÓN EXPONENCIAL

Pueden usarse
usarse cuando la funció
función de
Se da cuando la función de riesgo (velocidad
supervivencia se ajusta a algú
algún modelo de fallecimiento) es constante.
matemá
matemático. p

1

Simplifican el manejo de la informació
información. p( t ) = e − λ t

Permiten predecir
(OJO con ‘fuera del rango ’). t
J.F. Casanova Supervivencia 19 J.F. Casanova Supervivencia 20

4. Métodos Paramétricos 5. Comparación de la Supervivencia

5.1. MÉTODOS NO PARAMÉ
PARAMÉTRICOS
4.2. DISTRIBUCIÓN DE WEIBULL  TIPO I

Métodos:

Generalizació
Generalización de la Exponencial cuando la • LOG - RANK = MANTEL - COX =
velocidad de fallecimiento no es constante. MANTEL - HAENSZEL para la supervivencia

Caracterí
Características :
γ • Conveniente cuando los riesgos son
p( t ) = e − ( λ t ) proporcionales.
• Da igual peso a todos los tramos.
J.F. Casanova Supervivencia 21 J.F. Casanova Supervivencia 22

“Riesgos Proporcionales” “Riesgos Proporcionales”

DEFINICIÓ
DEFINICIÓN: “La proporció
proporción de riesgo entre h(t)
los grupos es constante a lo largo del tiempo”
tiempo”
B

EJEMPLO: El riesgo para el grupo sanguí
sanguíneo
B es el doble que para el A, en todo instante.
instante. A

t
J.F. Casanova Supervivencia 23 J.F. Casanova Supervivencia 24
 Comprobación “Riesgos 5.1. Métodos No Paramétricos
Proporcionales”
 TIPO II

CURVAS DE SUPERVIVENCIA: Si no se
Métodos:
entrecruzan, suponer riesgos proporcionales
• WILCOXON - GEHAN = BRESLOW
(Discutible).
• PETO Y PETO

CURVAS log (- (-log p): Si son paralelas,

Caracterí
Características :
suponer riesgos proporcionales.
• Conveniente cuando los riesgos NO son

MÉTODOS MÁ MÁS COMPLEJOS: proporcionales.
Difícil interpretación. • Da a los tramos peso proporcional al nú
número de
casos (má
(más a los tramos iniciales).
J.F. Casanova Supervivencia 25 J.F. Casanova Supervivencia 26

5.1. Métodos No Paramétricos 5.2. Método de Log-Rank

 TIPO III
Al igual que los otros Métodos No

Métodos: Paramé
Paramétricos, se basa en comparar
• TARONE - WARE • una distribución experimental: el n.º

Caracterí
Características : de fallecidos encontrados en cada
intervalo
• Conveniente cuando los riesgos NO son
proporcionales y las distribuciones de las • y una teórica: la que se obtendría si el
funciones de supervivencia son distintas. n.º de fallecimientos fuese proporcional
• Da a los tramos peso proporcional a la raí
raíz al de expuestos en cada grupo
cuadrada del nú
número de casos (caracterí
(características
intermedias entre los otros dos Tipos).
Se usa la χ2 con k-
k-1grados de libertad.
J.F. Casanova Supervivencia 27 J.F. Casanova Supervivencia 28

5.2. Método de Log-Rank Comparación de la Supervivencia

Duración Estado Grupo Expuestos Fallec Exp Fallec Teór
Final EA EB FA FB TA TB
4 F B 6 6 1 0’50 0’50
Porcentaje sin infección

4 V B
5 F A 6 4 1 0’60 0’40

6 F B 5 4 1 0’56 0’44
6 V A
7 F B 4 3 1 0’57 0’43
7 V A
9 F A 3 2 1 0’60 0’40
10 V A Terapia
13 F B 1 2 1 0’33 0’67
13 V B B
13 V A A
TOTALES 2 4 3’16 2’74

χ 2EXP = Σ
2
(F − T )
=
(2 − 3'16) 2
+
2
( 4 − 2'74)
= 1'01 < 3'84
Tiempo hasta la infección (días)
T 3'16 2'74
 Survival Analysis for TIEM Tiempo hasta infección

Factor TER = A 6. Modelos Multivariantes

Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval

Mean: 147 10 ( 129; 166 ) 6.1. REGRESIÓN DE COX

(Limited to 190 )
Median: , , ( ,; , )

El más usado con diferencia para el Análisis
Factor TER = B
Multivariante de la Supervivencia.
Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval

Mean: 12 2 ( 7; 16 )

Es un “Modelo de riesgos proporcionales”.
Median: 5 1 ( 5; 11 ) La Función de Riesgo es proporcional a una
función de los factores, x1, ..., xp :
Test Statistics for Equality of Survival Distributions for TER
Statistic df Significance h(t) = h0(t) · g(x1, ..., xp)
Log Rank 547,17 1 ,0000
h0(t) es la "función de riesgo subyacente"
J.F. Casanova Supervivencia 32

6.1. Regresión de Cox 6.1. Regresión de Cox

Dado que g(x1, ..., xp) ≥ 0, Cox propuso una
Estructura aná
análoga a la de las regresiones
función exponencial: lineal y logí
logística:
h(t) = h0(t)· exp (b1x1+ ... + bpxp)
h(t )
ln = b1x1 + ... + b p x p
donde los bi son los coeficientes de regresión. h 0 (t)
O bien: y = a + b1x1 + ... + b p x p
h(t )
ln = b1x1 + ... + b p x p
h 0 (t) P
ln = b1x1 + ... + b p x p
Riesgo
1− P
J.F. Casanova Supervivencia 33 J.F. Casanova Supervivencia 34
Relativo

6.1. Regresión de Cox Tipos de Covariables o Factores

h(t )
ln = b1x1 + ... + b p x p a) Continua
h 0 (t)
b) Dicotómica

Modelo “SEMIPARAMÉTRICO”: Se trata igual que la continua,
No parametriza la Función de Riesgo, usando los valores 0 y 1.
aunque sí la relación con los factores.
c) Politómica
→ No facilita la predicción Si tiene k categorías, requiere el
→ Más enfocado en evaluar la relación uso de k-1 variables ficticias.
con los factores
J.F. Casanova Supervivencia 35 J.F. Casanova Supervivencia 36
 Ejemplo Codificación Variable
Politómica Interpretación de los Coeficientes
a) Variable Dicotómica
GS1 GS2 GS3
Si x = 0, h(t)x=0 = h0(t) eb·0 = h0(t)
A 1 0 0 Si x = 1, h(t)x=1 = h0(t) eb·1 = h0(t)·eb
B 0 1 0 h ( t ) x =1
eb =
h (t)x =0
AB 0 0 1

eb es el aumento de riesgo cuando el
0 0 0 0 factor pasa de un valor al otro y los demás
factores permanecen constantes.
J.F. Casanova Supervivencia 37 J.F. Casanova Supervivencia 38

Interpretación de los Coeficientes Selección Automática de Factores

b) Variable Continua
ESTRATEGIAS

eb es el aumento de riesgo cuando el factor Hacia delante (“
(“Forward”
Forward”)
se incrementa una unidad y los demás Hacia atrá
atrás (“
(“Backward”
Backward”)
factores permanecen constantes.
Paso a paso (“
(“Stepwise”
Stepwise”)
* OJO: Unidades

CRITERIOS
c) Variable Politómica
Significació
Significación del coeficiente

Se interpreta cada variable ficticia.
Cambio en la verosimilitud
J.F. Casanova Supervivencia 39 J.F. Casanova Supervivencia 40

Survival Analysis for TIEM Tiempo hasta infección TERAPIA SEXO

1 A 1 Varón
Factor TER = A 2 B 2 Mujer
Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval

Mean: 147 10 ( 129; 166 )

(Limited to 190 ) GRAVEDAD CUIDADOS Cuidados adicionales
Median: , , ( ,; , ) 1 Baja 1 No
2 Alta 2 Sí

Factor TER = B
Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval EDAD
1 De 0 a 7
Mean: 12 2 ( 7; 16 )
2 De 8 a 14
Median: 5 1 ( 5; 11 )
3 Más de 14

Test Statistics for Equality of Survival Distributions for TER TIEMPO Tiempo hasta Infección
Statistic df Significance
INFECCIÓN
Log Rank 547,17 1 ,0000 1 Sí
2 No
-------------- Variables in the Equation --------------- Ejemplo
Variable B S.E. Wald df Sig R Exp(B)
Artículo Análisis Supervivencia
TERAPIA ,8302 ,3798 4,7767 1 ,0288 ,0466 2,2937
Gómez N, Gómez JM, Sahún M, Abós
EDAD ,5693 ,1495 14,4983 1 ,0001 ,0988 1,7671
R, Villabona C, Soler J.
SEXO ,0243 ,2238 ,0118 1 ,9136 ,0000 1,0246

GRAVEDAD 3,3734 ,6052 31,0715 1 ,0000 ,1507 29,1770 Identificación y validación de factores
CUIDADOS -,1874 ,6020 ,0969 1 ,7555 ,0000 ,8291
pronósticos del cáncer diferenciado de tiroides.
Med Clin (Barc) 1997;108(2):45-49.
Reproducción autorizada por Elsevier Doyma

Análisis estadístico Análisis estadístico

Las variables analizadas fueron: sexo, La supervivencia se calculó por el método de

edad, antecedentes de radioterapia cervical,
enfermedad de Graves asociada, tipo histológico,
presencia de tiroiditis linfocitaria,
multicentralidad, encapsulación tumoral,
invasión vascular y local, estadio adenopático y
la presencia de metástasis a distancia.
Las diferencias entre grupos se
analizaron por el método de la χ2 para las
variables cualitativas y por el de la variancia para
las variables continuas (programa SPSS).
Kaplan- Meier7 y se comparó según las diferentes
variables por el método de Mantel-Cox8 (programa
BMDP1L). Las variables identificadas como
posibles factores de riesgo se introdujeron en el
análisis multivariante (tras descartar la colinealidad
de las variables continuas y la interacción de las
variables cualitativas), para identificar los factores de
riesgo independientes con el modelo de
probabilidades proporcionales de Cox9. El nivel de
significación estadística (riesgo alfa) asumido
durante todo el estudio fue del 5%.

Resultados Resultados

Factores pronósticos propios Como no se demostraron diferencias en la

El estudio incluyó a 208 pacientes, 129 con
carcinoma papilar (94 mujeres y 35 varones) y 79 con
carcinoma folicular (65 mujeres y 14 varones) con una
edad media de 40 ± 18 años.
La probabilidad de supervivencia acumulada de
los 208 enfermos tratados por cáncer diferenciado de
tiroides fue del 85% a los 17,7 años de seguimiento. Se
incluyeron los casos con un seguimiento inferior a 5 años
porque durante este período también se describieron
fallecimientos (8 de los 17 totales) y, por tanto, deben
incluirse en el cálculo del riesgo relativo de mortalidad.
supervivencia según el tipo histológico (p = 0,65, Mantel-
Cox) y la estadificación tumoral inicial fue comparable
entre ambos (p = 0,36, χ2) los siguientes datos se
presentan conjuntamente para carcinomas papilares y
foliculares.
La supervivencia no se modificó según el sexo
(p = 0,4, Mantel-Cox), presencia de tiroiditis linfocitaria
(n = 10; p = 0,26, Mantel-Cox), encapsulación (n = 46; p
= 0,57, Mantel-Cox), multicentralidad (n = 31; p = 0,54,
Mantel-Cox), invasión local (n = 23; p = 0,08, Mantel-
Cox) y vascular (n = 50; p = 0,65, Mantel-Cox).
 Resultados Resultados

Las variables pronósticas de la Por tanto, se definieron como factores de

supervivencia fueron la edad al diagnóstico, el
estadio adenopático, el tamaño tumoral y la
presencia de metástasis a distancia.
Tras el análisis multivariante el valor
pronóstico del estadio adenopático se anuló, a
pesar de que la supervivencia del grupo de
pacientes en estadio N1b fue significativamente
menor (N0: supervivencia del 88%; N1a:
supervivencia del 89%; N1b: supervivencia del
60,5%).
riesgo independiente la edad superior a 60 años
(edad inferior a 60 años: supervivencia del 86%;
edad superior o igual a 60 años: supervivencia del
0%), tamaño tumoral superior a 6 cm (inferior a 6
cm: supervivencia del 70%; superior o igual a 6 cm:
supervivencia del 46%) y la presencia de metástasis
a distancia (M0: supervivencia del 90%; M1:
supervivencia del 43,5%). La ausencia de cualquiera
de los tres factores de riesgo define un grupo de bajo
riesgo con una supervivencia del 97% a los 17,7
años de seguimiento.

TABLA 3
Factores pronósticos del cáncer diferenciado
Fig. 1.
Probabilidad de de tiroides. Análisis multivariante
supervivencia según
la clasificación Variables Coeficiente Riesgo P Intervalo de
de regresión relativo confianza
obtenida del
(95%)
análisis propio:
grupo de bajo
riesgo, ausencia de Edad 3,2093 24,7 0,0001 6,9-89,1
factores de mal (60 años)
pronóstico (•). Tam. tumoral 2,0006 7,4 0,0026 2,1-27,1
(6 cm)
Grupos con factores de mal pronóstico: edad igual o Metástasis 1,8729 6,5 0,0061 1,7-24,8
superior a 60 años (), tamaño tumoral igual o superior a 6
cm (*) y metástasis a distancia (▲).

7. Supervivencia Relativa Ejemplo

CONCEPTO

Su utilidad principal es deslindar el efecto
de mortalidad por la causa estudiada del que
se produciría habitualmente por otras causas
en la población.

Se compara por cociente la Supervivencia
observada con la que tendría una “población
estándar” de similares características.
J.F. Casanova Supervivencia
Artículo Supervivencia Relativa
Agudo A, Badia A, Martí M, Mas MC, Molist M.
Supervivencia en mujeres con cáncer de mama de
un registro de tumores hospitalario (1979-1991).
Gac Sanit 1994; 8(44): 215-221.
Reproducción autorizada por Elsevier Doyma
53
 7. Supervivencia Relativa
Años desde SV SV SV
diagnóstico observada esperada relativa
0 1,00 1,00 1,00
1 0,92 0,98 0,94
2 0,81 0,96 0,84
3 0,72 0,93 0,78
4 0,66 0,91 0,73
5 0,61 0,89 0,69
6 0,55 0,86 0,64
7 0,52 0,84 0,62
8 0,50 0,81 0,62

SV rel = SV obs / SV esp