Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas

Peran Xantin pada Penyakit Obstruksi Paru

Budi Yanti,1 Menaldi Rasmin2

1
SMF Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala,
RSUD Dr. Zainoel Abidin, Banda Aceh
2
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, RSUP Persahabatan, Jakarta

Abstrak
Selama lebih dari 60 tahun teofilin telah digunakan sebagai terapi asma dan penyakit paru obstruksi kronis (PPOK) dan sampai saat ini masih
tetap diberikan untuk pasien dengan penyakit obstruksi saluran napas. Mekanisme molekuler terjadinya bronkodilatasi dijelaskan melalui
inhibisi PDE, menimbulkan peningkatan cAMP karena adanya inhibisi PDE3 dan PDE4 dan cyclic guanosine 3,5 monophosphate . Teofilin
secara langsung meralaksasi otot polos jalan napas manusia dan seperti β2-agonists, memiliki efek antagonis fungsional, memcegah dan
menahan semua aksi dari bronkokonstriktor agonis. Teofilin meningkatkan kontraktilitas diafragma dan mencegah kelemahan diafragma.
Teofilin juga memiliki efek tambahan yaitu kemampuan bersihan mukosiliar melalui efek stimulasi pada frekuensi denyut siliar dan transpor
air di epitelium jalan napas. Teofilin secara langsung juga merelaksasi otot polos arteri pulmonalis, yang dapat bermanfaat untuk mengobati
hipertensi pulmonalis yang sering ditemukan pada pasien PPOK dan asma akut.
Beragam clearence, indeks teurapeutik yang sempit dan beratnya reaksi toksik yang terjadi pada teofilin, sehingga sangat diperlukan
perhatian yang cukup teliti dengan dosis yang diberikan dan monitoring yang dilakukan selanjutnya. (J Respir Indo. 2016; 36: 267-73)
Keywords: Asma, PPOK, Xantin

The Role of Xanthine in Pulmonary Obstructive Disease

Abstract
Theophylline has been used in the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) for over 60 years and remains
one of the most widely prescribed drugs for the treatment of airway diseases worldwide as it is inexpensive. The molecular mechanism of
bronchodilatation is likely explained by PDE inhibition, resulting in an increase in cAMP by inhibition of PDE3 and PDE4 and in cyclic guanosine
3,5 monophosphate by inhibition of PDE5. Theophylline directly relaxes human airways smooth muscle in vitro and like β2-agonists, acts
as a functional antagonist, preventing and reversing the effects of all bronchoconstrictor agonists. Aminophylline increases diaphragmatic
contractility and reverses diaphragm fatigue. Theophylline may also have an additional effect on mucociliary clearance through a stimulatory
effect on ciliary beat frequency and water transport across the airway epithelium. Theophylline gives direct relaxation of pulmonary arterial
smooth muscle, which may be of clinical use in treating the pulmonary hypertension often associated with COPD and acute asthma.
The variable clearance, narrow therapeutic index, and severity of toxic reactions of theophylline necessitate close attention to dosing
routines and subsequent monitoring. (J Respir Indo. 2016; 36: 267-73)
Keywords: Asthma, COPD, Xantin

Korespondensi: Budi Yanti

Email: yantiacult@yahoo.com; Hp: 08126913805

J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016 267

 Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas

PENDAHULUAN bila diberikan dengan ethylenediamine kombinasi

antara keduanya disebut aminophylline.2,4,5
Selama lebih dari 60 tahun teofilin telah digu­
nakan sebagai terapi asma dan penyakit paru obstruksi
kronis (PPOK) dan sampai saat ini masih tetap
diberikan untuk pasien dengan penyakit obstruksi
saluran napas. Selain karena harganya yang tidak
mahal teofilin merupakan golongan methylxantine yang
paling sering digunakan. Tidak semua pasien asma
diberikan teofilin karena menghindari efek samping
tidak direkomendasikan jika dengan efektifitas yang
rendah sehingga rinhalasi β2 agonis yang lebih efektif
sebagai bronkodilator tersedia. Meskipun sepanjang
sejarah teofilin digunakan dalam pengobatan asma,
ada beberapa hal yang tidak diinginkan dari efek
obatnya pada penyakit jalan napas. 1

Farmakologi Derivat Xantin

Tiga methylxantine yang penting adalah teofilin,

theobromine dan caffein. Sumber utama­nya berasal
dari teh, coklat, dan kopi. Manfaat teofilin dalam
pengobatan asma berkurang karena efektivitas obat-
Aminofilin adalah garam etilendiarmin
obat inhalasi adreno­reseptor untuk asma akut dan
termasuk golongan xantin yang mempunyai gugus
obat-obat anti inflamasi per inhalasi untuk asma kronis
metil dengan rumus kimia 2,6 dioksipurin.6 Xantin
telah ditemukan. Namun harga murah teofilin memiliki
dan derivatnya termasuk dalam golongan fosforilase
keuntungan untuk pasien ekonomi lemah dengan
inhibitor. Kelarutan dari metil­xantin adalah rendah
dana kesehatan yang terbatas.2,3
jika dikombinasi dengan garam etilendiamin akan
Teofilin adalah derivat methylxantine merupakan
membentuk aminofilin dimana kelarutannya 20 kali
preparat yang biasanya paling banyak digunakan karena
teofilin. Aminofilin biasanya diberikan secara intravena
diabsorbsi dengan baik yaitu sekitar 90-95% walaupun
dan tersedia dalam ber­bagai sediaan.6,7 Metabolisme
diberikan secara oral. Absorbsi teofilin dari traktus gastro
terjadi di hepar dan diekskresi melalui urin.8
intestinal sebenarnya lengkap, laju absobrsinya sangat
Teofilin dieliminasi pertama kali melalui
berbeda-beda, tergantung pada formulasinya. Mula
metabolisme hati mendekati 90%, sebagian besar
kerja yang cepat dapat dicapai Teofilin dalam bentuk
diekskresi bersama urin dalam bentuk asam metil
elixir (efek puncak pada kira-kira 60 menit), sedangkan
urat atau methylxantine dan kurang dari 20% teofilin
masa kerja yang panjang diperoleh pada pemakaian
akan ditemukan di urin dalam bentuk utuh.9,10
preparat lepas lambat (efek puncak pada 6-8 jam),
sehingga pemberian obat cukup satu atau dua kali
MEKANISME KERJA XANTIN
sehari. Preparat lainnya berbentuk suppositoria
dan injeksi. Absorbsi dari rektum tidak menentu, Ada 3 hipotesa utama yang menerangkan cara kerja
dan pemberian teofilin suppositoria rektal sebagian dari xantin, yaitu:
besar sudah ditinggalkan. Sedangkan pemberian 1. Pada siklik adenosin 5 monofosfat
dalam bentuk injeksi intra vena sering terjadi insiden 2. Katekolamin
alergi yang meningkat. Kelarutan teofilin meningkat 3. Kalsium

268 J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016

 Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas
cAMP diduga mempengaruhi fungsi sentral
maupun fungsi seluler. Sebagian besar sistem enzim
menggunakan cAMP sebagai perantara atau lebih
dikenal sebagai second messenger yang mem­
pengaruhi fungsi seluler sebagai akibat dari pengaruh
hormonal, obat-obatan atau zat lain. Di dalam sistem
cAMP hormon atau obat-obatan akan berperan
sebagai first messenger yang akan membawa
pesan pertama ke ekstraseluler. Kemudian hormon
hormon atau obat-obatan tadi akan masuk ke dalam
reseptor serta akan mengaktifkan adenilsiklase
yang terdapat di membran sel. Dengan adanya ion
7
magnesium, adenilsiklase akan menghambat perubahan
dari cAMP menjadi AMP. Pemecahan cAMP diatur enzim
fosfodiesterase. Inhibisi terhadap enzim fosfo­diesterase
oleh aminofilin akan mengakibatkan terjadinya res­pon
fisiologis yaitu bronkodilatasi.7,8,11 Pening­­katan katekolamin
tidak merangsang fungsi seluler secara langsung, tetapi
melalui aktivitas adenilsiklase yang akan mengakibatkan
terjadinya penumpukan cAMP. Apabila peningkatan
katekolamin bersamaan dengan pemberian teofilin akan
menyebabkan peningkatan aktifitas efektor yang sinergis
dengan cAMP. Hal ini dapat dibuktikan bahwa pemberian
aminofilin secara intravena akan menyebabkan pening­
katan ekskresi epinefrin dan norepinefrin melalui urine.
Peningkatan tersebut berhubungan dengan rangsangan
terhadap medula oblongata.7,8
PERAN XANTIN PADA PERNAPASAN
Pada sebuah penelitian ditemukan teofilin dapat
meningkatkan respons pernapasan terhadap hipoksia
pada orang normal. Diketahui bahwa pernapasan
cheyne stokes disebabkan oleh sensitivitas pusat
pernapasan di medula oblongata terhadap peningkatan
CO , dengan pemberian teofilin akan menurunkan
2 pada hewan coba menunjukkan efek yang sama
ambang rangsang pusat pernapasan terhadap CO .
Pertama kali teofilin digunakan diklinis pada tahun
1902 untuk pengobatan gagal jantung. Perkembangan
selanjutnya diketahui bahwa indikasi utama pemakaian
teofilin untuk terapi gangguan pernapasan. Teofilin 7
mempunyai efek bronkodilator serta relaksasi otot
polos, terutama otot bronkus, sehingga merupakan
obat yang terpilih untuk terapi pada penderita gangguan
jalan napas akibat bronkokonstriksi. 7,8
J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016
Teofilin secara langsung merelaksasi otot polos
jalan napas in vitro, dan seperti β2 agonis yang memiliki
efek fungsional antagonis, mencegah dan menghambat
efek bronkokonstriksi agonis. Mekanisme molekuler
bronkodilatasi dijelaskan melalui inhibisi PDE, menye­
babkan peningkatan cAMP lewat inhibisi PDE3 dan
PDE4 dan pada siklik guanosine 3,3-monofosfat
dengan inhibisi PDE5. Efek bronkodilatasi teofilin pada
jalan napas manusia diturunkan melalui charybdotoxin,
yang selektif menghambat konduktan Ca2+ aktivasi
channel K+, diperkirakan teofilin membuka channel K
melalui peningkatan pada cAMP. Teofilin secara relatif
merupakan bronkodilator lemah dengan kon­sentrasi
efektif pemberian 50% in vitro, yang sama dalam
plasma konsentrasi 67 mg/L, diasumsikan 60% ikatan
protein. Teofilin memiliki efek tambahan pada bersihan
mukosiliar melalui efek stimulasi pada frekuensi denyut
siliar dan transpor air melalui epitelium jalan napas.12
Apabila otot rangka diberi teofilin akan meng­
hasilkan asam laktat dalam jumlah besar, sehingga
penggunaan O2 meningkat, dan disertai pelepasan
panas spontan. Enzim fosfodiesterase menyebabkan
perubahan cAMP menjadi AMP, aminofilin meng­
hambat enzim fosfodiesterase, sehingga terjadi
penumpukan cAMP. cAMP adalah senyawa yang
menyebabkan relaksasi otot bronkus kateko­lamin
juga menambah kadar siklik cAMP jaringan dengan
mekanisme berlainan. Proses ini merupakan dasar
kerja teofilin pada daya bronkodilatasi.11
Preparat yang paling banyak diteliti adalah
metilxantin, teofilin dan aminofilin. Secara in vitro
terbukti teofilin memiliki efek inotropik pada semua
otot skelet yang diuji, termasuk diafragma. Efek teofilin
pada otot rangka adalah berkaitan dengan dosis dan
2 seperti pada manusia, dimana dengan dosis yang
dibatasi menimbulkan toksisitas seminimal mungkin.12
Teofilin mempunyai efek bronkodilator yaitu
menimbulkan relaksasi otot polos bronkus dengan
cara meningkatkan kadar 3’5’ siklik AMP (adenosin
monophosphat) melalui penghambatan terhadap
enzim fosfo diesterase suatu enzim yang berfungsi
melakukan degradasi 3’5’ siklik AMP (adenosin
monophosphat) menjadi 5’ AMP, juga sebagai antagonis
269
 Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas
reseptor adenosin, mempengaruhi distribusi kadar
kalsium intra seluler, menghambat pelepasan mediator
yang dikeluarkan sel mast. Efek lainnya meningkatkan
13
kontraktilitas otot diafragma, menurunkan resistensi
vaskular paru, meningkatkan drive pernafasan sentral,
dan meng­hambat pelepasan mediator. Peningkatan
bersihan mukosiliar dan vasodilatasi arteri pulmonal
dapat menyebabkan ketidak seimbangan ventilasi/
perfusi sehingga tekanan oksigen arteri dapat turun
setelah pemberian intra vena. Teofilin terdapat juga
meningkatkan pelepasan katekolamin, merangsang
susunan saraf pusat, meningkatkan kontraktilitas otot
miokard dan sebagai diuretika.2,5,14
Gambar 1. Mekanisme kerja teofilin
Dikutip dari (4)
PERAN XANTIN PADA JANTUNG DAN PEMBULUH
DARAH
Teofilin merelaksasi prostaglandin F2 (PGF2)
dengan merangsang tonus cincin arteri pulmonalis in
vitro pada konsentrasi yang sama dalam menghambat
cAMP hidrolisis melalui PDE pada arteri yang sama.
Meskipun teofilin tampak kurang poten pada arteri
pulmonalis daripada di bronkus, akan tetapi terdapat
kesamaan pada besarnya tonus bronkus yang
ditimbulkan dan PGF2 menginduksi kontraksi otot arteri
sehingga menunjukkan perbedaan alamiah fungsi otot-
otot, termasuk fakta bahwa total aktivitas PDE pada
arteri pulmonalis kira-kira dua kali lipat di bronkus.
Kurva PDE inhibisi di bronkus untuk aminofilin secara
esensial monophasik, dan dengan pola inhibisi yang
270
sama dengan hidrolisis cAMP pada zardaverine.
Teofilin dan selektif inhibitor isoenzim PDE dapat
menyebabkan relaksasi otot polos arteri pulmonalis
yang secara klinis juga digunakan sebagai terapi
pada hipertensi pulmonalis yang sering terkait dengan
PPOK dan asma akut.13
Xantin mempunyai efek pada sistem saraf pusat,
ginjal, otot rangka, dan otot jantung seperti juga pada
otot polos, Methylxantine memiliki efek kronotropik dan
inotropik positif langsung pada jantung. Dari semua
jenis Methylxantine tersebut teofilin paling selektif
terhadap otot polos, dan caffeine memiliki efek pada
saraf pusat yang menonjol 4,14.
Mekanisme kerja teofilin yaitu mening­katkan
kadar adenosin monofosfat siklis (c-AMP) dengan cara
menghambat aktifitas PDE yaitu enzim yang membantu
konversi cAMP menjadi 5’ AMP yang tidak siklis, dan
akan terjadi akumulasi cAMP pada jantung. Pada sistem
kardiovaskular teofilin secara langsung mempengaruhi
akselerasi jantung (direct cardioaccelerating effects)
yaitu sebagai inotropik positif. Mekanisme lainnya
pada sistem kardio­vaskular yaitu melalui peningkatan
mobilisasi Ca2+ dalam sel dengan cara mempertinggi
arus pemasukan Ca2+ sehingga terjadi peningkatan daya
kontraksinya. Teofilin juga mempunyai sifat antagonis
adenosin endogen, sedangkan edenosin bersifat
antagonistik fisiologis terhadap katekolamin oleh karena
itu diduga bahwa adenosin dapat memproteksi jantung
untuk menentang stimulasi berlebihan yang diinduksi
oleh katekolamin endogen.14,4,3,10 Pengaruh aminofilin
(Theophylline ethylenediamine) terhadap hemodinamik
walaupun masih belum terungkap secara keseluruhan
melalui penelitian, namun menunjukkan pengaruhnya
dalam menurunkan tekanan arteri pul­monalis pada
penderita dengan Kor pulmonal. Begitu juga pada studi
sebelumnya aminofilin terbukti dapat menurunkan filling
pressures pada ventrikel kiri dan kanan serta dapat
menurunkan teka­nan arteri pulmonalis sehingga dapat
meningkatkan cardiac output.15,16
Teofilin dapat menurunkan tahanan peri­fer,
merangsang jantung, meningkatkan perfusi berbagai
organ dan menimbulkan diuresis, tetapi karena absorbsi
dan disposisi teofilin sulit diduga pada pasien dengan
gangguan fungsi sirkulasi sehingga sering terjadi
J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016
 Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas
toksisitas yang serius terhadap susunan saraf pusat
dan jantung10,17
Pada penelitian yang dilakukan dengan
anjing sebagai hewan percobaan, dengan tujuan
untuk mengetahui pengaruh aminofilin terhadap
fungsi jantung dan distribusi aliran darah regional
dari organ tubuh didapatkan hasil bahwa aminofilin
mempengaruhi left ventrikular diameter (LVD), Left
ventrikular pressure (LVP), kontraktilitas otot miokard,
arteri koronaria dan hemodinamik. Aminofilin dapat
meningkatkan mean arterial pressure (MAP) sebesar
12 ± 2%, LV systolic pressure (LVSP) sebesar 8
± 1%, LV diastolic pressure (LVDP) sebesar 20 ±
2%, kecepatan pemendekan kontraksi otot miokard
sebesar 13 ± 2%, kecepatan detak jantung sebesar
5 ± 2%, penurunan diameter LV end diastolic sebesar
2 ± 0,5%, peningkatan resistensi vasculer systemic
bed 13 ± 5%, coronary bed 26 ± 3%, mesenteric
bed 26 ± 5%, dan ilial bed 36 ± 4%, tetapi tidak
berpengaruh pada renal bed.10,16
Penelitian lain yang dilakukan, pengaruh teofilin
secara oral pada penderita PPOK yang diberikan
berupa slow release (lepas lambat) dosis 14 mg/
kgBB (range dose 10-22 mg/kgBB) tiap 8 jam/hari,
menunjukkan perbaikan terhadap kardiovaskular,
RVEF meningkat secara signifikan dari 42% menjadi
48%, yang dicapai setelah pemberian 72 jam.
Pemakaian jangka panjang dengan waktu pemakaian
rata-rata 16 minggu RVEF meningkat dari 43% menjadi
48%. Sedangkan untuk LVEF setelah pemberian 72
jam meningkat secara signifikan dari 64% menjadi
68%. Pemakaian jangka panjang selama 16 minggu
LVEF meningkat dari 61% menjadi 65%.5,15
Pengaruh teofilin terhadap denyut jantung
setelah pemberian 72 jam mening­kat dari 81 ± 5 x/menit
menjadi 95 ± 5 x/menit. Pemakaian jangka panjang
selama 16 minggu meningkat 81 ± 6 x/menit menjadi 95
± 7 x/menit. Kemudian pengaruhnya terhadap faal paru
(VEP1, KVP) juga secara bermakna meningkat. Volume
ekspirasi paksa detik 1 (VEP1) dari 44 ± 4% menjadi 52
± 4% (setelah 72 jam), VEP1 dari 43 ± 4% menjadi 53
± 6% (setelah 16 minggu). Penelitian yang dilakukan
oleh Matthay dkk tersebut menunjukkan pemakain
teofilin oral (long acting) yang diberikan mempunyai
J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016
pengaruh yang baik terhadap ejection fraction ventrikel
kiri maupun kanan dan terjadi penurunan sesak napas
pada pasien PPOK. Hal ini terbukti penurunan tekanan
arteri pulmoner dan tahanan vaskuler pulmoner.15,16
Pengaruh pemberian teofilin pada kar­dio­
vaskuler dapat dilihat pada tabel di bawah.
Tabel 1. Pengaruh pemberian teofilin
Meningkat Menurun
Denyut jantung Mean pulmonary artery pressure
Cardiac index Pulmonary vascular resistance
Right ventric. Ejection fraction Right ventric. diastol. Pressure
Left ventric. Ejection fraction Left ventric. diastol. Pressure
Right ventric. Stroke work
Left ventric. Stroke work
Dikutip dari (4)
Hasil penelitian ini jelas menunjukkan bahwa
pemberian teofilin parenteral maupun secara oral
lepas lambat (sustained release) jangka panjang
dapat memperbaiki fungsi kardiovaskular pada pasien
PPOK. Hal ini ditandai dengan membaiknya fungsi
kedua ventrikel jantung pada pasien PPOK yang
mendapatkan teofilin oral.10,14-16
CARA PEMBERIAN DAN DOSIS
Teofilin diperkenalkan sebagai terapi pada asma
dan digunakan sebagai bronkodilator, suatu penelitian
early-dose respons menunjukkan peningkatan respon
akut bronkodilator diatas konsentrasi plasma sebesar
10mg/l (55 µM). Batas atas konsentrasi plasma adalah
>20 mg/l karena tidak diterimanya teofilin dalam plasma
pada konsentrasi ini. Dosis terapeutik teofilin berkisar
antara 10-20 mg/L, dan dosis diatur perseorangan
untuk dosis terapeutik ini.12
Xantin segera diabsorbsi setelah pemberian
peroral, parenteral, dan perrektal. Kecepatan absorbsi
tergantung pada preparat yng digunakan dan cara
pemberian. Aminofilin didalam tubuh akan mengalami
dimetilasi dan dioksidasi, aminofilin diberikan dalam
bentuk garam. Preparat aminofilin suposituria mengan­
dung 200,250,500 mg. Dosis terapi yang diberikan
5-6mg/kgbb. Kadar terapi dalam plasma sekitar 10 mg/
liter, dosis toksik akan tercapai bila kadar dalam plasma
20mg/liter.18
271
 Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas
Pengobatan dengan teofilin sehari-hari dengan
pemberian dosis standar secara teratur sering­kali tidak
akan timbul efek toksik terutama bila digunakan pada
kasus kronik di rumah sakit. Timbulnya perbedaan hasil
pengobatan teofilin antara satu pasien dengan lainnya
ternyata di­sebabkan karena kadar teofilin di dalam
serum sangat bervariasi pada setiap individu walaupun
diberikan dengan dosis yang sama. Teofilin mempunyai
keterbatasan “therapeutic window” yang sempit yaitu
10-20 mg/ml akan memberikan efek toksik sehingga
kadar teofilin dalam plasma perlu dimonitor.10,14
EFEK SAMPING PENGGUNAAN XANTINE
Kematian dapat terjadi apabila pemberian teofilin
melewati nilai ambang plasma. Gejala intoksikasi ada­
lah anoreksia, mual, muntah, insomnia, gaduh gelisah.
Apabila bertambah berat akan timbul delerium, taki­
kardi, dehidrasi, demam, kejang, hematemesis, stupor
dan koma.18
Untuk menghindari terjadinya efek samping
seperti, denyut jantung yang terlalu cepat atau taki­
kardi, maka dipertimbangkan untuk mela­kukan
perhitungan nadi maksimal (heart rate maximal).
Dari sebuah penelitian yang dilakukan oleh Hirofumi
Tanaka dkk, jumlah nadi maksimal yang diprediksikan
berdasarkan usia dengan meng­gu­nakan rumus:
denyut jantung maksimal prediksi = 208-0,7 x usia
(orang dewasa).19
Toksisitas serius di Amerika Serikat yang dite­
mukan pada penggunaan teofilin adalah teofilin intravena
jangka panjang tanpa adanya monitoring kadar teofilin,
terutama pada pasien yang tidak stabil, polifarmasi
dibawah beberapa instruksi dokter dengan bahaya
dimana terjadi peresepan yang berulang dan
campur aduk efek dari banyak obat. Peresepan
teofilin pada berbagai institusi pendidikan oleh orang
yang tidak berpengalaman, serta informasi kepada
pasien yang tidak adekuat dalam penggunaan obat-
obat pernapasan juga dapat meningkatkan bahaya
toksisitas.20 Pertimbangan untuk menghentikan
pema­kaian xantin adalah dengan pengukuran kadar
xantin dalam darah.
272
DAFTAR PUSTAKA
1. Giembycz MA. Phosphodiesterase 4 inhibitors and
the treatment of asthma: where are we now and
where do we go from here?. 2000;59:193–212.
2. Boushey HA. Asthma Drugs. In : Katzung BG
(Ed). Basic & Clinical Pharmacology. 8th Boston:
Mc. Graw Hill. Companies Inc; 2001:p.583-613.
3. Shenfild GM, Brogden RN, Ward A, Pharmacology
of Bronchodilators. In: Clark TJH (Guest Ed). The
Basis of Asthma and Chronic Obstructive Airways
Disease Management Bronchodilator Therapy.
Auckland: Adis Press Limited; 1984:p.17-46.
4. Dent Gordon, Rabe KF. Theophylline. In: Martin RJ,
Kraft Monica (Ed). Combination Theraphy for Asthma
and Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New
York: Marcel Dekker, Inc; 2000:p.77-108.
5. Serio KJ, Bigby TD. Pharmacotherapy. In: Bordow
RA, Ries AL, Morris TA (ed) Manual of Clinical
Problems in Pulmonary Medicine. 5th Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2001:p.239-45.
6. Sunaryo. Obat perangsang susunan saraf pusat
dalam farmakologi dan terapi. Jakarta, 1990:p.175-86.
7. Strt JA, Sullivan SF. Aminophylline Anesthesia
Anelgesia. 1981;60:578-602.
8. Gurel A, Hanulu A. Aminophiline. Anesthesia
Analgesia. 1987;66:333-6.
9. Hendeles Leslie, Weinberger Miles. Methyl­
xanthines. In: Weiss Earle B, Segal Maurices,
Stein Myron (Ed). Bronhial Asthma Mecahanism
s and Therapeutics. 2nd . Boston: Little, Brown
and Company;1995:p.646-74.
10. Weinberger Miles. Methylxanthines. In: Claark
TJH, Godfrey S, Lee TH (Ed). Asthma. 3th.
London: Chapman & Hall; 1992:p.390-415.
11. Meyer BH. Aminophylline in Healthy volunteer
adult. Anesth Analg. 1984:63:900-1.
12. Peter J. Barnes. Theophylline New Perspectives
for an Old Drug. Am J Respir Crit Care Med.
2003;167:813–8.
13. K.F. Rabe, H. Magnussen, G. Dent. Theophylline
and selective PDE inhibitors as bronchodilators
and smooth muscle relaxants. Eur Respir J.
1995;8:637–42.
J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016
 Budi Yanti: Peran Xantin pada Gawat Napas
14. Barnes PJ. Airway Pharmacology. In: Murray JF,
Nadel JA (Ed) Textbook of Respiratory Medicine. 3 .
Phila­delphia: WB Saunders Company; 2000:267-96.
15. Ferguson GT. Update on Pharmacologic Theraphy
for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. In:
Rochester Carolyn L (Guest Ed). Clinics in Chest
Medicine: Chronic Obstructive Pulmonary Disea­
se. Philadelphia. WB Saunders Company; 2000
p.723-38.
16. Pauwels Romain, Person Carl GA. Xanthines.
In: Kaliner MA, Barnes PJ, Persson CGA (Ed).
Asthma Its Pathology and Tretment. New York:
Marcel Dekker, Inc; 1991:p.503-17.
J Respir Indo Vol. 36 No. 4 Oktober 2016
17. Boushey HA. Asthma Drugs. In : Katzung BG
th
(Ed). Basic & Clinical Pharmacology. 8th Boston:
Mc. Graw Hill. Companies Inc; 2001:p.583-613.
18. Strt JA. Aminophylline is Diazepam. Anatagonis
Anesth Analg. 1987;66:324-7.
19. Tanaka Hirofumi,et al. Age predicted maximal
heart rate revisited. Downloaded from: http://
content.onlinejacc.org/on 02/01/2013.
20. John w j,What role for theophylline?. Editorial.
Thorax. Division of Pulmonary and Critical Care,
Hines VA Hospital and Loyola University. Medical
Center. 1994;49:97-100.
273