Comprendiendo los Estándares

ISO 14644-2:2015 Monitoreo de Cuartos

Limpios
Daniele Pandolfi
Global Product Line Manager, Aerosol
Life Sciences Division
 Comprendiendo los Estándares – ISO 14644-2:2015

• Introduccíon
• Alternativas de Planes de Monitoreo
• Preparando el Monitoreo
• Análisis de Riesgo
• Alertas y Límites de Acción
• Como seleccionar la estrategia adecuada
• Aprendiendo de los cartas de
advertencia de la FDA 483

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Introducción
 Introduction

• La reciente revisión de ISO 14644-1 y -2 ha

introducido varios cambios en las directrices
en la clasificación y monitoreo en cuartos
limpios.
• La comunidad ISO votó a favor de esta
revisión el 29 de Ocubre de 2015.
• Esta presentación trata de esos cambios y
como nos afectan.
• Sus preguntas se responderán al final de la
presentación, pero pueden enviarlas como
vayan surgiendo dureante la misma.

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 Qué es ISO 14644?

ISO 14644 consiste de las siguientes partes, bajo el título general Cuartos
limpios y ambientes controlados asociados:
• Parte 1: Clasificación de la limpieza del aire por concentración de partículas.
• Parte 2: Monitoreo para proveer evidencia del desempeño del cuarto limpio en base a la
limpieza del aire por conecntración de partículas.
• Parte 3: Métodos de prueba.
• Parte 4: Diseño, construcción y puesta en marcha.
• Parte 5: Operaciones.
• Parte 7: Dispositivos separadores (cabinas de aire limpio, aisladores, y mini-ambientes)
• Parte 8: Clasificación de la limpieza del aire por concentración de químicos .
• Parte 9: Clasificación de la limpieza de superficies por concentración de partículas.
• Parte 10: Clasificación de la limpieza de superficies por concentración de químicos.

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 Qué es ISO 14644?

ISO 14644 Representa el estándar más usado en ambientes

controlados en las industrias Farmacéutica y Electrónica.

• ISO 14644-2 especifica los requerimientos de un plan de

monitoreo basado en el análisis de riesgo del proceso. La
información obtenida provee evidencia en relación a la limpieza
del aire por concentración de partículas en cuartos y zonas
limpias.
• Esta revisión de ISO 14644-2 enfatiza la necesidad de considerar
una estrategia de monitoreo adicional a la clasificación inicial o
periódica de cuartos y zonas limpias en base a ISO 14644-1:2015.

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 Principales Objetivos de la Nueva 14644-2:2015

Enfatiza las necesidades y ventajas

de un monitoreo planeado de
contaminación en cuartos limpios.

Mejora la instalación y Los últimos 5 años, el Comite Provee el método para la

conocimiento de proceso asi como
la evaluación del análisis de riesgo
y una reacción mas rápida a
cualquier comportamiento
inesperado en el cuarto limpio
Técnico ISO 209 ha estado
trabajando en la revisión de la
clasificación básica de la
limpieza del aire, 14644-1 y -
2.
configuración de límites y
advertencias por contamiación
de partículas, basado en una
cuidadosa evaluacion de
tendencias de datos

Define las diferencias entre un

control periódico simple y una
estrategia de monitoreo mas
intensiva / compleja

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 Principales Objetivos de la Nueva 14644-2:2015

ISO 14644-2:2015 no debe ser cosiderada únicamente como el nuevo estándar

a cumplir, sino principalmente como una herramienta útil de usar para lograr
un control ambiental idóneo.

Por último el objetivo enunciado por el Comite

Técnico 209 es:
Concretamente reducir el costo de operación
previniendo pérdidas de producción.

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Alternativas de Planes de
Monitoreo
 ISO 14644-2:2015 - Terminología

MONITOREO

• Monitoreo es una observación del proceso

efectuada de acuerdo a un método específico
capaz de proveer evidencia clara del
desempeño de un cuarto limpio.
• El monitoreo puede ser “continuo”,
“secuencial” o “periódico”.

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 ISO 14644-2:2015 – Plan de Monitoreo

SECUENCIAL Punto Punto

• Realizado usando “n”… 1
sistemas multiples
secuenciales.
• Método NO aceptado Punto Punto
por la Industria 5 2
Farmacéutica
• Alto riesgo de périda de
partículas en tuberias
largas mayores a 1µm Punto Punto
4 3
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 ISO 14644-2:2015 – Plan de Monitoreo

CONTINUO
• Usa multiples contadores
de partículas, uno por
Punto A
punto de muestreo
• Flujo de información
continua en tiempo real
• Evaluación inmediata de
eventos inesperados de
contaminación

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 ISO 14644-2:2015 – Plan de Monitoreo

PERIODICO
• Monitoreo de particulas Semana 1
programado
frecuentemente
Semana 2
(ej. una vez por semana)
• ISO 14644-2:2015
Semana 3
requiere que la
frecuencia del monitoreo
sea claramente Semana
«n»
especificada

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 Preparación para el monitoreo

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 ISO 14644-2:2015 – Punto de Muestreo

UBICACION DEL PUNTO DE MUESTREO

• Entender las fuentes de contaminación y
su impacto en la actividad del cuerto
limpio
• Ubicar las probeta del contador de partículas
lo mas cerca posible de la zona crítica Punto Crítico

• Distancia máxima permitida

• 1 pie = 33cm

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 ISO 14644-2:2015 – Elección de Instrumentos

ELECCION DE INSTRUMENTOS
• Eficiencia en conteo de partículas en aire,
cubrir los tamaños de partículas a
monitorear, accesibilidad para
mantenimiento, calibración y reparación
• Impacto potencial negativo en el proceso
de muestreo
• Volumen de flujo de toma de muestra
• 1 cfm / 28.3 lpm comunmente más usado

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 ISO 14644-2:2015 – Elección de instrumentos-cont.

REQUERIMIENTOS ISO
• ISO 14644-2:2015 requiere que todos los
instrumentos usados en las actividades de
clasificación o monitoreo cumplan
totalmente con ISO 21501-4.
• ISO 21501-4 define los requerimientos de
calibración y desempeño de contadores
de partículas por dispersión de luz.
A.2.2 Calibración de Instrumentos
Los contadores de partículas deben tener un certificado de calibración. La frecuencia y método
usado debe estar basado en las prácticas actuales aceptadas especificadas en ISO 21501-4
Nota Algunos contadores de partículas no pueden ser calibrados según todas las pruebas de ISO
21501-4, si fuera este el caso debe registrarse la decisión de usar el contador en el reporte de
pruebas.
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 ISO 14644-2:2015 – Muestreo Remoto

QUE LONGITUD PUEDE TENER MI TUBERIA?

• El uso de tubos muy largos debe ser evitado cuando
tratamos de evaluar concentraciones de partículas mas
grandes de 1 μm.
• ISO recomienda apegarse a los largos especificados por el
fabricante del contador de partículas que es usualmente
entre 1.5 y 2 metros.

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Eligiendo el plan de monitoreo
adecuado
 ISO 14644-2:2015 – Eligiendo el
plan de monitoreo adecuado

• ISO 14644-2:2015 no recomienda un método de

monitoreo específico en base a la limpieza de
cada clase.
• Es al criterio del usuario elegir el mas apropiado
en base a sus requerimientos de manufactura
específicos y el análisis de riesgos.

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 ISO 14644-2:2015 – Eligiendo el plan
de monitoreo adecuado

• Las Industrias de Ciencias de la Vida pueden

considerar otros estándares para elegir
correctamente el plan de monitoreo y la
frecuencia.
• La Organización Mundial de la Salud expidió el
documento titulado Monitoreo Ambiental en
Cuartos Limpios en Instalaciones para
Elaboración de Vacunas en Noviembre de 2012
el cual incluye recomendaciones para
determinar la mejor frecuencia de monitoreo en
base a la limpieza de la clase.

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 ISO 14644-2:2015 – Eligiendo el plan de monitoreo
adecuado

Clasificación Rutina de Muestreo de Partículas en Operación (Dinámica)

Clase A Durante el total de la operación
(operación de llenado)
Clase B Diario (días de operación)
Clase C Semanal
Clase D No Requerido
Estaciones de trabajo en B Diario (días de operación)
(definidas por el usuario)
Estaciones de trabajo en C Semanal
(definidas por el usuario)
Estaciones de trabajo en D Mensual
(definidas por el usuario)
Areas no Clasificadas Durante la recalificación o definido por el usuario
(definidas por el usuario)

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 El Análisis de Riesgo

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 ISO 14644-2:2015 – El Análisis de Riesgo
Análisis de Riesgo
• La adecuada creación de
documentación de análisis de
riesgo es un requerimiento
escencial para implementar un
plan de monitoreo efectivo y
que cumpla la norma.
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Objetivos
• Entendimiento amplio:
• El proceso
• Las areas críticas/ubicaciones
• Posibles fuentes de
contaminación
• Elementos/eventos que
puedan comprometer el
desempeño del cuarto limpio,
la calidad de producto, o que
tengan efecto negativo en el
costo de operación
 ISO 14644-2:2015 – El Análisis de Riesgo

ICH Q9 – ANALISIS DE RIESGO DE CALIDAD

• La International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for

Registration of Pharmaceuticals for Human Use de 2005 es una de las
mejores guías disponibles para desarrollar, revisar y aplicar un análisis de
riesgo apropiado.

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 ISO 14644-2:2015 – El Análisis de Riesgo

PDA - PARENTAL DRUG ASSOCIATION

• Fundamentos de un Programa de Monitoreo Ambiental, Reporte Técnico

No.13 es también un documento útil para el desarrollo de un plan de
monitoreo, que trata las necesidades para un programa de monitoreo
adecuado.

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 ISO 14644-2:2015 – El Análisis de Riesgo

HERRAMIENTAS ALTERNATIVAS PARA EL ANALISIS DE RIESGO

• Otras herramientos útiles a ser consideradas para un análisis de riesgo

confiable son:
• HACCP, Hazard Analysis Critical Control Points
• FMEA/FMECA, Failure Mode and Effect Analysis/ FFailure mode, effects and criti
• Failure mode, effects and criticality analysis
• PHA, FTA and HAZOP Process Hazards Analysis
• Fault tree analysis
• Hazards and Operability. Analysis

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 ISO 14644-2:2015 – El Análisis de Riesgo

Una comprensión responsable de el proceso de producción y desempeño de

la instalación conlleva a:

• Prevención de condiciones
fuera de especificación
inesperadas

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Límites de Alerta y Acción
Cómo elegir la estrategia adecuada
 ISO 14644-2:2015 – Límites de Alerta y Acción
Como elegir la estrategia adecuada

Límite de Acción Límite de Alerta

• El usuario determina el nivel • El usuario determina el nivel

que cuando se exeda requiera
intervención inmediata,
investigación del origen y
acciones correctivas
definido para proporcionar un
aviso temprano de cambios en
las condiciones normales. Este
nivel se debe usar para
prevenir condiciones de límites
de acción.

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 ISO 14644-2:2015 – Límites de Alerta y Acción
Como elegir la estrategia adecuada

• La correcta determinación de límites de alerta y acción es extremadamente

importatnte y debe estar respaldada por el análisis de riesgo y una cantidad
consistente de datos históricos.

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 ISO 14644-2:2015 - Límites de Alerta y Acción
Como elegir la estrategia adecuada
• ISO 14644-2:2015 establece la importancia de una
evaluación a largo plazo asi como una valoración
anual de límites, método y frecuancia.
• Cuando no se requieran cambios, la valoración es
un ejercicio importante en la evaluación crítica del
plan de monitoreo.
• Los usuarios del cuarto limpio deben preguntarse
frecuantemente si el plan de monitoreo existente es
aun aplicable y consistente con el desempeño de las
actividades en el cuarto limpio actuales.

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 ISO 14644-2:2015 - Límites de Alerta y Acción
Como elegir la estrategia adecuada
El estándar provee algunas recomendaciones importantes, así como una
estrategia aplicable a considerar cuando se determinan los límites de alerta y
acción. Uno con importancia alta se encuantra en el párrafo B.3.1.2, citado
abajo:
• B.3.1.3 Al establecer los niveles de alerta y acción, es importante considerar la alta
variabilidad de las concentraciones de partículas en el aire con el tiempo y en
diferentes puntos. En particular, deberá tenerse especial cuidado cuando se
consideren los niveles de alerta y acción para las clases de limpieza ISO Clase 5 y
menores con bajas concentraciones de partículas. En estas circunstancias, la
aparición de "alarmas por ruido" debido a falsos conteos y / o variabilidad natural
de la concentración de partículas es más probable y debe evitarse mediante una
cuidadosa selección de los niveles de alerta y acción. Se deben evitar las frecuentes
alarmas por "ruido", ya que pueden conducir a que las alarmas sean ignoradas por
los usuarios.

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 ISO 14644-2:2015 - Límites de Alerta y Acción
Como elegir la estrategia adecuada
ESTRATEGIA 1
• Establecer un valor límite basado en una serie de lecturas altas
consecutivas.
• Por ejemplo: 3 consecutivas de 1 minuto todas por arriba del límite especificado
Monitoring Data Particles

Alarm Level
16
Alarm Event
14

12

10
PARTICLES

0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
MINUTES

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 ISO 14644-2:2015 - Límites de Alerta y Acción
Como elegir la estrategia adecuada
ESTRATEGIA 2
• Establecer un valor límite basado en alta frecuencia de lecturas elevadas. En
este método “x” es el número de eventos “y” es el número de minutos.
• Por Ejemplo, 3 de 10 de las últimas lecturas/minutos fuera del límite de alarma
especificado
Monitoring Data Particles

Alarm Level
18
16
14
12
PARTICLES

10
8
6
4
2
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
MINUTES

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Aprendiendo de las Cartas de
Advertencia FDA 483
 ISO 14644-2:2015 - Aprendiendo de las Cartas de
Advertencia FDA 483
• Cumplir con cualquier estándar requiere
experiencia, conocimiento y un enfoque crítico, lo
que permite la armonización de los requisitos de
regulación con ambientes de producción
específicos.
• Aplicar esta tarea se puede hacer con mucha
anticipación mediante el estudio de las
observaciones de los inspectores de la FDA a los
usuarios en situaciones similares.
• Muchas cartas de advertencia 483 han sido
redactadas en los últimos años, muchas de ellas
estrictamente vinculadas con la falta de
cumplimiento de los planes de monitoreo. Algunas
de ellos se resumen The Environmental Monitoring
Program in a GMP Environment. De Scott Sutton.

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 ISO 14644-2:2015 - Aprendiendo de las Cartas de
Advertencia FDA 483
Extracto de carta 483
• Con respecto al aumento del
monitoreo no rutinario. De la
observación realizada para
evaluar más a fondo la
instalación de manufactura del
edificio «X», no existía un plan
que especificara los lugares a
muestrear, el método de
muestreo y las medidas que se
tomarían cuando se detectara
contaminación microbiana
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Comentarios
• Esta carta de advertencia
indica la necesidad de contar
con un plan de monitoreo, una
descripción de la ubicación a
muestrear y un método de
muestreo específico. Los
resultados del monitoreo se
consideran insuficientes si no
se apoyan y vinculan a un plan
claro y aprobado.
 ISO 14644-2:2015 - Aprendiendo de las Cartas de
Advertencia FDA 483
Extracto de carta 483
• … Los límites de alerta y acción
establecidos para las áreas de
fabricación no se basan en
datos históricos tomados del
Programa de Muestreo
Ambiental…
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Commentarios
• Esta carta de advertencia, de 2001,
requiere que el usuario del cuarto
limpio revise de manera proactiva y
crítica los datos históricos de
muestreo, ya que debe estar
relacionado con la correcta
configuración de los niveles de alerta y
acción apropiados.
Este requisito era probablemente
difícil de lograr en 2001, pero ahora es
fácilmente alcanzable usando la
plataforma de software apropiada
(que cumpla con CFR 21 parte 11),
compatible con el almacenamiento de
datos de un contador de partículas.
 ISO 14644-2:2015 - Conclusión

• ISO 14644-2:2015 no debe ser cosiderada

únicamente como el nuevo estándar a cumplir,
sino principalmente como una herramienta util
de usar para lograr un control ambiental idoneo.
• El objetivo principal delestándar es cultivar y
promover un sólido conocimiento del
desempeño del cuarto limpio en cada compañía.
• ISO 14644-2:2015 fué publicada el 15 de
Diciembre de 2015. Todo usuario que quiera
cumplir este estándar debe tomar acción
inmediatamente.

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 Sesión de Preguntas y Respuestas

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 Gracias por acompañarnos!
Ricardo Alonso
Ventas
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