UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

E. A. P BIOLOGIA

LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES:

UN RETO PARA LAS CIENCIAS MÉDICAS
AUTORES: Dra. Tamara Rubio González y Dr. Manuel Verdecia Jarque

INTEGRANTES:

 BERMUDEZ ARMAS, Jorge miguel

 AGUIRRE SISNIEGAS, Juliana
 ANTICONA ANDRADE, Laura
 ARAUJO CHAVEZ, Piero
 BETANCOURT MUÑOZ, José francisco
 BURGOS WILSON, José David
 AREDO MORALES, Flor de María
 AVILA VELA, José Mauro
 CÁCERES PÉREZ, Rocío Mabel

TRUJILLO - PERÚ
 I) MITOCONDRIA:

ESTRUCTURA, CARACTERÍSTICAS Y FUNCIÓN:

Las mitocondrias se hallan en todos los tipos celulares, en ella se encuentran las innumerables
moléculas que proporcionan la energía. La mitocondria es cilíndrica su forma y número varía
según su actividad (miden 3 μm de largo con un diámetro de 0,5 μm,). Están ubicadas en las
regiones de las células donde la demanda de energía es mayor; así, se desplazan de un lado a
otro del citoplasma hacia las zonas necesitadas de energía.(Robertis, 2004)

Las mitocondrias poseen dos membranas y dos compartimientos, el espacio intermembranoso y

la matriz mitocondrial (fig 1). Mencionaremos las moléculas de mayor interés de estos cuatro
componentes.

Fig. 1: Esquema tridimensional de una mitocondria cortada longitudinalmente, crestas aparecen

tapizadas con moléculas de ATP sintasa. Robertis, 2004.

Matriz mitocondrial contiene numerosas moléculas, entre ellas:

1) El complejo enzimático piruvato deshidrogenasa, responsable de la descarboxilación

oxidativa.
2) Las enzimas involucradas en la 𝛽-oxidación de los ácidos grasos.
3) Las enzimas responsables del ciclo de Krebs, excepto la succinato deshidrogenasa.
4) La coenzima A (CoA), la coenzima NAD+, ADP, fosfato, etc.
5) Gránulos de distintos tamaños, compuestos principalmente por Ca2+.
6) Copias de un ADN circular.
7) Trece tipos de ARNm, sintetizados a partir de otros tantos genes de ese ADN.
8) Dos tipos de ARNr, los cuales forman ribosomas parecidos a los citosólicos.
9) Veintidós tipos de ARNt para los veinte aminoácidos.
Membrana interna: la membrana interna desarrolla plegamientos hacia la matriz que dan lugar
a las llamadas crestas mitocondriales. El número y la forma de las crestas varían en los distintos
tipos celulares. La membrana interna de las mitocondrias presenta un alto grado de
especialización y las dos caras de su bicapa lipídica exhiben una marcada asimétrica. En ella se
localizan, entre otros, los siguientes elementos:
1) Conjunto de moléculas transportadoras, compuestos por cuatro complejos proteicos
relativamente grandes, llamados NADH deshidrogenasa , succinato deshidrogenasa,
complejo b – c1 y citocromo oxidasa , entre los cuales se encuentran dos transportadores
de electrones pequeños, denominados ubiquinona y citocromo c.
2) La ATP sintasa, que es un complejo proteico ubicado en las inmediaciones de la cadena
transportadora de electrones
3) Un fosfolípido doble, difosftidiglicerol impide el pasaje de cualquier soluto con algunas
excepciones.
4) Diversos canales iónicos y permeasas que permiten el pasaje selectivo de iones y
moléculas desde el espacio intermembranoso a la matriz mitocondrial y en sentido
inverso.(Fig.2)

Fig 2: Representación gráfica de la mitocondria. Se ilustran las reacciones correspondientes

a la descarboxilación oxidativa (verde), al ciclo de Krebs (rojo), a la P-oxidación
de los ácidos grasos (amarillo) y a la fosforilación oxidativa (azul).

Membrana externa: es permeable a todos los solutos existentes en el citosol, pero no a las
macromoléculas. Ello se debe a que en su bicapa lipídica posee numerosas proteínas
transmembranosas multipaso llamadas porinas, que forman canales acuosos por los que pasan
libremente iones y moléculas de hasta 5 kDa. En las porinas los tramos proteicos que cruzan la
bicapa lipídica exhiben una estructura en hoja plegada 𝛽

Espacio intermembranoso: dada a la presencia de las porinas en la membrana externa, el

contenido de solutos en el espacio intermembranoso es similar al del citosol, aunque posee
algunos elementos propios y una elevada concentración de H+. (Robertis, 2004.)

Ciclo de
Krebs

Fuente: Internet

Cadena Respiratoria

En este punto la célula ha ganado solo 4 ATP, 2 en la glucólisis y en el ciclo de Krebs,

sin embargo ha capturado electrones energéticos en 10 NADH2 y 2 FADH2. Estos
transportadores depositan sus electrones en el sistema de transporte de
electrones localizado en la membrana interna de la mitocondria.

La cadena respiratoria está formada por una serie de transportadores de electrones

situados en la cara interna de las crestas mitocondriales y que son capaces de transferir
los electrones procedentes de la oxidación del sustrato hasta el oxígeno molecular, que
se reducirá formándose agua.

Como resultado de esta transferencia de electrones, los transportadores se oxidan y se

reducen alternativamente, liberándose una energía que en algunos casos es suficiente
para fosforilar el ADP y formar una molécula de ATP. Se trata de la fosforilación
oxidativa que permite ir almacenando en enlaces ricos en energía la energía contenida
en las moléculas NADH2, FADH2, NADPH2, que se liberan en la glucólisis y en el
ciclo de Krebs y que será más tarde fácilmente utilizada. Toda cadena respiratoria que
comience por el NAD conduce a la formación de 3 ATP mientras que si comienza por el
FAD produce sólo 2 ATP.
Escabones de movimiento de electrones

Es una serie de mecanismos de electrones que se encuentran en la membrana

interna mitocondrial, que mediante reacciones bioquímicas producen trifosfato de
adenosina (ATP), que es el compuesto energético que utilizan los seres vivos. Los
organismos que utilizan las reacciones redox para producir ATP se les conoce con el
nombre de quimioautótrofos. La misión de la cadena transportadora de electrones es la
de crear un gradiente electroquímico que se utiliza para la síntesis de ATP. Dicho
gradiente electroquímico se consigue mediante el flujo de electrones entre diversos
complejos proteicos de esta cadena que favorecen en último caso la translocación de
protones que generan el gradiente anteriormente mencionado.

De esta forma podemos deducir la existencia de tres procesos totalmente dependientes:

Un flujo de electrones desde complejos proteicos individuales; uso de la energía
desprendida de ese flujo de electrones que se utiliza para la translocación de protones en
contra de gradiente, por lo que energéticamente estamos hablando de un proceso
desfavorable; un uso de ese gradiente electroquímico para la formación de ATP
mediante un proceso favorable desde un punto de vista energético.

Fosforilación oxidativa

Es un proceso metabólico que utiliza energía liberada por

la oxidación de nutrientes para producir adenosina trifosfato (ATP). Se le llama así para
distinguirla de otras rutas que producen ATP con menor rendimiento, llamadas "a nivel
de sustrato". Se calcula que hasta el 90% de la energía celular en forma de ATP es
producida de esta forma.
La energía libre generada mediante reacciones químicas redox en varios complejos
multiproteicos -conocidos en su conjunto como cadena de transporte de electrones- se
emplea para producir, por diversos procedimientos como bombeo, ciclos quinona/quinol
o bucles redox, un gradiente electroquímico de protones a través de
una membrana asociada en un proceso llamado quimiosmosis. La cadena
respiratoria está formada por tres complejos de proteínas principales (complejo
I, III, IV), y varios complejos "auxiliares", utilizando una variedad de donantes y
aceptores de electrones. Los tres complejos se asocian en supercomplejos para canalizar
las moléculas transportadoras de electrones, la coenzima Q y el citocromo c, haciendo
más eficiente el proceso.
La energía potencial de ese gradiente, llamada fuerza protón-motriz, se libera cuando se
translocan los protones a través de un canal pasivo, la enzima ATP sintasa, y se utiliza
en la adición de un grupo fosfato a una molécula de ADP para almacenar parte de esa
energía potencial en los enlaces anhidro "de alta energía" de la molécula
de ATP mediante un mecanismo en el que interviene la rotación de una parte de la
enzima a medida que fluyen los protones a través de ella. En vertebrados, y
posiblemente en todo el reino animal, se genera un ATP por cada 2,7 protones
translocados. Algunos organismos tienen ATPasas con un rendimiento menor.
Existen también proteínas desacopladoras que permiten controlar el flujo de protones y
generar calor desacoplando ambas fases de la fosforilación oxidativa.
Aunque las diversas formas de vida utilizan una gran variedad de nutrientes, casi todas
realizan la fosforilación oxidativa para producir ATP, la molécula que provee de energía
al metabolismo. Esta ruta es tan ubicua debido a que es una forma altamente eficaz de
liberación de energía, en comparación con los procesos alternativos de fermentación,
como la glucólisis anaeróbica.
Pese a que la fosforilación oxidativa es una parte vital del metabolismo, produce una
pequeña proporción de especies reactivas del oxígeno tales como superóxido y peróxido
de hidrógeno, lo que lleva a la propagación de radicales libres, provocando daño celular,
contribuyendo a enfermedades y, posiblemente, al envejecimiento. Sin embargo, los
radicales tienen un importante papel en la señalización celular, y posiblemente en la
formación de enlaces disulfuro de las propias proteínas de la membrana interna
mitocondrial. Las enzimas que llevan a cabo esta ruta metabólica son blanco de muchas
drogas y productos tóxicos que inhiben su actividad.
 II) GENOMA MITOCONDRIAL:
El ácido desoxirribonucleico mitocondrial humano es una molécula circular compuesta por 16
569 pares de base 5 que contiene 37 genes dos ácidos ribonucleicos ribosómicos (rRNA), 22 de
transferencia (tRNA), que son capaces de leer todo el genoma, y 13 polipéptidos que forman
parte de cuatro de los cinco complejos multienzimáticos del sistema de fosforilación oxidativa
(sistema Oxphos), etapa terminal de la ruta de producción de ATP. Estos péptidos corresponden
a siete subunidades del dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH): ubiquinona
óxido-reductasa (complejo I); una subunidad (cit b) de la ubiquinol: citocromo c óxido-
reductasa (complejo III); tres subunidades (CO I, II, III) de la citocromo c oxidasa (complejo
IV), y dos subunidades de la ATP sintetasa (complejo V).

Fig 3. Mapa genético del DNA mitocondrial humano. Se representa las dos hebras del DNA con
los genes que codifican: ARNr (12s y 16s), ARNt, señalados con la abreviatura del aminoácido
que transportan , y secuencias codificadoras de proteínas (CO: subunidades citocromo c
oxidasa; cit b: citocromo b y ND: subunidades de NADH deshidrogenasa). H1, H2 y L indican
los lugares de iniciación de la transcripción de las hebras pesada y ligera, respectivamente. OH y
OL simbolizan los orígenes de replicación de la cadena pesada y ligera.
CARACTERES ESPECÍFICOS DE LA GENÉTICA MITOCONDRIAL:

El tipo de herencia del sistema genético mitocondrial, su localización en un organelo

citoplasmático, la disposición contínua de los genes sin nucleótidos intermedios ni intrones y la
poliplasmia (alto número de copias en cada célula) proporcionan caracteres genéticos que los
diferencian claramente de los del DNA nuclear. Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000
copias de mtDNA dependiendo del tejido, pasando por unos cuantos cientos en los
espermatozoides y hasta unas100 000 en el oocito.

Herencia materna: El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano.
La madre trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán
a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente. Esto se debe al elevado
número de moléculas de mtDNA que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 copias) en
comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides. Además las mitocondrias
de origen paterno que puedan entrar en el ovulo fecundado se elimina por un proceso activo.

Segregación mitótica: El fenotipo de una línea celular puede variar durante la división celular
debido a que las mitocondrias se distribuyen al azar entre las células hijas por lo que si en una
célula coexisten dos poblaciones de mtDNA, una normal y otra mutada (heteroplasmia), a lo
largo de las divisiones se podrán originar tres genotipos diferentes: homoplásmico para el DNA
mitocondrial normal, homoplásmico para el DNA mutado y heteroplásmico.
Por tanto, el fenotipo de una célula con heteroplasmia dependerá del porcentaje de DNA mutado
que contenga. Si el número de moléculas de mtDNA dañado es relativamente bajo se produce
una complementación con las moléculas de DNA normal y no se manifestará el defecto
genético. Cuando el DNA mutado sobrepasa un umbral determinado se manifestará un fenotipo
patogénico (efecto umbral), es decir, si la producción de ATP llega estar por debajo de los
mínimos necesarios para el funcionamiento de los tejidos, debido a la producción defectuosa de
proteínas codificadas en el mtDNA, se produce la aparición de la enfermedad. El número de
moléculas de mtDNA es diferente en cada órgano y tejido según la cantidad de energía
requerida para su funcionamiento, por ello, los tejidos que preferentemente se afectan son la
visión, el sistema nervioso central, músculo esquelético, corazón, islotes pancreáticos, riñón e
hígado.

III) MUTACIONES
Definición:

Se denomina ‘’mutación’’ a todo cambio en la que la estructura de una molécula del ADN, los
mismos que ocurren de forma repentina y pueden ser heredables.

AGENTE MUTAGÉNICO

En biología un mutágeno es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la

información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de
mutaciones por encima del nivel natural.

TIPOS DE MUTACIONES A NIVEL MOLECULAR

A. DELECCIÓN (DE BASES NITROGENADAS)

Las eliminaciones son mutaciones en las que se pierde, o elimina, una parte del ADN, es decir,
se pierde un trozo de DNA alterando la cadena proteica que debería formarse y su función. De
esta forma se puede alterar el marco de lectura para formar la proteína o eliminar aminoácidos
que son propios de la cadena proteica. En ocasiones las deleciones son tan largas que pueden
comprometer un gen entero o varios genes contiguos.

Si se cambia el marco de lectura, cambia la forma de agrupar esas tres bases y se colocaran
aminoácidos erróneos habiendo la posibilidad de un triplete STOP prematuro. Las inserciones,
duplicaciones y deleciones pueden dar lugar a este tipo de mutaciones.

B. ADICIÓN O INSERCIÓN

La adición o agregado de una base en el DNA que codifica una determinada proteína,
provoca el corrimiento del marco de lectura, es decir se constituyen nuevos codones,
desde el sitio donde se incorpora la base adicional, hacia el extremo 3′ del mRNA. Esto
es debido a que el mensajero es leído por los ribosomas de a tripletes, pero no hay ni un
punto ni una coma que diga que este es el principio o fin de codón. La maquinaria solo
sigue leyendo y al haber una base más todos los codones se modifican. Estas
mutaciones generan una proteína diferente a la original, parcial o totalmente,
dependiendo del sitio de la mutación.
 Figura 2. Mutación por adición en marco de lectura.

Desplazamiento del marco de lectura

Puesto que el ADN que codifica las proteínas se divide en codones de tres bases, las
inserciones y las eliminaciones pueden alterar un gen de maneraque su mensaje deje de
tener una sintaxis correcta. Estos cambios se llaman desplazamientos del marco de
lectura.
Por ejemplo, considera la frase «ven sin sus dos...», en la que cada palabra representa un
codón. Si eliminamos la primera letra y analizamos sintácticamente la frase de la misma
manera, ya no tienen sentido.

Cuando hay un desplazamiento del marco de lectura, se produce un error parecido en el

nivel molecular, haciendo que la sintaxis de los codones sea incorrecta. Esto suele dar
lugar a proteínas inservibles, del mismo modo que la frase «ens ins usd os...» no es
informativa.

C. SUSTITUCIÓN
Es una mutación en la que se intercambia una base por otra.

Existen dos tipos de mutaciones por sustitución:

 TRANSICIÓN

Ocurre cuando una base púrica cambia a otra púrica o de una base pirimídica cambia a
otra.La sustitución de un par AT, por ejemplo, por un par GC, sería una transición.
  TRANSVERSIÓN

Cuando una base pirimídica cambia a otra púrica o viceversa.Por ejemplo, la sustitución

del par AT por TA o por CG.

Las sustituciones a su vez, se clasifican de acuerdo a si cambian o no el sentido o significado del

codón en:

MUTACIONES SILENCIOSAS:

Son aquellas sustituciones que no causan ningún cambio en el aminoácido que codifica el codón
afectado o si cambian el aminoácido del codón afectado, pero no afectan la actividad de la
proteína. Estas últimas se llaman “Neutras”.
MUTACIONES DE SENTIDO ERRÓNEO:

Son las sustituciones que generan el cambio de un aminoácido y que en general alteran la
funcionalidad de la proteína codificada originalmente.
MUTACIONES SIN SENTIDO

Se denominan así a las sustituciones que crean un codón de stop o codón sin sentido (UAA,

UAG y UGA), ocasionando una proteína más corta de lo normal.

Lo más grave que pueden producir las sustituciones de una base es que se incorpore un
aminoácido distinto, pero una cadena proteica prácticamente similar. Todo esto depende
de cuál sea la base sustituida, ya que si la base en cuestión es la tercera de un codón lo
más probable es que no pase nada (mutación silenciosa), ya que esta es irrelevante en la
mayoría de los casos, y probablemente se introduzca el mismo aminoácido.
La sustitución en la primera o segunda base de un codón, es más grave y puede generar
la incorporación de otro aminoácido al codificado originalmente (mutación de sentido
erróneo).
En el caso de generar un codón de stop (mutación sin sentido) la consecuencia es grave,
ya que se produce una proteína terminada prematuramente, dependiendo de dónde esté
ubicado el codón, cerca del extremo 5′ o del 3′ del mRNA
MÉTODOS DE DETERMINACIÓN DE UBICACIÓN Y ESTRUCTURA DE
MUTACIONES GENÉTICAS

Para determinar la ubicación y mutación en una muestra de ADN se utilizan métodos de

secuenciación y marcadores moleculares o genéticos.

Los marcadores genéticos se suelen dividir en dos grupos, los marcadores bioquímicos,
detectados como variaciones en la secuencia de aminoácidos para la que codifica el marcador,
y marcadores moleculares basados en el ADN, detectados a nivel de la secuencia de nucleótidos
del marcador con o sin cambios observables en el fenotipo. Los llamados marcadores
morfológicos, identificados mediante rasgos en el fenotipo (color, tamaño, etc), son hoy en día
mucho menos utilizados.

Marcadores bioquímicos: Se basan en la observación del polimorfismo en la secuencia de

aminoácidos de una proteína. Los marcadores bioquímicos más utilizados son los marcadores
isoenzimáticos, esto es, enzimas con la misma función, pero con distinto tamaño, carga o
conformación.

Estos marcadores detectan variaciones en la secuencia de nucleótidos del ADN: inversión,

inserción, duplicado o eliminación. Generalmente detectan polimorfismo en secuencias no
codificantes. Se pueden dividir en:

 Marcadores asociados a variaciones en el número de repeticiones de una secuencia: se

dividen a su vez en microsatélites y mini satélites.
 Marcadores asociados a variaciones puntuales en el genoma, detectables o no por
enzimas de restricción.

Marcadores moleculares: Un marcador genético es una secuencia de ADN específica cuya

localización exacta ha sido identificada en su correspondiente cromosoma y cuya herencia
puede ser rastreada. La secuencia de ADN que forma un marcador genético puede ser un gen
completo o sólo una secuencia sin función conocida o no codificante. Se utilizan principalmente
en el mapeo genético como señaladores de regiones del genoma de un determinado organismo.

Unos de los marcadores moleculares más utilizados son

 RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism o Polimorfismo en la longitud de

fragmentos de restricción).
 Metodología de Polimorfismo en la longitud de fragmentos de restricción o RFLP).

IV) ENFERMEDADES ASOCIADAS CON MUTACIONES

A. SINDROME DE MERRF:

El síndrome de epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas, denominado

abreviadamente como síndrome MERRF por sus siglas en inglés (myoclonic epilepsy with
ragged red fibers), es una rara enfermedad mitocondrial que cursa principalmente
con mioclonias y epilepsia.

Se trata de un síndrome causado por varias mutaciones en el ADN mitocondrial, pero que cada
una de ellas de forma independiente trae como consecuencia el desarrollo de la enfermedad.
Entre el 80% y el 90% de los casos se da la mutación A8344G (hay una transición
de adenina a guanina en la posición 8344 del gen). Los genes implicados que han sido
identificados son los que se muestran en la siguiente tabla:
Estos genes que codifican el ARN transferente mitocondrial, siendo los más importantes
aquellos que codifican para la fenilalanina, lisina y prolina que presentan transiciones G por A
o C por T, lo que causa el fallo en la producción de ciertas proteínas mitocondriales. En
la respiración celular están implicados diferentes complejos multienzimáticos de la cadena de
transporte de electrones. Entre ellos, los complejos I, III, IV y V están codificados por el
ADNmt y el resto de subunidades por el ADN nuclear. Por lo tanto, si el ADNmt presenta
mutaciones se da en el síndrome MERRF, cuyas proteínas anómalas componen estos complejos
de la cadena de transporte e-, cuya eficacia se verá mermada, bien produciendo una disminución
casi total o anulando por completo su función. Es por esto que los tejidos que necesiten mayor
aporte energético serán los primeros en ser destruidos, ya que carecen de respiración celular.
Hay que tener en cuenta que no todos las mitocondrias poseen material genético alterado, por lo
que no todas las personas son afectadas con la misma gravedad.

TRATAMIENTO:
Al igual que muchas enfermedades mitocondriales, no hay cura para el síndrome MERRF y el
tratamiento es fundamentalmente sintomático. Se han intentado con poco éxito terapias
con dosis altas de Coenzima Q10 y L-Carnitina con la esperanza de mejorar la función
mitocondrial.

B. SINDROME MELAS:

El síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a

un accidente cerebrovascular) es un tipo de patología mitocondrial (otras son la neuropatía
óptica hereditaria de Leber y el síndrome MERRF).
Una característica de estas enfermedades es que son causadas por defectos en
el genoma mitocondrial, que se hereda exclusivamente de la madre. El síndrome se puede
manifestar en ambos sexos.
SIGNOS Y SINTOMAS
Los primeros síntomas se manifiestan normalmente entre los dos y diez años de edad. Los
síntomas más comunes además de la triada característica son; migraña, vómitos, demencia,
epilepsia, sordera, ataxia, retinosis pigmentaria, cardiomiopatía, disfunción tubular renal
proximal y miopatía. La intolerancia al ejercicio y la debilidad en las extremidades proximales
pueden ser las primeras manifestaciones. Las convulsiones suelen estar asociadas a episodios
semejantes a apoplejías de hemiparesia transitoria o ceguera cortical. Estos episodios semejantes
a apoplejía pueden estar asociados con la alteración de la conciencia, y suelen ser recurrentes.
Los efectos de estos episodios van a ir deteriorando gradualmente las habilidades motoras,
mentales y la visión; ya sea en la adolescencia o en la edad adulta. También es común la pérdida
auditiva neurosensorial. Cada persona lo sufre de manera diferente porque cada caso afecta
órganos de su cuerpo en particular. Su inicio ocurre a cualquier edad, sin embargo, los episodios
suelen "estallar" cuando la persona es un adulto joven o de mayor edad.

HERENCIA
MELAS es causada por mutaciones en el ADN mitocondrial y se transmite por herencia
materna. La madre normalmente presenta la mutación y puede o no manifestar síntomas. Un
hombre con la mutación es incapaz de transmitirlo a la descendencia solo en casos muy
extraños. Una mujer enferma o no, transmite la mutación a toda su descendencia.

TRATAMIENTO.
No existe un tratamiento exclusivo para MELAS, sino que existen tratamientos individuales
para los síntomas. La pérdida auditiva es tratada mediante un implante coclear y las
convulsiones responden a terapias anti convulsivas tradicionales. Para tratar la diabetes siguen
dietas específicas y terapia con insulina. En algunos individuos la coenzima Q10 y análogos han
sido efectivos para prevenir las primeras manifestaciones.

C. SINDROME NARP

Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa , también conocida como síndrome NARP , es una
enfermedad rara con herencia mitocondrial que causa una variedad de signos y síntomas que
afectan principalmente al sistema nervioso. En la niñez o la edad adulta, la mayoría de las
personas con NARP experimentan entumecimiento , hormigueo o dolor en los brazos y las
piernas ( neuropatía sensorial ); debilidad muscular; y problemas de equilibrio y coordinación
( ataxia ). Muchas personas afectadas también tienen pérdida de visión causada por cambios en
el tejido sensible a la luz que recubre la parte posterior del ojo (la retina ).En algunos casos, la
pérdida de visión es el resultado de una afección llamada retinitis pigmentosa . Esta enfermedad
ocular causa que las células sensibles a la luz de la retina se deterioren gradualmente.

DIAGNOSTICO
El diagnóstico clínico está respaldado por hallazgos de investigación. El nivel de citrulina en la
sangre disminuye. Los estudios mitocondriales o la evaluación de mtADN de NARP
desempeñan un papel en el diagnóstico genético que también se puede realizar de forma
prenatal.
TRATAMIENTO
El síndrome de NARP no es curable. El alivio sintomático está dirigido. Los antioxidantes
desempeñan un papel en la mejora de la fosforilación oxidativa que de otro modo se deteriora.
PRONOSTICO
La gravedad y el pronóstico varían según el tipo de mutación involucrada.

D. SINDROME DE KEARNS- SAYRE.

El síndrome de Kearns-Sayre (abreviado como SKS), también conocido como enfermedad

oculocraneosomática o enfermedad oculocraneosomática-neuromuscular con fibras rojas
rasgadas, es una enfermedad genética rara producida por una deleción de entre 1000-10000
pares de bases en el ADN mitocondrial. Fue descubierta en los años 1950 por Thomas Kearns y
George Sayre.

CUADRO CLINICO:
Las características del SKS aparecen normalmente antes de los 20 años pero puede ser
despertada en cualquier etapa de vida. La esperanza de vida de una persona afectada por el SKS
se encuentra enteramente comprometida y se reduce en un 60% aproximadamente de manera
súbita cuando pasan de 3 a 5 años a partir del momento en que se presentan los síntomas
referentes al desarrollo de la enfermedad. Estudios científicos llevados a cabo en EEUU, Brasil,
Alemania y Francia muestran un aumento en la cantidad de seres afectados por dicha
enfermedad, incluidos niños de ambos sexos a partir de los 4 años de edad, a los que se les
atribuye también la "Sudden Death"(muerte súbita).
La expresión del SKS afecta de manera crítica a nivel oftalmológico, especialmente en el ojo.
Las personas con SKS tienen una oftalmoplejia externa progresiva, es decir, debilidad o
parálisis de los músculos oculares que disminuye los movimientos del ojo causando ptosis
palpebral (caída del párpado superior). Los individuos afectados poseen también una condición
ocular conocida como retinitis pigmentaria, que resulta de la degeneración del tejido
fotosensitivo de la retina, dándole un aspecto manchado. Esta retinopatía puede causar pérdida
de visión.
Además, las personas con SKS presentará al menos uno de los siguientes síntomas:

 Defectos en la conducción cardiaca: anomalías de las señales eléctricas que controlan el

latido del corazón
 Ataxia: problemas de coordinación que provocan inestabilidad al caminar.
 Altos niveles de proteínas en el líquido cefalorraquídeo mayor a 100 mg/dl (fluido que
rodea y protege el cerebro y la médula)
A nivel neurológico se expresa mediante síntomas clásicos de miopatía mitocondrial, entre ellos
los de mayor gravedad refieren dolor neurálgico progresivo y debilidad muscular generalizada.
Clínicamente los pacientes presentan debilidad muscular en ambas
extremidades, cefaleas agudas y dificultades cognitivas (comúnmente demencia). También se
observan habitualmente lesiones en la sustancia blanca.
Otros rasgos característicos y secuelas del SKS: disfagia proximal, pérdida de audición, acidosis
láctica, defectos renales, desórdenes gastrointestinales y dificultades en el aparato digestivo,
enfermedades hepáticas, complicaciones respiratorias derivadas de las cardiopatías, retardo en el
crecimiento y baja estatura. Además, las personas con SKS suelen presentar desordenes
endocrinologicos [diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, hipotiroidismo y retardo puberal].
Una de las características citológicas de esta enfermedad son las fibras rojas rasgadas, que se
pueden observar en los miocitos de los afectados y que aparece como un exceso en la cantidad
de mitocondrias. Por ello, uno de los métodos de diagnóstico de mayor efectividad resulta ser la
biopsia muscular combinada con microscopia electrónica

GENÉTICA:
El síndrome de Kearns Sayre se desarrolla por una mutación de ADN mitocondrial que resulta
en una deleción de longitud variable. La más común, presente en aproximadamente un tercio de
los afectados por SKS, conlleva la eliminación de 4678 nucleótidos (4.9 kb, desde la posición ,
correspondientes a 12 genes mitocondriales que codifican para proteínas de la cadena de
transporte de electrones. La pérdida de estos genes produce un déficit de producción de energía
celular, ya que afecta gravemente a la fosforilación oxidativa, además de a la producción de
proteínas mitocondriales. Aún no se sabe la relación entre los síntomas y signos del SKS y la
deleción de estos genes mitocondriales, aunque probablemente se deban a la falta de energía
celular, especialmente en el ojo, cuyos tejidos son altamente dependientes de la energía
generada en mitocondrias.
A diferencia de la mayoría de las enfermedades mitocondriales no se hereda por vía materna,
sino que sucede por una mutación al azar. Al presentarse mediante una mutación en un punto
del desarrollo embrionario, el SKS se desarrolla como una enfermedad heteroplásmica, es decir,
coexisten mitocondrias con ADN mutado y ADN normal. Esto hace que la expresión de la
enfermedad pueda diferir entre individuos, ya que la distribución de ADN mitocondrial mutado
en cada célula, tejido y órgano determinará los efectos fenotípicos de la enfermedad y será
dependiente del momento del desarrollo en el que la mutación aparezca.

E. SINDROME DE PEARSON:

El síndrome de Pearson es una rara enfermedad mitocondrial multisistémica, resultante de un

defecto en la fosforilación oxidativa debido a deleción, o duplicación del ADN
mitocondrial (ADNmt); en la población adulta tiene una prevalencia de 1,6/100.000 habitantes.

CARACTERES:
El Síndrome de Pearson se describió en 1979; se caracteriza por un cuadro de inicio en los
primeros meses de vida, conociéndose solo algunos casos neonatales, caracterizado por
una anemia sideroblástica refractaria con vacuolización de los precursores medulares, asociada
a neutropenia y trombopenia en grado variable, y disfunción pancreática exocrina. Veinte años
después Rötig y colaboradores reportaron una deleción de 4.977 pb en el ADNmt como la causa
más común de esta entidad. A estas descripciones, se han ido añadiendo otras manifestaciones
clínicas neurológicas, endocrinológicas, renales, hepáticas, gastrointestinales y cardiológicas. Se
ha observado que los pacientes con SP que sobreviven evolucionan a un Síndrome de Kearns-
Sayre (SKS).
Todos los signos clínicos sugieren una asociación incoherente de múltiples trastornos orgánicos
en un único paciente. Aunque se ha descrito la transmisión materna, el síndrome de Pearson
suele ser esporádico. Desde el punto de vista fisiopatológico este síndrome es
una citopatía mitocondrial que está provocado por deleciones en el ADN mitocondrial, las
cuales sirven como criterio diagnóstico. Tales deleciones provocan una deficiencia funcional en
la cadena respiratoria. La distribución al azar del ADN mitocondrial durante la división celular
provoca la presencia de unas células normales y otras con mutaciones. Esta coexistencia,
llamada heteroplasmia, explica la gran variabilidad de expresión clínica observada tanto entre
pacientes como entre los diferentes órganos de un mismo sujeto afectado. De hecho, las
manifestaciones patológicas se presentan cuando en un determinado tejido se ha acumulado
cierta cantidad de ADN mutado.

DIAGNOSTICO:
No existe un tratamiento concreto para el síndrome de Pearson. La presentación clínica es
variable, por lo que es necesario un adecuado seguimiento de la evolución del paciente y un
detallado estudio bioquímico-molecular para establecer el diagnóstico. Cuando existe una
sospecha clínica de un síndrome concreto (síndromes MERRF, MELAS, NARP, Leigh,
Pearson, sordera no sindrómica), puede efectuarse un análisis preventivo para determinar las
alteraciones genéticas más frecuentes en el ADNmt asociadas a los mismos. Si resultasen
negativas estas pruebas, debe procederse, en la mayoría de los casos, a realizar una biopsia
muscular, a fin de realizar otros estudios, bioquímicos e histológicos que orienten el diagnóstico
y el futuro estudio genético. No obstante, la realización de esta biopsia muscular será
imprescindible, si concurriese una asociación de síntomas.
Debe tratarse de forma sintomática, incluyendo el tratamiento de los episodios infecciosos y de
los problemas metabólicos, transfusión en caso de anemia grave (en ocasiones asociada con
terapia con eritropoyetina), toma de extractos pancreáticos y el manejo de los trastornos
endocrinos. Puede llegar a producir la muerte antes de alcanzar los tres años, debido a los
riesgos de sepsis, las crisis metabólicas con acidosis láctica o al fallo hepatocelular. Los
afectados que sobreviven a la infancia temprana continúan una evolución fenotípica: los signos
hematológicos se solventan de forma espontánea, mientras que los signos neurológicos y
miopáticos aparecen o empeoran. Algunos casos derivan, como ya hemos indicado, hacia
el síndrome de Kearns-Sayre (KSS) con oftalmoplejía, ataxia, retinitis pigmentaria, defectos de
conducción cardiaca y miopatía.

F. SINDROME DE CPEO.
La oftalmoplejía externa progresiva crónica, también conocida por las siglas CPEO, es
una enfermedad mitocondrial que afecta principalmente a la movilidad ocular.

HERENCIA:
Generalmente se presenta de forma esporádica, aunque existen formas familiares que se heredan
según distintos patrones: Autosómico dominante, autosómico recesivo o por herencia materna.
SINTOMAS:
Los síntomas principales consisten en el desarrollo de ptosis de los párpados y dificultad para
realizar los movimientos oculares (oftalmoplejia). Otros síntomas que pueden presentarse
son diplopia, debilidad de la musculatura que causa fatigabilidad anormal, epilepsia y otras
alteraciones del sistema nervioso central. La musculatura extraocular normal presenta
determinadas características que la diferencian del resto de los músculos estriados, debido a su
adaptación a los movimientos rápidos y su resistencia a la fatiga, ello explica por qué
determinadas enfermedades mitocondriales afectan de forma preferente a estos músculos y
alteran de forma casi imperceptible el resto.
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