ÍNDICE

1. INTRODUCCIÓN .................................................................................................................. 3

2. EPIDEMIOLOGÍA ................................................................................................................. 4

3. CONCEPTOS BASICOS ....................................................................................................... 5

4. ETIOLOGÍA ........................................................................................................................... 6

5. NEUROANATOMIA E HISTOPATOLOGÍA ...................................................................... 8

6. PATOGENIA ........................................................................................................................ 10

7. CLÍNICA Y SEMIOLOGÍA................................................................................................. 12

8. DIAGNOSTICO ................................................................................................................... 15

10. TRATAMIENTO ............................................................................................................... 18

11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: ............................................................................. 22

 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

1. INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más común; es una enfermedad

neurodegenerativa cerebral primaria que afecta exclusivamente al sistema nervioso central.

Es un síndrome de origen multifactorial y clínica heterogénea.

Una de las características de la EA es que su prevalencia es en Ancianos, ya que aumentan

los casos con la edad. La enfermedad fue descrita por primera vez por el patólogo alemán

Alois Alzheimer, en 1906.

La EA se caracteriza clínicamente por un deterioro mental global. Se genera de manera

lenta y progresiva, se caracteriza porque la persona poco a poco comienza a olvidar cosas;

no solo recuerdos, sino acciones también; a la larga el paciente padece de una depresión al

darse cuenta por lo que pasa. Esta enfermedad progresa poco a poco, el paciente termina

postrado en cama sin recordar nada y mayormente su muerte se debe a una patología

infecciosa.

El estudio de esta enfermedad es importante porque es una enfermedad común; que afecta

a una población débil. En el actual trabajo se hablará de los aspectos epidemiológicos,

etiología, patogenia, diagnóstico y tratamiento.

2. EPIDEMIOLOGÍA

La enfermedad del Alzheimer es un tipo de demencia. En la tabla 1 se observa la

prevalencia de la demencia por edades, obtenida en el censo de 1996 en Uruguay. En la

tabla 2 se puede observar que la EA es la principal causa de demencia con una frecuencia

de 50 - 70% de los casos (1).

Tabla 1

Tabla 2

% del total de personas

Causa de Demencia
que lo padecen
Enfermedad de Alzheimer 50-70%
Demencia Vascular 20-25%
Parkinson y Demencia
10-20%
Fronto-temporal

Se hace la comparación con Uruguay, porque es un país latinoamericano y nos sirve de

mejor guía para la comparación con el Perú.

En el gráfico 1 se puede observar cómo se estima el aumento de personas con demencia en

el país de Uruguay en un periodo de 100 años (2).

 Gráfico 1

En la tabla 1 se nota que el número de personas que padecen demencia aumenta con la

edad, siendo de casi un 30% en la población mayor de 90 años; además es el EA es el tipo

de demencia más común, esto significa que es una enfermedad de gran importancia y de

prevalencia en ancianos. Po último, se estima que el número de casos aumenten con los

años.

3. CONCEPTOS BASICOS

Se debe tener en cuenta que la pérdida de memoria no está relacionada con la edad,

entonces al ver deficiencia en la memoria, puede ser una señal de inicio de EA. El anciano

normal (sano) es normal; sin déficit de memoria. Sin embargo no todos los transtornos de

memoria son causados por una demencia, por lo que se debe realizar una adecuada

semiología (1,3).

 Demencia: La Demencia constituye un síndrome caracterizado por el deterioro de

la función intelectual, adquirida y persistente, con compromiso de al menos tres de

 las siguientes áreas de la actividad mental: memoria, lenguaje, habilidades

visuoespaciales, emocional, personalidad y cognición (abstracción, cálculo, juicio,

etc) (4).

 Enfermedad de Alzheimer: Es una enfermedad casi exclusiva de los viejos, existen

casos aislados en menores de 40 años, pero lo más frecuente es su inicio después

60 años. En 1907, Alois Alzheimer, un siquiatra y neuropatólogo alemán describió

la enfermedad que después llevaría su nombre. Fue originalmente descrita como

una demencia progresiva presenil, antes 65 años, cuyos hallazgos patológicos

fueron: atrofia cerebral, depósitos neurofibrilares y placas en la corteza cerebral

(5).

4. ETIOLOGÍA

Puede ser esporádico o familiar; se estima que solo un 5% de los casos se debe a la forma

familiar de la enfermedad, mayormente es esporádico.

 Esporadico: es el más común (90-95%) y se da en etapas tardías. Se cree que puede ser

por una interacción entre factores ambientales y genéticos. Uno de los factores de

riesgo es la edad, se presenta en el 1% de personas mayores de 60 años y en el 50% de

las personas mayores de 85 años. En el ámbito genético, se ve que las personas con el

gen APOEe4 mutado aumenta el riesgo de padecer la enfermedad, y el aumento

depende del número de alelos aumentados también; ese gen produce una proteína

llamada apolipoproteina E, que ayuda a descomponer el B-amieloide (6).

 Familiar: menos frecuente (5-10%), aparece en etapas tempranas; se ven afectados los

genes PSEN-1 o PSEN-2, que se encuentran en los cromosomas 14 y 1 respectivamente

y producen las proteinas presenilina 1 y 2 respectivamente. Estas son subunidades de

 la Y-secretina, y al encontrarse mutadas hacen que se mueva el lugar de corte y el B-

amieloide sea más grande y se una más fácilmente. Otra de las causas de aparición

temprana es el síndrome de Down, ya que al tener un cromosoma 21 extra, aumentan

la cantidad de proteinas precursoras de amieloide, porque se encuentran en el

cromosoma 21, entonces hay un 50% más de APP, por lo que la edad promedio

disminuye de 60 años a 40.

Entre otros factores de riesgo se encuentran: Edad , factor de riesgo más fuerte para EA,

Sexo femenino, Nivel educacional, Apolipoproteína E, Antecedente de trauma cerebral

asociado a pérdida de conciencia, Historia familiar, los parientes en primer grado de un

individuo con demencia incrementan su riesgo en 10 a 30 % (6,7). En la tabla 3 se

muestran las proteinas y genes asociadas a la EA de tipo familiar. La EA está mayormente

asociada a 3 genes: el de la proteína precursora del amiloide B; el gen de la presenilina-1;

y el gen para la presenilina-2.

Tabla 3
5. NEUROANATOMIA E HISTOPATOLOGÍA

La EA es una enfermedad neurodegenerativa con gran pérdida sináptica y una progresiva

muerte neuronal en áreas corticales específicas como son la neocorteza, el hipocampo y

la amígdala. Como en la figura1, se puede observar reducción del tejido nervioso,

ensanchamiento de los surcos, agrandamiento de los ventrículos. Un hallazgo usual es la

perdida de neuronas en el núcleo basal, también hay pérdida de sustancia blanca.

Figura 1

En cuanto a la histopatogenia, en esta enfermedad se presenta de forma extracelular, la

placa de Beta-Amiloide; mientras que de forma intracelular se encuentran los ovillos.

Su formación estará explicada en la siguiente sección (7, 8).

 Figura 2

En la figura 2 se observan lesiones características de los cerebros afectados con EA. En la

figura A, se aprecia una típica placa neurítica, en la que se parecía el deposito de fibrillas

beta-amiloide. En la figura B se observa un ovillo neurofibrilar intracelular con su

característica forma en flama. En la figura C se observa un Ovillo neurofibrilar extracelular,

resultado de la muerte neuronal (15).

 En la figura 3 se muestra un corte de la región hipocampal, donde se observan claramente

los ovillos neurofibrilares extracelulares distribuidos en columna en la CTR.

Figura 3

6. PATOGENIA

Se puede dividir en la formación de placas u ovillos.

 La formación de placas: Toda proteína se gasta y tiene una degeneración, existe una

proteína precursora de amieloide, que se encuentra en la membrana de las neuronas,

esta tiene la función de ayudar al crecimiento y reparación de la neurona, al desgastarse

se degrada y recicla. Su degradación es mediada por dos enzimas alfa-secretasa y

gamma-secretasa; se degenera en un compuesto soluble para que se pueda reciclar. En

el Alzheimer, existe una beta-secretasa, esta corta de una manera diferente al APP, de

tal forma que no es soluble y se forma el Beta-amieloide, este sale al espacio

extracelular y se forma la placa de Beta amieloide. La placa puede obstruir la

 comunicación entre las neuronas, además puede producir inflamación, puede adherirse

a los vasos y causar hemorragia; además se ha encontrado pacientes con EA tienen

menor producción de acetilcolintransferasa, lo que disminuye la síntesis de acetilcolina

con el consiguiente deterioro de la función colinérgica. La placa de amieloide se puede

observar en la figura 4 se observa a través de una biopsia cerebral al momento de la

autopsia (7,9).

 La formación de ovillos: Dentro de la neurona, existen microtúbulos conformados por

su subunidad: tubulina, esta unida gracias a una proteína: Tau; se cree que la placa de

amieloide del exterior activa a proteinas quinasas en el interior que fosforilan a la tau,

cambiando su conformación y haciendo que se desacoplen a los microtúbulos. Eso

causa que se rompan los microtúbulos y se formen neurofibrillas (ovillos); estos se

acumulan intracelularmente llegando a causar apoptosis. En la figura 5 se observa el

ovillo de neurofibrilla. La apoptosis causa una atrofia del cerebro donde se observan

los surcos más anchos, los giros más pequeños y las cavidades (ventrículos) más

grandes (7,9).

Los estadios de Braak y Braak se describen como la acumulación de los ovillos

neurofibrilares de forma progresiva. Se dividen en 6 estadios. Los dos primeros,

estadios de transentorrinales; los estadios III y IV, estadios límbicos; y los estadios V

y VI, neocorticales (9,15).

 Figura 4

Figura 2

Figura 5

7. CLÍNICA Y SEMIOLOGÍA

Al principio, la enfermedad no es detectable, los primeros síntomas son perdida de la

memoria de corto plazo, se olvidan cosas como: si han desayunado, o cosas que acaban de

hacer; también es común que pierdan objetos y que tengan dificultad para retener nueva

información.
Luego tienen una pérdida de habilidades motoras y el lenguaje, como al comer o al decir

algunas palabras, tiene una pérdida de rendimiento en el trabajo, dificultades para manejar

el dinero (1, 10)

En etapas más avanzadas comienzan a perder la memoria a largo plazo, se olvidan si se

han casado, o el nombre de sus hijos. También aparece la desorientación, se comienzan a

perder, sobretodo en lugares nuevos.

Más adelante desarrollan algunos trastornos conductuales; el paciente se torna apático,

retracción social, agresividad, depresión, irritabilidad. Con el paso de los años, los

problemas ya mencionados se agravan.

En la fase tardía, después de 15 o 20 años, desarrollan trastornos de marcha y muchos se

quedan postrados en cama y normalmente mueren por infecciones como neumonía (más

común) (1, 11).

En la tabla 5 se observa la sintomatología del síndrome demencial; algunos de estos se

presentan en la EA al ser un tipo de demencia.

 Tabla 5

Según Serge Gautier, en la EA se observan variables que aparecen y progresan; en el

gráfico 2 se muestran algunos campos sintomáticos a través del tiempo (15).

 Gráfico 2

8. DIAGNOSTICO

El diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer es clínico, en base a los criterios establecidos

como DSM IV o apoyado en los nuevos criterios de Dubois (12).

DSM IV:

A. Deterioro de la memoria y una (o más) de las siguientes alteraciones cognitivas:

(a) Afasia

(b) Apraxia

(c) Agnosia

(d) Trastornos en la Función Ejecutiva (capacidad de planificar, organizar, ejecutar

planes, auditar ejecución, abstracción)

B. Los déficits cognitivos en cada uno de los criterios A1 y A2 provocan un deterioro

significativo de la actividad laboral o social y representan una merma importante del nivel

previo de actividad.

C. El curso se caracteriza por un inicio gradual y un deterioro cognoscitivo continuo.

D. Los déficits cognitivos de los Criterios A1 y A2 no se deben a otros factores

Criterios de Dubois

Criterio Central

• Alteraciones de la Memoria Episódica

• Debe ser obtenida a través de una exploración exigente (Lista de palabras con

evocación diferida, Memoria Lógica / de un relato) y presentar un perfil

mesotemporal: tasa de olvido aumentada y escasa mejoría en el reconocimiento.

Más uno o más de los siguientes criterios de apoyo:

•Atrofia temporal medial en Resonancia Magnética

•Perfil de biomarcadores en LCR con perfil de Enfermedad de Alzheimer

(disminución de Aß42, aumento de Tau/pTau).

•Patrón de hipocaptación específico en PET con FDG o con PiB

•Presencia de mutaciones específicas en Cromosomas 1, 14, o 21 (Alzheimer

familiar).
 En cuanto a diagnóstico diferencial, la EA es similar al transtorno cognitivo asociado a

depresión. En la tabla 4 se muestra un cuadro comparativo entre ambos.

Tabla 4

9. MÉTODOS DE ESTUDIO

Se usan las siguientes pautas (1).

 Descartar causas médicas de deterioro, como hipotiroidismo, hipovitaminosis

B y deficiencia de folatos.

 La Neuroimagen, permite descartar procesos expansivos; la RM aporta

información sobre el estado de la sustancia blanca.

 El estudio Neuropsicológico, donde se hace una aproximación clínica de

estado del paciente. Permite además, cuantificar los déficits.

 Determinacion de Tau, pTau y Amiloide B42 en LCR.

 Identificación del AB42 in vivo para calcular la “carga amiloide.

10. TRATAMIENTO

Actualmente no existe una cura para la EA; sin embargo existen medicamentos que tienen

beneficios pequeños, pero no detienen por completo la progresión de la enfermedad (13).

Tratamiento no farmacológico

 Preparar un lugar grato donde el paciente se sienta a gusto, no esté expuesto a

peligros, pueda vagabundear y moverse con libertad.

 Optimizar la seguridad, evitando que el paciente tenga que utilizar escaleras.

 Mantener una adecuada alimentación e hidratación

 Utilizar la menor cantidad de medicamentos posibles

 Eliminar factores que puedan agitarlos y precipitar conductas agresivas

 Es importante el apoyo a la familia y al cuidador. Se registra una alta prevalencia

de depresión en los cuidadores de estos pacientes.

Tratamiento farmacológico (14):

El tratamiento farmacológico actual de la Enfermedad de Alzheimer se realiza en

base al hecho fisiopatológico de la reducción de acetilcolina cortical. Se utilizan

inhibidores de la acetilcolinesterasa central (donepecilo, rivastigmina y

galantamina), que permiten un mayor tiempo de acción de la acetilcolina en la

sinapsis. Los tres comparten el mecanismo central de acción (la inhibición de la

acetilcolinesterasa central), con algunos detalles para cada uno. La rivastigmina,

además de inhibir la colinesterasa central, inhibe a la butiril- colinesterasa, enzima

con acción similar a la acetilcolinesterasa y la galantamina tiene una acción

moduladora pre-sináptica de la liberación de acetilcolina. Los tres tienen un perfil

similar de efectos secundarios, fundamentalmente gastro-intestinales: náuseas,

vómitos, anorexia y diarrea, que secundariamente pueden ocasionar pérdida de

peso. También pueden presentarsecalambres. Este grupo de fármacos comparte las

acciones terapéuticas y son dosis-dependientes: a mayor dosis, más efecto. Mejoran

la funcionalidad y las actividades de vida diaria, así como aspectos conductuales de

la enfermedad, dilatando su aparición y reduciendo su intensidad, todo lo que

redunda en una mejoría de la calidad de vida del paciente y del cuidador,

disminuyendo la carga sobre este. La mejoría de los trastornos cognitivos es

modesta. No hay estudios que comparen estos fármacos entre sí.

Clínicamente, y con la experiencia de su uso, es bastante claro que la evolución de

los pacientes con Enfermedad de Alzheimer cambió con el advenimiento de los

inhibidores de la acetilcolinesterasa central, lográndose una mayor inserción de los

pacientes en las actividades de la familia, de la casa y con menor aparición de

trastornos conductuales. Los tres fármacos tienen escalamiento de dosis o pasos de

titulación al inicio del tratamiento. Esto se realiza para optimizar la tolerancia y se

debe llegar siempre a la dosis más alta tolerada. Para los tres, los aumentos de dosis

se realizan al mes.

• Donepecilo: se comienza con 5 mg/d, aumentando a 10 mg/d al mes. Se

recomienda la administración en la cena.

• Rivastigmina: actualmente se dispone de una presentación en parches de

absorción transdérmica de la rivastigmina (ExelonR), lo que facilita mucho la

administración de la medicación al cuidador y reduce los efectos secundarios

gastro-intestinales. Se comienza durante 1 mes con el parche de 5 cm2 (que

equivalen a 4,6 mg/d de la droga), aumentando luego al parche de 10 cm2

(equivalente a 9,3 mg/d). El parche se puede colocar en la mañana o la noche,

aproximadamente a la misma hora. El parche se coloca sobre parte superior de

tórax, hombros o espalda. La zona de piel debe ser libre de vello, estar limpia, y sin

lesiones. Cada nuevo parche se coloca en un lugar diferente, para evitar la irritación,

evitando utilizar un mismo punto por 10 – 15 días. Si el paciente tiende a tocar y

despegar el parche, la zona preferida es la espalda.

• Galantamina: con la forma de liberación standard, se inicia la titulación con 8

mg/d, divididos en 2 tomas (desayuno y cena). Al mes se aumenta a 16 mg/d, y se

puede realizar un tercer paso al otro mes, con 24 mg/d, siempre en 2 tomas. Con la

forma de liberación prolongada (Reminyl ER), se inicia el primer mes con una

única toma de 8 mg/d, aumentando a mes siguiente a 16 mg/d, en una única toma.

Si bien algunos de los efectos beneficiosos pueden observarse en algunas semanas,

con frecuencia el desarrollo de la acción terapéutica completa de estos fármacos

demora 3 – 4 meses luego de alcanzada la dosis de mantenimiento.

La Memantina24 es otro fármaco aprobado por la FDA para el uso en Enfermedad

de Alzheimer moderada a severa. No ha demostrado eficacia en el Déficit Cognitivo

Leve ni etapas iniciales de la demencia. Es un antagonista NMDA de baja afinidad,

no competitivo, voltaje dependiente, lo que hace que bloquee el receptor NMDA

solo si está activado por glutamato, liberándolo si desaparece la activación. La

utilización combinada con Inhibidores de la Colinesterasa en etapas moderadas y

severas es segura y ofrece un mayor beneficio. Es globalmente bien tolerada. Al

inicio del tratamiento puede verse inestabilidad y tendencia a las caídas, malestar

general con un “flulike syndrome”, más raramente agitación y confusión. En el

tratamiento a largo plazo puede interferir con el sueño, por lo que se prefiere hace

la segunda toma en la merienda. Para minimizar estos efectos secundarios, también

se realiza una titulación de la dosis, iniciándose con 5 mg/ día (1/2 comprimido) en

el desayuno, por 1 semana, asociando luego 5 mg en la merienda. Luego, se

incrementan las dosis hasta 20 mg/d (2 comprimidos/d), en dos tomas, con

aumentos semanales. Otros fármacos utilizados hasta ahora no han dado resultados

positivos en los ensayos clínicos (tramiprosato, dimebón, clioquinol) o han tenido

efectos adversos graves que obligaron a su suspensión (vacuna anti-amiloide,

semagacestat). Tampoco han demostrado eficacia en ensayos clínicos medicación

con efectos nootrópicos inespecíficos (piracetam, idebenona, gingko biloba,

bifemelano).
11. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

(1) Fontán L. La Enfermedad de Alzheimer: elementos para el diagnóstico y manejo

clínico en el consultorio. Revista Biomedicina. 2012, 7 (1) . ISSN 1510-9747

(2) World Population Ageing 1950-2050. Population Division, Department of Economic

and Social Affairs (DESA), United Nations, 2001: 464-465.

www.un.org/esa/population/

(3) SNOWDON DA; Nun Study. Healthy aging and dementia: findings from the Nun

Study. Ann Intern Med. 2003; 139: 450-4.

(4) La Demencia y su clínica. infoMED red de salud de cuba. Recuperado de:

http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/gericuba/clinica_demencia.pdf

(5) Fenández M, Paulo P. Progresos en enfermedad de Alzheimer. Agosto 2011. Temas

de Medicina Interna. Universidad Católica de Chile. Agosto: 2001.

(6) Enfermedad de Parkinson. Guía terapéutica de la Sociedad Catalana de Neurología;

1999 [consultado 18-11-2017]. Disponible en:

http://www.scn.es/sp/form/guias/park/parkinson.htm

(7) Silvana V. Mecanismos etiopatogénicos, fisiopatológicos y moleculares de la

Enfermedad de Alzheimer. Revista bioanálisis. 2007.

(8) Butterfield D., Pocernich C. El sistema glutamatergico y la engermedad de Allzheimer.

CNS Drugs 17 (9): 641-652, 2005.

(9) Martin J. Molecular Basis of the Neurodegenerative Disorders. N Eng J Med

1999;340:1970-1980.
(10) Cummings JL, Vinters HV, Cole GM , Alzheimer’s Disease: Etiology,

pathophysiology, cognitive reserve and treatment opportunities. Neurology 1998; 51,

suppl , S2-S17

(11) Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Effects of age, sex, and ethnicity on the

association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer’s Disease .JAMA 199;

278:1349-56.

(12) American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental

disorders, 4th edition. Washington, DC: APA Press, 1994.

(13) Mayeux R, Sang M, Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999,

341,22:1670-78

(14) MASSOUD F, GAUTHIER S. Update on the Pharmacological Treatment of

Alzheimer’s Disease. Current Neuropharmacology, 2010; 8: 69-80

(15) Acosta, Brusco, Fuentes, Guerra, Mena, Nitrini, Trujillo, Ventura. La enfermedad

de Alzhheimer.Editorial panamericana. México: 2012.