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Hematología
UNIDAD 4
ERITROCITOS
INDICE
LA ERITROPOYESIS 2
LA SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA 7
EL CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA 19
LA REGULACION DE LA ERITROPOYESIS 22
LA ERITROPOYESIS
El proceso de formación de los glóbulos rojos ocurre exclusivamente en la médula de
los huesos. Es cierto que durante la vida intrauterina existe una eritropoyesis
extramedular que inicialmente tiene su asiento en el saco vitelino y después de algunas
semanas se localiza en el hígado y en el bazo, pero desde que el feto tiene 5 meses la
médula ósea empieza a funcionar y hacia la época del nacimiento sólo ella persiste como
órgano formador de hematíes.
En esta etapa todas las cavidades de los huesos están ocupadas por tejido activo; el
espacio disponible apenas alcanza para las células hematopoyéticas. Esta situación se
mantiene por algunos años, hasta que el crecimiento óseo sobrepasa las necesidades
celulares de la sangre. En el adulto, por decirlo así, sobran huesos, y sólo se encuentra
tejido hematopoyético en las vértebras, costillas, esternón, cráneo, ilíacos y epífisis
proximales del femúr y del húmero.
(En el recién nacido la cavidad medular ósea representa sólo el 1.4% del peso del
cuerpo; a los 18 años significa ya el 4.6%).
En los primeros años de la vida la escasez de espacio en la médula ósea podría llevar
a la reactivación de focos extramedulares en el hígado y en el bazo en circunstancias de
gran exigencia eritropoyética, y provocar crecimiento apreciable de esos órganos
(metaplasia mieloide). Pero en el organismo adulto, donde hay lugar de sobra, esta
actividad extramedular es sospechosa y cuando existe metaplasia mieloide en el bazo o
en el hígado, se trata por lo regular de un problema patológico especial y no tiene el
carácter compensador inocente que presenta en el niño pequeño.
El aspecto de la médula se conoce bien por estudios practicados con microscopias
óptica y electrónica. Sabemos que está constituida en lo fundamental por las dos
formaciones anatómicas comunes a todos los tejidos: una red vascular y un
conglomerado celular que la rodea. Pero la médula ósea se distingue en que es
sumamente inestable. Las células no sólo constituyen en sí al tejido, sino que cada una
debe dividirse y madurar y finalmente alcanzar la sangre. La red vascular, por su parte,
está representada por vasos sinusoidales de pared muy fina, formada por una capa de
células reticulares aplanadas, sin membrana basal, unidas tan sólo por una sustancia
fundamental, y que tienen la propiedad de desprenderse y convertirse en células viajeras.
En un momento dado la pared vascular puede mostrar orificios extensos; se ha descrito
su desaparición completa así como su neoformación.
En el interior de los sinusoides está presente sangre de características prácticamente
iguales a las de los demás vasos, ya que este lecho vascular representa la vía de
comunicación de la médula con el resto del organismo ( y la única, pues en la cavidad
medular no se han apreciado vasos linfáticos).
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Podemos imaginarnos entonces a la médula ósea como una intrincada red sinusoidal,
constantemente cambiante, rodeada de una abigarrada población celular en distintas
etapas de división y maduración , en la que se encuentran los precursores de los
eritrocitos, de los leucocitos y de las plaquetas. Si se introduce una aguja a través de la
corteza del hueso, y se aspira con fuerza las primeras gotas que entran a la jeringa
contienen grumos pequeños de un color blanco grisáceo, formados por un número
considerable de células que al ser extendidas en un porta-objetos, teñidas y observadas al
microscopio, permiten un estudio detallado de dichos precursores. Sólo las primaras
gotas son útiles, ya que la aguja, al penetrar a la cavidad medular desgarra numerosos
sinusoides; si se continúa aspirando se obtiene casi solamente sangre y la muestra resulta
“contaminada”.
Este procedimiento conocido como “estudio de médula ósea por aspiración” o más
simplemente como “mielograma”, nos da la oportunidad de apreciar la morfología y
proporción de las diferentes células de la médula ósea; es fácilmente reproducible, y
provee, a pesar de su pequeñez, una muestra representativa de el órgano que en conjunto
tiene un peso comparable al del hígado.
Los antecesores del eritrocito se pueden identificar con facilidad en las separaciones
de la médula; la secuencia de su división y maduración se ha estudiado por medio de
isótopos radioactivos.
Se cree que la familia del eritrocito, así como la de los leucocitos y la de las
plaquetas, procede de una célula a la que podríamos llamar célula madre (stem cell de la
literatura en inglés) y que también se conoce como célula reticular hematopoyética,
hemohistioblasto o hemocitoblasto. Esta célula debería encontrarse en cantidades
apreciables en los estudios de médula ósea, pero no es así. Su identificación es difícil y
no todos los autores admiten haberla visto. Sin embargo, se acepta su existencia como
razonablemente segura, porque los hechos observados en algunas enfermedades solo se
pueden explicar admitiendo que todas las células de la médula ósea tienen un mismo
origen.
También se cuenta con información procedente del cultivo de células de sangre y
médula ósea de ratón y de humano, así como del estudio de colonias hematopoyéticas en
el bazo del ratón.
(El hemocitoblasto, según algunos observadores, podría proceder del linfocito, y
como el linfocito a su vez es uno de los descendientes del hemocitoblasto, este circuito
celular, de ser cierto, aseguraría la eterna juventud del tejido medular óseo).
Se acepta que el hemocitoblasto, al recibir el estímulo necesario para la eritropoyesis,
sufre una división que ocasiona dos células idénticas. Una de éstas conserva sus
caracteres originales y mantiene su potencialidad funcional, constituyendo la unidad de
reserva de la médula; la otra, por ahora está “comprometida”, se divide y sufre una
diferenciación que inicia la línea celular cuyo resultado final es el eritrocito y a la que se
acostumbra llamar “serie roja”.
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LA SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA
El objetivo de la eritropoyesis es la creación de una célula sin núcleo generosamente
provista de hemoglobina (400 millones de moléculas en cada una). A este propósito los
precursores del eritrocito se ven comprometidos en una actividad bioquímica en la cual,
por separado, se sintetizan el pigmento heme y la proteína globina, que al unirse forman
la hemoglobina.
El heme es un pigmento metálico en el que una porfirina se ha combinado con hierro.
En el esquema de su estructura que se presenta en la Figura 2.1 podemos observar que
los cuatro anillos pirrólicos de la porfirina se unen entre sí por puentes de metano
(CH); cada puente utiliza una ligadura simple y una doble, y esta configuración, junto
con las dobles ligaduras de cada anillo, produce una secuencia alternante de ligaduras
dobles y sencillas, que absorben con facilidad la luz visible y dan lugar al color rojo de
este pigmento, que a su vez es el responsable de la coloración de la hemoglobina, de los
eritrocitos, de la sangre y, al menos en parte, del tinte de nuestra piel.
La formación del heme se relaciona con dos fenómenos fisiológicos de gran interés
que conviene estudiar con detalle: uno de ellos provee a nuestro organismo del hierro
necesario y bajo el título de “metabolismo del hierro” lo revisaremos más adelante
(capítulo 8). El otro, que trataremos aquí, es el correspondiente a la síntesis de la
porfirina.
Esta síntesis puede tener lugar en cualquiera de nuestras células, pero no es de igual
intensidad en todas, pues un eritrocito contiene unas 1,000 veces más heme que un
hepatocito. En la figura 2.2 podemos ver que se inicia con la unión de la succinil CoA y
la glicina para formar el ácido delta-amino-levulínico (ALA). Después dos ALA se
combinan y constituyen el anillo pirrólico primitivo, el porfobilinógeno (PBG). Cuando
se unen 4 PBG se crea la estructura fundamental de las porfirinas, y a partir de este
momento la síntesis puede seguir dos caminos distintos, conocidos con los números I y
III.
La línea III va desde el uroporfirinógeno a la protoporfirina, pasando por el
coproporfirinógeno, todos, por supuesto, tipo III. La línea I sólo está representada por
el uroporfirinógeno I y el coproporfirinógeno I.
Tanto el uroporfirinógeno como el coproporfirinógeno tienen sus anillos pirrólicos
unidos por puentes metilénicos (CH2) y carecen de la estructura alternada de ligaduras
sencillas y dobles que caracteriza a las porfirinas. En consecuencia son substancias
incoloras. Conjuntamente se les llama porfirinógenos, porque debido a su tendencia
natural hacia la oxidación, sus puentes metilénicos se convierten en meténicos,
adquieren dobles ligaduras necesarias, y entonces dan lugar respectivamente a la
uroporfirina y a la coproporfirina, que sí presentan el color rojo distintivo de estos
pigmentos.
La formación de protoporfirina a partir del coproporfirinógeno III requiere también
un proceso oxidativo en el que interviene una enzima que es específica para el
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coproporfirinógeno III; no existe una igual para el coproporfirinógeno I, por lo cual éste
no puede ser convertido a protoporfirina, y la línea I termina ahí.
Por supuesto, la síntesis del heme involucra la participación de muchas otras
enzimas, pero quizá solo valga la pena mencionar aquí, por su interés en patología
humana, a la piridoxina, cuya presencia es necesaria para la formación de ALA.
(Al valor abstracto que tiene el estudio de la formación del heme en nuestro
organismo, podemos agregar el aspecto práctico que representa la comprensión de las
alteraciones que ocurren en algunas enfermedades. En la intoxicación crónica por el
plomo, por ejemplo, la inhibición de diversas enzimas a lo largo de la síntesis del heme,
provoca una deficiente elaboración del mismo que conduce a una anemia por mala
utilización del hierro, y de paso, a una excesiva eliminación urinaria de ALA y
coproporfirina III).
Todas las moléculas de hemoglobina están constituidas por el mismo tipo de heme,
pero en ellas pueden encontrarse tres clases diferentes de globina, lo que da lugar a la
presencia de tres diferentes hemoglobinas en los eritrocitos humanos. Se les conoce con
las letras A, F y A2.
La hemoglobina A es la más abundante en los glóbulos rojos del adulto:
aproximadamente el 95% de sus moléculas son de este tipo. En cambio, la hemoglobina
F representa menos del 2%, y la A2 fluctúa entre el 2 y el 4%. En el recién nacido las
proporciones son distintas, ya que del 65 al 90% de su hemoglobina es de tipo F (fetal);
a medida que pasa el tiempo, la producción de hemoglobina A va siendo cada vez
mayor; para los 4 meses la hemoglobina F no representa más del 10% del total y
después de los 2 años debe ser menor del 2%.
Los tres tipo de globina tienen la misma estructura fundamental, constituida por dos
parejas de cadenas de polipéptidos. Estas cadenas están formadas por aminoácidos
esenciales, que son prácticamente los mismos para todas; su distinto acomodo es lo que
hace que una cadena sea diferente a otra. Para su identificación se les conoce con las
cuatro primeras letras del alfabeto griego. La hemoglobina A tiene dos cadenas alfa y
dos beta; la hemoglobina F posee dos cadenas alfa y dos cadenas gamma y la
hemoglobina A2 está compuesta por dos cadenas alfa y dos cadenas sigma.
Por medio de maniobras químicas muy elaboradas ha podido precisarse la cantidad
de aminoácidos y la secuencia exacta de su distribución en cada una de las cadenas. Las
alfa tienen 141 aminoácidos; las beta, sigma y gamma están formadas por 146. Como
el número de aminoácidos participantes es reducido, un aminoácido en particular se
repite en muchos puntos.
Cada cadena tiene varios dobleces sobre sí misma que le dan un aspecto de ovillo y
una forma esferoidal. En su seno se acomoda el grupo heme, unido por un enlace firme
entre una de las valencias del hierro y el grupo aminado de uno de los aminoácidos de la
globina, la histidina ( Fig 2.3.). Al reunirse las cuatro cadenas cada una son su grupo
heme, se constituye la molécula de hemoglobina.
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No parece justo analizar aquí la manera como es formada la globina; sigue las reglas
de la síntesis de proteínas en general. En cambio, podemos señalar que el código
genético debe ser seguido en forma estricta, ya que la colocación de cada aminoácido no
es asunto baladí. Cuando el lugar que le corresponde a uno está ocupado por otro, las
características de la hemoglobina varían, a veces en forma fundamental. Por ejemplo, el
sexto aminoácido de las cadenas beta debe ser el ácido glutámico, pero sí en este sitio
llega a colocarse la valina, el resultado es una globina anormal que da lugar a su vez a la
hemoglobina patológica característica de la Anemia africana o drepanocitosis
(hemoglobina S). Este padecimiento, en su forma homocigótica, es generalmente grave,
y puede conducir a una muerte temprana.
(El estudio más sencillo para la identificación de las más importantes variedades es la
electroforesis de la hemoglobina, el cual se practica en el laboratorio común. Esta
prueba aprovecha la circunstancia de que las proteínas, al cambiar su carga eléctrica
cuando cambia su distribución de aminoácidos, presentan distinta movilidad al ser
colocadas en un campo eléctrico: La hemoglobina S es más lenta que la A; la México es
más rápida).
Ciertamente uno esperaría que fuese una recta; pero la hemoglobina, a medida que va
aceptando el 02, aumenta su afinidad por él. No lo acepta todo en un momento dado,
sino que, por decirlo así, un átomo “abre” las cadenas de globina para que sea aceptado
el siguiente, hasta que los cuatro que puede tomar queden alojados.
La afinidad de la hemoglobina por el oxígeno depende fundamentalmente de la
presencia del 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). Esta sustancia se forma en el transcurso de
la glucólisis anaeróbica y actúa en cierto sentido con un competidor del oxígeno; se
introduce a la hemoglobina cuando ésta se encuentra desoxígenada y regula la entrada y
salida del gas.
Cuando existe un exceso de 2,3-DPG dentro del eritrocito, como se observa en las
anemias, la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno se reduce, y se logra una entrega
más fácil a los tejidos. En otras palabras, la curva de disociación se desplaza hacia la
derecha.
(Si está desplazada a la izquierda, entonces la hemoglobina retiene el oxígeno, lo que
se produce por cianosis. Puede verse este fenómeno en algunas anomalías de la
constitución de la hemoglobina, que forman parte del grupo de las hemoglobinopatías).
La sangre que entra a la zona marginal es muy rica en células, porque a lo largo de la
pulpa blanca las arterias dan ramas casi en ángulo recto por donde selectivamente escapa
el plasma hacía la capa linfocitaria y de células plasmáticas; este fenómeno de
“desnatado” (“skimming”, en inglés) provoca un enriquecimiento globular en la sangre
que pasa a la pulpa roja y explica la elevada proporción de eritrocitos que se observa en
ella.
Ya en la zona marginal los hematíes se topan con una capa de células reticulares. Si
su alteración no es muy seria pueden seguir adelante, y penetrar a la pulpa roja, donde
existen dos formaciones vasculares yuxtapuestas y estrechamente unidas: los sinusoides
y los cordones. Los primeros permiten una circulación directa hacía la vena esplénica;
los segundos son lagos vasculares, comparables a callejones sin salida, con sus extremos
cerrados, con paredes tapizadas de macrófagos, donde los eritrocitos son secuestrados
temporalmente. La única forma que tienen de escapar de ahí es a través de orificios de
comunicación con los sinusoides, pero estos poros miden sólo 3 micras y ponen a prueba
la capacidad de la membrana globular para deformarse.
(La sangre puede, al entrar a la pulpa roja, dirigirse hacia los sinusoides o hacía los
cordones por circunstancias debidas al azar. Es posible que la mayoría de los eritrocitos
atraviese los cordones en circunstancias normales, ya que los sinusoides son menos
notorios, pero este hecho no es de aceptación general).
Esta disposición vascular del bazo provee la situación ideal para la destrucción de
eritrocitos con alteraciones “especiales”, principalmente relacionadas con la
deformabilidad de su membrana. Si esta pierde su elasticidad como ocurre en la
Esferocitosis hereditaria, el eritrocito se ve obligado a permanecer en los cordones, ya
que no le es posible atravesar los poros de comunicación hacia los sinusoides. No
olvidemos que en toda la pulpa roja, pero principalmente a nivel de los cordones, existe
una situación de estasis eritrocitaria, agravada por el “desnatado” de la sangre; en estas
condiciones los hematíes se ven expuestos a disminución del pH y el contenido de
glucosa del plasma, lo que contribuye sin duda a su destrucción.
Así podemos explicarnos por qué en el bazo se dan las circunstancias exclusivas que
permiten que los eritrocitos de la Esferocitosis hereditaria encuentren en él la muerte
prematura. Y quizá también éste sea el mecanismo destructivo en otros procesos
hemolíticos en los que la alteración de los hematíes sea poco importante, aunque de otro
tipo, como en las anemias hemolíticas inmunológicas.
Otra función atribuida al bazo y relacionada con los estrechos poros que comunican
sinusoides y cordones es la que se ha descrito con el sugestivo nombre de “deshuesado”
eritrocítico (“pitting” en inglés). Algunas anormalidades que pueden presentar los
glóbulos rojos y que reflejan pequeños defectos bioquímicos ocurridos durante su
formación son de carácter rígido; estos “huesos” son eliminados a través de pequeños
desgarramientos de la membrana cuando los hematíes pasan por los poros, ya que actúan
como puntos sobresalientes duros.
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EL CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA
bilirrubia está la degradación que en ella provoca la luz, con pérdida del color amarillo y
de la diazo reactividad. Los productos derivados de esta fotodegradación se excretan
rápidamente en la bilis sin intervención de la glucuronil-transferasa.
(Hay otra circunstancia que es conveniente recordar, no toda la bilirrubina que
produce normalmente nuestro organismo proviene de la destrucción de los eritrocitos
envejecidos; una pequeña fracción, mas o menos el 15% resulta de la eliminación dentro
de las células reticulares de la médula ósea de los eritroblastos fabricados
defectuosamente. Este fenómeno se exagera en los casos de eritropoyesis ineficaz y
puede dar lugar a ictericia con bilirrubinemia de predominio indirecto).
LA REGULACION DE LA ERITROPOYESIS
Para que se mantenga en la sangre una cifra constante de eritrocitos, basta con que el
monto de la producción sea igual al de la destrucción. Uno esperaría que los dos
procesos dispusieran de movilidad en ambos sentidos, y que existiese una regulación
apropiada para mantener el equilibrio. Sin embargo, el único que cuenta con un
mecanismo fisiológico regulatorio es la producción.
Cuando ocurren pérdidas ocasionales de sangre, o cuando una circunstancia
patológica pasajera provoca un aumento de la destrucción, entra en juego ese
mecanismo, estimula la eritropoyesis y pronto consigue restablecer la normalidad. Lo
mismo ocurre cuando la eritropoyesis se suspende o se reduce a causa de un
padecimiento de corta curación; en los días o semanas que siguen, la médula ósea
aumenta su entrega de eritrocitos y recupera el tiempo perdido. Este mismo mecanismo
ha permitido explicar el ascenso del número de eritrocitos que se presenta en la sangre
del recién nacido, así como en las personas que viven en sitios elevados.
Los investigadores del siglo XIX creyeron que el estímulo apropiado sería la anoxia,
actuando en forma directa sobre la médula ósea. Pero a principios del siglo XX, gracias
al empuje inicial de los trabajos de Carnot y Deflandre, empezó una serie de estudios
que en la actualidad han establecido como responsable de la regulación de la
eritropoyesis a una sustancia de carácter hormonal (porque es producida en un órgano, y
viajando en la sangre, hace su efecto sobre otro). Esta hormona se llama eritropoyetina
y parece ser una glicoproteína de bajo peso molecular que sólo se ha detectado y
cuantificado por ensayo biológico. El órgano que la produce es el riñón y el órgano en
donde actúa es la médula ósea.
En cuanto al oxígeno, mantiene un lugar importante, ya que sus altibajos determinan
una mayor o menor producción de eritropoyetina.
La secuencia general de eventos puede señalarse así: una disminución en la cifra
de eritrocitos ocasiona anoxia; está estimula la producción de eritropoyetina por el riñón.
A su vez, la elevación de eritropoyetina en la sangre provoca aumento en la
eritropoyesis; si la causa de la disminución de eritrocitos es pasajera, el mecanismo
restablece la normalidad en forma automática y en poco tiempo, puesto que la anoxia
desaparece (figura 6.1).
No es fácil explicar por qué la médula ósea del recién nacido responde en forma
distinta a la de un adulto y ante una estimulación intensa con eritropoyetina permite el
paso de cantidades mayores de eritroblastos a la sangre. Puede ser simplemente un
asunto de falta de espacio dentro de la cavidad, o puede ser que en el recién nacido los
mecanismo de entrega de células a la sangre aún no estén plenamente desarrollados.
La aparición de eritroblastos en la sangre cuando no hay un estímulo anóxico
violento es generalmente un dato ominoso; implica que la médula ósea está alterada (tal
vez invadida por células extrañas) o que hay focos de metaplasia mieloide en órganos
extramedulares, como el bazo o el hígado, que no poseen el servicio normal de
proporcionar células maduras a la sangre, propio de la médula ósea.
Al efecto regulador de la eritropoyesis que realiza la eritropoyetina, hay que agregar
la acción estimulante de la testosterona, lo que nos explica por qué los hombres tiene
más cantidad de eritrocitos que las mujeres. La presencia de esa hormona (cuya fracción
activa está representada por los llamados androstanos, o agentes anabólicos) eleva el
nivel de producción de glóbulos rojos; no produce ninguna regulación, tan sólo causa
mayor producción. La forma como se sucita este fenómeno todavía no se ha aclarado.
Parece posible que provoque una mayor elaboración de eritropoyetina por el riñón; no es
difícil, además, que su acción esté ligada al funcionamiento del hemocitoblasto en
alguna forma, sea por un estímulo directo o por una potenciación del efecto de la
eritropoyetina.
No es insensato comparar a la médula ósea con una fábrica, por lo menos en relación
con la eritropoyesis. Tiene un local establecido, con amplios almacenes; posee un
gerente, la eritropoyetina, que decide, gracias a sus “relaciones exteriores”, el número de
unidades que deben ser elaboradas diariamente, aumentando o disminuyendo las líneas
de producción; sabemos que el capataz, la testosterona, es un personaje viril ante cuya
influencia aumentan el rendimiento. Menudean los obreros (las enzimas) que con su
actividad logran transformar las materias primas (hierro, aminoácidos) en el producto
final. Existe, por último, una sección de control de calidad: las células reticulares.
(Esta idea ha sido utilizada antes. A propósito de la síntesis del heme, Granick señaló
que su elaboración es similar a la de una máquina; el hierro representa el motor, y el
color rojo final, la capa de pintura aplicada a la unidad una vez terminada su
fabricación).
Este capítulo estudiará a los obreros. Por supuesto, son numerosos; en cada paso
bioquímico participan una o más enzimas. Sin embargo, cuando se intenta trasladar este
complejo proceso a situaciones relacionadas con las anemias humanas, sucede que muy
pocas de las enzimas merecen ser consideradas. Recodemos a las que intervienen en la
síntesis del heme, sobre todo a la piridoxina, así como a las que trabajan en el
metabolismo de la glucosa dentro del eritrocito, la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y la
piruvatoquinasa. Nos restan otras dos de gran relevancia, la vitamina B12 y el ácido
fólico, obreros que podríamos llamar “especializados” y cuya alteración tiene
consecuencias serias en el proceso fabril.
Ambas sustancias pueden estudiarse en un mismo capítulo porque su deficiencia
ocasiona problemas casi idénticos al organismo humano. Las dos intervienen, con
relación muy estrecha, en la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN), constituyente
fundamental de los cromosomas, por lo que su carencia hace que la división celular se
altere profundamente. Todas las células del organismo pueden verse afectadas, en
mayor medida mientras mayor sea su necesidad de reproducción. En la médula ósea,
que es uno de los tejidos de más intensa actividad mitótica, el efecto es muy notorio: la
producción de eritrocitos baja considerablemente, así como la de leucocitos y plaquetas.
La vitamina B12, también conocida como cianocobalamina, es, en esencia, una
porfirina que posee cobalto. Ingresa a nuestro organismo a través de la ingestión de los
alimentos ricos en proteínas animales; las cantidades usuales en la dieta “occidental” son
de 3 a 20 microgramos diarios.
Su absorción se verifica a nivel de ileon terminal. Existe un sistema de
almacenamiento, principalmente en el hígado, que es capaz de acumular de 3.5 a 11
miligramos en total. Es sorprendente que los requerimientos aceptados para la jornada
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En términos generales, puede decirse que la vitamina B12 y los folatos actúan en el
interior de las células como transportadoras de unidades monocarbonadas (tales como
grupos metilo, formilo, metileno), e interviene en numerosas reacciones químicas
involucradas en la fabricación del ADN.
Todavía está por aclarar cuál es la relación de la vitamina B12 con el sistema
nervioso. Su carencia provoca un transtorno insidioso, pero severo, de la médula
espinal, tanto de los cordones posteriores como de los laterales, al que se llama
“degeneración combinada subaguda”. Se admite que este problema obedece a que la
vitamina B12 tiene una participación importante en la síntesis de la mielina; se ignora
cual es el mecanismo bioquímico de esa actividad. Es evidente que no está relacionada
con el ácido fólico, ya que la administración de éste no solo corrige las alteraciones
neurológicas de la deficiencia de la vitamina B12, sino que las empeora o hace que se
presenten sin aún no lo habían hecho.
tienen gran influencia en la cantidad de hierro absorbible que llega al duodeno. Por esta
razón la carne es mucho mejor proveedora de hierro que el maíz.
El paso de ión ferroso desde la luz intestinal hasta la sangre está regulado por un
mecanismo que actúa en las células de la mucosa y que en circunstancias fisiológicas
limita la absorción a un 10% de lo ingerido (1 a 2 mg diarios). No sabemos cómo se
efectúa este “bloqueo”, pero sabemos que no es absoluto; puede ser vencido si la
concentración de hierro en el intestino es muy elevada, como ocurre durante la
terapeútica oral con el sulfato ferrroso o en la dieta hiperférrica de los bantúes, en cuyo
caso la absorción llega a ser de 30 a 40 mg por día.
Normalmente la célula reticular retiene en reserva un 40% del hierro que recibe; en todo
el organismo de un adulto esto significa alrededor de 1 gr. Las formas de reserva son la
ferritina y la hemosiderina, compuestos en que el hierro se ha unido a proteínas. La
ferritina es la menos compleja y la más disponible en casos de necesidad: podría decirse
que es la forma transitoria de reserva, mientras que la hemosiderina es la forma estable.
Se puede encontrar ferritina en el suero en pequeñas cantidades que van desde 20 hasta
300 microgramos por litro; estas concentraciones están directamenmte relacionadas con
el estado de las reservas férricas del cuerpo (cuando existe deficiencia de hierro la cifra
encontrada en el suero es usualmente menor de 12 microgramos/litro). Conviene señalar
aquí que cuando las reservas de hierro son bajas, la proporción de hierro absorvido en el
duodeno se eleva, y viceversa; el mecanismo íntimo de esta regulación aún está en el
terreno de lo especulativo.
Sólo la célula reticular está capacitada para el almacenaje del hierro; en otras células,
particularmente las parenquimatosas, es indeseable, y da lugar a manifestaciones de
enfermedad: Así sucede en los Bantúes, que llegan a presentar cirrosis, diabetes e
hipogonadismo; este padecimiento recibe el nombre de hemosiderosis o
hemocromatosis. Es sabido también que en caso de absorción masiva de hierro (como
pordría ocurrir en la ingestión accidental de gran cantidad de sulfato ferroso medicinal
en un niño) suele presentarse una intoxicación grave por saturación brusca de la
transferrina y depósito de hierro en lugares no preparados para ello.
Es innegable, por consiguiente, que el hierro es nocivo si sobrepasa sus límites
sanguíneos usuales, sea en forma crónica o aguda. Debe considerarse entonces no sólo
razonable sino indispensable que exista un bloqueo intestinal. De hecho, el hierro es una
substancia única, ya que su presencia en el organismo humano está regulada por la
absorción y no por la excreción. La salida de hierro no sigue los vaivenes de la entrada:
prácticamente no existe eliminación. La única salida conocida es a través de la
descamación epitelial; para un adulto, en un lapso de 24 horas, ésta pérdida se eleva
apenas a 1 mg en total.
En las mujeres que están en “vida sexual activa”, hay que considerar aparte una
salida diaria promedio de otro miligramo, por cuenta de la hemoglobina que se pierde
durante la menstruación.
(Cada gramo de hemoglobina contiene 3.3 mg de hierro. Una mujer que tiene 12 gr
de hemoglobina por cada 100 ml de sangre perderá 27.6 mg de hierro con una
menstruación de 70 ml de sangre, que ocasiona una salida de 8.4 gr de hemoglobina).
Y en el embarazo, si repartimos entre sus 280 días el hierro que se llevan el niño y la
placenta, el requerimiento especial se eleva a 2 mg diarios. Estas circunstancias hacen
que las mujeres estén muy expuestas a sufrir deficiencia de hierro si su alimentación es
insuficiente.
Lo mismo ocurre con los niños. Por efecto de su crecimiento corporal constante, que
conlleva un crecimiento en la masa eritrocítica de proporciones paralelas, necesitan tanto
hierro extra como una mujer adulta, particularmente en los primeros 2 años de su vida.
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La membrana del eritrocito, como la de todas las células, está tapizada de numerosas
substancias con capacidd antigénica que le fueron conferidas durante su formación,
como parte del plan general del organismo de mantener su individualidad inmunológica.
Cientos de antígenos diferentes se han reportado durante el siglo XX en la superficie de
los glóbulos rojos, desde que Landsteiner encontró los primeros en 1900.
Su descubrimiento ha sido asociado a intentos de establecer el carácter de su
transmisión genética, y de acuerdo con ésta han sido separados en sistemas o grupos,
cuyos nombres forman ya una larga lista: ABO, Rhesus, Kell-Cellano, Duffy, Kidd,
Diego, MNSs, P, I, etc. Todos ellos son interesantes en el terreno de la Biología,
particularmente en los campos de la Genética, de la Inmunología y de la Antropología.
Pero desde un punto de vista médico general, y considerando sobre todo su relación con
la fisiopatología de las anemias, los sistemas ABO y Rhesus son lo que más nos
importan, y son los que revisaremos brevemente.
El sistema ABO se hereda por medio de una pareja de genes alelos que se encuentran
colocados en el par de cromosomas No. 9, Cada gene suministra la información
adecuada para que aparezca en la membrana del glóbulo rojo uno de tres caracteres: el
A, el B, el O. Toda persona debe recibir una comunicación genética doble, en la cual
uno de los antígenos del ABO procede de su padre y el otro de su madre. La reunión de
los dos genes ocasiona las combinaciones (genotipos) que siguen: AA, AO, AB, BB,
BO, OO.
Los genes A y B son “positivos”, pero el gene O es “negativo”: la información que
suministra se traduce por la ausencia de A o de B. Por lo tanto, O en realidad no es un
antígeno. De aquí se desprende la consideración de que el genotipo OO se define como
la imposibilidad de demostrar el antígeno A o el antígeno B, y por otro lado, la
combinación AO o BO no puede discernirse, pues en ambos casos se demuestra sólo el
antígeno A o el B respectivamente. En cambio, la combinación de AB se puede
establecer en forma directa demostrando la presencia en los glóbulos rojos, por
separado, del antígeno A y del antígeno B.
Por consiguiente, al exterior, el AA confunde con el AO, y el BB con el BO, por lo
que finalmente los fenotipos (también referidos en forma simple como tipos) quedan
reducidos a cuatro: A, B, AB y O (el tipo O, como dijimos, corresponde por definición
al genotipo OO, pero no se acostumbra connotarlo como tal).
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GENOTIPOS FENOTIPOS
_________________________________________________________________
AA
A
AO
________________________________________________
BB
con H B
(HH O Hh) BO
________________________________________________
AB AB
________________________________________________
OO O
_________________________________________________________________
sin H
Cualquiera O (Bombay)
( hh )
_________________________________________________________________
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(La tradición mantiene el término sistema ABO; algunos autores prefieren llamarlo
ABH).
Los antígenos A, B y H están constituidos por carbohidratos de cadenas cortas unidos
a una proteína o a un lípido. Sus diferencias químicas son sutiles y dependen de
cambios en la estructura o la colocación de unos cuantos monosacáridos situados en la
parte terminal de la molécula.
Se trata de antígenos distribuídos muy generosamente en la naturaleza, tanto en
plantas como en animales. Dentro de nuestro organismo están presentes prácticamente
en todas las células y pueden aparecer también en las secreciones (saliva, jugo gástrico).
Se sabe que existen variedades o subtipos de los antígenos A y B, que han sido
demostradas con mayor claridad en relación al antígeno A. Es posible comparar el
antígeno A con una serie de capas, puestas una encima de otra, como si fuera una
cebolla, con la substancia H formando el núcleo central: cuanto está completa la
podríamos llamar A1, pero si quitamos la primera capa queda expuesta el sub-tipo A2;
con cada nueva capa que se retire van quedando al descubierto otros sub-tipos, que en
general podemos llamar A débiles. Este concepto del antígeno complejo involucra la
existencia de distintos genes, uno para cada tipo de información hereditaria. Por otro
lado, como el antígeno se encuentra encima de la substancia H, cada nueva capa que se
retira la expone más y más; quiza el tipo O sea un A sumamente débil, cuya substancia
H está casi totalmente expuesta.
Aunque parezca mentira, el sistema Rhesus es aún más complicado que el ABO.
Posee 6 antígenos que se heredan por medio de 3 parejas de genes alelos estrechamente
ligados, o bien de una pareja de genes en la que cada uno diera lugar a tres
características (“genes trialélicos”). De cualquier manera, cada antígeno se hereda en
oposición con su alelo en el par de cromosomas No. 1. Para los seis antígenos, los
símbolos más sencillos que existen en el mercado científico son D y d, C y c, E y e (al
hablar de ellos conviene llamar a las letras grande y chica, para evitar enredos mentales
con los vocablos mayúscula y minúscula).
Toda persona hereda un juego doble de cada letra en cualquier combinación e
independientemente de las demás. Así, en relación con la “de” puede uno heredar dos
grandes o dos chicas o una de cada una, y lo mismo es tratándose de la “e” o “ce”. Las
posibilidades son 36 y no es práctico enunciarlas.
Todos los genes son “positivos”, con excepción del que provoca la d chica; éste es
“negativo” y ocasiona la no creación de D grande, por lo cual su identificación depende
de que no se pueda demostrar D grande. El homocigoto para d chica (dd) es aquél que
carece de D grande; en el heterocigoto (Dd) la presencia de d chica no puede afirmarse,
pues los eritrocitos DD reaccionan con el antícuerpo correspondiente igual que los Dd.
Por ello el heterocigoto para D (Dd) y el homocigoto (DD) se confunden
fenotípicamente.
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O - 47%
A - 42% Rh positivos 85%
B - 8% Rh negativos 15%
AB - 3%
BOMBAY - INFIMA
separación existente entre los antígenos de dos eritrocitos vecinos se puede ver
agrandada, independientemente del potencial Z, porque éstos estén colocados en alguna
oquedad de la membrana; la superficie de los glóbulos rojos, contra lo que pudiera
creerse, no es uniforme, sino que está llena de entrantes y salientes.
La utilización de proteínas para demostrar la segunda etapa de la aglutinación hace
obligatoria la concepción de que los anticuerpos incompletos se adhieren a su antígeno
correspondiente por uno de sus extremos, y con el otro buscan combinarse con un
antígeno de las misma especificidad colocado en un eritrocito vecino (como se muestra
en la figura 10.3), cada uno con un anticuerpo incompleto adherido a su superficie,
separados por el potencial Z y muy cerca uno del otro, sin poder lograr su aglutinación.
Si en estas condiciones se agrega a la preparación un anticuerpo antiglobulina humna,
éste se une a los dos anticuerpos (que son globulinas) y se produce la aglutinación. Tal
es el fundamento de la prueba diseñada por Coombs; en honor a su descubridor el suero
que contiene anticuerpos antiglobulina humana se llama suero de Coombs.
Como es natural suponer, el suero de Coombs, que se prepara inyectando a un conejo
globulinas humanas, contiene numerosos anticuerpos de diversa especificidad. Ha
podido lograrse su fraccionamiento: se cuenta ya con un suero de Coombs anti IgG, que
solamente une anticuerpos IgG; otro IgM; otros dirigidos contra algunos de los factores
del complemento, etc.
El suero de Coombs común (en bruto, podría decirse) es todavía el más utilizado en
la práctica clínica, y que ocasionalmente es necesarío echar mano de las fracciones de
más especificidad.
(Puede suceder que algunos anticuerpos incompletos no puedan ser demostrados con
el suero de Coombs común y sí puedan serlo con una de sus fracciones; esta aparente
paradoja, en la que el todo tiene menor capacidad que una de sus partes, no resulta
extraña si recordamos que un anticuerpo a veces trabaja mejor cuando se le deja solo y
no tiene a su alrededor otros que puedan estorbar).
De la calidad del anticuerpo, así como de la localización del antígeno, depende que una
aglutinación asociada con anticuerpos incompletos pueda producirse con albúmina o con
bromelina o con suero de Coombs. En general, esta último es el que tiene mayor campo
de acción, pero no logra demostrar todos los anticuerpos incompletos conocidos y en
ocasiones es necesarío exponer previamente los eritrocitos a la acción de la albúmina o
de la bromelina antes de utilizar el suero de Coombs.
Tanto los anticuerpos completos como los incompletos pueden tener la facultad de
activar el complemento. Este venerable término engloba once globulinas presentes en la
sangre, que por medio de una reacción en cadena son capaces de llegar a producir
soluciones de continuidad en la membrana del eritrocito; tales “poros” se han calculado
de una anchura cercana a los 100 amstrongs y permiten la salida de la hemoglobina, por
lo que a los anticuerpos que logran provocar este fenómeno se les llama hemolisinas,
para distinguirlos de los no hemolíticos, que solamente aglutinan y que, como hemos
dicho, reciben el calificativo de aglutininas.
TIPO ANTICUERPO
A Anti - B
B Anti - A
AB NINGUNO
O Anti A, Anti B
Anti A+B
Los anticuerpos naturales del sistema ABO son completos, IgM, de alto peso
molecular, aglutinan a los eritrocitos en salina y no pueden atravezar la placenta.
Como generalización estable, puede decirse que en todos los demás sistemas
antigénicos de los eritrocitos los iso-anticuerpos que se han encontrado han sido siempre
de carácter adquirido, desarrollados en el curso de una exposición al antígeno
correspondiente. Por ello son también conocidos como anticuerpos inmunes y por lo
regular tienen los caracteres de los anticuerpos incompletos; inmunoglobulinas tipo G,
de bajo peso molecular, que no son demostrables en salina y que tienen la capacidad de
atarvesar la placenta.
En la practica médica cotidiana la demostración de un anticuerpo completo presente
en el suero de un enfermo requiere únicamente conjuntarlo con eritrocitos de otra
persona que posea el antígeno en cuestión, suspendidos en solución salina.
Para cuando se intenta demostrar la existencia de anticuerpos incompletos, es preciso,
en un segundo tiempo, agregar el suero de Coombs. Se entiende que en la primera fase
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A este tipo de prueba se le llama Coombs indirecta (o más bien orueba indirecta
de Coombs), para distinguirla de aquella en que el suero de Coombs se ensaya
directamente sobre los eritrocitos del enfermo (Coombs directo) y que permite
demostrar que hay anticuerpos adheridos en su membrana.
La demostración de anticuerpos presentes en el suero de un paciente, sean completos
o incompletos, puede ir unida a una apreciación semi-cuantitativa, es decir, a un
conocimiento aproximado de la cantidad existente de ellos. Esto se conoce con el
nombre de título y corresponde a la dilución más elevada en que puede demostrarse la
aglutinación; se acostumbra utilizar una serie de tubos y diluir el suero del paciente con
salina en tal forma que su concentración disminuya a la mitad de un tubo a otro; o dicho
de otra manera, el título aumente al doble de un tubo al siguiente.