ZOLEDRONATO

La segunda causa más frecuente de hipercalcemia por aumento de la resorción son las
neoplasias.Siendo el hallazgo más común en los síndromes paraneoplásicos malignos, aparece en 20
a 30% de todos los cánceres. La incidencia de hipercalcemia asociada con neoplasias es casi la mitad
que la ocasionada por hiperparatiroidismo primario. En pacientes con cáncer existen cuatro
mecanismos principales para la hipercalcemia (Cuadro 1).

La producción de la proteína relacionada con la paratohormona (PTHrP) por las células tumorales,
conocida como hipercalcemia humoral de la malignidad,por la actividad osteolítica en sitios de
metástasis óseas del tumor, y en forma rara la hipercalcemia surge como resultado de la secreción
ectópica de vitamina D, que se ha asociado con ciertos linfomas.

La deshidratación disminuye la concentración de filtrado glomerular y la capacidad renal de excretar

el exceso de calcio. Por ello es importante comenzar por hidratar al paciente con solución salina normal
a un ritmo de infusión de 200 a 500 mL/h, de acuerdo con el estado de hidratación y estado
cardiovascular previos. Se deberá inducir calciuresis con diuréticos de asa, una vez hidratado el
paciente. En contraste con los diuréticos de asa, las tiazidas no deben indicarse, porque estimulan la
reabsorción de calcio a nivel tubular. Los Bifosfonatos son análogos sintéticos (con una estructura
similar al pirofosfato inorgánico), que se obtienen mediante la sustitución de una molécula de oxígeno
por una de carbono, entre dos fosfatos. Los bisfosfonatos (1: no nitrogenados: etidronato, clodronato
y tiludronato 2-3: alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato, zoledronato) intravenosos son,
con mucho, los agentes terapéuticos más estudiados, seguros y eficaces para el tratamiento de la
hipercalcemia asociada con cáncer. Estos fármacos bloquean la reabsorción ósea inducida por
osteoclastos. Como los bisfosfonatos se absorben pobremente por vía oral, sólo las presentaciones
intravenosas están indicadas para la hipercalcemia paraneoplásica. Los bisfosfonatos deberán
iniciarse tan pronto como se identifique la hipercalcemia porque su respuesta requiere dos a cuatro
días. El 60 a 90% de los pacientes tratados con bisfosfonatos tendrán concentraciones normales de
calcio, de cuatro días a una semana del tratamiento y los mantendrán de una a tres semanas. Los
glucocorticoides pueden tener utilidad en linfomas con producción elevada de 1,25 (OH)2 vitamina D.
La calcitonina, aunque produce un descenso rápido de las concentraciones de calcio, sólo logra un
efecto muy modesto y transitorio. El nitrato de galio está aprobado para el tratamiento de la
hipercalcemia paraneoplásica, pero al requerir una infusión continua por espacio de cinco días se
indica poco. La diálisis es una opción terapéutica efectiva en pacientes adecuadamente seleccionados,
quienes cursan con insuficiencia renal aguda o crónica, cuando existe insuficiencia cardiaca
congestiva y la infusión agresiva de solución salina no es factible, y otras terapias como los
bisfosfonatos deben indicarse con precaución. Es razonable considerarla con tasas de filtrado
glomerular de 20 a 30 mL/min, o cuando existe insuficiencia cardiaca congestiva que contraindica la
infusión de grandes volúmenes de solución salina.

Dado que el principal mecanismo responsable de la hipercalcemia grave es el aumento de la resorción

ósea por la activación de los osteoclastos, el tratamiento de elección son los bifosfonatos ya que
inhiben la actividad de los osteoclastos. Para el tratamiento de la hipercalcemia por malignidad, la EMA
y la FDA han aprobado el pamidronato y el ácido zoledrónico, pues ambos han demostrado su eficacia
en los trabajos clínicos.

Dos estudios aleatorizados controlados de comparación directa del pamidronato con el ácido
zoledrónico demostraron que el ácido zoledrónico fue superior al pamidronato, tanto en su eficacia
como en la duración de la respuesta. Una sola infusión intravenosa de 4 mg de ácido zoledrónico en
100 ml de solución salina isotónica durante 15 minutos, con una hidratación adecuada, se tradujo en
la normalización completa de los niveles de calcio sérico en menos de 3 días, en el 80-100% de los
pacientes. (Minisola, Pepe, Piemonte, & Cipriani, 2015)

NOMBRE GENÉRICO: ÁCIDO ZOLEDRÓNICO (bifosfonato de tercera generación)

El Ácido Zoledrónico, como bifosfonato nitrogenado, es un inhibidor específico de la actividad

osteoclástica

NOMBRE COMERCIAL: ACLASTA

FORMA FARMACÉUTICA: Solución para infusión

PRESENTACIONES: 5 mg/100 ml

VÍA: DE ADMINISTRACIÓN: IV:

MECANISMO DE ACCIÓN:

Inhiben la resorción ósea, por medio de la inhibición del reclutamiento y la maduración de los
osteoclastos e inducción de apoptosis de los mismos. El principal blanco molecular del ácido
zoledrónico en los osteoclastos es el enzima farnesil pirofosfato sintetasa y la inhibición de otros pasos
finales de la vía intracelular del mevalonato, la cual es necesaria para la construcción del citoesqueleto
y la sobrevida del osteoclasto.

FARMACOCINÉTICA:
Absorción y distribución:Tras su entrada en el organismo, los bisfosfonatos se depositan ávidamente
en el hueso(60%), desde donde se libera lentamente ala circulación., dada su gran afinidad con la
hidroxiapatita (afinidad por fases sólidas de fosfato cálcico). Se acumulan particularmente en las zonas
de resorción ósea. Cuandolos osteoclastos comienzan la resorción de una zona impregnada con
bisfosfonatos, estos pasan a su interior, e inhiben su actividady facilitan su apoptosis. Ello da lugar
a un efecto antirresortivo.

Metabolismo: No experimenta metabolismo. Eliminación: Aproximadamente el 40% de una dosis de

ácido zolendrónico vía intravenosa se elimina de manera inalterada en orina a las 24 h.

El ciclo de remodelado óseo que va de la resorción a la síntesis y a la mineralización, en el hombre se

completa normalmente en un periodo de 3-6 meses (proceso lento pero constante) y predomina la
duración de la fase formativa (meses) sobre la resortiva (días)

El aclaramiento total es de 3.1-8.1 (5.6) l/hora y es independiente del sexo, edad, raza o peso corporal.
Sus semividas de eliminación son de 0.23 horas y 1.75 horas para la eliminación plasmática y 167
horas para la eliminación desde el hueso, ya que permanecen en el hueso hasta que termina la fase
resortiva. La vida plasmática media es de 7 días aproximadamente (aunque a veces se ha detectado
en plasma hasta 28 días después de administración intravenosa).

Farmacocinética en situaciones especiales: - Insuficiencia renal: El zoledrónico se elimina inalterado

por orina, por lo que en el caso de una insuficiencia renal se puede producir una acumulación del
medicamento.

INDICACIONES: Osteoporosis (postmenopáusica e inducida por corticoides y en hombres adultos), la

enfermedad metastásica ósea, prevención de fracturas patológicas, Enfermedad de paget
(enfermedad ósea focal caracterizada por un remodelado óseo aumentado por aumento de recambio
óseo y resorción, cuyo actor principal es el aumento de osteoclastos) Hipercalcemias (mayor de
12mg/dl) inducidas por tumor o hipercalcemia maligna (mieloma múltiple, metástasis ósea)

POSOLOGÍA y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es una perfusión intravenosa

de 5 mg de ácido zoledrónico (anhidro) en 100 ml de solución acuosa, administrado mediante un
sistema de perfusión con toma de aire a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión
no debe ser inferior a 15 minutos. Una perfusión única de ácido zoledrónico puede lograr remisiones
rápidas y prolongadas, consiguiendo una excelente respuesta bioquímica a los 6 meses y 12 meses,
logrando normalizar las cifras elevadas de los marcadores del remodelado óseo, normalización que se
mantiene a los 18 y 24 meses.
El efecto se mantiene hasta los dos años del tratamiento.
Se recomienda una adecuada ingesta de vitamina D, asociada a la administración de aclasta. Además
se recomienda asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de
calcio elemental dos veces al día, durante al menos diez días después de la administración de aclasta.

INTERACCIONES: Efecto aditivo con: agentes hipocalcemiantes (calcitonina, diurétocos del asa);
precaución.
Potenciación de nefrotoxcidad (aminoglucósidos, anfotericina B, cisplatino, inmunosupresores,
vancomicina).
Aumenta el riesgo de I.R. con talidomida, en caso de mieloma múltiple. Se han recibido notificaciones
de ONM en pacientes tratados con el ácido zoledrónico y medicamentos antiangiogénicos de forma
concomitante

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo, hipocalcemias, IR con clearence de

creatinina <30 ml/min; embarazo y lactancia.

EFECTOS ADVERSOS: Fibrilación auricular, toxicidad renal, oculares (uveítis, conjuntivitis, iritis,
péridad visual por toxicidad retiniana), síndrome seudogripal (respuesta de fase aguda)(fiebre,
escalofríos, artralgias, mialgias, dolor óseo), fatiga, reacciones gastrointestinales, anemia, debilidad,
tos, disnea y edema. Pudiendo aparecer también elevación en los niveles de calcio, magnesio o fósforo
en sangre, Fracturas atípicas de la diáfisis femoral. Se han comunicado casos de Osteo-necrosis
maxilares y mandibulares, que se presentan tras exodoncias, cirugía endodóntica, e incluso
espontáneamente, en pacientes tratados con bifosfonatos. (s 30% i 60% a10%) un área de hueso
expuesto, que persiste durante más de 8 semanas, en un paciente tratado con bifosfonatos, en
ausencia de radiación previa y/o metástasis en la mandíbula (generan fragilidad e incapacidad
para reparar microfracturas por estrés repetitivo, lo que, asociado a la irrigación terminal del
maxilar inferior, convierten a esta zona en una región propicia para sufrir osteonecrosis con
áreas de secuestro. Además, los BF tienen un efecto inhibitorio en el ciclo celular de la
queratina que retrasa los fenómenos reparativos de la mucosa
Bibliografía
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