1154 171.
  APROXIMACIÓN AL PACIENTE CON HEMORRAGIA Y TROMBOSIS
Enfermedad positiva para FIP1L1/PDGFRA
Como se comenta en la siguiente sección, Otros síndromes hipereosinofílicos,
el tratamiento debería empezar lo antes posible para prevenir las posibles
lesiones orgánicas graves mediadas por la eosinofilia. El imatinib se debería
considerar el tratamiento de primera línea en pacientes con presencia demos-
trada del gen de fusión FIP1L1-PDGFRA y en algunos pacientes seleccionados
en los que los datos clínicos, analíticos y moleculares son típicos de este subtipo
mieloproliferativo de síndrome hipereosinofílico (p. ej., hombres, fibrosis tisular,
aumento de la concentración de vitamina B 12 y de triptasa). Las respuestas
clínicas al imatinib en los pacientes positivos para FIP1L1/PDGFRA son rápidas,
y por lo general se observa la normalización del recuento de eosinófilos a la
semana de comenzar el tratamiento y una mejora de los signos y síntomas en
1 mes. Las dosis de imatinib de tan solo 100 mg diarios parecen controlar de
forma eficaz los síntomas y la eosinofilia en la mayor parte de los pacientes, pero
algunos recomiendan iniciar el tratamiento con 400 mg diarios para conseguir
la remisión molecular y después reducir la dosis lentamente al tiempo que se
vigila al paciente por si sufre una recidiva molecular. En los pacientes que no
responden al imatinib puede resultar eficaz la administración de sorafenib.
La utilidad del tratamiento con imatinib en pacientes hipereosinofílicos sin
una mutación demostrada de FIP1L1/PDGFRA se sigue discutiendo, aunque
algunos enfermos han respondido. El trasplante de médula ósea alogénico no
mieloablativo (cap. 178) se ha empleado también con éxito en varios casos de
hipereosinofilia.
Otros síndromes hipereosinofílicos
Los criterios diagnósticos actuales para los síndromes hipereosinofílicos que
exigen al menos 6 meses de eosinofilia persistente con más de 1.500 células/
mm3 se han puesto en duda porque es preciso un diagnóstico y tratamiento
rápido (antes de que pasen 6 meses) para prevenir las posibles lesiones graves
en órganos terminales. Se han propuesto nuevos criterios diagnósticos para
resolver esta limitación.9
Los corticoides, que se han utilizado durante décadas en el tratamiento de los
síndromes hipereosinofílicos idiopáticos, siguen siendo el tratamiento de prime-
ra línea de la mayor parte de los casos, salvo en los pacientes con hipereosinofilia
asociada a PDGFRA. La dosis inicial más adecuada y la duración del tratamiento
con este tipo de compuestos no se han sometido a ensayos aleatorizados, pero
en general se recomienda empezar con una dosis moderada o alta (≥ 40 mg
de equivalente de prednisona) y ajustarla muy lentamente mientras se controla
de forma estrecha el recuento de eosinófilos. Con esta estrategia, la mayoría de
los pacientes responderán inicialmente y algunos conseguirán mantenerse con
dosis bajas de corticoides durante períodos prolongados de tiempo.
El tratamiento con anticuerpos monoclonales frente a IL-5 (p. ej., mepolizu-
mab o reslizumab) de la hipereosinofilia y el asma asociado a eosinofiliaA1-A3
tiene una serie de ventajas únicas relacionadas con la especificidad de la IL-5 por
la estirpe eosinofílica. En pacientes tratados con este fármaco, los recuentos de
eosinófilos tienen el doble de probabilidades de disminuir de 600/ml (95 frente
a 45%, P < 0,001) con dosis significativamente menores de prednisona.A4 De los
tratamientos citotóxicos que se han empleado para la hipereosinofilia refractaria
a esteroides, la hidroxiurea ha sido el más estudiado, en dosis de 1-3 g/día. La
administración de dosis de 1-2 mg de vincristina intravenosa puede reducir con
rapidez la eosinofilia en pacientes con recuentos muy elevados de eosinófilos
(> 100.000/mm3) y puede ser útil en el tratamiento de los niños con enfermedad
agresiva que no responde a otros tratamientos. En los pacientes con síndromes
hipereosinofílicos que no responden a corticoides o que no toleran los efectos
secundarios de este tratamiento, se pueden emplear fármacos inmunomodu-
ladores, como interferón a, ciclosporina y alemtuzumab. Se suelen conseguir
respuestas con dosis relativamente bajas de interferón a (1-2 × 106 U/día), que
pueden persistir durante períodos prolongados de tiempo. Como los efectos
del interferón a sobre el recuento de eosinófilos en sangre periférica pueden
tardar semanas en ser evidentes, se puede requerir un aumento de la dosis
a lo largo de varios meses para alcanzar la dosis eficaz. Raramente, algunos
pacientes consiguen mantener la remisión durante períodos prolongados tras
interrumpir el tratamiento con interferón a, lo que sugiere que este fármaco
puede ser curativo en un subgrupo pequeño de pacientes. La administración
de dosis bajas de hidroxiurea (500 mg diarios) parece actuar de forma sinérgica
con el interferón a reduciendo el recuento de eosinófilos sin aumentar los
efectos secundarios.
PRONÓSTICO
El pronóstico de los síndromes hipereosinofílicos depende de la causa primaria.
Mientras que la enfermedad positiva para FIP1L1-PDGFRA y otras variantes clonales
tienen mal pronóstico (mortalidad a los 5 años del 25-50% si no se consigue respuesta
al tratamiento), el pronóstico de la hipereosinofilia reactiva o de otras causas suele
ser mejor y sigue mejorando.
Una reciente revisión retrospectiva de 247 casos de síndrome hipereosinofílico
seguidos en la Mayo Clinic en un período de 19 años demostró que solo 23 pacientes
fallecieron durante este período y las causas más frecuentes fueron la disfunción
cardíaca, las infecciones, los tumores malignos no relacionados y la enfermedad
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tromboembólica y vascular.10 Se describió que la monitorización dirigida de los
órganos terminales en riesgo, combinada con el tratamiento precoz, puede mejorar
todavía más la supervivencia y reducir la morbilidad.
ORIENTACIONES FUTURAS
Los tratamientos en el horizonte de los trastornos hipereosinofílicos incluyen el
tratamiento dirigido frente a las quimiocinas eotaxina y su receptor CCR3, además
de los tratamientos basados en anticuerpos frente a IL-5 y su receptor.11
Bibliografía de grado A
A1. Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with
sputum eosinophilia. N Engl J Med. 2009;360:985-993.
A2. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic
asthma. N Engl J Med. 2009;360:973-984.
A3. Castro M, Mathur S, Hargreave F, et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a
randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184:1125-1132.
A4. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic
syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008;358:1215-1228.
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult
(https://expertconsult.inkling.com).
171
APROXIMACIÓN AL PACIENTE
CON HEMORRAGIA Y TROMBOSIS
ANDREW I. SCHAFER
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
MECANISMOS DE HEMOSTASIA Y TROMBOSIS
Hemostasia normal
El sistema de la coagulación se mantiene normalmente en estado quiescente y la
fluidez sanguínea se logra por las acciones de una monocapa continua de células
endoteliales que revisten la superficie de la íntima de los vasos de todo el árbol
circulatorio. En los lugares de lesión vascular, las propiedades antitrombóticas
del endotelio se pierden y los elementos trombógenos de la pared subendotelial del
vaso se exponen a la sangre circulante. La consecuencia es la rápida formación de un
coágulo hemostático constituido por plaquetas y fibrina que se localiza en la zona de
lesión vascular. La activación de las plaquetas y la formación de fibrina se producen
de forma básicamente simultánea e interdependiente para conseguir la hemostasia.
Con posterioridad, se consigue la reparación vascular mediante la trombólisis y
recanalización del lugar ocluido.1
La activación de las plaquetas en el foco de lesión vascular se inicia por un proceso
de adhesión a la superficie de la íntima que ha perdido su endotelio (interacción entre
las plaquetas y la pared vascular). La adhesión de las plaquetas está mediada por el
factor de von Willebrand, que ancla las plaquetas circulantes a la zona de la pared
del vaso lesionado al unirse sus receptores localizados en la glucoproteína Ib de la
membrana plaquetaria. Las plaquetas adherentes experimentan a continuación la
«reacción de liberación» durante la cual descargan el contenido de sus gránulos de
depósito, que incluyen difosfato de adenosina (ADP), y sintetizan simultáneamente
tromboxano A2 a partir del ácido araquidónico mediante la reacción de la cicloo-
xigenasa, que se puede inhibir con ácido acetilsalicílico. El ADP, el tromboxano A2 y
otros elementos de la reacción de liberación actúan en conjunto para reclutar y activar
más plaquetas de la circulación hacia el foco de lesión vascular. Estas plaquetas
activadas exponen los sitios de unión para el fibrinógeno al formar el complejo
de glucoproteínas IIb/IIIa en la superficie de la membrana. Durante el proceso de
agregación plaquetaria (interacciones entre las plaquetas), el fibrinógeno (o el factor
de von Willebrand cuando existen condiciones de alta tensión de cizallamiento)
interviene en la formación del tapón oclusivo plaquetario.
La fibrina, que ancla el tapón de plaquetas hemostático, se forma a partir del fibri-
nógeno plasmático soluble por la acción de una potente enzima proteasa, la trombina
(fig. 171-1). La trama de fibrina se estabiliza por la formación de enlaces cruzados
covalentes mediada por el factor XIII. La trombina se forma a partir del precursor
 171.  APROXIMACIÓN AL PACIENTE CON HEMORRAGIA Y TROMBOSIS
  FIGURA 171-1.  La cascada de la coagulación. Este esquema pone especial interés en
mostrar: 1) la relevancia de la vía del factor tisular para comenzar la coagulación in vivo;
2) las interacciones entre las vías, y 3) el papel central de la trombina en el mantenimiento
de la cascada por la activación mediante retroalimentación de los factores de la coagu-
lación. HMWK = cininógeno de alto peso molecular; PK = precalicreína; PL = fosfolípidos;
PT = protrombina; TF = factor tisular; Th = trombina. (Tomado de Schafer AI. Coagula-
tion cascade: an overview. In: Loscalzo J, Schafer AI, eds. Thrombosis and Hemorrhage.
Cambridge, MA: Blackwell Scientific Publications; 1994:3-12.)
plasmático inactivo (cimógeno), la protrombina, por la acción del factor X activado
(Xa) y su cofactor, el factor Va. Esta secuencia de reacciones se ha denominado de
forma clásica vía común de la coagulación. El factor X se puede activar por la vía
del factor tisular (extrínseca) o por la vía de activación por contacto (intrínseca) de la
coagulación. La vía del factor tisular, que se considera en este momento la principal
desde el punto de vista fisiológico para activar la coagulación, se inicia por la forma-
ción del complejo del factor tisular-factor VII activado (VIIa), que se expone en las
superficies de las células vasculares y sanguíneas activadas. La vía de activación por
contacto implica una serie (o cascada) de reacciones de tipo cimógeno-proteasa, que
se inician por el factor XII, el cininógeno de alto peso molecular y la precalicreína. El
factor XII activado (XIIa) convierte el factor XI en XIa, que a su vez activa el factor
IX a IXa. El factor IXa es la enzima que convierte el factor X en Xa, una reacción que
necesita del factor VIIIa como cofactor.
Mecanismos antitrombóticos fisiológicos
El endotelio intacto normal mantiene la fluidez de la sangre al inhibir la activación de
las plaquetas y también desempeña un papel fundamental previniendo la acumulación
de fibrina. Dentro de los sistemas antitrombóticos fisiológicos que consiguen este
último efecto se encuentran: 1) la antitrombina III; 2) las proteínas C y S; 3) el
inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), y 4) el sistema fibrinolítico. La anti-
trombina es el principal inhibidor de las proteasas del sistema de la coagulación:2
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inactiva la trombina y otros factores de la coagulación activados. La heparina se
comporta como un anticoagulante mediante la unión con la antitrombina y ace-
lera en gran medida estas reacciones. La heparina y los proteoglucanos sulfato de
heparano están presentes de forma natural en las células endoteliales, de forma que
la inactivación de la trombina y de otras proteasas de la coagulación por parte de
la antitrombina posiblemente se produzca a nivel fisiológico en las superficies vas-
culares más que en el plasma. La proteína C activada, con su cofactor, la proteína S,
se comporta como un anticoagulante natural al destruir los factores Va y VIIIa, dos
cofactores fundamentales de la cascada de la coagulación. La propia trombina es
el activador de la proteína C, y esta reacción se produce con rapidez solo sobre las
superficies de las células endoteliales vasculares intactas, donde la trombina se une
al glucosaminoglucano trombomodulina. El TFPI es un inhibidor de las proteasas
del plasma que bloquea de forma específica la coagulación inducida por el factor
tisular. Por último, la poca fibrina que se puede producir, a pesar de estos potentes
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mecanismos fisiológicos antitrombóticos, se degrada con rapidez por el sistema de
la fibrinólisis endógena. La fibrinólisis está mediada por la proteasa plasmina, que
se genera a partir del plasminógeno en el plasma por la acción de los activadores del
plasminógeno derivados del endotelio.
VALORACIÓN DE UN PACIENTE CON UN POSIBLE
TRASTORNO HEMORRÁGICO
Anamnesis y exploración física
Una anamnesis exhaustiva es fundamental en la valoración de un paciente con un
posible trastorno hemorrágico sistémico. Se debería preguntar al paciente sobre
los episodios previos de hemorragia espontánea y también sobre la respuesta que
tuvo ante situaciones concretas que pusiesen a prueba la hemostasia. La tendencia
hemorrágica se puede sospechar en pacientes con hemorragias excesivas previas tras
cirugías o traumatismos, incluidos algunos procesos frecuentes como circuncisión,
amigdalectomía, parto o puerperio, menstruación, intervenciones odontológicas, así
como vacunas o inyecciones. Por otro lado, la coagulación normal tras estas situacio-
nes específicas en un pasado reciente también tiene igual relevancia, porque puede
ser un mejor reflejo de la hemostasia sistémica que cualquier dato de laboratorio.
En los pacientes con antecedentes de hemorragias excesivas o no explicadas, el
objetivo inicial es determinar si la causa es una coagulopatía sistémica o localizar un
problema anatómico o mecánico en un vaso sanguíneo. Esta situación se encuentra
con mayor frecuencia en pacientes con una hemorragia postoperatoria exagerada.
Los antecedentes de hemorragia previa sugieren una coagulopatía, igual que la hemo-
rragia en múltiples localizaciones. Sin embargo, esto no siempre es así, e incluso una
hemorragia difusa puede deberse a una alteración anatómica más que hemostática.
Un ejemplo de ello son las hemorragias mucosas recidivantes en pacientes con una
telangiectasia hemorrágica hereditaria (cap. 173). Por el contrario, un episodio
único de hemorragia de un solo origen puede ser la manifestación inicial de una
coagulopatía.
La anamnesis debe incluir una valoración de las enfermedades sistémicas coexis-
tentes y del consumo de fármacos que pudieran afectar a la hemostasia. La insuficien-
cia renal y los trastornos mieloproliferativos se asocian a alteraciones de la interacción
entre las plaquetas y la pared vascular y a alteraciones cualitativas de las plaquetas;
las enfermedades del tejido conectivo y los linfomas se asocian a trombocitopenia;
y la hepatopatía provoca una coagulopatía compleja (cap. 175). La ingesta de ácido
acetilsalicílico y de otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que producen una
inhibición no selectiva de la ciclooxigenasa causan una disfunción plaquetaria; estos
fármacos suelen estar presentes en medicamentos de venta sin receta que los pacientes
no refieren tomar, salvo que se les pregunte de forma específica. Otros fármacos,
como los antibióticos, también se pueden asociar a una tendencia hemorrágica
porque provocan anomalías de la función plaquetaria o trombocitopenia. Por último,
se deben valorar los antecedentes familiares de problemas hemorrágicos. Aunque
unos antecedentes positivos orientan a una coagulopatía hereditaria, su ausencia
no permite descartar una causa familiar; por ejemplo, un 20% de los pacientes con
hemofilia clásica no tienen ningún antecedente familiar de hemorragia.
Es frecuente que se produzcan episodios de sangrado leve en pacientes que tienen
o no trastornos hemorrágicos demostrados analíticamente, lo que en ocasiones hace
que los hematólogos encuentren dificultades para definir lo que son «antecedentes de
hemorragia significativos». Usando un cuestionario en línea, un 25% de los pacientes
de una población sana habían presentado epistaxis, un 18% sufría hematomas con
facilidad (sobre todo las mujeres), un 18% tuvo un sangrado prolongado tras una
extracción dental y un 47% de las mujeres refirieron un sangrado menstrual intenso.3
Se está tratando de cuantificar de un modo más preciso los síntomas de sangrado
mediante el uso de instrumentos de tipo «escala de sangrado», como la escala de
sangrado de Vicenza, que ayudan a discriminar, junto con las pruebas analíticas, los
pacientes sanos de los que tienen un trastorno hemorrágico leve.4
Los patrones de la hemorragia clínica, que se valoran con la anamnesis y la explora-
ción física, pueden ser característicos de algunos tipos de coagulopatía (tabla 171-1).
En general, los pacientes con trombocitopenia o trastornos cualitativos de las pla-
quetas o de los vasos presentan hemorragias superficiales en la piel o las mucosas,
que pueden corresponder a petequias, que son hemorragias cutáneas puntiformes que
aparecen sobre todo en regiones declives de los miembros (típicas de una tromboci-
topenia grave), equimosis (los hematomas comunes), púrpura, hemorragia digestiva
o genitourinaria, epistaxis y hemoptisis. En estos trastornos, las hemorragias se suelen
producir de forma espontánea o nada más sufrir un traumatismo. Por el contrario, los
pacientes con deficiencias adquiridas o hereditarias de los factores de la coagulación,
como los que sufren hemofilia o reciben una anticoagulación terapéutica, suelen san-
grar de tejidos más profundos (p. ej., hemartrosis, hematomas profundos, hemorragia
retroperitoneal) y de forma tardía tras un traumatismo.
Pruebas de laboratorio
Tradicionalmente se han empleado unas pocas herramientas de cribado sencillas
para la evaluación inicial de los pacientes con sospecha de coagulopatía: recuento
1156 171.  APROXIMACIÓN AL PACIENTE CON HEMORRAGIA Y TROMBOSIS

TABLA 171-1   P
 ATRONES CARACTERÍSTICOS DE HEMORRAGIA EN TRASTORNOS SISTÉMICOS DE LA HEMOSTASIA
LOCALIZACIÓN DE LA HEMORRAGIA APARICIÓN
TIPO DE TRASTORNO General Cutánea Mucosas Otras DE LA HEMORRAGIA EJEMPLOS CLÍNICOS
Trastornos Superficies Petequias, equimosis Frecuentes; oral, Raras Espontánea o nada Trombocitopenia, trastornos
plaquetarios-vasculares superficiales nasal, digestiva, más producirse un funcionales de las
genitourinaria traumatismo plaquetas, fragilidad
vascular, coagulación
intravascular diseminada,
hepatopatía
Deficiencia de factores Tejidos profundos Hematomas Raras Frecuentes; articulares, De forma diferida tras el Deficiencia hereditaria de un
de la coagulación musculares, traumatismo factor de la coagulación;
retroperitoneales inhibidor adquirido,
anticoagulación,
coagulación intravascular
diseminada, hepatopatía

plaquetario, tiempo de hemorragia, tiempo de protrombina (TP) (llamado también

índice normalizado internacional o INR), tiempo de tromboplastina parcial activado
(TTPa) y tiempo de trombina (TT).5 La North American Specialized Coagulation
Laboratory Association (NASCOLA) ha publicado que la mayoría de los laboratorios
de coagulación realizan en la actualidad estos estudios, salvo el tiempo de hemorragia,
dentro de los «paneles para los trastornos hemorrágicos».
La trombocitopenia, informada por un contador electrónico de partículas, se debe
confirmar valorando un frotis de sangre periférica. La seudotrombocitopenia, que
es un artefacto de laboratorio por la formación de agregados de plaquetas ex vivo, se
puede deber al anticoagulante ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) usado en los
tubos que se emplean para el recuento celular, a la presencia de otros anticoagulantes
o a las crioaglutininas no fisiológicas que actúan a temperatura ambiente. Se debe
sospechar en un paciente que presente de forma inesperada recuentos muy bajos
de plaquetas sin hemorragia clínica. La seudotrombocitopenia se sospecha por la
presencia de agregados de plaquetas en el frotis de sangre periférica y el diagnóstico
se confirma cuando al mismo tiempo se encuentra un recuento normal de plaquetas
en las muestras de sangre obtenidas por punción digital, en tubos que contienen otros
anticoagulantes o en un tubo mantenido a 37 °C antes de realizar el recuento plaque-
tario. La valoración de un frotis de sangre periférica en un paciente con verdadera
trombocitopenia también puede orientar acerca de la causa, como por ejemplo cuando
se observan eritrocitos fragmentados en la púrpura trombocitopénica trombótica.
El tiempo de hemorragia se ha usado mucho como prueba clínica de cribado de
los trastornos de las interacciones entre las plaquetas y las paredes vasculares. Mide
el tiempo que tarda en cesar la hemorragia tras realizar una incisión estandarizada
en la superficie volar del antebrazo. Sin embargo, esta prueba puede sufrir pro-
blemas relacionados con el control de calidad, la reproducibilidad, la sensibilidad   FIGURA 171-2.  La cascada de la coagulación clásica. El tiempo de protrombina (TP)
y la especificidad. Por tanto, dado que la enfermedad de von Willebrand es la causa mide la integridad de las vías extrínseca y común, mientras que el tiempo de tromboplas-
genética más frecuente de alteraciones en la interacción entre las plaquetas y la pared tina parcial activado (TTPa) mide la integridad de las vías intrínseca y común. La deficiencia
del vaso, la mayor parte de los expertos recomiendan en este momento sustituir el del factor (F) XIII no se detecta con el TP ni con el TTPa. HMWK = cininógeno de alto peso
molecular; PK = precalicreína.
tiempo de hemorragia por pruebas específicas para la enfermedad de von Willebrand
(cribado de la EvW) dentro de la evaluación inicial de los pacientes con sospecha de
coagulopatía (cap. 173). Como sustituto adicional del tiempo de hemorragia, sobre
todo cuando se sospeche una alteración funcional (cualitativa) de las plaquetas en tornos poco frecuentes de la fibrinólisis se pueden asociar también a unos resultados
función de la hemorragia o aparición de hematomas mucocutáneos típicas, se puede normales de las pruebas de cribado y sería preciso realizar pruebas más especializadas,
incorporar una prueba global de la función plaquetaria dentro del panel de cribado. cuando esté indicado (cap. 174). Las anomalías de las pruebas de cribado de la
La más empleada es el tiempo de cierre del analizador de función plaquetaria (AFP). hemostasia pueden ir seguidas de otros estudios más especializados para establecer
El AFP y otras pruebas de función plaquetaria (v. más adelante) se deben realizar el diagnóstico específico (fig. 171-3); se han publicado otros algoritmos parecidos.6
tras suspender los fármacos que interfieren con la función plaquetaria (p. ej., ácido Un resultado anormal en el cribado de la EvW debería seguirse de pruebas
acetilsalicílico y otros AINE). más especializadas, entre las cuales destaca el análisis de multímeros de factor de
El TP mide la integridad de las vías extrínseca y común de la coagulación (factores von Willebrand (FvW), para identificar el tipo de enfermedad de von Willebrand
VII, X y V, protrombina y fibrinógeno) (fig. 171-2). El TTPa mide la integridad de las implicado. Las alteraciones en el tiempo de cierre de AFP deberían seguirse de una
vías intrínseca y común de la coagulación (cininógeno de alto peso molecular; precali- agregometría por transmisión de luz (ATL) de las plaquetas más especializada usando
creína; factores XII, XI, IX, VIII, X y V; protrombina y fibrinógeno). La sensibilidad del un panel de agonistas (ADP, adrenalina, colágeno, ácido araquidónico, ristocetina),
TP y del TTPa para detectar deficiencias de los factores de la coagulación puede variar que inducen los cambios característicos en la transmisión de la luz (o densidad óptica)
en función de los reactivos que se utilicen para realizarlas y cada laboratorio debería en suspensiones agitadas de plaquetas aisladas recientemente en plasma (plasma rico
determinar sus propios valores de referencia. El TT es una herramienta de cribado de en plaquetas [PRP]). La ATL se sigue considerando la prueba de referencia para
las deficiencias cuantitativas y los defectos cualitativos del fibrinógeno plasmático. analizar la función plaquetaria7 (v. fig. 171-3C y cap. 173).
Con unas pocas excepciones notables, los resultados normales de estas cuatro Identificar una prolongación del TP, del TTPa o de ambos indica una deficiencia
pruebas de cribado de la hemostasia permiten descartar cualquier coagulopatía sis- de uno o más factores de la coagulación o la presencia de un inhibidor (fig. 171-4), en
témica con repercusión clínica. Sin embargo, los pacientes con deficiencia de factor general un anticuerpo, frente a uno o más componentes del sistema de la coagulación
XIII pueden sufrir una hemorragia grave aunque estas pruebas sean normales; si se (v. fig. 171-3). Estas dos posibilidades se pueden distinguir realizando un cribado
sospecha dicha deficiencia, se deberían solicitar pruebas específicas para la misma simple de inhibidores, algo que se consigue mezclando plasma del paciente y plasma
(cap. 174). El TP y el TTPa detectan exclusivamente las deficiencias más graves de normal en proporción 1:1. La prueba asume que aunque el plasma del paciente tuviera
los factores de la coagulación que suelen presentar concentraciones inferiores al 30% una deficiencia completa (concentración 0%) de un determinado factor, al mezclarlo
de las normales; se deberían determinar las concentraciones de factores específicos con plasma normal (concentración 100%) en proporción 1:1 se debería conseguir una
cuando se sospecha una deficiencia leve de un factor de la coagulación. Algunos tras- concentración del factor del 50% en la mezcla; esto debería ser suficiente para corregir el

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 171.  APROXIMACIÓN AL PACIENTE CON HEMORRAGIA Y TROMBOSIS 1157
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  FIGURA 171-3.  A a C. Algoritmo para el abordaje clínico y analítico del diagnóstico de un paciente con sospecha de trastorno hemorrágico sistémico (coagulopatía). Se recuerda
la importancia fundamental de una anamnesis personal y familiar exhaustiva y de la exploración física antes de iniciar las pruebas analíticas. INR = índice normalizado internacional;
AFP = analizador de función plaquetaria; FvW = factor de von Willebrand; VIII:C = actividad coagulante del factor VIII; FvW:Ag = antígeno del factor de von Willebrand; FvW:RCo = actividad
de factor de von Willebrand:cofactor de ristocetina; PRP = plasma rico en plaquetas.

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1158 171.  APROXIMACIÓN AL PACIENTE CON HEMORRAGIA Y TROMBOSIS
  FIGURA 171-4.  Aproximación a la valoración de los pacientes con una prolongación
del tiempo de protrombina (TP) o el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa).
TP o el TTPa. Si esta prueba de cribado de inhibidores corrige los tiempos, se deberían
valorar los factores de la coagulación específicos para determinar cuál es el deficitario. Si
la prueba de mezcla 1:1 no consigue corregir el TP y/o el TTPa que están prolongados,
es posible que exista un inhibidor que interfiera con la coagulación in vitro del plasma
mezclado. Por eso, se deberían realizar pruebas específicas para determinar si existe un
verdadero inhibidor frente a un determinado factor de la coagulación (p. ej., anticuerpos
frente al factor VIII) o si se trata de un anticoagulante lúpico. Un TT prolongado, asocia-
do o no a una prolongación del TP y/o del TTPa, sugiere la existencia de una deficiencia
cuantitativa o un defecto cualitativo del fibrinógeno. Estas se pueden distinguir con
seguimiento mediante la realización simultánea de pruebas coagulables (funcionales)
y antigénicas de fibrinógeno: un fibrinógeno coagulable desproporcionadamente bajo
indica una alteración del fibrinógeno funcional (disfibrinogenemia), mientras que una
reducción proporcionada del fibrinógeno coagulable y antigénico sugiere una deficien-
cia cuantitativa (hipofibrinogenemia o afibrinogenemia) (v. fig. 171-3A y cap. 174).
Las pruebas de la coagulación más recientes, que se denominan pruebas globales,
permiten una evaluación más completa de la capacidad global de formar coágulos del
paciente. Estas pruebas globales, incluidas las pruebas de generación de trombina y
las viscoelásticas, no han pasado todavía de la investigación experimental a la práctica
clínica habitual.8,9
VALORACIÓN DE UN PACIENTE ASINTOMÁTICO
CON ALTERACIONES DE LAS PRUEBAS
DE COAGULACIÓN
En las personas asintomáticas en las que se descubren por casualidad alteraciones
de las pruebas de laboratorio de cribado de la hemostasia, la primera cuestión fun-
damental es saber si estos hallazgos tienen repercusión clínica. Los pacientes con
deficiencias hereditarias de uno de los factores de la coagulación de activación por
contacto (factor XII, cininógeno de alto peso molecular, precalicreína) presentan de
forma característica un TTPa muy prolongado, pero no son propensos a las hemo-
rragias con clínica. Asimismo, los enfermos con anticoagulantes lúpicos suelen tener
una prolongación del TTPa y en ocasiones del TP, pero muestran más tendencia a
las complicaciones trombóticas que a las de tipo hemorrágico. En los pacientes con
trombocitopenia inducida por heparina, se encuentra una reducción marcada del
recuento de plaquetas asociada en ocasiones a trombosis venosa y arterial en vez de
hemorragias. Es fundamental valorar la clínica, la anamnesis, la exploración física y
los estudios de laboratorio de cribado como aspectos complementarios para decidir
el enfoque de los pacientes con una posible coagulopatía.
VALORACIÓN DEL PACIENTE PREOPERATORIO
La realización sistemática de pruebas de cribado con recuento plaquetario, tiempo
de hemorragia, TP y TTPa en todos los enfermos preoperatorios no solo no aporta
información, sino que puede resultar contraproducente cuando los estudios de segui-
miento ocasionan gastos y demoras innecesarios de la cirugía (cap. 431). El tiempo
de hemorragia, el TP y el TTPa preoperatorios no predicen el riesgo de hemorragia
quirúrgica en pacientes que no tienen más riesgo desde un punto de vista clínico, de
forma que la necesidad de realizar estos estudios de cribado antes de la cirugía debería
venir determinada por una valoración clínica exhaustiva. Las pruebas de laboratorio
y posiblemente otros estudios especializados de la coagulación están indicados en
pacientes con antecedentes de hemorragia sugestivos de una alteración de la hemos-
tasia. Las pruebas de cribado preoperatorias para la coagulación posiblemente estén
indicadas también en pacientes que no pueden colaborar con una valoración clínica
adecuada y en los que se van a someter a intervenciones en las que incluso una hemo-
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TABLA 171-2   C
 ARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS PACIENTES
CON ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD HEREDITARIOS
(TROMBOFILIA)
Tromboembolia venosa (> 90% de los casos)
Trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar más frecuente
Trombosis de la vena mesentérica o cerebral infrecuente, pero característica
Frecuentes antecedentes familiares de trombosis
Por lo general autosómico dominante
Primera trombosis generalmente durante la edad adulta joven (< 40 años)
A menudo sin aparente provocación (pero con frecuencia se identifica un estímulo para
la trombosis adquirida con una anamnesis detallada)
Las trombofilias más frecuentes (factor V Leiden, protrombina 20210G→A) se asocian
con un menor riesgo de trombosis; las trombofilias menos comunes (deficiencia de
antitrombina III, proteína C o proteína S) se asocian a un mayor riesgo de trombosis
Necrosis cutánea inducida por warfarina o púrpura fulminante neonatal con deficiencia
de proteína C o proteína S (muy infrecuentes)
rragia postoperatoria mínima puede suponer un riesgo. Las recomendaciones recientes
para la evaluación previa a una intervención y preoperatoria de la hemostasia han
llegado también a la conclusión de que el riesgo de hemorragia exige una anamnesis
familiar y personal detallada de episodios hemorrágicos, además de una exploración
física; los pacientes sin antecedentes y que no presenten trastornos que puedan
interferir con la hemostasia sistémica no se deberían realizar pruebas de coagulación.10
VALORACIÓN DE UN PACIENTE CON UN POSIBLE
ESTADO DE HIPERCOAGULABILIDAD
La mayoría de los pacientes con una tromboembolia venosa (TEV) tienen una base
hereditaria de hipercoagulabilidad (cap. 176). Los pacientes con estados hereditarios
de hipercoagulabilidad (o trombofilia) suelen presentar el primer episodio de TEV al
principio de la edad adulta, pero las manifestaciones trombóticas pueden comenzar
en cualquier momento desde la primera infancia hasta la ancianidad. Los enfermos
suelen presentar una trombosis venosa profunda de los miembros inferiores o una
embolia pulmonar, aunque también pueden afectarse otros lugares infrecuentes
por una trombosis venosa. La trombosis arterial no se suele asociar con estados
hereditarios de hipercoagulabilidad. La trombosis arterial que se produce de forma
prematura o sin factores de riesgo aparentes debe hacer que se plantee otro tipo de
estudios, posiblemente orientados a descartar una vasculitis, una neoplasia mielo-
proliferativa, una hiperhomocisteinemia, un síndrome antifosfolipídico o una posible
fuente de embolización sistémica.
Los estados de hipercoagulabilidad primarios o hereditarios (v. tabla 176-1) se
deben a mutaciones específicas o a polimorfismos que reducen las concentraciones
de las proteínas antitrombóticas fisiológicas o aumentan las concentraciones de
las proteínas procoagulantes. Por el contrario, los estados de hipercoagulabilidad
secundarios o adquiridos (v. fig. 176-3) son un grupo heterogéneo de trastornos
que predisponen a la trombosis por mecanismos complejos. La TEV se suele
precipitar por una combinación de un genotipo hipercoagulable y un estado de
hipercoagulabilidad protrombótica adquirido, como embarazo, inmovilización o
postoperatorio. Determinadas características clínicas sugieren la existencia de un
estado de hipercoagulabilidad hereditario (tabla 171-2). Los pacientes con trombosis
de repetición deben ser valorados para descartar estos procesos y, en la mayoría de
los casos, deberían recibir anticoagulación profiláctica de por vida. No está claro si
es fundamental realizar estas pruebas tras un episodio único de TEV. En contra de
lo que podría pensarse, se ha observado que la mayoría de los estados hereditarios
de hipercoagulabilidad comunes (que aumentan claramente en grados variables el
riesgo de un primer episodio de TEV) solo son factores predictivos débiles en el
mejor de los casos de TEV recidivante. Por tanto, se ha alegado que establecer un
diagnóstico específico de trombofilia tras un episodio inicial de TEV no influirá en
la decisión sobre la duración de la anticoagulación profiláctica. Sin embargo, el mayor
riesgo de TEV recidivante con las mutaciones más fuertemente protrombóticas
(p. ej., deficiencias de antitrombina III, proteína C o S), trombofilias hereditarias
combinadas o síndrome antifosfolipídico puede requerir anticoagulación a largo plazo
y, por tanto, su diagnóstico después de un primer episodio de TEV alterará de hecho
las decisiones sobre la duración de la anticoagulación. La figura 176-2 muestra un
algoritmo para las pruebas de trombofilia tras un primer episodio de TEV. Aunque
no se les mantenga con anticoagulación a largo plazo, los enfermos diagnosticados
de un cuadro de hipercoagulabilidad primaria deberían recibir anticoagulación
profiláctica en situaciones que se asocien a alto riesgo de trombosis, como el período
periparto. No se dispone de una sola prueba de cribado sencilla para los estados de
hipercoagulabilidad primaria y el momento de realización de estas pruebas resulta
fundamental para evitar errores diagnósticos. La propia trombosis aguda puede
ocasionar una reducción transitoria de la concentración de antitrombina, proteína C
y proteína S. El tratamiento con heparina puede reducir la actividad de antitrombina
plasmática y el tratamiento con warfarina reduce las concentraciones funcionales de

proteínas C y S. Es posible diagnosticar una deficiencia hereditaria por error en estos
casos. El uso de los anticoagulantes más recientes puede interferir también con las
pruebas analíticas, sobre todo con el anticoagulante lúpico.
Los pacientes que sufren una TEV tienen un riesgo aumentado de padecer un
tumor maligno oculto. Esta asociación está aumentada todavía más en pacientes
con trombosis repetidas idiopáticas. Existen opiniones contrapuestas sobre si se
debe realizar una evaluación para detectar una neoplasia maligna en estos pacientes.
Algunos autores opinan que puede limitarse a una anamnesis meticulosa, exploración
física, hemograma completo y análisis bioquímicos de rutina, prueba de sangre oculta
en heces, análisis de orina, mamografía (en las mujeres) y radiografía de tórax, mien-
tras que las pruebas adicionales se deberían decidir según las alteraciones presentes
en esta valoración inicial. Otros aconsejan la realización rutinaria de una TC torácica,
abdominal y pélvica11,12 (v. fig. 176-3).
Además de la clásica trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar, algunos
tipos de trombosis aportan datos relevantes sobre la etiología y permiten decidir
una valoración más específica. La tromboflebitis superficial migratoria (síndrome de
Trousseau) o la endocarditis trombótica no bacteriana sugieren claramente un tumor
maligno oculto (cap. 179). La trombosis de la vena hepática (síndrome de Budd-
Chiari; cap. 143) o de la vena porta pueden indicar una neoplasia mieloproliferativa
(cap. 166) o una hemoglobinuria paroxística nocturna (cap. 160). Puede encontrarse
una trombosis extensa de la vena cava inferior en relación con el carcinoma de células
renales (cap. 197). La necrosis cutánea inducida por warfarina sugiere con fuerza una
deficiencia de las proteínas C o S. Los abortos espontáneos de repetición se asocian al
síndrome antifosfolipídico (cap. 174), aunque también se asocian con otras trombofilias.
BIBLIOGRAFÍA GENERAL
Bibliografía general y otros recursos adicionales, disponibles en línea en Expert Consult
(https://expertconsult.inkling.com).
172
TROMBOCITOPENIA
CHARLES S. ABRAMS
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
La trombocitopenia se define como un recuento de plaquetas menor del rango de
referencia, por lo general por debajo de 140.000/ml. Cuando no existen defectos
plaquetarios cualitativos (cap. 173), no se produce una hemorragia excesiva en
pacientes con trombocitopenia después de un traumatismo o una intervención
quirúrgica a menos que el recuento de plaquetas sea inferior a 75.000/ml. En los
pacientes cuya hemostasia es por lo demás normal, no suele producirse una hemo-
rragia espontánea con recuentos de plaquetas superiores a 30.000/ml. Los pacientes
con recuentos de plaquetas menores de 5.000-10.000/ml tienen un riesgo elevado
de hemorragia espontánea potencialmente mortal. Sin embargo, no existe un umbral
absoluto para la hemorragia espontánea debido a la trombocitopenia. Puede ocurrir
con cifras superiores en pacientes con fiebre, sepsis, anemia grave y otros defectos
hemostáticos, o cuando la función plaquetaria se ve afectada por la medicación. En
especial, la prolongación del tiempo de hemorragia en la prueba cutánea (cap. 171)
no predice con exactitud el riesgo de hemorragia clínica. Por tanto, es fundamental
que el médico considere la gama de posibilidades a la hora de diagnosticar y tratar a
un paciente con un recuento bajo de plaquetas.
Por lo general, el primer paso en el diagnóstico de un paciente con un recuento
de plaquetas bajo es determinar si la trombocitopenia es atribuible a uno de los tres
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
mecanismos generales que causan dicha trombocitopenia: 1) mayor destrucción,
como la observada en las causas mediadas por mecanismos inmunitarios; 2) disminu-
ción de la producción de plaquetas, cuya causa habitual es un trastorno subyacente de
la médula ósea, o 3) secuestro de plaquetas en el bazo, como ocurre en las afecciones
que causan esplenomegalia (hiperesplenismo).
Determinar la causa de la trombocitopenia del paciente es esencial para seleccionar
el tratamiento más adecuado y evitar procedimientos innecesarios. Debido a que no
existe una prueba sencilla para diferenciar entre las tres posibilidades, la evaluación
clínica es fundamental. Por tanto, una anamnesis y exploración física exhaustivas,
prestando atención a las posibles explicaciones alternativas de la trombocitopenia,
son obligatorias. Se debe prestar especial atención a la duración de los síntomas, lo
que ayuda a determinar si el paciente tiene una trombocitopenia aguda o crónica.
El médico también debe centrarse en la exposición reciente del paciente a nuevos
fármacos que puedan inducir trombocitopenia como efecto secundario.
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172. TROMBOCITOPENIA 1159
Las pruebas de laboratorio preliminares son un hemograma completo (HC) con
fórmula diferencial, junto con el estudio de un frotis de sangre periférica. Las ano-
malías del número o la morfología de los leucocitos o eritrocitos pueden indicar una
enfermedad inflamatoria sistémica o una afección de la médula ósea. La aglutinación
de las plaquetas en el frotis de sangre periférica puede indicar que el paciente tiene
seudotrombocitopenia (cap. 171). Esta anomalía suele deberse a un anticuerpo que
se une a las plaquetas en presencia de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y por
tanto solo las aglutina en su presencia, o cuando la muestra de sangre se deja enfriar
a temperatura ambiente. La repetición del recuento de plaquetas en una muestra
de sangre que ha sido anticoagulada con heparina y se mantiene caliente hasta que
se analiza puede ayudar a excluir este diagnóstico falso. Cualquier prueba adicional
para determinar la causa de la trombocitopenia debe basarse exclusivamente en la
información clínica disponible obtenida de la anamnesis y la exploración del paciente.
Por ejemplo, sería prudente realizar una prueba del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) en pacientes con factores de riesgo. No suele ser necesario efectuar un
aspirado y una biopsia de médula ósea en pacientes con trombocitopenia que tienen
un hemograma completo y un frotis de sangre periférica por lo demás normales. Sin
embargo, el aspirado y la biopsia de médula ósea deben plantearse en pacientes de
edad avanzada y en los que el tratamiento estándar no haya sido eficaz.
Con el uso generalizado del «HC rutinario», cada vez se están diagnosticando
más individuos asintomáticos con una trombocitopenia leve descubierta de un
modo incidental. Puede resultar difícil interpretar la importancia clínica de una
trombocitopenia leve (recuentos de plaquetas entre 100.000/ml y 150.000/ml).
Algunos individuos corresponden a valores externos de la distribución normal de los
recuentos plaquetarios. Sin embargo, en otros casos la trombocitopenia representa la
manifestación inicial de una enfermedad no reconocida. Si no existen otros signos,
muchos de estos pacientes serán diagnosticados de púrpura trombocitopénica
idiopática (inmunitaria) (PTI), una enfermedad que se comenta más adelante en este
capítulo. Los estudios sobre individuos en apariencia sanos en los que se descubrió
de forma incidental una trombocitopenia límite han aportado alguna información
sobre el pronóstico.1 Tras una década, aproximadamente un 10% habrá desarrollado
una PTI u otro trastorno autoinmunitario. Sin embargo, aproximadamente un 90%
de estos sujetos seguirán manifestando una trombocitopenia en el límite sin que
aparezca ningún otro trastorno durante este período de tiempo. Se puede concluir
que la mayor parte de los individuos con una trombocitopenia leve crónica aislada
y asintomática se corresponden sencillamente con el extremo inferior de la dis-
tribución normal del recuento plaquetario. En consecuencia, los grupos de consenso
internacionales han determinado un umbral para diagnosticar la PTI en un recuento
plaquetario inferior a 100.000/ml.
BIOPATOLOGÍA
Véase en la figura 172-1 el abordaje de la evaluación de los pacientes con una trom-
bocitopenia crónica.
Aumento de la destrucción plaquetaria
En ausencia de esplenomegalia, la presencia de megacariocitos en una médula normal
implica que la trombocitopenia se debe a un aumento de la destrucción plaquetaria.
Un descenso agudo del recuento plaquetario de un paciente implica también que la
causa más probable es un proceso de destrucción periférica. Por ejemplo, un paciente
que desarrolla una trombocitopenia brusca durante la hospitalización, lo más proba-
ble es que tenga un recuento bajo de plaquetas causado por una infección o por la
introducción de un nuevo fármaco. La reducción de la vida media de las plaquetas
puede deberse a procesos tanto inmunitarios como no inmunitarios. Las causas no
inmunitarias de destrucción acelerada de plaquetas son la sepsis, la coagulación
intravascular diseminada (CID), la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), el
síndrome urémico hemolítico (SUH), la preeclampsia o la eclampsia, la circulación
extracorpórea y el hemangioma cavernoso gigante. La trombocitopenia que se produce
en estas circunstancias se suele resolver con el tratamiento de la enfermedad subyacen-
te y las transfusiones de plaquetas pocas veces son necesarias. La trombocitopenia por
una PTT, SUH o trombocitopenia inducida por heparina (TIH) se asocia de forma más
característica a oclusión o trombosis microvascular que a hemorragia (tabla 172-1),
de forma que es raro que se necesiten transfusiones de plaquetas. Además, los trabajos
publicados describen un deterioro clínico de los pacientes con una PTT o TIH tras
la transfusión de plaquetas, lo que ha llevado a una recomendación discutida de no
administrar plaquetas a la mayor parte de los pacientes con estos trastornos.
La destrucción de plaquetas mediada por mecanismos inmunitarios puede
deberse a fármacos, sensibilización aloinmunitaria o autoinmunidad. Los fármacos
siempre deben ser considerados una causa posible de trombocitopenia aguda. La
lista de los posibles medicamentos responsables es extensa, pero aquellos con una
fuerte evidencia de destrucción de plaquetas mediada por anticuerpos son, entre
otros, la quinina, la quinidina, las sulfamidas y las sales de oro. Además de suspender
el fármaco causante, puede que se requieran transfusiones de plaquetas para la
trombocitopenia grave.