Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171

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Coloides y superficies b: biointerfaces

Homepage del diario: www.Elsevier.com/Locate/colsurfb

pH sensible surfactante-estabilizado fe3O4 nanoportadores magnéticos para

doble drogas entrega
Bijaideep Duttaa, Neena G. Shetakeb,c, B.K. Barickd, K.C. Baricka,b,∗ , B.N. Pandeyb,c,
Ki Priyadarsinia,b, P.A. Hassana,b,∗
un
División de química, BhabCentro de investigación atómica de ha, Mumbai 400085, India
b
Instituto Nacional de Homi Bhabha, Anushaktinagar, Mumbai 400094, la India
c
División de Biología de la radiación y Ciencias de la salud, centro de investigación atómica de Bhabha, Mumbai 400085, India
d
Departamento de física, ins indiosInstituto de la tecnología Bombay, Powai, Mumbai 400076, la India

y rtac l e a usted f o a b s t r a c t

Historia del artículo: Altamente agua-dispersable surfactante-estabilizado fe 3O4 Nano magnéticolos portadores (SMNCs)
Recibido el 10 de agosto de 2017 fueron preparados por el uno mismo-montaje del tensioactivador aniónico, sulfato del dodecil del sodio
Recibido en forma revisada 14 octubre (SDS) en hidrofóbico (ácido oleico cubierto) se investigaron las nanopartículas y sus aplicaciones
2017 aceptado 21 noviembre 2017
biomédicas. Estos nanoportadores tienen un promedio tamaño de sobre 10 nm y poseen Tunable
Disponible en línea 22 noviembre 2017
superficie cargo propiedades. La formación de un orgánica capa de SDS era evidente de la espectroscopia
infrarroja, de la dispersión ligera dinámica, del Zeta-potencial y de las medidas termogravic-métricas.
Palabras:
Estos nanoportadores fueron utilizados para la carga de anticanceroso hidrofílico e hidrofóbico agentes
Fe3O4
Entrega de como como doxorrubicina clorhidrato DOX) y curcumina (CUR), respectivamente. DOX fue conjugado en
medicamento la superficie de nanoportadores a electrostático interacción, que CUR fue encapsu-lated en la hidrofóbico
s de capa entre oleico ácido y SDS. La toxicidad y celular la internalización de los nanoportadores cargados de
nanopartícula drogas fue investigada contra la línea de células cancerosas WEHI -164. Específicamente, la droga
s Hipertermia cargamento, lanzamiento de droga sensible del pH y internalizat celularlos estudios iónicos sugieren que
Doxorrubicin estos nanoportadores son conveniente para doble drogas entrega. Además, que Mostrar buena calefacción
a magnética
capacidad bajo CA magnética fiELD, así se puede utilizar como fuente de calefacción eficaz para el
Curcumina
tratamiento de la hipertermia de cáncer.
© 2017 publicado por elSevier B.V.

1. Introducción entrega. El portador con la carga útil pobre requiere injec

Recientemente, la quimioterapia combinada que involucra
dos o más fármacos está emergiendo como un enfoque
prometedor para el tratamiento del cáncer. Esta terapia
combinada se acerca podría puede reducir multirresistente
resistencia y lado efectos, líder Para terapéutico mejorado efficacy
[1 – 5]. Que ha sido informó que combinación de drogas efficiently
interrumpe la reparación de células, así como su ciclo de
reproduc-Tion, que a su vez EnhANCED la muerte celular de la
apoptosis 6]. Lo es factible Para aliviar multi drogas resistencia
MDR) de algunos células cancerosas mediante la combinación de
un amplio espectro de drogas anticancerígenas, DOX y natural
hierbas producto, CUR. La mayoría de fracasos en la
administración de fármacos contra el cáncer se ha atribuido a su
pobre solubilidad en agua 7]. Los problemas relacionados con la
deficiente solubilidad en el agua de las drogas puede plomo Para
bajo biodisponibilidad que en subóptima drogas
∗ CorrespondenciaNG authors en: División de química, centro de investigación
atómica de Bhabha, Mumbai 400085, la India.
Direcciones de correo electrónico: kcbarick@barc.gov.in, kcbarick@iitb.ac.in (K.C.
Barick), Hassan@barc.gov.in (P.A. Hassan).
múltiples para alcanzar el efecto terapéutico deseado, que puede
dar lugar a toxicidad sistémica y a inflammatory serio response
8]. Allí-Fore, que es altamente deseable Para desarrollar novela
portador tener capacidad para adaptarse a la alta carga útil de
múltiples medicamentos quimioterapia combinada. Los
adelantos en el área de la ayuda de la nanotecnología en creatIng
nanopartículas con propiedades funcionales específicas para
abordar estas deficiencias.
Entre la otros, magnética nanopartículas MNPs) han ganado
significativo atención en drogas entrega debido Para su único
físico-químicos propiedades y bajo toxicidad [9, 10]. La la
biocompatibilidad, la dispersabilidad y la distribución de tamaño
estrecho son algunas de las principales requisitos de MNPs Para
ser utilizado como drogas portador [11 – 13]. Un paso crítico en el
desarrollo de los portadores son diseñar el sur-cara de
nanoparticles con las moléculas bioactivas convenientes.
Recientemente, orgánico y inorgánicos funcionalidades fueron ser
que en la superficie de MNPs, a saber carboxylate, fosfato,
fosfonatos, aminas, organosilane, silícicoa y el oro que se han
probado de tener mejor efficacy sin afectar a las propiedades de
MNPs [14 – 18]. La presencia de estas capas
orgánicas/inorgánicas en la cara sur no sólo estabiliza la
nanopartículas, pero también proporciona deseado
https://Doi.org/10.1016/j.colsurfb.2017.11.054
0927-7765/© 2017 publicado por Elsevier B.V.
164 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171

India. De Dulbecco Águila de modificada Medio (DMEM), fetal becerro suero

propiedades requeridas para la conjugación/encapsulación de
(FCS), MTT reactivo (thia-zolyl Blue tetrazolio bromuro) y la diálisis de
fármacos. Fur-ther, el atascamiento selectivo de los grupos
membrana-60 fueron procurado de Himedia Laboratories Pvt. Ltd., India.
funcionales de específicas en superficie MNPs proporciona la
Tween-80 y 1, 10-fenantrolina monohidrato fueron Obtenido De Alfa Aesar,
cáscara responsivo de los estímulos que es susceptible a los
Canadá y Merck, India respectivamente. WEHI-164 células were PUR-
ambientes exógenos/endógenos externos tales como pH, TEM-
ptemperatura, fuerza iónica, intensidad del ultrasonido, enzima, luz chased De Nacional Centro para Célula Ciencia (NCCS), Pune, India.
o pulsos eléctricos etc [19 – 22]. La cáscara responsivo de los
estímulos se asegura de que las moléculas cargadas de la droga no
extravasarán libremente durante la circulación de sangre (es decir, la
droga no debe ser lanzada antes de alcanzar los tejidos/los órganos
de la blanco o con la tarifa extremadamente lenta), pero solamente
lanzamiento en la blanco sitios donde los nanoportadores se
acumulan mediante una estrategia de focalización activa o pasiva.
En un interesante artículo de revisión, Mura et al. 22] discutió los
avances recientes en el diseño de los sistemas de estímulo de
nanoescala que responden are capaz de controlar la biodistribución
de fármacos en respuesta a diferentes ambientes. Debido a las
diferencias de Physics-ological entre las células/los tejidos
cancerosos y normales, entre los otros nanocarriers pH-sensibles
represente Smart vehículo-Cles para el transporte y entrega de
agentes anticancerosos. A nivel celular, la sensibilidad del pH puede
desencadenar la liberación de fármacos en Endo-Somes o lisosomas,
así como promover el escape de nanocarriers de la lisosomas Para la
célula citoplasma. Para ejemplo, Vivek et al.
23] desarrollado pH-responsivo quitosano nanopartículas para
entrega de tamoxifeno en mama cáncer células, y observado que
drogas nanopartículas cargadas aumentar intracelular
concentración de tamoxifeno y mejorar su contra eficiencia por
inducir apoptosis. Manatunga et al. 24] informó pH sensible
controlado liberación de Anti-Cancer hidrofóbico drogas (CUR y 6-
gingerol) De sodio alginato y hidroxiapatita bicapa revestido hierro
óxido nanopartículas. RAna et al.
19] demostró la liberación sensible al pH de la DOX en células KB
de DOX cargado folato Conjugado Fe3O4 MNPs. Más, la alquitrán-
geted entrega de drogas moléculas Para a enfermo área en la cuerpo
puede ser magnéticamente guiada por usando MNPs 25]. Ser MNPs
como transportista, se es también posible Para combinar
magnética hipertermia (calor ACTI-
vated matanza de células cancerosas en 5-6 ◦C sobre la
temperatura del cuerpo) para
quimioterapia [26, 27]. Estas terapias combinadas se comprueban
superior para éxito alivio de cáncer 28]. Magnética deliv- el sistema
no sólo aumenta la acumulación de portador de drogas en el
tumor sitio pero también mejora la drogas toxicidad en ciertos
cáncer células que de otro modo son resistentes a los fármacos 29].
Aquí, Divulgamos el desarrollo de nanocarriers nuevos por el
uno mismo-montaje del tensioactivador aniónico, SDS sobre la
superficie del fe hidrofóbico3O4 nanopartículas. Estos
nanoportadores tienen buena acuosa coloidal estabilidad,
magnética respuesta y han CAPABIL- ITY de carga ambos
hidrofílico DOX) y hidrofóbico drogas anticáncer (CUR). La alta
carga útil para ambos medicamentos con su sostenido liberación
comportamiento y buena celular internalización capa-la nobleza
hace estos nanoportadores convenientes para la entrega dual de
la droga. Además, estos nanoportadores se pueden utilizar como
fuente de calefacción eficaz en el tratamiento de la hipertermia de
cáncer.

2. Material y métodos

2.1. Materials

Ferrosos cloruro tetrahidrato (FECl2 ·4H2 O, ≥99%), férrico

CHLO- paseo hexahidrato (FECl3· 6H2 O, ACS reactivo, 97%), DOX
(98%), bovina suero albúmina (BSA), oleico ácido OA) fueron
comprados de Sigma Aldrich, E.e.u.u.. CUR (> 99%) fue recibido
como a regalo De Win herbal Cuidado, India. Hexano (99%), SDS
(99%) y amoníaco solución (25%) fueron compró De SRL Pvt. Ltd.,
El tampón de acetato (AB, pH 5) y el tampón B. Duttafosfato
et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171 165

salino (PBS, pH 7,4) se prepararon usando protocolos
estándar. Todos los productos químicos utilizado eran de
grado ar a menos que de otra manera specified. Todo tél
las solu acuosas fueron preparadas usando el agua
desionizada de un sistema de MilliQ, Corporación de
Millipore, los e.e.u.u. (resistividad ∼ 18 MK cm).
2.2. Síntesis de ácido oleico recubierto de fe 3O4
nanopartículas magnéticas hidrofóbicas (HMNPs)
2.4.2. Carga y liberación de drogas estudios
La contra agentes, DOX y CUR fueron utilizado como modelo
medicamentos para estimar el comportamiento de la carga y
liberación de drogas de SMNCs. La Unión Isotherm de ambos
fármacos fueron investigados por la solución de temblores (bajo
Vortex) 1 ml de fármaco y nanoportador con 10 µg droga (10 µl
de una acción de 1 mg/ml, las soluciones comunes fueron
preparadas en agua y metanol para DOX y CUR, respectivamente)
y diferentes concentraciones 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140 y

HMNPs fueron preparado por coprecipitación de

Fe-cloruro precursores en básica medio seguido por in-
situ capa de oleico ácido. En a típico síntesis, 5,406 g de · ·
FeCl3 62O y 1,988 g de FeCl2 42O en 80 ml agua en a ronda
inferior flpedir y temperatura fue aumentó lentamente
Para 70 ◦C bajo N2 atmósfera con constante agitación. La
temperatura fue mantenido en 70 ◦C para 30 min,
después que 30 ml de 25% NH3 solución fue añadido
Para la reacción mezcla y mantuvo por otra 30 min en 70
◦C. Entonces, 5 ml de oleico ácido fue añadido Para la

reacción mezcla y la temperatura fue mantenido en 90

◦C para 1 h. el precipitado obtenido fue enjuagado a

fondo con etanol y separado del sobrenadante

mediante imán permanente (fuerza campo ∼ 0,25
KOE).

2.3. Síntesis de surfactante estabilizado fe3O4

nanoportadores magnéticos (SMNCs)

HMNPs son hidrofóbico en naturaleza debido Para la

capa de oleico ácido en su superficie. En para Para hacer
ellos hidrofílico aniónicos surfac-tant, SDS fue que en su
superficie a proceso de automontaje. En a típicamente
síntesis de SMNCs, 0,2 WT.% acuosa solu-Tion de SDS (5
ml) fue añadido en la hexano dispersión de HMNPs (20
partículas del magnesio disueltas en 5 ml de hexano).
La solución resultante se agitó bajo agitación durante
24 h, y luego las partículas se sepa-Rated y Fondo
lavado con nanopure agua.

2.4. Caracterizaciones

2.4.1. Estabilidad estructural, coloidal y magnética estudios

El análisis de difracción de rayos X (DRX) se realizó
en Phillips PW1729 difractómetro con cu Kun
radiación(h = 1,5405 Å). El cristalito tamaño es
Estimado De Radiografía línea Ampliación usando
Scher-fórmula RER. Las micrografías del electrón de la
transmisión y la difracción seleccionada del electrón
del área (Saed) fueron tomadas por la microscopia
electrónica de la transmisión de Philips cm 200 (TEM).
Los espectros infrarrojos fueron grabado en a Fourier-
Transform infrarrojo Espectrómetro (FTIR, bomen MB
Series). La termogravimétrico Análisis TGA) de Sam-
ples fue llevado usando el sistema de Mettler Toledo
TG/DSC en un índice de exploración de 10 ◦C/min
bajo N2 atmósfera. La medición de la dispersión de la
luz dinámica (DLS) se realizó utilizando un 4800 de
tamaño autodimensionador Malvern que emplea un
correlacionador digital 7132. Las medidas Zeta-
potenciales fueron obtenidas por Zetasizer nanoseries,
Malvern Instruments. La estabilidad coloidal el ensayo
se investigó midiendo la absorbancia de las
suspensiones SMNCs (0,1 (mg/ml) en el medio de
cultivo de agua y celular (DMEM suplementado con
FCS y antibióticos) a una longitud de onda de 350 nm
utilizando el espectrofotómetro Jasco V-650, UV-VIS.
La campo-dependencia MAGnetization fue medido por
física propiedades medición sistema (EMPP), Quantum
Diseño.
166 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171

internalización de puro drogas y drogas cargado SMNCs fueron

160 µg De a stock de 2 mg/ml acuosa suspensión de SMNCs) de
estudiados por microscopía fluorescence. Para fluorescence imag- Ing,
SMNCs a temperatura ambiente. La sacudida fue continuada
celdas (1,0 106) fueron sembrados en cubiertas de vidriolabios y
para 1 h y 8 h en oscuro para DOX y CUR, respectivamente. La
cultivadas noche. Las células entonces fueron tratadas con droga
cantidad de la carga de la droga fue determinada midiendo la
cargada SMNCs
intensidad fluorescence del sobrenadante (Dox: hex = 485 y hem =
590 nm; CUR: hex = 428 y hem = 510 nm) Obtenido después
separación de drogas cargado SMNCs utilizando un lector de
microplacas (GEN1.)0,5, lector de la sinergia/H1 Microplate;
BioTeK, Alemania). El eficiencia del cargamento (w/w%) fue
determinado usando el siguiente relación:
IDrogas − IS − Iw
Carga eficiencia (%) 100
= IDOX ×

donde, meDrogas, MeS Y yoW son la intensidad de las drogas puras, el

sobrenadante y las soluciones de lavado, respectivamente.
Para el estudio del lanzamiento, experimentos del cargamento
de la droga fueron realizado en aumento escala según Para la
vinculante isoterma (peso cociente de la droga a la partícula =
1:10). Briefly, dla carga de la alfombra fue realizada interactuando
0,5 ml de la solución respectiva de la droga (de una acción de la
solución 1 mg/ml) con 2,5 ml de la suspensión acuosa de SMNCs
(5 mg) bajo temblando por vórtice. La drogas cargado SMNCs eran
separados De la solución mezcla por a permanente imán y
cuidadosamente lavado con agua desionizada. La cantidad de
carga de la droga fue también confirmed por medición
absorbancia intensidad de sobrenadante (fue posible debido a la
alta concentración de fármaco) obtenida después de la separación
magnética del fármaco loaded SMNCs (hMax DOX = 485 nm, hMax
CUR = 428 nm) usando UV-VIS spectrophotome-ter y con con carga
apoyados Obtenido por medición de intensidad fluorescence
− con
lector de placas. La pH-estímulos drogas liberación estudios
fueron a fuera bajo depósito r) fregadero s) CONDI-CIONES.
Drogas cargado partículas fueron inmerso en 3 ml de versión
respectiva medio (AB pH 5 o PBS 7,4) y entonces poner en a
diario-
SIS bolsa. La diálisis fue realizado contra 150 ml de PBS (pH 7,4)
bajo agitación continua en 37 ◦C para imitar el entorno celular. En
CUR liberación estudio, 0,1% Interpolación 80 fue añadido en la
búfer
soluciones Para mejorar la disolución de CUR debido Para su
hidrofóbico naturaleza. 1 ml de la externos medio fue retirado en
fiJo Inter-Val de tiempo y sustituido por PBS fresco (por DOX) o
PBS-Tween 80 mezcla (por CUR) Para mantener la fregadero
condiciones. La cantidad de fármaco liberado se determinó
midiendo la intensidad fluorescence (por DOX: hex = 485 y hem =
590 nm; para CUR: hex = 428 y hem = 510 nm) usando a microplacas
lector contra la Parcela estándar preparado bajo similares
condición. Cada experimento fue por-formado en triplica y
estándar desviación fue dado en la parcelas. Para brevedad, DOX
cargado SMNc y CUR cargado SMNc son nombrado como DOX-
SMNC y CUR-SMNC, respectivamente.

2.4.3. Citotoxicidad y internalización celular estudios

La citotoxicidad del SMNCs y de la droga cargada SMNCs
fue investigado en ratón piel fibrosarcoma (WEHI-164) célula
línea. Células (5000) fueron semillas noche en 96 bien placas que
100 µl DMEM suplido con 10% FCS y antibióticos (100 U/ml Peni-
Cillin y 100 mg/ml estreptomicina) en un humidified atmósfera
de 5% Co.2 en 37 ◦C. Entonces, diferentes concentraciones de
SMNCs fueron añadido Para la células y Estos fueron se para otro
48 h en CUL-ture condiciones. Entonces, célula viabilidad fue
Obtenido por MTT ensayo como informó en 18]. Más, la
citotoxicidad de DOX-SMNCs y CUR-SMNCs fueron evaluado en
diferentes concentraciones de drogas con la respectivos controles.
La stock soluciones de DOX, DOX- SMNCs y CUR-SMNCs
fueron directamente preparado en cultura medio, que que de CUR
fue preparado en DMSO (concentración de DMSO fue < 0,1%,
que ¿ no Mostrar significativo toxicidad) y entonces diluido con la
cultura medio Para Obtener la deseado concentración. Celular
(8 µM Dox y 40 µ(M CUR) para 3 h bajo B. Dutta et al. / Coloides
condiciones Midiendo162
de y superficies b: biointerfaces las(2018)
posiciones
163 – 171máximas y 167

cultivo, fol-lowed lavándose con PBS. Las células fueron intensidades de pico relativas, se ha confirmed como los picos de
montadas en una diapositiva de cristal en el medio de difracción ISTIC de (220), (311), (400), (422), (511) y (440) enrejado
montaje de la célula (Invitrogen, los e.e.u.u.) que contenían Planes de espinal-estructurado Fe3O4 (JCPDS tarjeta No.: 88-0315).
DAPI para la coloración nuclear. Estas células fueron el cristalito tamaños fueron encontrado ∼ Para ser 10 nm para ambos
entonces imagendas por microscopía fluorescence (Nikon la muestras. TEM micrografía (Fig.. 1b) de SMNCs claramente
eclipse ti, Japón). Las imágenes fueron tomadas usando demostró la formación de aproximadamente esférica
filtro rojo para DOX, filtro verde para CUR y filtro azul para nanopartículas de promedio tamaño 10 nm. La enrejado claro
DAPI. flecos en la HRTEM micrografía (Fig.. 1c y Fig.. S1) con-firmed la
alta grado cristalinidad de nanopartículas. De HRTEM, el
promedio interplanar espaciado fue encontrado Para ser ∼ 0,25
2.4.4. Co-entrega de fármacos (Dox y CUR)
nm, que
Más, que han también estudiado la simultánea carga de
tanto CUR y DOX en Estos nanoportadores Para investigar
la doble capacidad de cargamento de la droga para el
coparto. Para esto, CUR fue primera cargado en la
SMNCs como mencionado encima en escala hasta
experimento y CUR-SMNCs fueron recogidos por
magnética separación. Estos CUR-SMNCs fueron
dispersos en 2,5 ml de desionizada agua y 0,5 ml de DOX
solución (de stock de 1 mg/ml) fue añadido. La encima
solu-Tion mezcla fue reaccionó por temblando y doble
drogas (CUR y DOX) los SMNCs cargados fueron
separados, y lavados cuidadosamente. La carga-Ing
apoyados de ambos drogas fueron evaluado como
mencionado encima. Ambos DOX y CUR cargado SMNc es
llamado como DOX-CUR-SMNC. La pH dependiente doble
drogas liberación estudios fueron a como similares a ese
discutido para individuales drogas cargado partículas.
Embargo, 0,1% de interpolación 80 fue añadido Para búfer
mediuSra. Para facilitar la liberación de CUR a con DOX.
Más, la citotoxicidad de CUR-DOX-SMNCs fue evaluado en
diferentes concentraciones de drogas con la controles de
respec-CIO como se discuten encima.

2.4.5. Capacidad magnética de la calefacción de SMNCs

La capacidad de la calefacción de la suspensión acuosa
de SMNCs fue obtenida de medidas calorimétrica usando
una calefacción de la inducción unidad. Acuosa
suspensión de SMNCs (1 ml) de diferentes con-centrations
de Fe (0,5, 1,0, 2,0 mg/ml) fue tomado en Eppendorf con
conveniente arreglos Para minimizar la calor pérdida. La
CA el campo magnético (ACMF) de 423 OE y la
frecuencia de 300 kilociclos fueron utilizados para
evaluar el efficacy de la calefacción, que se expresa en
términos de absorción específicas tasa (SAR). La SAR fue
calculado como sigue 30]:
OT 1
SAR C =
Ot mFe
donde, c es el calor específicas del disolvente (c = cagua =
4,18 J/g ◦C), OT/Ot es la pendiente inicial de la curva de
temperatura dependiente del tiempo y mFe es masa
fracción de Fe en la muestra. Fenantrolina Spec-
trophotometric método fue utilizado Para determinar la
cantidad de Fe en SMNCs suspension 31].

3. Resultados y discusión

El SMNCs agua-dispersable fue preparado por el uno

mismo-montaje de SDS, un tensioactivador iónico, y
fe3O4 nanopartículas. Primer ácido oleico recubierto de
fe3O4 HMNPs fueron preparados por el método de la co-
precipitación y entonces SDS fue que en la superficie de
HMNPs a través de hidrofóbico interacción entre
alifáticos cadenas de oleico ácido y SDS dejando alta
densidades de sulpodio grupos libre. Fig.. 1 muestra
(a) DRX patrón, b) TEM micrografía, c) HRTEM micrografía y
(d) patrón de Saed del patrón de SMNCs. DRX (Fig. 1(a)
muestra los picos de difracción de dis-tinct en 20 valores de
unos 30,21◦, el 35,52◦, el 43,22◦, el 53,61◦, el 57,06◦ y de 62,79◦.
168 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171

Fig. 1. (a) patrón de DRX, (b) micrografía TEM, (c) micrografía HRTEM y (d) patrón
Saed de SMNCs.
corresponde al (311) plano de fe O. El patrón Saed (Fig. 1d) también
Figura 2. (a) espectros FTIR de SDS, HMNPs y SMNCs junto con sus asignaciones pico
características (el recuadro muestra los espectros FTIR de HMNPs y SMNCs en el rango
de 2700 – 3100 cm−1) y (b) la parcela TGA de HMNPs y SMNCs.

34
confirmed la alta estructura del cristalinidad y de la espinal de 588 cm−1 en FTIR espectros de SMNCs puede ser atribuido la Fe-O Bond
SMNCs. vibración de fe3O4 nanopartículas [34]. La introducción acertada de SDS en
La capa de oleico ácido en la superficie Fe3O4 MNPs como bien HMNPs fue más evidente De TGA y medición de magnetización. TGA parcelas
como Self-Assembly de SDS en la superficie de HMNPs fue (Fig.. 2b) de ambos HMNPs y SMNCs Mostrar
explorado por FTIR y TGA medidas. Que es bien conocido que
oleico ácido ha un alto affinity para el fe3O4 a través de la
interacción química entre
el COO− grupos y átomos de fe (Fig.) S2). Como resultado, el ácido
oleico
es chemisorbed sobre la superficie de fe3O4 MNPs como oleato
que sale no polar hidrofóbico colas expuesto hacia. La buena
dispersión coloidal de Estos MNPs en orgánica hexano) medio más
progested la absorción de una sola capa de ácido oleico en la
superficie de partículas. FTIR espectros de SDS, HMNPs y SMNCs
a con sus características pico asignaciones son SHpropia en Fig.
2a. Espectro FTIR de SDS muestra bien resuelto vibracional
modos, que los de SMNCs son amplio y pocos. La aspecto de
vibracional
bandas correspondientes al estiramiento asimétrico y simétrico del S
O a 1230 y 1080 cm−1, respectivamente en el espectro FTIR de
SMNCs sugiere la presencia de SDS en partículas superficie [32].
En Además, C H estiramiento vibraciones de SDS son también
apareció En gama de 2800 – 3000 cm−1 [33]. Que es notable Para
mención que
la intensidad de C H que estira las vibraciones del SMNCs es más
alta que la de HMNPs, que apoya más lejos el uno mismo-montaje
del SDS en superficie de HMNPs (inserción de Fig.. 2a). La
profundo banda en alrededor
 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171 169

proceso de descomposición termal de tres pasos con

peso total pérdida de cerca de 15,15 y 23,25%,
respectivamente. El primera-paso de la pérdida de
peso debajo 200 ◦C es debido Para la eliminación
físicamente absorbido moléculas de agua. La
segundad-Step de peso pérdida entre 200 y 550 ◦C para
HMNPs podría ser asociados con eliminación de
chemisorbed ácido oleico (7,9%), que que de SMNCs
corresponde Para la eliminación tanto de chemisorbed
oleato como de moléculas de SDS ensambladas
(12,7%). El observado más alto segundo paso de la
pérdida de peso para SMNCs Fur-ther sugirió la Self-
Assembly de SDS en la superficie de HMNPs. el peso
pérdida que allá 550 ◦C podría ser asociados con la
transformación estructural de fe3O4 en fe2O3 y la fase
feo [35, 36]. Más, SMNCs exposición
superparamagnéticas comportamiento con el máximo
magnetización de 47,3 Emu/g en 20.000 OE FIg.. S3). El
observado magnetización de SMNCS fue encontrado
Para ser inferior que la de HMNPs (55,8 Emu/g, Fig.. S3)
y desnudo Fe3O4 nanopartículas (67,6 emu/g,
preparado por Jerina et al. 18] en método similar sin
usar capa agente). Este disminución en magnetización
más SUP-ports presencia de recubrimiento orgánico no
magnético en la superficie de fe3O4 nanopartículas [37].
Estabilidad coloidal de nanopartículas en células
acuosas y el medio de cultivo es uno de los requisitos
principales para su BIOMaplicaciones médica. Fig. 3
muestra (a) DLS y (b) potencial zeta dependiente de
pH parcelas de acuosa suspensión de SMNCs, y c)
representación esquemática del uno mismo-montaje
del SDS en la superficie de HMNPs adelante con
fotografías mostrando transformación de partículas De
170 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171
Fig.. 3. un) DLS y b) pH dependiente potencial zeta parcelas de acuosa suspensión de SMNCs y c) esquema representación de Self-Assembly de SDS en la superficie de HMNPs a lo
largo con fotografías mostrando transformación de partículas De hidrofóbico Para hidrofílico medio. Inserción de Fig.. 3b muestra la variación en potencial zeta de SMNCs en
0,01 M PBS (pH 7,4).
hidrofóbico al medio hidrofílico. Mediciones de DLS sugirió que la
suspensión coloidal acuosa de la forma SMNCs con el diámetro
hidrodinámico ponderado intensidad de cerca de 190 nanómetro
(Fig. 3(a). el diámetro medio observado más alto obtenido por DLS
que por TEM puede ser de la polidispersión en tamaño (d) de la
partículas y la d6 dependencia de la intensidad de dispersión en el
tamaño de partícula [38, 39].
FrOM Zeta-medidas potenciales (Fig. 3(b), se ha observado
que el SMNCs demuestre el comportamiento dependiente del pH
de la carga de la revocación con el punto
∼ ISO-eléctrico de 3,5. La
transformación de la carga propiedad De positivo Para negativo
sobre increasIng la el pH del medio puede atribuirse a la
deprotosa dependiente del pH de sulfato grupos Self-Assembled
en la superficie de HMNPs. Además, la potencial zeta de SMNCs
en 0,01 M PBS (pH 7,4) permanece casi constante con el tiempo
(inserción de Fig. 3(b) indicando la repulsión electrostática fuerte
entre las partículas en medio de physic-ological. Cabe mencionar
que el potencial zeta observado
− de cerca de 25 mV a pH 7 y pH
7,4 es propicio para buena coloidal estabilidad de SMNCs bajo
neutral y physiolog- iCal condiciones. Más, la coloidal estabilidad
fue también evaluaron en términos de cambios en la absorbancia
de UV-Vis de SMNCs en acuoso y cultura medios como a función
de tiempo FIg.. S4). Inestable col-loidallas ensiones llevarán a la
sedimentación de las nanopartículas con el tiempo y la
consecuente disminución de la absorbancia. Sin embargo, el
insignificant cambio en absorbancia de nuestro SMNc suspensión
con respecto al tiempo sugiere su buena estabilidad coloidal. Así,
creemos que la parte hidrofóbica del SDS, forma la capa robusta
alrededor de la capa de oleato de HMNPs aunque hidrofóbico
interacción,
mientras que es el grupo de sulfato hidrofílico principal (oso 3−) se
extiende iONT
medio de agua que confiere un alto grado de estabilidad coloidal
a las partículas vía la vinculación del hidrógeno y la repulsión
electrostática (Fig.. 3c). Este bicapa capa mecanismo en hierro
óxido nanocrys-tal fue fiRST desarrollado por PEllegrino et al.,
donde la Alquilo hidrofóbico cadena de ANFIFILICOS polímero,
poli (masculino Anhídrido-Alt-1-
octadecene) intercalados con la surfactante capa de nanocristal
[40]. Recientemente hemos demostrado la estabilización acuosa
de laurina ácido revestido hidrofóbico Fe3O4 nanopartículas por
introduciendo con éxito el copolímero de ANFIFILICOS
TRIBLOCK, pluronic P123 sobre su superficie [41]. En estos
Examples, la segunda capa se estabiliza únicamente alrededor la
fiRST capa por hidrofóbico interacciones. Allí-Fore en el presente
estudio, la formación bicapa se puede explicar como hidrofóbico
interacción entre la alifáticos cadena de oleato capa chemisorbed en
HMNPs y la alifáticos cadena de SDS molécula.
Para explorar el uso de SMNCs como portadores del eficaces
para la entrega dual de la droga, hemos investigado el
cargamento y el lanzamiento de la droga comportamiento usando
DOX y CUR como modelo drogas. Fig.. 4 SHisotermas de Unión que
indican el porcentaje de carga de drogas en diferentes drogas:
SMNCs relación. La carga de drogas en SMNCs se observó a partir
de la disminución de la fluorescence, así como absorbancia de la
sobrenadante solución después eliminación de drogas cargado
SMNCs. La curva de Unión Isotherm (obtenida de fluorescence
inten-dad) medidas) demostró que la porcentaje de drogas carga es
dependiente en la relación de drogas y SMNCs. La máximo la
carga-Ing apoyados de Dox y de CUR fue encontrada para ser 82
y 68%, respectively en drogas Para SMNCs relación de 1:10. La
carga eficiencia (por escala hasta drogas carga experimentos) fue
también confirmed de UV – VIS absorbancia estudios hIgos. S5 y
S6), que es en coherencia con el isotermo vinculante. Además, la
disminución de la intensidad de color de sobrenadante drogas
soluciones (obtenida después magnética separación de drogas
cargado partículas) apoya la carga de CUR y DOX Para SMNCs. La
fotografías revelar color intensidad de CUR y DOX soluciones antes y
después de escalar experimentos de carga de drogas en Para
partícula relación de 1:10 es aparecerá en inserción de Fig.. 4. Que
creer que la positivamente cargado DOX (protonada aminoácidos
grupos de DOX induce positivo cargo) fue Conjugado en la
superficie de Nega-bien cargado sulfato Grupo de nanocarrier a
interacción electrostática, mientras que el CUR que es hidrofóbico
consigue encapsulado en el interfaz hidrofóbico entre el ácido
oleico y el SDS capas
 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171 171

Fig.. 4. Vinculante isoterma que la porcentaje de drogas carga en diferentes droga:

cociente de SMNCs (el recuadro demuestra las fotografías que revelan intensidad
del color de CUR y de DOX soluciones antes y después escala hasta drogas carga
experimentos en drogas Para cociente de la partícula de 1:10, Un: puro CUR solución,
B: sobrenadante Obtenido después separación de CUR- SMNCs, C: puro DOX
solución y D: sobrenadante después separación de DOX-SMNCs).

pH 5 (DOX)
pH 5 CUR)
70
pH 7,4 (DOX)
60 pH 7,4 CUR)

50

40

30

20
Figura 6. Viabilidad de las células WEHI-164 en presencia de (a) Dox y DOX-SMNCs, y
(b) CUR y CUR-SMNCs en 48 h en cultura condiciones (se es porcentaje célula
10
viabilidad calculada considerando la absorbancia del control como 100%).

0
0 10 20 30 40
Fig. 5. Liberación perfil de drogas de DOX-SMNCs y CUR-SMNCs bajo diferentes
embalses de pH a 37 ◦C.
FIg.. S7). La electrostático interacción de DOX con nanocarrier
también fue evidente De un aumentar en superficie − cargo
− De 25
Para 10 MV sobre reaccionar 10 µl DOX (1 mg/ml) con 1 ml acuosa
suspensión de SMNCs (0,1 mg/ml), como observado en varios
otros casos informó anteriormente [9, 18, 19].
Fig.. 5 muestra la liberación perfil de drogas De DOX-SMNCs y
CUR-SMNCs bajo diferentes depósito pH en 37 ◦C. La liberación
de ambos la drogas De SMNCs sigue a tiempo dependiente
liberación Pro-
file. La etapa inicial se caracteriza por una liberación rápida de
fármaco, seguida por a lento y constante liberación de drogas. Que
ha sido observó que la tasa de liberación de CUR fue puede menor
que la de Dox. Sobre 77% de DOX y 46% CUR fueron lanzado De
aEspec. drogas cargado SMNCs en depósito pH 5,0, que sólo 23 y
10% de liberación de DOX y CUR, respectivamente fueron
observado en reser-voir pH 7,4 después 56 h. Más, la liberación
perfil sugiere que la liberación completa de fármacos no se
alcanzó incluso a pH 5,0 sobre la experimental período. Que es
deseable Para han lento y liberación sostenida de drogas sobre a
largo período de tiempo para largo plazo aplicaciones terapéuticas
21]. En ambos casos, más comunicados de drogas son encontrado
en ácido condiciones como con Para fisiológica medio, que es
50 envidiable para cáncer terapia. La más liberación de DOX en pH
5 se podría atribuir al debilitamiento del electrotInterac de ático
entre Dox y grupos de sulfato parcialmente neutralizados en la
superficie de SMNCs. Sin embargo, el estudio de liberación del
perro atrapado ha sido realizado usando Tween-80 micelar
solución, debido a su hidrofóbico naturaleza. CUR liberación De la
surfactante bicapa ocurre principalmente a través del proceso de
difusión controlada [42]. Aunque la exacta mecanismo detrás la
más liberación de CUR en pH 5 de nuestra nanocarrier es no todavía
claro, que Creo que Este podría se debido a dee interrupción de
bicapa estructura en ácido pH, que acelera la drogas liberación. La
más liberación de CUR en ácido pH fue también informó en
literatura [43, 44]. Para ejemplo, Maiti et al. [43] demonio-strated
que la pérdida de estabilidad de la partícula en medio ácido
fuerza el más liberación de encapsulado CUR De drogas cargado
ZnFe2O4 nanopartículas. Zhang et al. [44] atribuido la más
liberación de CUR al desmontaje de nanopartículas en ambiente
ácido. Cómo-siempre, el lanzamiento de CUR de nanocarriers vía
difusión es un proceso mucho más lento que el lanzamiento de
DOX por el debilitamiento de Electro-Static interacción.
Se realizaron estudios de citotoxicidad para determinar los
efectos de la DOX, CUR, DOX-SMNCs y CUR-SMNCs en viabilidad
de Células WEHI-164. Fig.. 6 muestra la viabilidad de WEHI-164
células en presencia de
un) DOX y DOX-SMNCs, y b) CUR y CUR-SMNCs en 48 h en
condiciones de la cultura. Desde el ensayo de torneos multimesa, se
172
ha observado que ambos B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171
 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171 173

Fig.. 7. Fluorescencia microscopia imágenes de WEHI-164 células después incubación con DOX, CUR, DOX – SMNCs y CUR-SMNCs bajo cultura condiciones (DAPI fue utilizado para
tinción nuclear, rojo filtro para DOX, verde filtro para CUR y azul filtro para DAPI, Escala bar: 10 µm, magnification: 100 X).

comportamiento de la internalización celular de DOX-SMNCs, CUR-SMNCs

puro drogas y drogas cargado nanoportadores demostró
significativo reduc-Tion en viabilidad de WEHI-164 células. La
relativamente bajo citotoxicidad de DOX-SMNCs y CUR-SMNCs
comparados con las respectivas drogas puras puede ser atribuido
Para su lento y sostenido liberación comportamiento De el
nanocarrier (el fármaco cargado se espera que se libere en el)
experimental período) [45]. Que es notable Para mención que sólo
SMNCs (sin DOX o CUR carga) han insignificante efecto en Pro-
liferation de WEHI-164 células y célula viabilidad fue encontrado
Para ser > 97% en a concentración de 0,2 mg/ml FIg.. S8). Más,
Estos nanocarri-ERS puede ser capaz de entrega ambos hidrofóbico
y drogas hidrofílicas Para sitio de interés por aplicación de
externos magnética fiELD.
Fig.. 7 muestra la fluorescence microscopia imágenes de
WEHI-164 células después incubación con DOX, CUR, DOX-SMNCs
y CUR-SMNCs bajo cultura condiciones. La General fluorescence
intensidad de droga cargada nanoportadores es ligeramente
reducido como con Para puro drogas. Embargo, a significativo
absorción de DOX-SMNCs fue claramente observado De la rojo
fluorescence imagen que De DOX emisiones, progesting que las
nanopartículas cargadas de drogas fueron internalizadas en el
células. La azul fluorescence imagen muestra emisión De núcleos
manchado con DAPI. La imagen fusionada de Dox y DAPI fluo-
rescence (como yo(s) visto del color magenta) indica claramente
que el DOX puro que muestra la energía nuclear y citoplásmica
internalización, mientras que DOX-SMNCs son principalmente
localizada en la citoplasma. Fur-ther, la internalización de las
nanopartículas cargadas de drogas también fue visualizada De
fluorescence microscopia imágenes de WEHI-164 células
incubadas con CUR-SMNCs. La CUR-SMNCs también aparecen
Para ser localizado principalmente en citoplasma. Que es bien
informado que libre drogas las moléculas pueden penetrar
rápidamente celular y nuclear membranas través pasiva difusión,
que la drogas cargado nanopartículas es tomado por la vía de
endocitosis [45 – 49]. La diferencia observada en el
174ylas drogas libres se podrían asociar B.
a Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171
la diferencianCES
en su toma mecanismos. Nuestro estudio demuestra que
la uso de Estos nanoportadores como drogas entrega
vehículos podría mejorar la accumu-ciones de ambos
DOX y CUR Para la objetivo cáncer células.
La alta carga capacidad de Estos nanoportadores para
ambos DOX y CUR individualmente y su buena celular
internalización Fur-ther le nos Para Ver la doble carga
efficacy de ambos CUR y DOX para entrega. En para Para
lograr doble drogas carga CUR- DOX-SMNCs), CUR fue
cargado fiRST en la hidrofóbico capa de SMNCs y entonces
DOX fue Conjugado electrostáticamente en la superficie
de CUR-SMNCs. De UV-VIS absorbancia estudio, la los
apoyados de la carga de CUR y de DOX fueron
encontrados para ser 68 y 50%, respectivamente en la
carga dual de la droga (higo.) S9). Se ha observado que el
cargamento efficacy de DOX disminuye en la carga dual
de la droga en comparación con el cargamento
individual. Esto es obvio como el pres-ENCE de CUR en
la intercapa de sterally obstaculiza la conjugación de
DOX. Más, que han también investigado la liberación
comportamiento de ambos la drogas De CUR-DOX-
SMNCs sistema en depósito pH
5 y 7,4 para entender sus patrones de lanzamiento
simultáneosly (Fig. S10). Se ha observado que la liberación
simultánea de ambas drogas de CUR-DOX-SMNCs siguió
una liberación dependiente del tiempo perfil. Sin embargo,
la paternidad general de Dox y CUR liberado del sistema de
doble carga de drogas es relativamente menor que
tsombrero de los respectivos sistemas de carga individual
de drogas en ambos el pH. La disminución observada en el
porcentaje de liberación de DOX puede ser associada con su
baja carga eficiencia (disponibilidad de fármaco en la
superficie de partículas), mientras que la presencia de DOX
en la carcasa externa de el sistema cargado droga dual
puede obstaculizado la difusión del CUR de la capa
intermediaria. Además, la citotoxicidad de CUR-DOX-
SMNCs en las células WEHI-164 también fue investigada
usando el ensayo del multitorneo (higo.) S11). Que ha sido
observado que la CUR-DOX-SMNCs inhibir la
 B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018) 163 – 171 171

nuestro estudio demuestra el desarrollo de novedosos estímulos Sensi- tive,

45 agua-dispersable superparamagnéticas Fe3O4 nanocarriers, e investigó su
potencial aplicaciones en entrega conjunta de DOX y CUR también magnético
hipertermia.
42

39

36

SAR (w/g de fe)

160
120
33 80
40
30 0
0,5 1,0 2,0
Fe (mg/ml)
0 200 400 600 800 1000

Fig. Temperatura vs parcelas de tiempo de suspensión acuosa de SMNCs a diferentes

concentraciones de fe.

proliferación de células WEHI-164 en la manera dependiente de

la dosis. El CUR-DOX-SMNCs Mostrar intermedio toxicidad Para
WEHI-164 células, que mentiras en entre la toxicidad de DOX-
SMNCs y CUR-SMNCs (Fig. 6). Esto podría asociarse con THe
liberación lenta y menor de CUR y DOX desde el sistema dual de
carga de drogas, como de hecho sugerido a partir de liberación
de drogas perfil (Fig.) S10).
Además, también hemos investigado la efficacy de calefacción
de estos nanoportadores para la hipertermia magnética como un
adicional terapia. Fig. 8 muestra las parcelas de temperatura vs
tiempo de suspensión aque-ou de SMNCs a diferentes
concentraciones de fe. El calorimétrica medidas demostró a
tiempo dependiente gradual ascenso en temperatura. Que ha
sido observado que la tiempo Obligatorio para
alcanzando 42 – 43 ◦C (temperatura de la hipertermia) disminuye
con un
aumento de la concentración de fe en suspensión. El MAG-
farmacoci aplicado campo y la frecuencia puede producir la
energía mínimo para levantar la temperatura de 1 mg/ml de Fe
suspensión Para hyperther-Mia régimen dentro 20 min. La SAR
valores de SMNCs fueron encontradas para ser 160, 125 y 95 W/g
de fe para 0,5, 1 y 2 mg/ml fe. La observado alta calefacción
efficacy es posiblemente debido Para la combinación de óptima
magnetización de SMNCs y su buena coloidal estabilidad y
magnética fiELD respuesta (como calefacción de nanopartículas
de superparamagnéticas bajo ACMF es debido Para Néel y
Browniano relajación procesos de pérdida) 30]. Sin embargo, las
disminuciones en el valor SAR con el aumento de la
concentración de hierro se puede atribuir a la disminución en la
contribución y el aumento browniano en interparticle dipolo
magnético-interacciones del dipolo. Esto es posiblemente debido
al aumento en la concentración local de partículas en la
suspensión [50, 51]. En ción a la concentración de partículas, SAR
depende también de la magnitud de aplicado ACMF y frecuencia
como bien como su características físicas tales como
magnetización, tamaño de las partículas y tamaño distri-bution
[52, 53]. Por lo tanto, los valores SAR observados no deben ser
visto en términos de actuaciones, pero sólo como la revelación de
que estos nanoportadores pueden también ser utilizados como
eficaces termosemilla para la hipertermia. Además, la
interacciones de Estos SMNCs con Se investigó la proteína BSA en
medio fisiológico (0,01 M PBS, pH 7,4) por UV-VIS Espectroscopia
y potencial zeta medida- ments FIg.. S12). La SMNCs ¿ no Mostrar
significativo variación en el potencial zeta y los valores de
absorbancia incluso después de quencubation con BSA para 2 h,
revelar su proteína resistencia naturaleza. Específicamente,
170
4. Conclusiones B. Dutta et al. / Coloides y superficies b: biointerfaces 162 (2018)
P.a. Hassan, 163Trans.
Dalton – 17145 (2016) 17401 – 17408.
[20] S. Chandra, G. Noronha, S. Dietrich, H. Lang, De. Bahadur, Me. Magn. Magn
Mater. 380 (2015) 7 – 12.
En Resumen, Divulgamos el desarrollo de la novela [21] W. Gao, M. Liu, L. Liu, H. Zhang, B. Dong, C.y. Li, Nanoescala 7
nanocarri-ERS por el uno mismo-montaje del (2015) 13918 – 13923.
[22] S. Mura, Me. Nicolas, P.. Roofer, Naturaleza Mater. 12 (2013) 991 – 1003.
tensioactivador aniónico, SDS en la superficie del fe
revestida del ácido oleico 3O4 MNPs, e investigó su
pousos tental en la entrega de la droga y terapia de la
hipertermia. La for-Mation de fe altamente cristalina 3O4
las nanopartículas de tamaño medio 10 Nm fueron
evidentes a partir de análisis TEM y DRX. La capa
superficial de ácido oleico y el automontaje de SDS
fueron confirmaron de FTIR y TGA. Estos nanocarriers
demostraron buena estabilidad coloidal, respuesta
campo magnético y características de la resistencia de la
proteína, y tienen capacidad de cargar las drogas
anticáncer duales (Dox y CUR). La interfacial
modification de nanopartículas con SDS crea exteriores
funcionales con altas densidades de sulfato grupos para
el atascamiento electrostático de DOX, mientras que la
inter capa hidrofóbica proporciona sitios para
encapsulación de CUR. La alta carga útil para ambos
fármacos con su r sostenidoel comportamiento elease y la
buena capacidad celular de la internalización hacen estos
nanocarriers convenientes para la entrega dual de la
droga. Estos nanoportadores tienen buena ther-apeutic
efficacy sobre Conjugado/encapsulado con DOX y CUR.
Además, estos nanoportadores pueden ser utilizado
como fuente de calefacción eficaz para la hipertermia
terapia.

Reconocimiento

Autores Gracias Dr.. P. D. Babu, UGC-DAE Consorcio

para Investigación de científicos, Mumbai, la India para
magnético medidas.

Apéndice A. datos suplementarios

Se pueden encontrar datos suplementarios

asociados con este artículo, en la versión en línea, en
https://Doi.org/10.1016/j.colsurfb.2017.11. 054.

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