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Flujo axoplásmico Para que los axones crezcan y mantengan su integridad estructural es necesario

que exista un movimiento de partículas intraaxonal que se conoce con el nombre de flujo

axoplásmico. Este flujo es bidireccional, de tal forma que las molé- culas son transportadas desde el

soma al axón y de este a la sinapsis o bien desde la sinapsis hasta el soma (23). Esta comunicación

soma-sinapsis es importante en el caso de neuronas con largos axones como son las CGRs, en las que

el axón tiene que recorrer un largo camino hasta alcanzar el cuerpo geniculado (24). Aunque la

mayor parte de los orgánulos citoplásmicos implicados en la síntesis proteica se encuentran en el

soma neuronal, los axones tienen cierta capacidad de síntesis partiendo de moléculas sintetizadas en

el soma. Las moléculas transportadas son muy variadas, desde componentes filamentosos del axón y

proteínas asociadas a la matriz citoplasmática, hasta mitocondrias, gránulos secretores o cuerpos

multivesiculares (25).

El flujo axoplásmico puede dividirse en (23,24): a) Ortógrado o anterógrado: la dirección del

movimiento es del soma a la sinapsis. Está implicado en el crecimiento axonal y el mantenimiento de

la sinapsis. Puede diferenciarse tres subtipos: a.1) Rápido: la velocidad de conducción oscila entre

100-500 mm/día. Se transportan principalmente estructuras celulares membranosas,

neurotransmisores, hidrolasas y materiales solubles de bajo peso molecular. a.2) Intermedio: la

velocidad de conducción oscila entre 5-50 mm/día. a.3) Lento: la velocidad de conducción oscila

entre 0,5-3 mm/día. Constituye el 80% del flujo proteico total y es el responsable del transporte de

proteínas solubles que formas la estructura del axón. Así viajan elementos estructurales del axón,

enzimas solubles y proteínas. b) Retrógrado: Va desde el axón al cuerpo celular. Lleva una velocidad

de conducción de unos 200 mm/día. Este flujo es el encargado de transportar los detritus celulares

resultantes del metabolismo del terminal axónico, los orgánulos envejecidos, los fragmentos y las

proteínas de membrana sujetos a un recambio constante, hacia el compartimento lisosomal del

soma neuronal para su degradación y reutilización o su inutilización definitiva; además, el flujo retró-

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grado sirve para informar al cuerpo celular del estado de la terminación nerviosa. Cuando se bloquea

el transporte axoplásmico, los axones sufren una serie de daños que conducen al edema, la necrosis

y la atrofia óptica. Esta circunstancia ha podido ser demostrada experimentalmente tras la inducción

de diferentes patologías como el glaucoma, la neuropatía óptica isquémica o el papiledema por

hipertensión intracraneal (26) (fig. 3).

Astroglía Con respecto al otro constituyente principal del NO, los astrocitos, podemos considerar

que en general, en la capa superficial de fibras nerviosas, tienen un cuerpo celular delgado y

prolongaciones rectilíneas que siguen la trayectoria de los axones de las CGRs (figs. 2B1, B2)

En condiciones normales, los astrocitos establecen contacto con las neuronas retinianas,

proporcionando estabilidad al tejido neural (29). Los estudios fisiológicos han puesto de relieve las

importantes funciones que realizan estas células en todo el NO y en el resto del SNC, así, se encargan

del almacenamiento de glucógeno proporcionando la glucosa a las neuronas; regulan los niveles de

potasio extracelular; juegan un papel importante en la regulación y el metabolismo de

neurotransmisores como el GABA; ayudan en la eliminación del CO2 retiniano; y contribuyen al

mantenimiento. de la homeostasis del agua en la retina (30-35). Además, son los inductores de las

propiedades de la barrera hematorretiniana (fig. 4) (36). A nivel del NO, los astrocitos tienen a su

cargo la fasciculación de los axones (37,38). En la capa superficial de fibras nerviosas existe un

segundo tipo morfológico de astrocitos, de cuerpo celular robusto y prolongaciones no tan largas. Su

función consiste en aislar los axones del NO del resto de los tejidos circundantes, lo que consiguen al

formar la Membrana Limitante Interna de Elsching (figs. 2A, 5A), que aisla los axones ganglionares de

la superficie del vítreo, y el Menisco Central de Kuhnt (figs. 2A,5A), que se sitúa debajo del tejido

anterior, ocupa la excavación central del disco óptico y rodea a la arteria y vena central de la retina ,

El principal papel atribuido a estas limitantes es el de constituir una barrera equivalente a la barrera

hematoencefálica que impida el paso de moléculas entre el NO y los tejidos adyacentes, en este caso

el humor vítreo.

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La Región Prelaminar En la Región Prelaminar los axones de las CGRs realizan un cambio de

trayectoria, curvándose 90° para dirigirse al quiasma óptico. Esta zona es conocida también como la

región coroidea de la lámina cribosa (fig. 2A) (40-45). En esta región se pueden diferenciar dos zonas

dependiendo de la organización, disposición, densidad y morfología de los astrocitos, así como de la

forma que estas células tienen de agrupar (fascicular) a los axones: la región prelaminar anterior o

retiniana (figs. 2C1, C2) y la región posterior o coroidea.

Región prelaminar anterior En la región prelaminar anterior los astrocitos se caracterizan por

presentar una morfología estrellada con cuerpo celular delgado. Su disposición está muy relacionada

con el patrón de distribución que presenta el sistema vascular (figs. 2C1,C2, 6B) (28). Los vasos de

esta región derivan del sistema ciliar a partir de la precoriocapilar coroidea peripapilar pudiendo a

veces contribuir vasos centrípetos procedentes del círculo de Zinn Haller.

La agrupación de los cuerpos celulares sobre los vasos, y las prolongaciones primarias que parten de

los astrocitos van a formar estructuras, que en cortes transversales, aparecen como celdillas por

cuyo interior se disponen las fibras nerviosas, que están agrupadas en haces (figs. 2C1, C2) (27). La

disposición espacial de estas celdillas hace que el aspecto tridimensional del armazón glial de esta

zona sea similar al de una cesta de mimbre (fig. 2C1). La estructura en cesta de los astrocitos refleja

su función de soporte y protección de las fibras no mielinizadas en el momento en el que éstas están

girando 90° (28). Además, podrían evitar posibles compresiones y rozamientos entre los axones, al

presentar esta estructura cierta elasticidad en comparación con la rigidez de la lámina cribosa. Hay

una serie de datos que parecen apoyar esta función de la cesta glial de la prelaminar anterior: – Por

un lado, se sabe que los filamentos intermedios (fig. 6C) del citoesqueleto (como son la GFAP y la

vimentina) son un componente elástico intracelular que ayuda a mantener la forma y plasticidad

celular proveyendo un lugar de resistencia frente a las fuerzas mecánicas (48). De esta forma la

riqueza de proteína GFA observada a microscopía electrónica en las células astrogliales de esta zona

(fig. 6C), estaría proporcionando cierta fuerza tensional a las prolongaciones astrogliales

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(27,28,45,49). – Por otro lado, la existencia de desmosomas (50) y uniones comunicantes (Gap) (51)

que pueden jugar un importante papel en el mantenimiento de la malla astroglial a través de la cual

pasan los axones.

Región prelaminar posterior Esta estructura en cesta va a ser reemplazada en la porción prelaminar

posterior por tubos gliales (figs. 2A,D1,D2). Los astrocitos delgados de la prelaminar anterior, son

sustituidos por astrocitos de aspecto más robusto en la región prelaminar posterior. Estos astrocitos

se organizan a modo de tubos gliales cilíndricos por cuyo interior circulan las fibras nerviosas. Los

vasos sanguíneos van a disponerse entre los gruesos tabiques gliales que conforman las paredes de

estos tubos (figs. 2D1, D2). (27,28). Los tubos gliales corren paralelos al eje del NO en sentido rostro-

caudal, disponiéndose paralelos entre sí y en contacto unos con otros. También envuelven las fibras

nerviosas a modo de fundas, observándose entre los astrocitos uniones comunicantes y

desmosomas (fig. 7A), lo que permite especular que estarían desempeñando una función mecánica

para soportar las tensiones que se originan durante los movimientos oculares. Además, estos tubos

gliales están organizando los fascículos axonales preparándolos para su entrada en la región laminar,

lo que se aprecia claramente en la zona de transición entre ambas regiones donde se puede

observar cómo los tubos gliales quedan enfrentados perfectamente con los poros cribosos.

Membranas limitantes En la región prelaminar, nos encontramos con otras dos membranas

limitantes gliales: el tejido Intermediario de Kuhnt, que separa el NO de la retina, y que se continua

posteriormente con la membrana limitante de Jacoby, que aisla el NO del tejido coroideo

circundante (fig. 7B) (27,39,40,50,52). Ambas membranas limitantes están formadas por astrocitos

de cuerpo celular grueso que se disponen en 4-5 capas densamente empaquetadas constituyendo

una barrera de separación entre el NO, la retina y la coroides (27). La función de barrera está

respaldada por la existencia de uniones estrechas entre los astrocitos del tejido intermediario de

Kuhnt y las células del epitelio pigmentario de la retina, así como por la presencia de desmosomas

entre los astrocitos y la membrana limitante externa (52). Esta función de barrera podría explicar la

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gran cantidad de fragmentos de mielina y cuerpos densos fagocitados y degradados por los

astrocitos que forman estas limitantes gliales (12,39). Otra función atribuida fundamentalmente a

los tejidos de Kuhnt y de Jacoby, es la de actuar como cojinetes que amortiguan los rozamientos que

tienen lugar en los pequeños desplazamientos del NO durante los movimientos del globo ocular. De

este modo se evita el sufrimiento de las fibras nerviosas que se están introduciendo por las zonas

periféricas del nervio (40). Esto puede ser corroborado por la disposición paralela de las

ramificaciones astrogliales que se encuentran unidas entre sí por numerosos desmosomas, uniones

en hendidura y uniones estrechas, así como por la gran cantidad de filamentos intermedios

existentes en estas ramificaciones, que proporcionarían cierta rigidez y fuerza tensional a las

prolongaciones.

Microglía Al igual que ocurre en el resto del nervio, en esta región, además de los astrocitos, nos

encontramos con células microgliales. La microglía es un subtipo de glia del Sistema Nervioso Central

que se activa como respuesta al daño neuronal (53,54). En el tejido normal estas células están

quiescentes y tienen forma ramificada con un núcleo pequeño y un cuerpo celular con varias

prolongaciones (fig. 8). En la cabeza del NO normal estas células microgliales quiescentes (que son

HLA-DR, CD45 e Iba-1positivas) se localizan en las paredes de los grandes vasos, rodeando a los

capilares en las columnas gliales de la región prelaminar y en los poros cribiformes de la región

laminar. En caso de daño moderado o severo de la cabeza del NO, la microglia se activa (55,56),

formando acúmulos de grandes células ameboides en la lámina cribosa y rodeando los vasos

sanguíneos .

3. La Región Laminar La región laminar es la zona en la que las fibras nerviosas atraviesan una serie

de orificios redondo-ovales constituidos por tejido conectivo compacto (59). En ojos normales, el

número de poros que forman la lámina cribosa (LC) está comprendido entre 550-650.

Histológicamente se ha calculado que el diámetro de los poros varía entre las 10 y las 100 μm, y que

éste disminuye hacia la parte posterior de la lámina cribosa. En los nervios ópticos humanos, el

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armazón principal de la lámina cribosa es fibroelástico y está formado por expansiones esclerales de

densas fibras colágenas (colágeno tipo I, II, V y VI), proteoglucanos (condroitín 4-sulfato y 6-sulfato) y

tejido elástico que dejan orificios a través de los cuales los axones ganglionares atraviesan este

sector (45,62-66). Los colágenos y las fibras elásticas actúan como amortiguadores de la tensión que

soporta esta zona del NO. Los proteoglucanos juegan un importante papel en las propiedades

biomecánicas de los tejidos, de tal manera que al ocupar un extenso volumen en relación con sus

pesos moleculares, se pueden comprimir ante una carga y expandirse cuando ésta desaparece.

Como en el NO existe un gradiente de presión hidrostática desde el disco hasta la región

retrolaminar (67), las propiedades de éstas moléculas son importantes para amortiguar el gradiente

de presión (57). Con técnicas de digestión para el tejido nervioso y microscopía electrónica de

barrido, se puede apreciar claramente cómo es la estructura del nú- cleo de las placas cribiformes y

cómo existen variaciones regionales, de tal forma que en los cuadrantes nasal y temporal del disco,

los elementos estructurales están más desarrollados que en los sectores superior e inferior (60), en

los que nos encontramos con la mayor cantidad de poros siendo éstos además los de mayor tamaño

(fig. 9A) (68). La mayor parte de las fibras nerviosas que atraviesan la lámina cribosa llevan un curso

directo. Sin embargo, entre el 8-12% de las fibras pueden desviarse para pasar por los poros

cribiformes en las zonas central y periférica del disco; por consiguiente, estos axones podrían ser

más vulnerables a las alteraciones de la lámina cribosa.

Glioarquitectura de la región laminar Con respecto a la glioarquitectura de esta región, existe una

disminución acusada del tejido glial, que queda únicamente recubriendo la cara interna de las

laminillas cribosas (figs. 2E1, E2). Estos astrocitos poseen un cuerpo celular grueso semejante a los

de la región prelaminar posterior, pero forman una única capa que recubre la pared interna del poro

criboso (fig. 9C). La función de estas células es proporcionar soporte funcional a los axones y

sintetizar macromolé- culas de la matriz extracelular, siendo también los encargados de soportar las

fuerzas de cizallamiento y estiramiento generadas por el desplazamiento de las placas cribiformes

por la acción de la presión intraocular (PIO) (12,27,28,40,70). El núcleo de las placas cribiformes está

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separado de los astrocitos por una capa continua y bien definida de colágeno tipo IV, laminina y el

proteoglucano heparan sulfato (fig. 9B). Estas macromoléculas forman parte de la membrana basal

de los astrocitos y contribuyen un entramado de material filamentoso. Esta membrana basal cumple

una función estructural al proporcionar un sustrato flexible para la unión celular. Además, la

laminina cumple una función importante en la regulación de la diferenciación celular y proliferación

de los tejidos neurales (57,71). Las células se unen a la membrana basal mediante glucoproteinas de

membrana con propiedades adherentes, habiéndose indentificado en el NO uno de las principales

tipos de moléculas de adhesión, las integrinas.

La Región Retrolaminar Esta zona se extiende desde el final de la lá- mina cribosa hasta el lugar

donde los vasos sanguíneos centrales (ACR y VCR) entran en el NO (fig. 2A). La región retrolaminar es

una parte de la porción intraorbitaria del NO y como tal, está rodeada por las vainas meníngeas:

duramadre, aracnoides y piamadre. Estas dejan entre sí dos espacios denominados subdural (entre

la duramadre y la aracnoides) y subaracnoideo (entre la aracnoides y la piamadre) (fig. 12A) (57).

Esta región se distingue por la aparición de los oligodendrocitos que mielinizan a los axones de esta

zona (figs. 2F1,F2,12B) (58). Los haces de axones están dispuestos en forma poligonal y rodeados por

septos de tejido conectivo (fig. 12C). Estos septos se encuentran unidos a la piamadre

periféricamente, a la lámina cribosa en su porción anterior y al tejido conectivo de la adventicia de la

ACR en su porción central; además estos septos son los encargados de conducir los vasos al interior

del NO.

Macro y microglía de la región retrolaminar Existen tres tipos de células gliales en la región

retrolaminar: – Los astrocitos: que contribuyen a fascicular los axones y los separan de los vasos

sanguíneos y del tejido conectivo. Debe recordarse que en esta región, la fasciculación principal de

los axones es llevada a cabo por los tabiques conectivos (figs. 2F2, 12A). – La microglía: son células

escasas, pero están en una proporción semejante a las del resto de las regiones del N.O. – Los

oligodendrocitos: que son los responsables de la formación de las vainas de mielina de los axones

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(figs. 2F2, 12B). La aparición de mielina en esta zona, hace que el grosor del nervio aumente al doble

del que se observaba a nivel de la lámina cribosa, pasando de 1,5 mm a 3 mm. La mielinización del

nervio es necesaria para la conducción saltatoria del impulso nervioso. La ausencia de mielina puede

ser letal, y esto ha sido demostrado en animales que presentan una mutación en las proteínas de la

mielina como son la proteína proteolipídica (PPL) y la proteína básica de la mielina (PBM). Además,

la desmielinización de los axones origina disfunciones neurológicas como las observadas en la

esclerosis múltiple (17).

Estudios experimentales con colorantes lipofí- licos han demostrado que el origen de los precursores

del oligodendrocito del NO se encuentra en el suelo del III ventrículo, produciéndose una migración

desde esta zona hacia el quiasma y posteriormente al NO (67); siendo la producción de tenascina C

por los astrocitos quien regula la migración de los precursores de los oligodendrocitos a nivel de la

lámina cribosa (125). Por lo tanto, los oligodendrocitos formarían la banda de mielina, mientras que

los astrocitos tipo-2 serían los encargados del mantenimiento de los nodos de Ranvier, controlando

las concentraciones iónicas perinodales y aportando nutrientes al axón (17). Los nodos de Ranvier,

son las zonas del axón donde está interrumpida la mielina. Su importancia estriba en que la

propagación de los potenciales de acción tiene lugar mediante saltos de nodo a nodo, lo que

conlleva una mayor eficacia en la conducción nerviosa. Los astrocitos mandan prolongaciones

perinodales que rodean la membrana plasmática axonal amielínica. Esta asociación sugiere que

puede tener un importante papel en la fisiología del nodo, de tal forma que se puedan crear las

condiciones específicas para generar los potenciales de acción (127). Los astrocitos por tanto,

podrían sintetizar y renovar canales iónicos de la membrana nodal. Además, los canales de sodio de

los astrocitos perinodales, podrían estar implicados en la homeostásis iónica del espacio perinodal,

siendo el tamponamiento iónico del espacio perinodal dependiente de la actividad eléctrica del

nodo (17). En la región retrolaminar, como ocurría en las otras partes del nervio, aparece un tejido

glial constituido por prolongaciones y somas de astrocitos, que separan la piamadre de los axones

ganglionares y que se denomina Manto Glial periférico de Greff (fig. 13B). Las características de este

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manto son semejantes a las de las otras limitantes anteriormente descritas en el NO (27,28,39).

Además, en estos astrocitos subpiales, se ha descrito la existencia de invaginaciones en la membrana

plasmática denominadas vesículas caveolares, así como microfilamentos contráctiles, siendo la

función de ambos iniciar la contracción del manto limitante periférico como respuesta a las

tensiones que puedan producirse en las vainas meníngeas del nervio.

VASCULARIZACION

Irrigación Arterial de la Cabeza del Nervio Óptico (fig. 2-10) Con arreglo a la división anatómica de la

CNO en las 4 partes previamente descritas, la vascularización se produce del modo siguiente .

CFNR: irrigada sobre todo por las arteriolas retinianas, aunque en algunos ojos la región temporal

recibe un aporte procedente del sistema ACP, de la región prelaminar profunda. Cuando existe una

arteria ciliorretiniana (o más raramente una diminuta arteria ciliopapilar), irriga un sector

correspondiente de esta capa. 2. Región prelaminar: irrigada por la circulación ACP, casi siempre a

través de ramas centrípetas de la coroides peripapilar (44,89,92,95) (figs. 2-11, 2-12). La ACR no

aporta ramas a esta región. 3. Región de la lámina cribosa: irrigada por ramas centrípetas de las ACPs

cortas, ya sea directamente o a través del llamado círculo arterial de Zinn-Haller. Contrariamente a la

creencia generalizada, el círculo de Zinn-Haller falta en algunos ojos y en otros está incompleto (89).

La ACR tampoco aporta ramas a esta región. 4. Región retrolaminar: puede estar irrigada por dos

sistemas vasculares: • Sistema periférico centrípeto: presente en todos los nervios ópticos, aporta la

irrigación principal para esta región. Se halla formado por ramas piales recurrentes procedentes de

la coroides peripapilar y del círculo de Zinn-Haller (o en su ausencia, de las ACPs cortas), con un

aporte adicional de ramas piales de la ACR y de otras arterias orbitarias (91,97,98). Los vasos piales

dan origen a ramas centrípetas, que recorren los tabiques conectivos del nervio. • Sistema axial

centrífugo: presente en un 75% de los ojos y formado por ramas inconstantes procedentes de la

porción intraneural de la ACR.