Receptores de Membrana y transducción de señales

En el contexto de inmunidad innata y adaptativa vamos a ver como va a ir modificando la

presentación de esos antígenos que es lo extraño y los diferentes mecanismos de receptores.
Estos mecanismos receptores en su mayoría va a ser liposolubles, van a estar en la membrana
de células y en este caso en específico cuando hablamos de inmunidad innata vamos a hablar
de células presentadoras que se conocen como las APC y usualmente son células dendríticas,
macrófagos, en algunos casos monocitos
Hemos dividido los receptores en aquellos que reconocen patrones que se conocen como
PRRs (Pattern Pattern Recognition Recognition Receptors Receptors) ellos van a reconocer
sus determinantes antigénicos y pueden ser de manera soluble o unidos a diversas células y
qué det. Antigénico puede ser una proteína, anticuerpos, diversos receptores que están
presentes en el sist. Inmune
¿Qué van a tener? Van a tener un reconocimiento inmunológico usualmente estos receptores
van a estar formados por multicadenas para que estos receptores tengan un efecto en la
eliminación de patógenos va a ver una cascada de eventos y va a depender del tipo receptores
que vamos a describir
Principalmente en el sistema inmunitario la familia de los recpetores PRRS se clasifican en
4 grandes familias: receptores tipo Toll (TLRs), receptores tipo Nod, receptores tipo
Lectina C, receptores de TIC que se encuentran principalemente en las cel. Dendríticas y
macrófagos que son parte del sist inmune innato
Pero vamos a ver también en el articulo los receptores que están involucrados en el sist.
Inmune adaptativo que van a ser los recptores para cel T y los receptores para cel B
Estos tipos de receptores, son amplísimos hay una gran cantidad de estos tipos de receptores
que vamos a ir reconociendo y al final el mecanismo de señalización va a depender de la
familia de receptor que sea ¿Por qué? Porque eso va a tener a su vez una respuesta final
especifica por ejemplo:
Los TLRs su respuesta final va a ser fagocitosis, liberación de quimiocinas o citosinas,
especies reactivas de oxígeno y defensinas porque al producir esto la mayoría de ellos va a
llevar una respuesta de síntesis proteica del DNA lo que va a ser su objetivo final, la
eliminación del agente patogeno que lo va a establecer de dependiendo al tipo de
reconocimiento
Tipo Lectina: también van a tener el común denominador defensinas, fagocitosis,
quimicionas, citosinas pero GAL 3 que es un B-manosido usualmente estos son los que van
a eliminar los que son hongos específicamente
Receptores de quitin va a estar involucrado en la síntesis de citosinas inflamatorias y esto a
su vez va a alertar al sistema inmunológico al ataque ¿por qué? Porque cuando nosotros
tenemos un contacto con un virus o bacteria ¿cuál es el primer síntoma que tenemos? Fiebre
y la fiebre es un signo inflamatorio ¿Cuáles son las citoquinas que producen pirogenesis?
IL1-beta, TNF alfa que son son citoquinas que se producen en procesos bacterianos o virales
o que producen fiebre, la intesidad y duración de la fiebre va a depender si es bacteria o virus,
pero usualmente siempre va estar anclada esa respuesta, que se va a originar dependiendo del
agente
Asi pues tenemos que por una parte tenemos los TLR (Toll like receptor) tipo lectina que van
a reconocer virus y bacterias a nivel de la membrana celular pero también estos receptores
pueden estar a nivel intracelular en el núcleo en el endosoma y eso va a depender del tipo de
producto que sea por ejemplo hay virus que son introducidos y recuerden que los virus toman
la célula huésped para generar los viriones alta virulencia entonces en el organismo puede
que algunos receptores lo reconozcan en el endosoma y sean capaces de destruirlo y peliar
contra eso.
Las bacterias por ejemplo hay ciertas proteínas o ciertas estructuras consenso que pueden ser
reconocida por los receptores; por ejemplo las gram – es típico el LPS, el lipopolisacaridos
ese es súper reconocido que va a permitir entonces la dirección o dirigir la respuesta a través
de receptores como dijimos estos van a ser patrones moleculares que estos receptores van a
tener acceso, es decir ellos tienen una cascada repetitiva de algún tipo de AA eso es lo que
va a reconocer el receptor por eso es que son capaces aunque hay una variedad hay cierta
especificidad recuerden que la inmunidada innata no es tan especifica y no crea memoria, no
tanto inespecífica pero hay dirección entonces al reconocer ciertos patrones ella es capaz de
hacer un movimiento de avanzada ya cuando nosotros creamos anticuerpos como lo vamos
a ver en una via o llegamos a hacer una eliminación citotoxica como veremos con la
explicación de los TCR y BCR entonces es otra cosa porque ya estamos hablando de
inmunidad adaptativa pero la primera que es la inmunidad innata es una respuesta rápida, no
tan especifica, oiga NO tan especifica es que ella va a reconocer ciertos patrones, “esto es
virulento” “esto hace daño al cuerpo” asi va a actuar
Ellos se localizan en la membrana celulares cuando van a reconocer patógenos extracelulares
como las bacterias u hongos, en el endosoma cuando van a detectar invasores intracelulares
como virus pero también se encuentran en el citoplasma, entonces tenemos en tres sitios de
la célula: en la membrana, el endosoma y en el citoplasma
Historia
 1988: Se clona el receptor de IL-1
 Charles Janeway propone el concepto de receptores de reconocimiento de patrones
 1990: se identifican los lipopolisacaridos como parte del complejo
 1991: Se hace una secuencia y se encuentran similitudes entre Toll like receptors y
receptores de IL-1
 (1993-1996). Se encuentra una señalización que puede involucrar inducción de
péptidos antimicrobianos por miembros de la familia NF-κB en Drosophila
melanogaster
 1994: Se muestra la proteína N en plantas esta relacionada en enfermedad de
resistencias y tiene un Dominio TIR que es similar a Toll e IL-1
 1996: La ruta de Toll es se muestra para regular el respuesta antifúngica en D.
melanogaster
Otros que no menciona pero están en el paper de referencia:
 1997: El primer homólogo humano del receptor Toll es clonado (hToll; luego
renombrado TLR4), Un rol para MYD88 en IL-1 la señalización del receptor es
identificado
 1998: Cuatro humanos más TLRs son identificados TLR4 está identificado como la
señalización receptor para LPS
 1999: Señalización LPS se encuentra para requerir MYD88 El requisito de MD2 para
TLR4 capacidad de respuesta a LPS es identificado
 2000: Antagonistas virales de TLRs son identificados, TLR9 se caracteriza como el
receptor para CpG-DNA
 2000-2002: (2000-2002). Ligandos para TLR2-heterodimérico complejos son
identificado

Son alrededor de 11 miembros de la familia TLR (Toll like receptors) que se encuentra
en mamíferos, todos ellos especializados en reconocimiento de patrones moleculares ya
sea para bacterias, hongos, virus, parásitos.
Tienen un alto rango pero tienen cierto grado de reconocimiento
1,2,4,6: se van a unir a lípidos bacterianos
3,7,8: detectan ARN viral
9:ADN bacteriano
5 y 10: proteínas de bacterias o parásitos
Ya con este tipo de especificación ya podemos decir donde van a estar ubicados, en la
membrana, en el endosoma. Por ejemplo, los que detectan ARN viral van a estar adentro,
osea van a estar en el endosoma y también los que reconocen ADN bacteriano entonces
en el endosoma tenemos 3,7,8,9 porque estamos hablando de ADN y ARN estructuras
que no están afuera, vienen cubiertas y están dentro de la célula hospedera
Pero los otros que ya son moléculas más grandes hablando de parasitos, levaduras,
bacterias o de hongos van a estar ubicados en la membrana de la célula y ellos van a
reconocer una estructura en particular, por ejemplo en la bacteria hay muchos sitios de
reconocimiento el mas común el LPS pero sino van a reconocer las flagelinas o otro
péptido como el diacil lipopeptido o el triacillipopeptido o el LTA en bacterias solamente
estamos hablando de un sitio de reconocimiento en cinco puntos diferentes; en levaduras
zimozano y para los parásitos alguna lipoproteína un TA

Usualmente se encuentran estamos

hablando de inmunidad innata, están en
las células presentadoras en las cel.
Dendríticas y macrófagos
Que pasa a pensar la cel reconoce una sust
de las antes mencionadas? Empieza una
cascada de señalización y va a dirigir
hacia donde se va, hay la síntesis de
citoquinas, las citoquinas van a definir
que tipo de via de señalización es, porque
sitengo IL2 se activan los linfocitos T,
dependiendo de la via que se active será
la respuesta. Recuerden la inmunidad
innata es la primera y de ahí entonces va
a dirigir a la inm. Adaptativa

Como van a generar respuesta? Por medio de la señalización

En esta señalización define
El receptor esta formado por un dominio extracelular que es el que va a tener contacto
con el agente, virus, bacteria, hongo, lo que sea también va a tener una cola citoplasmática
y ese dominio intracelular es el que esta conectado a su vez a otras estructuras efectoras,
usualmente los TLR están señalizados para dos tipos de proteínas la TRIP dependiendo
de cual sea la señal en algunas casos va a fagocitar en otros se va a dar síntesis proteica
de citoquinas proinflamatorias que me van a determinar la respuesta inmune a la proteína.

En este caso por ejemplo tenemos el receptor 5,2,1,6 y empiezan una cascada de eventos
de fosforilacion que fosforilan en consecuencia hasta llegar a factores transcripcionales
como NF-B el AP1 o cRE? Estos factores transcripcionales se ubican en el nucleo y
donde van a dirigir la síntesis proteica de este caso de citocitas proinflmatorias, depende
de la estructura que reconozca del
agente, pero usualmente cuando hay
la presentación antigénica

Los TLR pertenecen a la proteína

tirosin cinasa esto quiere decir que son
monómeros que separados no tienen
acción osea que tienen que unirse y
juntos forman un dímero y ese dímero
va a producir fosforilaciones a nivel
citoplasmico que llaman
transfosforilación y estas
fosforilaciones luego vienen en
cascada

A través de los años por medio del Western Bot se ha ir descubriendo como se dan estos
sucesos dentro de la célula; cuando tenemos un tipo de célula que expresa un receptor le
colocamos un agente, el agente que sea infeccioso, el que sea, entonces activamos esa
célula y esperamos una respuesta a las horas que es cuando hay síntesis proteica,
recogemos el sobrenadante y de eso podemos hacer ELISA par ver que es lo que esta
expresando, pero la misma célula para saber el estado en el que esta podemos hacer
Western Blot en diferentes tiempos a los 10min de activación, a los 15, a los 30… en esos
puntos uno toma un batch de células y hace todo para sacar la proteína haces el Western
Blot, corres la proteína haces la transferencia y en la transferencia colocas las proteínas
cinasas o los anticuerpos de esas proteínas cinasas fosfoforilas y luego revelas y si
aparece dependiendo de la vía de señalización puede estar activada esta es una manera
de saber o elucidar esta cascada de eventos

Los TLR tienen moléculas adpatadoras MYD88 y TRIF, para MYD88 los receptores
1,2,4,5,6,7,8,9 se asocian a MYD 88 y 3 y 4 TRIF

Hay una segunda molécula adaptadora para el MYD 88 que se denomina TIRAP y para
el TLR4 el TRAM estas adaptadoras van a reclutar otras proteínas, para que se de la
cascada de señalización que generalmente son fosforilaciones hasta que quedan en
factores transcripcionales que están muy cerca del núcleo como son lisosomales aquí se
traslocan y se ubican en secuencias conceso, donde son adaptables, donde tienen su
espacio, luego de esa cascada de cinasas las rutas de señalización van a ser:
Para los TLR están las Map Cinasas que pueden ser ERP, JUNK, P38, NF, IRF todas
estas rutas de señalización para la transcripción génica lo que me va a permitir la
eliminación de patógenos
En las cascadas de las MAPc van en un rio abajo, hay 3 cascadas ERK, p38 y JNK
 Los que son factores de crecimiento utilizan la vía de las ERK esta vía me dice lo
que es expresión para proliferación, diferenciación, crecimiento celular.
 Cuando hay citosinas en estrés (produce especies reactivas de oxigeno) se activa la
cascada mediada por P38 que va a ver citotoxicidad, apoptosis
 JNK ERK5 expresión génica, progresión en ciclo celular, transducción, estabilidad
de ARNm, migración y adhesión dependiendo del estimulo

NF se va a traslocar al núcleo y me va a producir linfogenesis o expresion dependiendo

del cofactor que este utilizando o me va a producir inflamación, represión inmune,
sobreviviencia y proliferación

Hay TLR que reconocen lipopolisacaridos, utilizando las moléculas adaptadoras MYD88
TRIF, TRAM y TIRAM al final usa la vía IRF que me lleva a la producción de INF
(citosina para eliminación) y CXCL10

(Explicación de una imagen)

Para TLR9 con la molécula adaptadora MYD88 lleva a la cascada de señalización de
IRF, y el IRF al final me va a producir INF tipo 1
Otro TLR me va a generar NF que va a producir citosinas proinflamatorias
Todo esto va a depender de lo que reconosca y de cuáles son sus moléculas adaptadoras
Aquí vamos a tener un virus de RNA, se da el reconocimiento a través de los TLR a través
de los endosomas por una parte tenemos el NF que va a producir citosinas proinflamatorias

Generalmente dependiendo de la vía de señalización uno infiere que va a suceder donde es

NF que es un gen pleiotrópico ósea que tiene muchas funciones usualmente es la síntesis
de citosinas proinflamatorias

Al ser inmunidad innata es una respuesta que se va a dar rápido aunque ellos hablan de fase
temprana y fase tardía, en la fase tardía ya esta involucrado el estímulo generado en la fase
temprana, ¿qué genere en la fase temprana? IFN, IFN y citosina CXCL10 cuando esto se
libero fue a su receptor de IFN que va a generar una cascada y va a intensificar la respuesta
del cuerpo hacia ese antígeno en particular y esa va a ser la manera en que va a atacar el virus

En resumen, los tipos de vías de transducción son: Map cinasa, N o IRF estas son las mas
comunes
Los TLS se expresan en muchas células
 TLR1y 2 se encuentran en monocitos, neutrófilos, células dendríticas inmaduras,
células dendríticas de plasma, NK
 TLR2: polimorfonucleares, monocitos, células dendríticas
Y Todas estas células son tipo APC
Una vez se da la estimulación de los TLR se van a dar:
1. Síntesis de citosinas proinflamatorias IL6, TNF, IL2
IL10 citocina antinflamatoria
2. Síntesis de INF tipo 1 respuesta antiviral, produce quimiocina que va a reclutar otras
células al sitio de infección
3. Síntesis de receptores de quimiocinas
4. Moléculas antimicrobianas
5. Producción de moléculas co-estimuladoras CD80, CD86, CD40 implicadas en la
señalización vía linfocitos T
La señalización de estos receptores es Importante para aumentar la captura,
procesamiento y la presentación antigénica que es el triangulo de la inm. Adaptativa

A pesar de que hay muchas o que comparten de vías de señalización los TLR son capaces de
definir la intensidad, duración que es capaz de generar una respuesta especifica para cada
agente, es decir actúan de manera independiente noes una respuesta descontrolada,
intensidad, duración y tipo de respuesta

RECEPTORES DE QUIMICIONAS

Quimiocina: molécula que va a comunicar a otras células, están circulando por eso se llaman
moléculas solubles, no están pegadas a ninguna membrana
Una vez que circulan dependiendo en el sitio que quieran atraer entonces se unen a un
receptor de membrana
Van a generar:
 Expresión de moléculas de adhesión, permitiendo rodamiento, extravasación
 Son capaces de producir señales que aumentan o disminuyen la actividad de
ciertas enzimas, por lo que entonces puede aumentar o disminuir la parte
transcripcional y puede dar instrucciones a la célula de cuando debe morir o
sobrevivir
Las quimiocinas pertenecen a las moléculas llamadas quimioatrayentes que van a influir en
el montaje y contractabilidad de las proteínas en el citoesqueleto y a expresan mol. De
adhesión
Los receptores de quimiosinas pertenecen a familia de receptores acoplados a proteína G que
van a generar una cascada de eventos y usualmente esta involucrada la fosfolipasa IP3 y GQ.
Las proteínas acopladas a proteína G son proteínas acopladas a 7 dominios transmembranales
y están ligados GTPasa el segundo mensajero mas común en GQ es calcio y esto va a
provocar una señalización y las moléculas que estén mas serán llamadas a integrinas van a
producir polimerización de actina dentro de la cel. cuando vez movimiento de actina es
porque están moviendo actina y están moviendo proteínas hay una técnica que es de teñir la
actina con se ve rojo cuando vez en microscopia lo vez rojo
Esa polimerización de actina produce pseudópodos falsos pies y esto va a permitir que
cambie o se movilice la célula porque estamos hablando de diaferesis, de adhesión
extravasación en un proceso inflamatorio que al final también tiene quimioatración

(Explica imagen)
Aquí un leucocito tiene en la membrana una integrina, que tiene receptores de quimiocina
que usualmente están en la membrana y van a reconocer y cuando reconoce a la célula va a
empezar el rodamiento, se liga se transforma y se ve el proceso de diaferesis
Recuerden que están en plasma pero ellas no se quedan ahí, ellas migran

Están agrupadas de acuerdo a la composición de AA sobretodo de acido de cisteína y aparcen

en motivos de 4 cisteína, entonces están las quimiocinas CC o las CXC en total hay 47 tipos
de quimiocinas y 19 receptores para quimiocinas con esto tenemos un grado alto de
especificidad y esto permite que determinadas células expresen unos u otro receptor para
quimiciona y esto permite la migración a ganglios linfáticos donde se expresan sus ligandos

Las quimiocinas se agrupan de acuerdo a su función

Inflamatorias: liberan TNF alfa que va a reclutar mas leucocitos
Homeostasia: migración y desarrollo de órganos linfoides
Angeogénicas: (sust.angeogenicas formación de mas vasos) los vasos permite comunicación,
no solo los producen sino que hace que sean estables

La vía de señalización de quimosinas ya dijimos que es acoplada a proteína G sobretodo GQ

pero también GS y en ambos casos el segundo mensajero es calcio, la vía de la enzima es
distinta porque una es adenil ciclasa y la otra fosfolipasa C, por una lado esta el AMP ciclico
y la protein cinasa A y por otro lado fosfolipasa C con diacil glicerol y protein cinasa C y allí
entonces se da la cascada de eventos en ambos se da la fosforilación de todos ellos y luego
la via de las Map cinasa en este caso de ERK y ERK que produce? El aumento en expresion
de genes, genes que pueden llevar a inflamación, tumorogenesis o apoptosis

También hay otras integrinas otras citosinas y factores de crecimiento acoplados a receptores
de tirosin quinasa RTK significa receptores acoplados a Tirosin cinasa en donde son
monómeros que se dimerisan y empiezan la cascada de señalización de otras cinasas como
la vía de la GRB2, RAS, PI3cinasa que a su vez se une con las Map cinasas y aquí tenemos
otras Map Cinasas el JNK, ERK o P38 usualmente usan esas 3 vías

Pertenecen sobretodo a la inmunidad innata ellos van a conducir amplificando la señal.

Dirigiéndose hacia donde y si ellas pueden fagocitar y eliminar no continua a la inmunidad
adaptativa pero también puede presentar o permitir la proliferación de otras células con la
síntesis de citosinas.