~
SECAO
I I
Princípios Básicos
Introducão 6
Bertram G. Katzung, MD, PhD
A farmacologia pode ser definida como o estudo das substâncias
que interagem com sistemas vivos através de processos químicos,
particularmente através de sua ligação a moléculas reguladoras e
ativação ou inibição dos processos orgânicos normais. Essas subs-
tâncias podem ser compostos químicos administrados com a fina-
lidade de obter um efeito terapêutico benéfico sobre algum proces-
so no paciente, ou pelos seus efeitos tóxicos sobre processos regula-
dores em parasitas que infectam o paciente. Essas aplicações tera-
pêuticas deliberadas podem ser consideradas como o papel funda-
mental da farmacologia médica, que é freqüentemente definida
como a ciência das substâncias utilizadas na profilaxia, diagnóstico
e tratamento das doenças. A toxicologia é o ramo da farmacologia
que trata dos efeitos indesejáveis das substâncias químicas sobre os
sistemas vivos, incluindo desde células individuais até ecossistemas
complexos.
História da Farmacologia
Não há dúvida de que o homem pré-histórico já conhecia os efei-
tos benéficos ou tóxicos de muitos materiais de origem vegetal e
animal. Os primeiros registros escritos da China e do Egito citam
muitos tipos de remédios, incluindo alguns que ainda hoje são re-
conhecidos como fármacos úteis. Todavia, a maioria dessas subs-
tâncias era inútil ou, na verdade, prejudicial. Nos 2.500 anos, apro-
ximadamente, que precederam a era moderna, houve tentativas
esporádicas de introduzir métodos racionais na medicina, porém
nenhum deles foi bem-sucedido, devido ao predomínio de sistemas
de crença que procuravam explicar toda a biologia e as doenças sem
recorrer à experimentação e observação. Essas escolas promulgaram
noções bizarras, como a idéia de que as doenças eram causadas por
excesso de bile ou de sangue no organismo, de que as feridas podi-
am ser cicatrizadas com a aplicação de ungüento à arma que causa-
ra o ferimento, e assim por diante.
Por volta do final do século 17, a observação e a experimenta-
ção começaram a substituir a teorização em medicina, seguindo o
exemplo das ciências físicas. Quando o valor desses métodos no
estudo das doenças tornou-se claro, os médicos na Grã-Bretanha e
em outras regiões da Europa passaram a aplicá-l os aos efeitos de
medicamentos tradicionais utilizados em sua própria prática clíni-
ca. Assim, a matéria médica - isto é, a ciência da preparação e do
uso clínico de medicamentos - começou a desenvolver-se como
precursora da farmacologia. Todavia, qualquer conhecimento re-
lativo aos mecanismos de ação das drogas era impedido pela ausên-
cia de métodos de purificação de agentes ativos provenientes de
substâncias brutas disponíveis e - talvez ainda mais - pela falta
de métodos para testar as hipóteses formuladas sobre a natureza das
ações das drogas.
No final do século 18 e princípio do século 19, François Ma-
gendie e, mais tarde, seu aluno Claude Bernard começaram a de-
senvolver os métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em
animais. Os avanços na química e o desenvolvimento posterior da
fisiologia nos séculos 18, 19 e princípio do século 20 proporciona-
ram a base necessária para compreender os mecanismos de atuação
das drogas no nível dos tecidos e órgãos. Paradoxalmente, os avan-
ços reais na farmacologia básica durante esse período foram acom-
panhados de uma explosão de propaganda não-científica por parte
de fabricantes e vendedores de "remédios patenteados" inúteis.
Somente quando os conceitos de terapêutica racional, particular-
mente aqueles dos estudos clínicos controlados, foram reintrodu-
zidos na medicina - há cerca de 50 anos - é que se tornou pos-
sível avaliar de modo acurado as alegações terapêuricas.
Há cerca de 50 anos, testemunhou-se também uma notável ex-
pansão nos esforços de pesquisa em todas as áreas da biologia. Com
a introdução de novos conceitos e novas técnicas, surgiram infor-
mações sobre a ação das drogas e o substrato biológico dessa ação,
o receptor. Durante a segunda metade do século 20, foram intro-
duzidos muitos grupos de drogas fundamentalmente novos, bem
como novos membros de grupos antigos. As últimas 3 décadas tes-
temunharam um crescimento ainda maior nas informações e co-
nhecimentos sobre a base molecular da ação das drogas. Hoje em
dia, já foram identificados os mecanismos moleculares de ação de
muitas drogas, e numerosos receptores foram isolados, caracteri-
zados na sua estrutura e clonados. Com efeito, o uso dos métodos
de identificação de receptores (descritos no Capo 2) levou à des-
coberta de muitos receptores órfãos - isto é, receptores cujo li-
gante ainda não foi descoberto e cuja função só pode ser deduzi-
da. Os estudos do ambiente molecular local dos receptores mos-
traram que os receptores e efetores não funcionam isoladamente
- isto é, são acentuadamente influenciados por proteínas regu-
ladoras associadas. A descodificação dos genomas de muitas espé-
cies - desde bactérias até o homem -levou ao reconhecimen-
to de relações até então ignoradas entre as famílias de receptores.
2 / FARMACOLOGIA
A farmacogenômica - a relação da constituição genética do in-
divíduo com a sua resposta a drogas específicas - está prestes a
tornar-se uma área aplicada de terapia (ver Boxe: Farmacologia
e Genética). Grande parte desse progresso está resumida neste
livro.
A extensão dos princípios científicos na terapia cotidiana conti-
nua se expandindo, embora o público consumidor ainda seja, infe-
lizmente, exposto a uma enorme quantidade de informações não-
científicas, imprecisas e incompletas a respeito dos efeitos farmaco-
lógicos das substâncias químicas. Essa situação levou a modismos
no uso de inúmeros remédios caros, ineficazes e, por vezes, preju-
diciais, bem como ao desenvolvimento de uma enorme indústria
de "terapias alternativas". Por outro lado, a falta de compreensão
dos princípios científicos básicos de biologia e estatística e ausência
de um pensamento crítico a respeito das questões de saúde pública
levaram à rejeição da ciência médica por um segmento da popula-
ção e a uma tendência comum a pressupor que todos os efeitos
adversos das drogas resultam de negligência médica. Existem dois
princípios gerais que devem ser sempre lembrados pelos estudan-
tes: em primeiro lugar, o princípio de que todas as substâncias po-
dem, em determinadas circunstâncias, ser tóxicas; e, em segundo
lugar, o princípio de que todas as terapias promovidas como trata-
mentos que melhoram a saúde devem preencher os mesmos padrões
de comprovação de eficácia e segurança, isto é, não deve haver ne-
nhuma separação artificial entre a medicina científica e a medicina
"alternativa" ou "complementar".
A Natureza das Drogas
Em sua acepção mais geral, uma droga pode ser definida como
qualquer substância capaz de produzir alteração em determinada
função biológica através de suas ações químicas. Na grande mai-
oria dos casos, a molécula da droga interage com uma molécula
específica no sistema biológico, que desempenha um papel regu-
lador. Essa molécula é denominada receptor. A natureza dos re-
FARMACOLOGIA
~---------------------_._-----------------------------------------------------------------------------------------------------~--
No decorrer dos últimos 5 anos, os genomas dos seres humanos,
camundongos e muitos outros organismos foram descodificados
com considerável detalhe. Esseavanço abriu as portas para uma
notável variedade de novas abordagens em pesquisa e tratamen-
to. Sabe-se, há séculos, que certas doenças são herdadas e, hoje
em dia, já está bem estabelecido que os indivíduos portadores
dessas doenças apresentam uma anormalidade hereditária no seu
DNA. No caso de algumas doenças hereditárias, é atualmente pos-
sível definir com rigorosa precisão quais os pares de basesanormais
do DNA, e em qual cromossomo aparecem. Em um pequeno nú-
mero de modelos animais dessas doenças, foi possível corrigir a
anormalidade com "terapia gênica", isto é, a introdução de um
gene "sadio" apropriado nas células somáticas. Já houve tentati-
vas de terapia gênica com células somáticas humanas, porém as di-
ficuldades técnicas encontradas são muito grandes.
Os estudos de um receptor ou de um ligante endógeno recém-
descoberto são freqüentemente complicados pelo conhecimento
incompleto do papel exato desempenhado por esse receptor ou
ligante. Uma das novas técnicas genéticas de maior potencial é a
capacidade de criar animais (geralmente camundongos), cujo gene
para o receptor ou seu ligante endógeno foi "nocauteado", isto
é, sofreu mutação, de modo que o produto gênico está ausente
ceptores é discutida de modo mais pormenorizado no Capo 2.
Numa proporção muito pequena de casos, certas drogas, conhe-
cidas como antagonistas químicos, podem interagir diretaménte
com outras drogas, enquanto algumas drogas (por exemplo, agen-
tes osmóticos) interagem quase exclusivamente com moléculas de
água. As drogas que podem ser sintetizadas no organismo (por
exemplo, hormônios) ou podem consistir em substâncias quími-
cas não sintetizadas no corpo, isto é, xenobióticos (do grego xe-
nos, estranho). Os venenos são drogas. As toxinas são habitual-
mente definidas como venenos de origem biológica, isto é, sinte-
tizadas por vegetais ou animais, em contraste com os venenos inor-
gânicos, como o chumbo e o arsênico.
Para interagir quimicamente, com seu receptor, a molécula de
uma droga deve ter tamanho, carga elétrica, forma e composição
anatômica apropriados. Além disso, a droga é freqüentemente ad-
ministrada num local distante de seu pretenso local de ação, como,
por exemplo, um comprimido tomado por via oral para aliviar uma
dor de cabeça. Por conseguinte, uma droga, para ser útil, deve apre-
sentar as propriedades necessárias para ser transportada do local de
sua administração até o local de sua ação. Por fim, uma droga, para
ser eficaz, deve ser inativada ou excretada pelo corpo em taxa razo-
ável, de modo que sua ação tenha duração apropriada.
A. NATUREZA FíSICA DAS DROGAS
As drogas podem ser sólidas em temperatura ambiente (por exem-
plo, aspirina, atropina), líquidas (por exemplo, nicotina, etanol) ou
gasosas (por exemplo, óxido nitroso). Esses fatores é que determi-
nam freqüentemente a melhor via de administração de um fárma-
co. Algumas drogas líquidas evaporam-se facilmente e podem ser
inaladas nessa forma, como, por exemplo, halotano e nitrito de
amila. As vias mais comuns de administração estão relacionadas no
Quadro 3.3. As diversas classes de compostos orgânicos - carboi-
dratos, proteínas, lipídios e seus componentes - estão todas repre-
sentadas na farmacologia. Muitas drogas consistem em ácidos ou
E GENÉTICA
ou não-funcional. Em geral, os camundongos "nocaute" homo-
zigotos apresentam supressão completa dessa função, enquanto
os animais heterozigotos apresentam, em geral, supressão parci-
a!. A observação do comportamento, da bioquímica e da fisiolo-
gia dos camundongos nocaute freqüentemente estabelece de
maneira muito clara o papel desempenhado pelo produto gênico
ausente. Quando os produtos de determinado gene são essenci-
ais a ponto de os heterozigotos não conseguirem sobreviver ao
nascimento, é algumas vezes possível criar versões" knockdown",
com supressão apenas limitada da função. Por outro lado, foi efe-
tuada a reprodução de camundongos" knockin", que hiperexpres-
sam certos receptores de interesse.
Alguns pacientes respondem a determinadas drogas com maior
sensibilidade do que o habitual. (Essasvariações são discutidas no
Capo 4.) Atualmente, ficou bem claro que essa sensibilidade au-
mentada deve-se, com freqüência, a uma modificação genética
muito pequena, que resulta em diminuição da atividade de deter-
minada enzima responsável pela eliminação dessa droga. A far-
macogenômica (ou farmacogenética) é o estudo das variações
genéticas que causam diferenças individuais na resposta a drogas.
Os futuros médicos poderão submeter cada paciente a triagem, à
procura dessas diferenças, antes de prescrever um fármaco.
 INTRODUÇÃO / 3

bases fracos. Esse fato tem implicações importantes no modo de Quadro 1.1 Constantes de dissociação (Kd) dos
processamento das drogas pelo organismo, visto que a existência de enantiômeros e do racemato de carvedilol. A Kd é a
diferenças de pH nos vários compartimentos do corpo pode alterar concentração para uma saturação de 50% dos receptores,
o grau de ionização dessas drogas (ver adiante). sendo inversamente proporcional à afinidade da droga
pelos receptores1
B. TAMANHO DAS DROGAS
Inverso da
Inverso da
o tamanho molecular das drogas varia desde um tamanho muito
Forma do
Afinidade pelos
Receptores a
Afinidade pelos
Receptores 13
pequeno (íons de lítio, com PM de 7) até muito grande (por exem-
Carvedilol (Kd• nmol/L)
............................................................
(Kd• nmol/L)
...................................................
plo, alteplase [t-PAlo uma proteína com PM de 59.050). Todavia,
as drogas têm, em sua grande maioria, pesos moleculares situados Enantiômero R( +) 14 45
entre 100 e 1.000. O limite inferior dessa estreita faixa é provavel- Enantiômero S( -) 16 0,4
mente estabelecido pelos requisitos de especificidade de ação. Para
Enantiômeros R,S( +/-) 11 0,9
ter um bom "encaixe" a apenas um tipo de receptor, a molécula da
'Dados de Ruffolo RR et ai: The pharmacology 01 carvedilol. Eur J Pharmacol
droga deve ter uma forma, carga etc. singulares o suficiente para
1990;38:582.
impedir sua ligação a outros receptores. Para essa ligação seletiva,
parece que a molécula deve possuir, na maioria dos casos, um ta-
manho de pelo menos 100 unidades de PM. O limite superior do
peso molecular é determinado primariamente pela necessidade de ciso para a estrutura específica de uma droga. Assim, se desejarmos
movimentação das drogas no interior do corpo (por exemplo, do desenvolver uma droga de ação curta e altamente seletiva para de-
local de sua administração até o local de sua ação). As drogas com terminado receptor, devemos evitar moléculas altamente reativas que
PM muito acima de 1.000 não se difundem facilmente pelos com- formem ligações covalentes e escolher moléculas que formem liga-
partimentos do corpo (ver Permeação, adiante). Por conseguinte, ções mais fracas.
as drogas muito grandes (em geral, as proteínas) devem ser admi- Algumas substâncias que são quase totalmente inertes no senti-
nistradas diretamente no compartimento onde exercem seus efei- do químico exercem, entretanto, efeitos farmacológicos significati-
tos. No caso da alteplase, uma enzima que dissolve coágulos, a dro- vos. Por exemplo, o xenônio, um "gás inerte", possui efeitos anes-
ga é administrada diretamente no compartimento vascular por in- tésicos em pressões elevadas.
fusão intravenosa.
D. FORMA DAS DROGAS
C. REATIVIDADE DAS DROGAS E LIGAÇÕES
A forma da molécula de uma droga deve permitir sua ligação a seu
DROGA-RECEPTOR
sítio receptor. Idealmente, a forma da droga deve ser complemen-
As drogas interagem com receptores através de forças ou ligações tar com a do sítio receptor, da mesma maneira que uma chave se
químicas. Estas são de três tipos principais: covalentes, eletrostáticas encaixa numa fechadura. Além disso, o fenômeno de quiralidade
e hidrofóbicas. As ligações covalentes são muito fones e, em mui- (estereoisomerismo) é tão comum em biologia, que mais da meta-
tos casos, não são reversíveis em condições biológicas. Por conse- de de todas as drogas úteis são moléculas quirais, isto é, existem na
guinte, a ligação covalente estabelecida entre a forma ativada da forma de pares de enantiômeros. As drogas com dois centros assi-
fenoxibenzamina e o receptor a da noradrenalina (que resulta em métricos possuem quatro diastereômeros, como, por exemplo, a
bloqueio de receptor) não se rompe facilmente. O efeito bloquea- efedrina, um fármaco simpaticomimético. Na grande maioria dos
dor da fenoxibenzamina dura muito tempo após o desaparecimen- casos, um desses enantiômeros é muito mais potente do que a sua
to do fármaco da corrente sangüínea, sendo revertido apenas com imagem especular, refletindo um melhor ajuste à molécula do re-
a síntese de novos receptores a, um processo que leva cerca de 48 ceptor. Por exemplo, o enantiômero (5)( +) na metacolina, uma
horas. Outros exemplos de drogas altamente reativas que formam droga parassimpaticomimética, é mais de 250 vezes mais potente
ligações covalentes incluem os fármacos alquilantes do DNA, que do que o enantiômero (R)( -). 5e imaginarmos o sítio receptor como
são utilizados na quimioterapia do câncer para desorganizar a divi- uma luva à qual a molécula da droga deve ajustar-se para produzir
são celular no tecido neoplásico. seu efeito, fica claro porque uma droga" orientada para a esquerda"
A ligação eletrostática é muito mais comum do que a ligação será mais eficaz na sua ligação a um receptor esquerdo do que o seu
covalente nas interações droga-receptor. As ligações eletrostáticas enantiômero "orientado para a direita".
variam desde ligações relativamente fones entre moléculas iônicas O enantiômero mais ativo em determinado tipo de sítio recep-
com cargas permanentes até ligações de hidrogênio mais fracas e tor pode não ser mais ativo em outro tipo, como, por exemplo, um
interações muito fracas entre dipolos, como as forças de van der tipo de receptor pode ser responsável por algum efeito indesejado.
Waals e fenômenos semelhantes. As ligações eletrostáticas são mais Por exemplo, o carvedilol, um fármaco que interage com os recep-
fracas do que as covalentes. tores adrenérgicos, possui um único centro quiral e, portanto, dois
Em geral, as ligações hidrofóbicas são muito fracas e provavel- enantiômeros (Quadro 1.1). Um desses enantiômeros, o isômero
mente são importantes nas interações de drogas altamente liposso- (5)( -), é um potente bloqueador dos receptores [3. O enantiôme-
lúveis com os lipídios das membranas celulares e, talvez, na intera- ro (R) ( +) é 100 vezes mais fraco no receptor [3. Todavia, os isôme-
ção de drogas com as paredes internas das "bolsas" dos receptores. ros são aproximadamente equipotentes como bloqueadores dos
A natureza específica de determinada ligação droga-receptor tem receptores a. A cetamina é um anestésico intravenoso. O enantiô-
menos importância prática do que o fato de que as drogas que se mero (+) é um anestésico mais potente e menos tóxico do que o
ligam a seus receptores por ligações fracas são, em geral, mais sele- enantiômero (-). Infelizmente, o fármaco ainda é utilizado como
tivas do que as que se ligam através de ligações muito fortes. Isso se mistura racêmica.
deve ao fato de que as ligações fracas exigem um encaixe muito Por fim, como as enzimas são habitualmente estereosseletivas,
preciso da droga a seu receptor para que ocorra interação. Apenas um enantiômero de uma droga é freqüentem ente mais suscetível
alguns tipos de receptores tendem a proporcionar esse encaixe pre- do que outro às enzimas envolvidas no metabolismo de drogas. Em
 4 / FARMACOLOGIA
conseqüência, a duração de ação de um enantiômero pode ser muito
diferente da do outro.
Infelizmente, os estudos de eficácia clínica e eliminação de dro-
gas em seres humanos foram efetuados, em sua maioria, com mis-
turas racêmicas de drogas, e não com os enantiômeros separados.
Na atualidade, apenas cerca de 45% das drogas quirais utilizadas
clinicamente são comercializadas na forma do isômero ativo - o
restante só está disponível como misturas racêmicas. Em conseqüên-
cia, muitos pacientes fazem uso de doses de drogas, das quais 50%
ou mais são inativos ou ativamente tóxicos. Todavia, existe um
interesse crescente - tanto em nível científico quanto em nível
regulador - em aumentar a disponibilidade de drogas quirais na
forma de seus enantiômeros ativos.
E. PLANEJAMENTO RACIONAL DE DROGAS
o planejamento racional de drogas implica a capacidade de ante-
ver a estrutura molecular apropriada de uma droga com base nas
informações sobre o seu receptor biológico. Até pouco tempo, ne-
nhum receptor era conhecido de modo suficientemente detalha-
do para permitir esse planejamento de drogas. Na verdade, as dro-
gas eram desenvolvidas através de testes randômicos de substân-
cias químicas ou modificação de drogas com algum efeito já co-
nhecido (ver Capo 5). Todavia, no decorrer das últimas 3 déca-
das, foram isolados e caracterizados numerosos receptores. Algu-
mas drogas de uso atual foram desenvolvidas através de planeja-
mento molecular, com base no conhecimento da estrutura tridi-
mensional do sítio receptor. Hoje em dia, dispõe-se de programas
de computador capazes de melhorar reiteradamente as estruturas
de drogas para que possam se ajustar a receptores conhecidos. O
planejamento racional de drogas deverá tornar-se cada vez mais
viável, à medida que for obtido mais conhecimento acerca da es-
trutura dos receptores.
F. NOMENCLATURA DOS RECEPTORES
O notável sucesso dos mais novos e eficientes métodos de identifi-
car e caracterizar os receptores (ver Capo 2, Boxe: Como São Des-
cobertos Novos Receptores?) levou ao desenvolvimento de uma
variedade de diversos sistemas para designá-los. Isso, por sua vez;
levou ao aparecimento de numerosas sugestões sobre métodos mais
racionais de designação. O leitor interessado no assunto poderá obter
mais detalhes na International U nion ofPharmacology (IUPHAR)
Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (inclu-
ído em várias publicações do Pharmacological Reviews) e nas publi-
cações anuais dos Receptor and Ion Channel Nomenclature Supple-
ments em edições especiais pela revista Trends in Pharmacological
Sciences (TIPS). Os capítulos neste livro utilizam principalmente
essas fontes para a designação dos receptores.
Interações entre Droga e Corpo
As interações entre uma droga e o corpo são convenientemente
divididas em duas classes. As ações da droga sobre o organismo
são conhecidas como processos farmacodinâmicos, cujos princí-
pios são apresentados de forma mais detalhada no Capo 2. Essas
propriedades determinam o grupo em que a droga é classificada
e, com freqüência, desempenham o principal papel na decisão de
qual dos grupos constitui a forma apropriada de terapia para de-
terminado sintoma ou doença. As ações do corpo sobre a droga
são denominadas processos farmacocinéticos, que são descritos
nos Caps. 3 e 4. Os processos farmacocinéticos controlam a ab-
sorção, distribuição e eliminação de drogas e são de grande im-
portância prática na escolha e administração de uma droga espe-
cífica a determinado paciente, como, por exemplo, um paciente
com comprometimento da função renal. Os parágrafos que se
seguem fornecem uma breve introdução à farmacodinâmica e far-
macocinética.
Princípios de Farmacodinâmica
Conforme assinalado anteriormente, as drogas devem, em sua mai-
oria, ligar-se a um receptor para produzir algum efeito. Todavia,
em nível molecular, a ligação da droga representa apenas a primei-
ra de uma seqüência freqüentem ente complexa de etapas.
A. TIPOS DE INTERAÇÕES DROGA-RECEPTOR
As drogas agonistas ligam-se de algum modo ao receptor e o ati-
vam, produzindo direta ou indiretamente o efeito. Alguns recepto-
res incorporam na mesma molécula o mecanismo efetor, de modo
que a ligação da droga produz diretamente o efeito, como, por exem-
plo, a abertura de um canal iônico ou a ativação de uma atividade
enzimática. Outros receptores estão ligados a uma molécula efeto-
ra separada através de uma ou mais moléculas de acoplamento in-
tervenientes. Os diversos tipos de sistemas de acoplamento droga-
receptor-efetor são discutidos no Capo 2. As drogas antagonistas
farmacológicas, através de sua ligação a um receptor, impedem a li-
gação de outras moléculas. Por exemplo, os bloqueadores dos re-
ceptores da acetilcolina, como a atropina, são antagonistas, visto que
impedem o acesso da acetilcolina e drogas agonistas semelhantes ao
receptor de acetilcolina e estabilizam o receptor no seu estado ina-
tivo. Esses fármacos reduzem os efeitos da acetilcolina e de drogas
semelhantes do organismo.
B. "AGONISTAS" QUE INIBEM SUAS MOLÉCULAS DE
LIGAÇÃO E AGONISTAS PARCIAIS
Algumas drogas imitam drogas agonistas ao inibir as moléculas res-
ponsáveis pelo término da ação de um agonista endógeno. Por exem-
plo, os inibidores da acetilcolinesterase, ao retardar a destruição da
acetilcolina endógena, produzem efeitos colinomiméticos, que se
assemelham estreitamente às ações de moléculas agonistas dos re-
ceptores colinérgicos, apesar de os inibidores da colinesterase não
se ligarem - ou apenas fazê-lo de modo incidental- aos recepto-
res colinérgicos (ver Capo 7, Drogas Ativadoras dos Receptores
Colinérgicos e Inibidores da Colinesterase). Outras drogas ligam-
se a receptores e os ativam, porém não produzem uma resposta tão
pronunciada quanto aquela observada com os denominados ago-
nistas integrais. Assim, o pindolol, um "agonista parcial" dos recep-
tores l3-adrenérgicos, pode atuar como agonista (na ausência de
agonista integral) ou como antagonista (na presença de agonista
integral, como o isoproterenol). (Ver Capo 2.)
C. DURAÇÃO DE AçÃO DAS DROGAS
O término da ação de uma droga no nível do receptor resulta de
um de vários processos. Em alguns casos, o efeito dura apenas en-
quanto a droga estiver ocupando o receptor, de modo que a sua
dissociação do receptor determina automaticamente o término do
efeito. Todavia, em muitos casos, a ação pode persistir após a dis-
sociação da droga, visto que, por exemplo, ainda existem algumas
moléculas acopladoras na forma ativada. No caso de drogas que se
ligam ao receptor de forma covalente, o efeito pode persistir até a
destruição do complexo droga-receptor e síntese de novos recepto-
res, conforme descrito anteriormente para a fenoxibenzamina. Por
fim, muitos sistemas de receptor-efetor incorporam mecanismos de
dessensibilização para impedir uma ativação excessiva quando as

moléculas do agonista permanecem por um longo período de tem-
po. Ver o Capo 2 para maiores detalhes.
D. RECEPTORES E SíTIOS DE LIGAÇÃO INERTES
Para funcionar como receptor, uma molécula endógena deve ini-
cialmente ser seletiva na escolha dos ligantes (moléculas de dro-
gas) para ligar; em segundo lugar, deve modificar a sua função com
o processo de ligação, de modo a alterar a função do sistema bio-
lógico (célula, tecido etc.). A primeira característica é necessária
para evitar a ativação constante do receptor pela ligação promís-
cua de grande número de ligantes diferentes. A segunda caracte-
rística é claramente necessária para que o ligante produza algum
efeito farmacológico. Todavia, o corpo contém numerosas molé-
culas que têm a capacidade de ligar drogas, e nem todas essas
moléculas endógenas consistem em moléculas reguladoras. A li-
gação de uma droga a uma molécula não-reguladora, como a al-
bumina plasmática, não resulta em qualquer alteração detectável
na função do sistema biológico, de modo que essa molécula en-
dógena pode ser denominada sítio de ligação inerte. Entretanto,
essa ligação não é totalmente desprovida de importância, visto que
afeta a distribuição da droga no organismo e irá também deter-
minar a quantidade de droga livre presente na circulação. Ambos
esses fatores têm importância farmacocinética (ver adiante, bem
como o Capo 3).
Princípios de Farmacocinética
N a prática terapêutica, uma droga deve ter a capacidade de che-
gar a seu local efetivo de ação após a sua administração por algu-
ma via conveniente. Em alguns casos, uma substância química,
que sofre rápida absorção e distribuição, é administrada e, a se-
guir, convertida na droga ativa por processos biológicos no inte-
rior do corpo. Essa substância química é denominada pró-droga.
Somente em algumas situações é que existe a possibilidade de
aplicar diretamente uma droga a seu tecido-alvo, como, por exem-
plo, através da aplicação tópica de um agente antiinflamatório à Muitas células também contêm transportadores
pele ou mucosa inflamada. Com mais freqüência, a droga é ad-
ministrada em determinado compartimento corporal, como, por
exemplo, o trato digestivo, a partir do qual deve deslocar-se até o
seu local de ação em outro compartimento, como o cérebro, por
exemplo. Isso exige a absorção da droga no sangue a partir de seu
local de administração e a sua distribuição até o local de ação,
permeando através das várias barreiras que separam esses compar-
timentos. Para que uma droga administrada por via oral produza
algum efeito no sistema nervoso central, essas barreiras incluem
os tecidos que compõem a parede do intestino, as paredes dos
capilares que perfundem o intestino e a "barreira hematoencefá-
lica", formada pelas paredes dos capilares que perfundem o cére-
bro. Por fim, após produzir seu efeito, a droga deve ser eliminada
numa taxa razoável por inativação metabólica, excreção do corpo
ou combinação desses processos.
A. PERMEAÇÃO
A permeação de drogas ocorre através de quatro mecanismos pri-
mários. A difusão passiva em meio aquoso ou lipídico é comum,
porém os processos ativos desempenham um papel no movimento
de muitas drogas, particularmente as moléculas que são demasiado
grandes para sofrer difusão rápida.
1. Difusão aquosa - A difusão aquosa ocorre no interior dos gran-
des compartimentos aquosos do corpo (espaço intersticial, citosol
etc.) e através das junções ocludentes das membranas epiteliais e
poros aquosos no revestimento endotelial dos vasos sangüíneos, que
INTRODUÇÃO / 5
- em alguns tecidos - permitem a passagem de moléculas com
PM de até 20.000/30.000.*
A difusão aquosa das moléculas de drogas é habitualmente im-
pulsionada pelo gradiente de concentração da droga permeante,
um movimento "descendente" descrito pela lei de Fick (ver adi-
ante). As moléculas de drogas que se ligam a grandes proteínas
plasmáticas (por exemplo, a albumina) não irão permear através
desses poros aquosos. Se a droga tiver alguma carga elétrica, seu
fluxo também é influenciado pelos campos elétricos (por exem-
plo, o potencial de membrana e - em partes do néfron - o
potencial transtubular).
2. Difusão lipídica - A difusão lipídica constitui o fator limitante
mais importante na permeação de drogas, devido ao grande número
de barreiras lipídicas que separam os compartimentos do corpo. Como
essas barreiras lipídicas separam compartimentos aquosos, o coefici-
ente de partição lipídico:aquoso de uma droga determina o grau de
facilidade com que a molécula se desloca entre os meios aquosos e
lipídicos. No caso de ácidos e bases fracos (que ganham ou perdem
prótons portadores de carga elétrica, dependendo do pH), a capaci-
dade de passar de um meio aquoso para um meio lipídico ou vice-
versa varia de acordo com o pH do meio, visto que as moléculas com
carga elétrica atraem moléculas de água. A relação entre forma lipos-
solúvel e forma hidrossolúvel para um ácido fraco ou uma base fraca
é expressa pela equação de Henderson-Hasselbalch (ver adiante).
3. Transportadores especiais - Existem moléculas transportado-
ras especiais para certas substâncias, que são importantes para a
função celular, porém demasiado grandes ou insolúveis em lipídios
para sofrer difusão passiva através das membranas, como, por exem-
plo, peptídios, aminoácidos e glicose. Esses transportadores causam
movimento por transporte ativo ou difusão facilitada e, ao contrá-
rio da difusão passiva, são passíveis de saturação e inibição. Como
muitas drogas são peptídios, aminoácidos ou açúcares de ocorrên-
cia natural ou a eles se assemelham, podem usar esses transporta-
dores para atravessar as membranas.
de membrana
menos seletivos, especializados na expulsão de moléculas estranhas,
como, por exemplo, a P-glicoproteína ou o transportador de re-
sistência a múltiplas drogas tipo 1 (MDRl, multidrug-resistance
type 1) encontrado no cérebro, nos testículos e em outros tecidos,
bem como em algumas células neoplásicas resistentes a drogas. Uma
molécula transportadora semelhante, a proteína associada à resis-
tência a múltiplas drogas tipo 2 (MRP2, multidrug-resistance-
associated protein-type 2), desempenha importante papel na excre-
ção de algumas drogas e seus metabólitos na urina e na bile.
4. Endocitose e exocitose - Algumas substâncias são tão grandes
ou impermeantes que só podem penetrar nas células por endocito-
se, processo pelo qual a substância é englobada pela membrana ce-
lular e transportada na célula pelo desprendimento de uma vesícu-
Ia recém-formada no interior da membrana. A seguir, a substância
pode ser liberada no citosol através da decomposição da membrana
da vesícula. Esse processo é responsável pelo transporte da vitami-
na B12' complexada com uma proteína de ligação (o fator intrínse-
co), através da parede intestinal para o sangue. De forma semelhante,
o ferro é transportado em precursores eritróides que sintetizam
hemoglobina, em associação à proteína transferrina. É necessária a
*Os capilares do cérebro, dos testículos e de alguns outros tecidos caracterizam-se
pela ausência dos poros que permitem a difusão aquosa das moléculas ·de muitas dro-
gas no tecido. Além disso, podem conter concentrações elevadas de bombas de ex-
porração de drogas (bombas MDR; ver o rexro). Por conseguinte, esses tecidos cons-
tituem locais "protegidos" ou "santuários" contra muitas drogas circulantes.
6 / FARMACOLOGIA
presença de receptores específicos das proteínas de transporte para
a atuação desse processo. O processo inverso (exocitose) é respon-
sável pela secreção de muitas substâncias das células. Assim, por
exemplo, muitas substâncias neurotransmissoras são armazenadas
em vesículas delimitadas por membrana nas terminações nervosas,
a fim de protegê-Ias da destruição metabólica no citoplasma. A ati-
vação apropriada da terminação nervosa causa fusão da vesícula de
armazenamento com a membrana celular e expulsão de seu con-
teúdo no espaço extracelular (ver Capo 6).
B. LEI DE DIFUSÃO DE FICK
O fluxo passivo de moléculas ao longo de um gradiente de concen-
tração é fornecido pela lei de Fick:
Fluxo (moléculas por unidade de tempo) =
Área x coeficiente de permeabilidade
((1 - (2) x -------Es-p-e-s-su-r-a-----
onde C] é a concentração mais alta, C1 a concentração mais baixa,
a área é a área através da qual está ocorrendo difusão, enquanto o
coeficiente de permeabilidade é uma medida da mobilidade das
moléculas da droga no meio da via de difusão, e a espessura refere-
se à espessura (extensão) da via de difusão. No caso da difusão lipí-
dica, o coeficiente de partição lipídico:aquoso constitui um impor-
tante determinante da mobilidade da droga, visto que determina o
grau de facilidade com que a droga penetra na membrana lipídica a
partir do meio aquoso.
C. IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS;
A EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH
A carga eletrostática de uma molécula ionizada atrai dipolos de água
e resulta num complexo polar, relativamente hidrossolúvel e inso-
lúvel em lipídios. Como a difusão lipídica depende de uma lipos-
solubilidade relativamente alta, a ionização das drogas pode redu-
zir acentuadamente a sua capacidade de atravessar as membranas.
Uma parcela muito grande das drogas em uso consiste em ácidos
fracos ou bases fracas (Quadro 1.2). No caso de fármacos, um áci-
do fraco é mais bem definido como uma molécula neutra capaz de
sofrer dissociação reversível num ânion (molécula de carga negati-
va) e próton (íon hidrogênio). Por exemplo, a aspirina dissocia-se
da seguinte maneira:
Aspirina Ânion de Próton
neutra aspirina
Uma droga que é uma base fraca pode ser definida como molé-
cula neutra capaz de formar um cátion (molécula de carga positiva)
através de sua combinação com um próton. Por exemplo, a piri-
metamina, um agente antimalárico, sofre o seguinte processo de
associação-dissociação:
C,2HllCIN3NH3+~ C'2H"CIN3NH, + H+
Cátion de Pirimetamina Próton
pirimetamina neutra
Observe que a forma protonada de um ácido fraco é a forma
neutra mais lipossolúvel, enquanto a forma não-protonada de uma
base fraca é a forma neutra. A lei de ação das massas exige que essas
reações se movam para a esquerda em ambiente ácido (pH baixo,
excesso de prótons disponíveis) e para a direita em ambiente alcali-
no. A equação de Henderson-Hasselbalch relaciona a razão entre
ácido fraco ou base fraca protonados e não-protonados com a pK.
da molécula e o pH do meio da seguinte maneira:
109 (Protonado) = pKa - pH
(Não-protonado)
Essa equação aplica-se tanto a drogas ácidas quanto básicas. A
inspeção confirma que, quanto menor o pH em relação à pK.,
maior a fração da droga na forma protonada. Como a forma sem
carga elétrica é a mais lipossolúvel, haverá maior quantidade de
ácido fraco na forma lipossolúvel em pH ácido, enquanto maior
proporção de uma droga básica estará na forma lipossolúvel em
pH alcalino.
Uma aplicação desse princípio é observada na manipulação da
excreção de drogas pelos rins. Quase todas as drogas são filtradas
no glomérulo. Se a droga estiver numa forma lipossolúvel durante
a sua passagem pelo túbulo renal, uma fração significativa será reab-
sorvida por difusão passiva simples. Se o objetivo é acelerar a excre-
ção da droga, é importante impedir a sua reabsorção do túbulo. Isso
pode ser freqüentemente obtido ao ajustar o pH urinário para asse-
gurar que a maior parte da droga esteja no estado ionizado, confor-
me ilustrado na Fig. 1.1. Em conseqüência desse efeito de separa-
ção do pH, a droga ficará "retida" na urina. Assim, os ácidos fracos
são, em geral, excretados mais rapidamente na urina alcalina, en-
quanto as bases fracas costumam ser excretadas mais rapidamente
na urina ácida. Outros líquidos corporais em que as diferenças de
pH em relação ao pH sangüíneo podem ocasionar retenção ou reab-
sorção incluem o conteúdo do estômago e do intestino delgado, o
leite materno, o humor aquoso e as secreções vaginais e prostáticas
(Quadro 1.3).
Conforme sugerido pelo Quadro 1.2, grande parte das drogas
consiste em bases fracas. Essas bases consistem, em sua maioria, em
moléculas que contêm amina. O nitrogênio de uma amina neutra
tem três átomos associados a ele, juntamente com um par de elé-
trons não-partilhados - ver a representação adiante. Os três áto-
mos podem consistir num carbono (designado por "R") e dois hi-
drogênios (amina primária), dois carbonos e um hidrogênio (ami-
na secundária) ou em três átomos de carbono (amina terciária).
Cada uma dessas três formas pode ligar-se reversivelmente a um
próton com os elétrons não-partilhados. Algumas drogas apresen-
tam uma quarta ligação carbono-nitrogênio, constituindo as deno-
minadas aminas quaternárias. Todavia, a amina quaternária apre-
senta carga elétrica permanente e não tem elétrons não-comparti-
lhados para ligar-se reversivelmente a um próton. Por conseguinte,
as aminas primárias, secundárias e terciárias podem sofrer protona-
ção reversível e variar a sua lipossolubilidade de acordo com o pH,
enquanto as aminas quaternárias estão sempre na forma carregada
e pouco lipossolúvel.
Primária Secundária Terciária Quaternária
H R R R
R:N: R:N: R:N: R:N:+R
H H R R
Grupos de Drogas
Aprender cada fato pertinente acerca de cada uma das muitas cen-
tenas de drogas mencionadas neste livro seria um objetivo imprati-
cável e, felizmente, desnecessário em qualquer caso. Quase todas as
drogas atualmente disponíveis, cujo número atinge vários milha-
res, podem ser classificadas em cerca de 70 grupos. Muitas das dro-
gas em cada grupo são muito semelhantes nas suas ações farmaco-
 INTRODUÇÃO / 7

Quadro 1.2 Constantes de ionização de algumas drogas comuns

I
Droga pK~ pK~ Droga pK.'

Ácidos fracos Procaína

Pirimetamina
Cocaína
Pindolol
Fenilefrina
Procainamida
Difenidramina
Promazina
Hidralazina
Difenoxilato
Efedrina
Clorfeniramina
Díidrocodeína
Prometazina
Tioridazina
Pseudo-efedrina
Nicotina
Morfina
Noradrenalina
Terbutalina
Flufenazina
Amilorida
Amiodarona
Anfetamina
Canamicina
Lidocaína
Metanfetamina
Metaraminol
Metadona
Codeína
Pentazocina
Tolazolina
3
Clonidina
Ciclizina
8,2
10,2
9,3
8,8
7,1
8,1
9,6
8,3
Quinidina
6,3
8,7
9,5
8.7
6,56
7,2
9,8
Desipramina
Diazepam
Epinefrina
Imipramina
Bupivacaína4,8
8,3
9,4,
2,0
1,8
6,5
9,3
9,6
2,5
3,5
2,2,9,2'
2,3
Clorpromazina
Pilocarpina
8,5
Cloroquina
11,4,4,4,
3,9
7,4
Estriquinina
Escopolamina 8,3'5,2'
10,8,8,4'
Propranolol
8,0,2,3'
4,6
9,2
Ergotamina 8,1
5,0
5,3
8,8
Metoprolol
8,4
6,8,
8,0,3,9'
Isoproterenol
9.7 9,5
6,09,8,74'
7,2
7,9,1,8'
Clordiazepóxido
Atropina 3,0
Metildopa 12,3
9,4' Guanetidina
Bases
Bases fracas
fracas (cont.)
Fisostigmina (cont.)
8,6
7,9
8,4
10,0
8,6
10,6
9,8
7,9
7,9,3,1'
8,6
7,9
6,9, 1,4'
8,6
7,0
9,0
9,2
9,4
9,1
9,4
9,8
8,5,4,4'
10,1
9,5
10,6

'A pK, é o pH em que as concentrações das formas ionizada e não-ionizada são iguais.
'Mais de um grupo ionizável.

dinâmicas e, com freqüência, também nas suas propriedades far-

macocinéticas. Para a maioria dos grupos, é possível identificar um
~ do nélron 1,0~M II

Ir
ou mais protótipos, que exemplificam as caracrerísticas mais im- R-N-H
L1PíDICA
Membranas
pH6,0
Urina
H 11,0~M
R-N-H II de outras drogas
H pH7,4
portantes do grupo. Isso permire a classificação
DIFUSÃO
Sangue
~10'0 ~M
importantes no grupo como variantes do 1,0~M
prorótipo, de modo que (R-N+-H
1,4 ~M 0,4 ~!M ~
só precisamos conhecer detalhadamente o R-W-H)
protótipo e reconhecer
apenas as diferenças em relação ao protótipo paraH as drogas rema-
nescentes.
W11
Fontes de Informação
Os estudantes que desejam rever o campo da farmacologia para a
preparação de um exame devem consultar Pharmacology:Examina-
tion and Board Review, de Trevor, Katzung e Masrers (McGraw-
Hill, 2002) ou USMLE Road Map: Pharmacology, por Katzung e
Trevor (McGraw-Hill, 2003).
As referências apresentadas ao final de cada capítulo deste livro
foram selecionadas para proporcionar informações específicas em
cada um dos capítulos.
A melhor maneira de responder a perguntas específicas relativas
à pesquisa básica ou clínica consiste em recorrer a periódicos de
farmacologia geral e especialidades clínicas. Para o estudante e o
médico, podemos recomendar três publicações como fontes parti-
Fig. 1.1 Aprisionamento de uma base fraca (pirimetamina) na uri-
cularmente úteis de informações atualizadas sobre drogas: The New na, quando esta é mais ácida do que o sangue. No caso hipotético
England Journal o/ Medicine, que publica muitas pesquisas clínicas ilustrado, a forma da droga sem carga elétrica e passível de difusão
originais relacionadas a drogas, bem como freqüentes revisões de entrou em equilíbrio através da membrana, porém a concentração
tópicos de farmacologia; The' Medical Letter on Drugs and total (com carga e sem carga) na urina é quase oito vezes maior que
Therapeutics, que publica revisões breves e críticas de terapias no- a do sangue.
8 / FARMACOLOGIA

Quadro 1.3 Líquidos corporais com potencial de "aprisionamento" de drogas através do fenômeno de partição do pH
Relações de Concentração Relações de Concentração nos
nos líquidos Totais: Sangue para a líquidos Totais: Sangue para
líquido Corporal Faixa de pH Sulfadiazina (ácido, pK. 6,5)' a Pirimetamina (base, pK.7,O)'
Urina 5,0-8,0 0,12-4,65 72,24-0,79
............... , . ..... , .
Leite materno 6,4-7,6' 0,2-1,77 3,56-0,89"
........ ,...............................••.................................... ..................... .
Conteúdo do jejuno, íleo
............................................ 7,5-8,03 1,23-3,54
..................... 0,94-0,79
•••• " ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• O"

Conteúdo do estômago
..................................... 1,92-2,59'
........... , " " .
85.993-18386
Secreçôes prostáticas 6,45-7,4' 0,21 3,25-1,0
, .
Secreções vaginais 3,4-4,23 0,114 2.848-452

'As relações entre droga protonada e não-protonada nos líquidos corporais foram calculadas ao utilizar cada um dos extremos citados de pH; foi utiíizado um pH sangüíneo de
7,4 para a relação sangue:droga. Por exemplo, a relação urina:sangue em estado de equilíbrio dinâmico para a sulfadiazina é de 0.,12 em pH urinãrio de 5,0.; essa relação atinge
4,65 com pH urinãrio de 8,0.. Por conseguinte, a sulfadiazina é separada e excretada com muito mais eficiência na urina alcalina.
'Lentner C (editor): Geigy Scientilic Tables, vai 1, 8th ed. Ciba Geisy, 1981
3Bowman WC, Rand MJ: Textbook 01 Pharmacology, 2nd ed. Blackwell, 1980..
4Alteração insignificante nas relações dentro da faixa de pH fisiológico.

vas e antigas, em sua maior parte farmacológicas; e Drugs, que pu- Facts and Comparisons
blica extensas revisões de drogas e grupos de drogas. 111 West Porr Plaza, Suite 300
É preciso mencionar também outras fontes de informações per- St. Louis, MO 63146
tinentes aos Estados Unidos. A "bula do produto" é um resumo das
informações sobre o fármaco que o fabricante é obrigado a colocar Pharmaco!ogy: Examination 6- Board Review, 6th ed
na embalagem; o Physicians, Desk Reference (PDR) é um compên- McGraw-Hill Companies, Inc
dio das bulas publicadas anualmente, com suplementos duas vezes 2 Penn Plaza 12th Floor
por ano; o Facts and Comparisons é uma publicação em folhas sol- Nova York, NY 10121-2298
tas mais completa sobre informações de drogas, com atualizações
mensais; e o USP DI (voI. 1, Drug Information for the Hea!th Care USMLE Road Map: Pharmaco!ogy
Professiona~ é um grande compêndio sobre drogas, com atualiza- McGraw-Hill Companies, Inc
ções mensais, que atualmente é publicado na internet pela 2 Penn Plaza 12th Floor
Micromedex Corporation. A bula consiste numa breve descrição Nova York, NY 10121-2298
da farmacologia do produto. Embora contenha muitas informações
práticas, é também utilizada como meio de transferir a responsabi- The Medica! Letter on Drugs and Therapeutics
lidade por reações adversas ao fármaco do fabricante para o médi- 56 Harrison Street
co. Por isso, o fabricante tipicamente relaciona todos os efeitos tó- New Rochelle, NY 10801
xicos já relatados, independentemente de sua raridade. Um manu-
al útil e objetivo que fornece informações sobre toxicidade e inte- The New Eng!and Journa! o/ Medicine
rações farmacológicas é o Drug Interactions. Por fim, a FDA possui 10 Shattuck Street
um site na Interner World Wide Web, que traz notÍcias a respeito Boston, MA 02115
de drogas recentemente aprovadas, retiradas do mercado, avisos etc.
Esses dados podem ser obtidos com um computador pessoal equi- Physicians' Desk Reference
pado com um software para internet em http://www.fda.gov. Box 2017
Os endereços a seguir são fornecidos para uso de leitores que Mahopac, NY 10541
desejarem obter qualquer uma das publicações anteriormente ci-
tadas:
United States Pharmacopeia Dispensing Information
Micromedex, Inc.
Drug Interactions 6200 S. Syracuse Way, Suite 300
Lea & Febiger Englewood, CO 80111
600 Washington Square
Filadélfia, PA 19106
 Receptores de Drogas e
Farmacodinâmica
Henry R. Bourne, MO, e Mark von Zastrow, MO, pho
As drogas produzem efeitos terapêuticos e tóxicos em decorrência
de suas interações com moléculas existentes no indivíduo. As dro-
gas atuam, em sua maioria, ao associar-se a macromoléculas especí-
ficas, alrerando suas atividades biofísicas ou bioquímicas. Essa no-
ção, que surgiu há mais de um século, está incorporada no termo
receptor: o componente de uma célula ou organismo que interage
com uma droga e dá início à cadeia de eventos bioquímicos e leva
aos efeitos observados da droga.
Os receptores tornaram-se o foco central da pesquisa dos efeitos
dos fármacos e seus mecanismos de ação (farmacodinâmica). O con-
ceito de receptor, ao ser aplicado à endocrinologia, imunologia e
biologia molecular, provou ser fundamental para explicar muitos
aspectos da regulação biológica. Foram isolados muitos receptores
de drogas, que foram caracterizados em seus detalhes, propiciando,
assim, um caminho para a elucidação precisa da base molecular da
ação dos fármacos.
O conceito de receptor possui importantes conseqüências prá-
ticaspara o desenvolvimento de fármacos e para a tomada de deci-
sões terapêuticas na prática clínica. Essas conseqüências formam a
base da compreensão das ações e usos clínicos dos fármacos descri-
tos em quase todos os capítulos deste livro. Podem ser resumidas,
sucintamente, da seguinte maneira:
(1) Os receptores determinam, em grande parte, as relações
quantitativas entre a dose ou concentração do fármaco e seus efei-
tos farmacológicos. A afinidade do receptor pela sua ligação a de-
terminada droga estabelece a concentração necessária desta última
para formar um número significativo de complexos fármaco-recep-
tor, podendo o número total de receptores limitar o efeito máximo
que um fármaco pode produzir.
(2) Os receptores são responsáveis pela seletividade da ação dos
fármacos. O tamanho molecular, a forma e a carga elétrica de uma
droga determinam se ela irá se ligar - e com que grau de afinidade
- a determinado receptor entre a enorme série de sítios de ligação
quimicamente diferentes existentes numa célula, tecido ou indiví-
duo. Por conseguinte, as alterações na estrutura química de um
fármaco podem aumentar ou diminuir drasticamente as afinidades
de um novo fármaco por diferentes classes de receptores, com con-
seqüentes alterações nos efeitos terapêuticos e tóxicos.
(3) Os receptores medeiam as ações de agonistas e antago-
nistas farmacológicos. Algumas drogas e numerosos ligantes na-
turais, como hormônios e neurotransmissores, regulam a função
de macromoléculas receptoras como agonistas, isto é, ativam o
receptor a produzir sinais como resultado direto de sua ligação.
Outras drogas atuam como antagonistas farmacológicos, isto é,
ligam-se a receptores, porém não ativam a produção de um sinal;
conseqüentemente, interferem na capacidade de um agonista de
ativar o receptor. Por conseguinte, o efeito de um denominado
antagonista "puro" sobre uma célula ou um paciente irá depen-
der integralmente de sua capacidade de impedir a ligação de mo-
léculas agonistas e de bloquear suas ações biológicas. Alguns dos
fármacos mais úteis na clínica médica são antagonistas farmaco-
lógicos.
NATUREZA MACROMOLECULAR DOS
RECEPTORES DE DROGAS
Os receptores são, em sua maioria, proteínas, presumivelmente
porque as estruturas dos peptídios proporcionam tanto a diversi-
dade quanto a especificidade necessárias em termos de forma e car-
ga elétrica. O boxe intitulado Como São Descobertos Novos Re-
ceptores? descreve alguns dos métodos através dos quais os recep-
tores são descobertos e definidos (ver adiante).
Os receptores de drogas mais bem caracterizados são proteínas
reguladoras, que medeiam as ações de sinais químicos endógenos,
como neurotransmissores, autacóides e hormônios. Essa classe de
receptores medeia os efeitos de muitos dos agentes terapêuticos mais
úteis. A estrutura molecular e os mecanismos bioquímicos desses
receptores reguladores são descritos numa seção posterior, intitula-
da Mecanismos de Sinalização e Ação das Drogas.
Outras classes de proteínas que foram claramente identificadas
como receptores de drogas incluem as enzimas, que podem ser ini-
bidas (ou, menos comumente, ativadas) pela sua ligação a uma droga
(p.ex., diidrofolato redutase, o receptor do metotrexato, um fármaco
antineoplásico); proteínas transportadoras (p.ex., Na+/K+ -ATPase,
o receptOr de membrana para os glicosídios digitálicos cardioativos);
e proteínas estruturais (p.ex., tubulina, o receptor da colchicina,
um fármaco antiinflamatório).
Este capítulo trata de três aspectos da função dos receptores
de drogas, apresentados por ordem crescente de complexidade: (1)
Os receptores como determinantes da relação quantitativa entre
a concentração do fármaco e a resposta farmacológica. (2) Os re-
ceptores como proteínas reguladoras e componentes de mecanis-
mos químicos de sinalização, que proporcionam alvos para fár-
macos importantes. (3) Os receptores como determinantes-cha-
ves dos efeitos terapêuticos e tóxicos de fármacos em pacientes.
RELAÇÃO ENTRE CONCENTRAÇÃO DA
DROGA E RESPOSTA
A relação entre a dose de um fármaco e a resposta clínica observada
pode ser muitO complexa. Entretanto, em sistemas in vitro cuida-
dosamente controlados, a relação entre a concentração de uma droga
e seu efeito é freqüentem ente simples e pode ser prescrita com pre-
cisão matemática. Essa relação idealizada constitui a base das rela-
ções mais complexas entre dose e efeito que ocorrem quando se
administram fármacos a pacientes.
10 / FARMACOLOGIA
COMO SÃO DESCOBERTOS NOVOS RECEPTORES?
Como o novo receptor de hoje prepara o terreno para a nova droga
de amanhã, é importante saber como são descobertos novos re-
ceptores. O processo de descoberta freqüentemente começa pelo
estudo das relações entre as estruturas e atividades de um grupo
de drogas em alguma resposta convenientemente medida. A fi-
xação de ligantes radioativos define a abundância molar e as afi-
nidades de ligação do suposto receptor, além de proporcionar um
ensaio para ajudar na sua purificação bioquímica.
A análise da proteína receptora pura permite identificar o nú-
mero de suas subunidades, seu tamanho e (por vezes) fornece um
indício sobre como ela atua (p.ex., autofosforilação de radicais de
tirosina estimulada pelo agonista, observada nos receptores de
insulina e de muitos fatores de crescimento) Essasetapas clássi-
cas na identificação de receptores servem como exercício de
"aquecimento" para a clonagem molecular do segmento de DNA
que codifica o receptor. Os receptores dentro de uma classe ou
subclasse específica contêm, em geral, regiões altamente conser-
Curvas de Concentração-Efeito e Ligação
de Agonistas aos Receptores
Mesmo em animais intactos ou em pacientes, as respostas a peque-
nas doses de um fármaco costumam aumentar em proporção dire-
ta à dose. Entretanto, à medida que aumenta a dose, observa-se uma
redução no incremento da resposta; por fim, podem-se atingir do-
ses em que não será possível obter qualquer aumento adicional na
resposta. Em sistemas idealizados ou in vitro, a relação entre a con-
centração e o efeito de um fármaco é descrita por uma curva
hiperbólica (Fig. 2.1A), de acordo com a seguinte equação:
E . X C
E = max.
C + ECso
onde E é o efeito observado na concentração C, Emáx.é a resposta
máxima que pode ser produzida pela droga, e ECso é a concentra-
ção da droga que produz 50% do efeito máximo.
Essa relação hiperbólica assemelha-se à lei de ação de massa, que
prevê a associação entre duas moléculas de determinada afinidade.
Essa semelhança sugere que os agonistas de droga atuam ao ligar-se
a ("ocupar") uma classe distinta de moléculas biológicas com afini-
dade característica pelo receptor de drogas. Foram utilizados ligan-
tes radioativos de receptores para confirmar essa suposta ocupação
em numerosos sistemas de droga-receptor. Nesses sistemas, a rela-
ção entre a droga ligada a receptores (B) e a concentração da droga
livre (não-ligada) (C), mostrada na Fig. 2.1B, é descrita por uma
equação análoga:
em que Bmáx.indica concentração total de sítios receptores (i.e., sí-
tios ligados à droga em concentrações infinitamente altas da droga
livre). Ko (a constante de associação em equilíbrio) representa a
concentração de droga livre em que se observa metade da ligação
máxima. Essa constante caracteriza a afinidade do receptor pela li-
gação à droga de modo recíproco: Se a Ko for baixa, a afinidade de
ligação apresenta-se elevada, e vice-versa. A ECso e a Ko podem ser
vadas de seqüências de aminoácidos (e, portanto, de DNA) seme-
lhantes ou idênticos. Isso levou a uma abordagem completamen-
te diferente na identificação dos receptores através de sua homo-
logia de seqüência com receptores já conhecidos (clonados).
A clonagem de novos receptores por homologia de suas se-
qüências identificou diversos subtipos de classes reconhecidas de
receptores, como os receptores a-adrenérgicos e os receptores
de serotonina, cuja diversidade fora apenas parcialmente prevista
com base nos estudos farmacológicos. Essaabordagem também
levou à identificação de receptores cuja existência não havia sido
antecipada com base nos estudos farmacológicos realizados.
Essessupostos receptores, identificados apenas pela sua seme-
lhança a outros receptores conhecidos, são denominados recep-
tores órfãos até a identificação de seus ligantes nativos. A iden-
tificação desses receptores e seus ligantes é de grande interes-
se, visto que esse processo pode elucidar vias de sinalização e
alvos terapêuticos completamente novos.
idênticas, mas não precisam sê-Io, conforme discutido adiante. Os
dados relativos à dose-resposta são freqüentem ente apresentados na
forma de gráfico do efeito da droga (ordenada) contra o logaritrno
da dose ou concentração (abscissa). Essa manobra matemática trans-
forma a curva hiperbólica da Fig. 2.1 numa curva sigmóide, com
uma parte média linear (p.ex., Fig. 2.2). Isso expande a escala do
eixo de concentração em baixas concentrações (quando ocorre rá-
pida mudança do efeito) e a comprime em altas concentrações
(quando o efeito se modifica lentamente), porém essa transfor-
mação não tem nenhum significado biológico ou farmacológico
especial.
Acoplamento Receptor-Efetor e Receptores
de Reserva
Quando um receptor é ocupado por um agonista, a conseqüente
alteração de sua configuração constitui apenas a primeira de mui-
tas etapas geralmente necessárias para produzir uma resposta far-
macológica. O processo de transdução entre a ocupação dos recep-
tores e a resposta ao fármaco é freqüentem ente denominado aco-
plamento. A deficiência relativa do acoplamento ocupação-respos-
ta é determinada, em pane, pela alteração inicial na configuração
do receptor - assim, os efeitos de agonistas integrais podem ser
considerados mais eficientemente acoplados à ocupação dos recep-
tores do que os efeitos de agonistas parciais, conforme descrito adi-
ante. A eficiência do acoplamento também é determinada pelos
eventos bioquímicos que rransduzem a ocupação dos receptores
numa resposta celular.
A alta eficiência da interação receptor-efetor também pode ser
considerada o resultado de receptores de reserva. Os receptores são
considerados de "reserva" para determinada resposta farmacológica
quando um agonista pode induzir a resposta máxima numa concen-
tração que não resulta na ocupação de todo o complemento de re-
ceptores disponíveis. Os receptores de reserva não diferem qualitati-
vamente dos outros receptores. Não estão ocultos nem indisponíveis
e, quando ocupados, podem ser acoplados à resposta. Experimental-
mente, os receptores de reserva podem ser demonstrados ao utilizar
antagonistas irreversíveis para impedir a ligação de agonistas a uma
certa proporção de receptores disponíveis, mostrando, assim, que as
concentrações elevadas de agonista ainda podem produzir uma res-
 RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 11

uo ü
u
, ' ------
ã.
0,5
1 ,
1,0 r A 1,0 r I.B/
I Emáx / 'IIIII
11

Ko
l/
1- Ii
,. (; '"
Ol
g>
'"
Ci
'"
Q)
e!
Concentração da droga (C)

Ii
~ o
osf------

Fig. 2.1 Relações entre a concentração e o efeito do fármaco (painel A) ou droga ligada ao receptor (painel B) As concentrações da
droga em que o efeito ou a ocupação dos receptores são metade do valor máximo são designadas por ECso e Ko, respectivamente

posta máxima que não está diminuída (Fig. 2,2). Por conseguinte, situação, a maioria dos receptores forma uma reserva numérica.
pode-se obter uma resposta inotrópica máxima do músculo cardíaco Em conseqüência, uma concentração muito menor do agonista é
às catecolaminas, até mesmo em condições nas quais 90% dos recep- suficiente para ocupar dois dos 40 receptores (5% dos recepto-
tores f3-adrenérgicos estão ocupados por um antagonista quase irre- res), e essa mesma concentração baixa de agonista é capaz de in-
versível. Portanto, diz-se que as células do miocárdio contêm uma duzir metade da resposta máxima (ativação de dois dos quatro
grande proporção de receptores f3-adrenérgicos de reserva. efetores). Por conseguinte, é possível modificar-se a sensibilidade
Como podemos explicar o fenômeno dos receptores de reserva? dos tecidos com receptores de reserva ao modificar-se a concen-
Em alguns casos, o mecanismo bioquímico está elucidado, como tração dos receptores.
na situação das drogas que atuam sobre alguns receptores regula-

/
dores. Nesse contexto, o efeito da ativação dos receptores - por
exemplo, ligação do trifosfato de guanosina (GTP) por um inter-
~
mediário - pode durar muito mais do que a interação agonista-
receptor (ver a seção subseqüente sobre Proteínas G e Segundos I I
Mensageiros). Nesse caso, a "reserva" de receptores é temporal, vis-
A B C
to que a resposta desencadeada por um evento individual de liga- I l

/-
ção ligante-receptor persiste por mais tempo do que o próprio evento
de ligação.
Em outros casos, em que o mecanismo bioquímico ainda não
foi esclarecido, imaginamos que os receptores podem ter uma re-
serva quantitativa. Se a concentração ou quantidade de um com-
ponente celular que não seja o receptor limitar o acoplamento da
ocupação dos receptores à resposta, pode ocorrer uma resposta
máxima sem a ocupação de todos os receptores. Esse conceito aju- E

da a explicar como a sensibilidade de uma célula ou tecido a deter-

minada concentração de agonista depende não apenas da afinidade
do receptor pela ligação ao agonista (caracterizada pela Ko), como
também do grau de reserva- o número total de receptores presen-
tes em comparação com o número realmente necessário para pro-
duzir uma resposta biológica máxima. A Ko da interação agonista- ECSO (A) ECSO (6) ECSO (C) ECso (D,E) '" Ko

receptor determina a fração (B/Bm~Jdo total de receptores que será
ocupada em determinada concentração livre (C) do agonista, inde-
pendentemente da concentração dos receptores:
Imagine uma célula respondendo com quatro receptores e qua-
tro efetores. Aqui, o número de efetores não limita a resposta má-
xima e os receptores não têm uma reserva numérica. Conseqüen-
temente, um agonista presente numa concentração igual à Ko irá
ocupar 50% dos receptores, e ocorrerá ativação de metade dos efe-
tores, produzindo metade da resposta máxima (i. e., dois recepto-
res estimulam dois efetores). Imagine, agora, que o número de re-
ceptores seja aumentado 10 vezes, chegando a 40 receptores, en-
quanto o número total de efetores permanece constante. Nessa
Concentração do agonista (C) (escala log)
Fig. 2.2 Transformação logarítmica do eixo das doses e demons-
tração experimental dos receptores de reserva, utilizando concen-
trações diferentes de um antagonista irreversível. A curva A mostra
a resposta ao agonista na ausência de antagonista. Após tratamento
com baixa concentração de antagonista (curva B), a curva é desvi-
ada para a direita; entretanto, a responsividade máxima é preser-
vada, visto que os receptores remanescentes disponíveis ainda se
encontram em número superior ao necessário. Na curva C, produ-
zida após tratamento com uma concentração maior do antagonis-
ta, os receptores disponíveis não são mais de "reserva". Com efei-
to, são apenas suficientes para mediar uma resposta máxima não-
diminuída. Concentrações ainda mais elevadas do antagonista (cur-
vas D e E) reduzem o número de receptores disponíveis a ponto de
diminuir a resposta máxima. A ECso aparente do agonista nas cur-
vas D e E pode aproximar-se da Ko que caracteriza a afinidade de
ligação do agonista pelo receptor.
 12 / FARMACOLOGIA

Antagonistas Competitivos e Irreversíveis resposta na presença e na ausência de uma concentração fixa do

Os antagonistas dos receptores ligam-se ao receptor, porém não o
ativam. Em geral, esses antagonistas exercem seus efeitos ao impe-
dir a ligação de agonistas (outras drogas ou moléculas reguladoras
endógenas) aos receptores e sua ativação. Esses antagonistas são
divididos em duas classes, dependendo de a sua competição com
agonistas pela ligação aos receptores ser reversível ou não.
Na presença de uma concentração fixa de agonista, concentra-
ções crescentes de um antagonista competitivo inibem progressi-
vamente a resposta ao agonista; a presença do antagonista em altas
concentrações impede por completo a resposta. Por outro lado,
concentrações suficientemente altas do agonista podem superar por
completo o efeito de determinada concentração do antagonista, isto
é, a Emáx.para o agonista permanece a mesma para qualquer con-
centração fixa do antagonista (Fig. 2.3A). Como o antagonismo é
competitivo, a presença do antagonista aumenta a concentração do
agonista necessária para obter determinado grau de resposta, de
modo que a curva de concentração-efeito do agonisra sofre desvio
para a direita.
A concentração (C') de um agonista necessária para produzir
determinado efeito na presença de uma concemração fixa ([I]) do
antagonista competitivo é maior do que a concentração do agonis-
ta (C) necessária para obter o mesmo efeito na ausência do amago-
nista. A relação dessas duas concemrações do agonista (a "relação
de doses") está associada à constame de dissociação (K1) do amago-
nista pela equação de Schild:
antagonista competitivo; a comparação das concentrações do ago-
nista necessárias para produzir graus idênticos de efeito farmacoló-
gico nas duas situações revela a Kj do amagonista. Se a C' for o
dobro da C, por exemplo, então [I] = Kj•
Para o médico, essa relação matemática tem duas implicações
terapêuticas importantes:
(1) O grau de inibição produzido por um antagonista competi-
tivo depende da concentração desse antagonista. Assim, por exem-
plo, diferentes pacientes aos quais se administra uma dose fixa de
propranolol apresentam ampla faixa de concemrações plasmáticas,
devido a diferenças na depuração do fármaco. Em conseqüência,
os efeitos de uma dose fixa desse antagonista competitivo da nora-
drenalina podem variar amplamente nos pacientes, devendo-se ajus-
tar a dose de acordo.
(2) A resposta clínica a um antagonista competitivo depende da
concemração do agonista que está competindo pela sua ligação a re-
ceptores. Neste caso também, o propranolol fornece um exemplo útil:
quando esse antagonista competitivo dos receptores l3-adrenérgicos é
administrado em doses suficientes para bloquear os efeitos de níveis
basais do neurotransmissor noradrenalina, a freqüência cardíaca em
repouso diminui. Entretanto, o aumento na liberação de noradrena-
lina e adrenalina, que ocorre com o exercício físico, alterações postu-
rais ou estresse emocional, pode ser suficiente para superar o antago-
nismo competitivo do propranolol e aumemar a freqüência cardíaca,
podendo, assim, influenciar a resposta terapêutica.

Alguns antagonistas de receptores ligam-se ao receptor de modo

~=1+I!l
C KI
irreversível ou quase irreversível, isto é, de modo não- competiti-
vo. A afinidade do antagonista pelo receptor pode ser tão grande
OS farmacologistas freqüememente utilizam essa relação para que, para fins práticos, o receptor não é disponível para ligação do
determinar a Kl de um antagonista competitivo. Mesmo sem co- agonista. Outros antagonistas pertencentes a essa classe produzem
nhecer a relação entre a ocupação do receptor com agonista e a res- efeitos irreversíveis, visto que, após sua ligação ao receptor, formam
posta, é possível determinar a Kl de modo simples e acurado. Con- ligações covalentes. Após a ocupação de certa proporção de recep-
forme ilustrado na Fig. 2.3, são obtidas curvas de concemração- tores por um antagonista desse tipo, o número de receptores deso-

A B

~
2l
<n
'c
o·
O>
'"
o
'O
E?
'éjj
lU
I1I
11
I : I
I ""-'
1-----71
I
I

/
/
I
/
I
I
I
II

:
I
isolado •.•.•.•.•.•...••

".-
".-

///~Agonista
".-
".-

Agonista

antagonista
•.•._--
+
r-----

competitivo
I
: / I
/'
// ... ---~--
---------It
Agonista
antagonista
+
irreversível
,/ 1/ I I. fiIt
11 I . fi
I I fi
/1 C : c' = C (1 + [ I ] / K,) i :

'1- 1:/
ECso
11/
.' I 1/
I

Fig. 2.3 Alterações nas curvas de concentração-efeito de um agonista produzidas por um antagonista competitivo (painel A) ou por um
'f-
antagonista irreversível (painel B). Na presença de antagonista competitivo, são necessárias concentrações mais elevadas do agonista
para produzir determinado efeito; por conseguinte, a concentração do agonista (C) necessária para exercer determinado efeito na pre-
sença da concentração [I] de um antagonista é desviada para a direita, conforme ilustrado aqui. As concentrações elevadas do agonista
podem superar a inibição por um antagonista competitivo. Isso não ocorre com um antagonista irreversível, que reduz o efeito máximo
que o agonista pode alcançar, embora possa não alterar a sua ECso.

cupados remanescentes pode ser demasiado pequeno para que o
agonista (mesmo em altas concentrações) possa desencadear uma
resposta comparável ou resposta máxima prévia (Fig. 2.3B). Entre-
tanto, na presença de receptores de reserva, uma dose mais baixa de
um a~tagonista irreversível pode deixar um número suficiente de
receptores desocupados para permitir a obtenção de uma resposta
máxima ao agonista, embora seja necessária uma concentração maior
deste último (Figs. 2.2B e C: ver Acoplamento Receptor-Efetor
Receptores de Reserva, anteriormente).
Do ponto de vista terapêutico, os antagonistas irreversíveis apre-
sentam vantagens e desvantagens características. Após ter ocupado
o receptor, o antagonista irreversível não precisa estar presente na
forma não-ligada para inibir as respostas ao antagonista. Por con-
seguinte, a duração de ação desse antagonista irreversível é relativa-
mente independente de sua própria taxa de eliminação, dependen-
do mais da taxa de renovação das moléculas e dos receptores.
A fenoxibenzamina, um antagonista irreversível dos receptores
a-adrenérgicos, é utilizada para controlar a hipertensão causada por
catecolaminas liberadas de feocromocitoma, um tumor da medula
supra-renal. Se a administração de fenoxibenzamina produzir uma
redução da pressão arterial, o bloqueio será mantido, mesmo quando
o tumor liberar episodicamente quantidades muito grandes de ca-
tecolaminas. Nesse caso, a capacidade de impedir as respostas a
concentrações variáveis e altas do agonista representa uma vanta-
gem terapêutica. Entretanto, se houver superdosagem, pode surgir
um problema real. Se não for possível superar o bloqueio dos re-
ceptores a-adrenérgicos, os efeitos excessivos do fármaco devem ser
antagonizados "fisiologicamente", isto é, ao utilizar-se um fármaco
pressor que não atue através dos receptores a.
Agonistas Parciais
Com base na resposta farmacológica máxima que ocorre quando
todos os receptores estão ocupados, os agonistas podem ser divi-
didos em duas classes: os agonistas parciais produzem uma res-
posta menor com ocupação total dos receptores do que os ago-
nistas integrais. Os agonistas parciais produzem curvas de con-
centração-efeito que se assemelham àquelas observadas com ago-
nistas integrais na presença de um antagonista que bloqueia irre-
versivelmente alguns dos sítios receptores (compare as Figs. 2.2
[curva D] e Fig. 2.4B). É importante ressaltar que a incapacidade
dos agonistas parciais de produzir uma resposta máxima não é
devida a uma afinidade reduzida pela sua ligação aos receptores.
Com efeito, a incapacidade dos agonistas parciais de produzir uma
resposta farmacológica máxima, mesmo quando presentes em al-
tas concentrações que saturam a ligação de todos os receptores, é
indicada pelo fato de que esses agonistas inibem competitivamente
as respostas produzidas pelos agonistas integrais (Fig. 2.4C).
Muitos fármacos utilizados clinicamente como antagonistas são,
de fato, agonistas parciais fracos.
Outros Mecanismos de Antagonismo
de Droga
Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem interações de
drogas ou ligantes endógenos com um único tipo de receptor. Com
efeito, os antagonistas químicos não necessitam absolutamente da
presença de um receptor. Assim, uma droga pode antagonizar as
ações de uma segunda droga ao ligar-se a ela, inativando-a. Por
exemplo, a protamina, uma proteína de carga elétrica positiva e pH
fisiológico, pode ser utilizada clinicamente para neutralizar os efei-
tos da heparina, um anticoagulante de carga elétrica negativa; nes-
te caso, uma droga antagoniza a outra simplesmente ao ligar-se a
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINÂMICA I 13
ela, tornando-a indisponível para interagir com proteínas envolvi-
das na formação do coágulo sangüíneo.
Com freqüência, o médico utiliza fármacos que recorrem ao
antagonismo fisiológico entre vias reguladoras endógenas. Por
exemplo, várias ações catabólicas dos hormônios glicocorticóides
resultam em amento da glicemia, um efeito que é fisiologicamente
neutralizado pela insulina. Apesar de os glicocorticóides e a insuli-
e na atuarem sobre sistemas de receptor-efetor muito distintos, o
médico deve, algumas vezes, administrar insulina para anular os
efeitos hiperglicêmicos dos hormônios glicocorticóides, estejam eles
elevados em conseqüência de síntese endógena (p.ex., por tumor
do córtex supra-renal) ou de terapia com glicocorticóides.
Em geral, o uso de uma droga como antagonista fisiológico pro-
duz efeitos que são menos específicos e mais difíceis de controlar
do que aqueles de um antagonista específico de receptor. Assim, por
exemplo, para tratar a bradicardia causada pela liberação aumenta-
da de acetilcolina das terminações nervosas do vago, o médico pode
utilizar isoproterenol, um agonista dos receptores ~-adrenérgicos,
que aumenta a freqüência cardíaca ao imitar a estimulação simpá-
tica do coração. Entretanto, o uso desse antagonista fisiológico se-
ria menos racional- e potencialmente mais perigoso - do que o
uso de um antagonista receptor-específico, como a atropina (um
antagonista competitivo dos receptores em que a acetilcolina reduz
a freqüência cardíaca).
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO E
AÇÃO DAS DROGAS
Até agora, consideramos as interações com os receptores e os efeitos
das drogas em termos de equações e curvas de concentração-efeito.
Precisamos compreender também os mecanismos moleculares atra-
vés dos quais as drogas atuam. Essa compreensão nos permite for-
mular questões básicas com importantes implicações clínicas:
Por que algumas drogas produzem efeitos que persistem por
minutos, horas ou até mesmo dias após a droga não estar mais
presente?
Por que as respostas a outras drogas diminuem rapidamente com
administração prolongada ou repetida?
Como os mecanismos celulares para a amplificação de sinais
químicos externos explicam o fenômeno dos receptores de re-
serva?
Por que drogas quimicamente semelhantes muitas vezes apre-
sentam extraordinária seletividade nas suas ações?
Podem esses mecanismos fornecer alvos para o desenvolvimen-
to de novos fármacos?
A maior parte da sinalização transmembranosa é efetuada por
um pequeno número de mecanismos moleculares diferentes. Cada
tipo de mecanismo adaptou-se, através da evolução de famílias dis-
tintas de proteínas, à transdução de muitos sinais diferentes. Essas
famílias de proteínas incluem os receptores na superfície celular e
no interior da célula, bem como enzimas e outros componentes que
geram, amplificam, coordenam e interrompem a sinalização pós-
receptor através de segundos mensageiros químicos no citoplasma.
Esta seção irá analisar inicialmente os mecanismos de transporte da
informação química através da membrana plasmática e, a seguir,
descrever as características essenciais dos segundos mensageiros ci-
toplasmáticos.
Cinco mecanismos básicos de sinalização transmembranosa já
estão bem elucidados (Fig. 2.5). Cada um deles utiliza uma estraté-
gia diferente para esquivar-se da barreira imposta pela dupla cama-
da lipídica da membrana plasmática. Essas estratégias utilizam: (1)
um ligante lipossolúvel, que atravessa a membrana e atua sobre um
 14 / FARMACOLOGIA

••
•
100
\. "\•• \. ,.. •........
F A
<ti
Dl
"O
o'<ti
60o II Agonista
.11-__
Agonista
80
40
20 integral-6
--. I -8
',,- li '-- - -
a:
U; B 0,4
o.
o 0,6
Q)
V>
E ~ Q) parcial •• -11-- •
og (Agonista parcial) <ti
<ti
1,0
.. -
0,0 0,2
0,8
/.'
,.
li Agonista parcial

I•I -. Agonista integral

I
• }li

~.'/
'c.:..:
-10 -8 -6
log (Agonista integral ou agonista parcial)

c
Componente de agonista parcial
111 Componente de agonista integral
0,8
•. Resposta total

El
tJ) 0,6
o
o.

'.
~
a: 0,4

0,2

''Ik-e._. li
0,0 ~ I I
-10 -8 -6
log (Agonista parcial)

Fig. 2.4 Painel A: A percentagem de ocupação dos receptores em decorrência da ligação de agonista integral (presente numa única
concentração) a receptores na presença de concentrações crescentes de um agonista parcial. Como o agonista integral (quadrados chei-
os) e o agonista parcial (quadrados vazios) competem pela ligação aos mesmos sítios receptores, quando aumenta a ocupação pelo ago-
nista parcial, a ligação do agonista integral diminui. Painel B: Quando cada uma das duas drogas é utilizada isoladamente, e determina-
se a resposta produzida, a ocupação de todos os receptores pelo agonista parcial produz uma resposta máxima menor do que a ocupa-
ção semelhante pelo agonista integral. Painel C: O tratamento simultãneo com uma única concentração de agonista integral e concen-
trações crescentes do agonista parcial produz os padrões de resposta mostrados no painel inferior. A resposta fracional causada por uma
única concentração do agonista integral (quadrados cheios) diminui à medida que as concentrações cada vez maiores do agonista parcial
competem pela sua ligação ao receptor, com sucesso crescente; ao mesmo tempo, aumenta a parte da resposta produzida pelo agonista
parcial (quadrados vazios), enquanto a resposta total - isto é, a soma das respostas das duas drogas (triãngulos cheios) - diminui de
modo gradual, atingindo, por fim, o valor produzido apenas pelo agonista parcial (compare com o painel B).

2 3 4 5

o Droga

O
~ O
"'mh~' O
No10""" •
~~I~ada
da célula IO ~
O
=:w--=-=--
n O-
• -
..~- -~.~'·"'·0·.E
~_.~
n .

uU
C D

A B Ov OV-P
~

Fig. 2.5 Mecanismos de sinalização transmembranosa conhecidos: 1: Um sinal químico lipossolúvel atravessa a membrana e atua sobre
um receptor intracelular (que pode ser uma enzima ou um regulador da transcrição gênica); 2: o sinal liga-se ao domínio extracelular de
uma proteína transmembranosa, ativando, assim, uma atividade enzimática de seu domínio citoplasmático; 3: o sinal liga-se ao domínio
extracelular de um receptor transmembranoso ligado a uma proteína tirosina cinase, ativando-a; 4: o sinal liga-se a um canal iônico e
regula diretamente a sua abertura; 5: o sinal liga-se a um receptor de superfície celular ligado a uma enzima efetora por uma proteína G.
(A, C, substratos; B, D, produtos; R, receptor; G, proteína G; E, efetor [enzima ou canal iônico]; Y, tirosina; P, fosfato.)

receptor inrracelular; (2) uma proreína receptora transmembrano-
sa, cuja atividade enzimática inrracelular é regulada alostericamen-
te por um liganre, que se fixa a um sítio sobre o domínio extracelu-
lar da proteína; (3) um receptor transmembranoso, que se liga a uma
proteína tirosina cinase, estimulando-a; (4) um canal iônico trans-
membranoso regulado por liganre, cuja abertura ou fechamento
podem ser induzidos pela ligação de um liganre; ou (5) uma prote-
ína receptora transmembranosa, que estimula uma proteína trans-
dutora de sinais de ligação do GTP (proteína G) que, por sua vez,
modula a produção de um segundo mensageiro inrracelular.
Apesar de os cinco mecanismos estabelecidos não explicarem
todos os sinais químicos transmitidos através das membranas celu-
lares, eles transduzem efetivamenre muitos dos sinais mais impor-
tanres explorados em farmacoterapia.
Receptores Intracelulares de Fármacos
Lipossolúveis
Diversos sinais biológicos são suficienremenre lipossolúveis para
atravessar a membrana plasmática e atuar sobre receptOres intrace-
lulares. Um deles é um gás, o óxido nítrico (NO), que atua ao esti-
mular uma enzima inrracelular, a guanilil ciclase, que produz o
monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). A sinalização através do
cGMP é descrita com mais detalhes posteriormenre neste capítulo.
Os receptOres para outra classe de ligantes - incluindo corticoste-
róides, mineralocorticóides, esteróides sexuais, vitamina D e hor-
mônio tireoidiano - estimulam a transcrição de gene no núcleo
através de sua ligação a seqüências específicas de DNA próximo ao
gene, cuja expressão deve ser regulada. Já foram idenrificadas mui-
tas das seqüências-alvo do DNA (denominadas elemenros de res-
posta).
Esses receptOres "ativos para genes" pertencem a uma família de
proteínas que evolui a partir de um precursor comum. A dissecção
dos receptores por técnicas de DNA recombinante esclareceu seu
mecanismo molecular. Assim, por exemplo, a ligação do hormô-
nio glicocorticóide à .sua proteína receptOra normal remove uma
limitação inibitória sobre a atividade de estimulação da transcrição
da proteína. A Fig. 2.6 mostra, de modo esquemático, o mecanis-
mo molecular de ação do glicocorticóide: na ausência do hormô-
nio, o receptor liga-se à hsp90, uma proteína que parece impedir o
dobramenro normal de vários domínios estruturais do receptor. A
ligação do hormônio ao domínio de ligação do ligante desencadeia
a liberação de hsp90. Isso possibilita o dobramento dos domínios
de ligação do DNA e de ativação da transcrição do receptOr em sua
configuração funcionalmente ativa, de modo que o receptor ativa-
do possa dar início à transcrição dos genes-alvo.
O mecanismo utilizado por hormônios que atuam ao regular a
expressão gênica possui duas conseqüências terapeuticamente im-
portantes:
(1) Todos esses hormônios produzem seus efeitOs depois de um
período de latência característico de 30 minutos a várias horas -
tempo necessário para a síntese de novas proteínas. Isso significa
que não se pode esperar que os hormônios ativos sobre genes pos-
sam alterar unl estado patológico em questão de minutos (p.ex., os
glicocorticóides não produzem alívio imediato dos sintomas da asma
brônquica aguda).
(2) Os efeitos desses agentes podem persistir por várias horas ou
dias após declínio da concentração do agonista até o seu completo
desaparecimento. A persistência do efeito deve-se, primariamente,
à renovação relativamente lenta da maioria das enzimas e proteí-
nas, que podem permanecer ativfls nas células por várias horas ou
dias após a sua síntese. Por conseguinte, isso significa que os efeitos
benéficos (ou tóxicos) de um hormônio ativo sobre genes irão, em
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 15
,r- O-
Esteróide
S--1
~
r
ativação da
transcrição
ligação do
DNA
l Domínio de
Alteração da transcrição
de genes específiCOS
Fig. 2.6 Mecanismo de ação dos glicocorticóides. O polipeptídio
receptor de glicocorticóides é representado esquematicamente
como uma proteína com três domínios distintos. Uma proteína de
choque térmico, hsp90, liga-se ao receptor na ausência do hormô-
nio e impede o dobramento do receptor na sua configuração ativa.
A fixação de um ligante hormonal (esteróide) provoca dissociação do
estabilizador hsp90 e permite a conversão na configuração ativa.
geral, diminuir lentamente quando a administração do hormônio
for interrompida.
Enzimas Transmembranosas Reguladas por
Ligantes, Incluindo Tirosina Cinases
Receptoras
Essa classe de moléculas receptOras medeia as primeiras etapas na
sinalização efetuada pela insulina, pelo fator de crescimento da epi-
derme (EGF, epidermal growth factor), o fator de crescimenro deri-
vado das plaq uetas (PDG F, platelet-derived growth facto r), o peptí-
dio natriurético atrial (ANP, atrial natriuretic peptide), o fator de
crescimenro transformador f3 (TGF-f3, transfOrming growth facto r-
(3) e muitos outros hormônios tróficos. Esses receptores são poli-
peptídios, que consistem num domínio extracelular de ligação de
hormônio e num domínio enzimático citoplasmático, que podem
ser constituídos por uma proteína tirosina cinase, serina cinase ou
guanilil ciclase (Fig. 2.7). Em todos esses receptores, os dois domí-
nios são conectados por um segmento hidrofóbico do polipeptídio,
que atravessa a dupla camada lipídica da membrana plasmática.
A via de sinalização da tirosina cinase receptora começa pela li-
gação do ligante ao domínio extracelular do receptor. A conseqüente
alteração na configuração do receptor determina a ligação das mo-
léculas do receptor uma à outra, o que, por sua vez, une os domíni-
os de tirosina cinase, que se tornam enzimaticamente ativos,
fosforilando uma à outra, assim como proteínas de sinalização adi-
cionais. Os receptores ativados catalisam a fosforilação de radicais
de tirosina em diferentes proteínas-alvo de sinalização, permitin-
 16 / FARMACOLOGIA

Moléculas de EGF

+EGF "

-EGF

Fora

Dentro

s
\ , s-P
(~~
ATP ADP

Fig. 2.7 Mecanismo de ativação do receptor do fator de crescimento da epiderme (EGF), uma tirosina cinase receptora representativa. O
polipeptídio receptor possui domínios extracelulares e citoplasmáticos, representados acima e abaixo da membrana plasmática. Com a
ligação do EGF(círculo), o receptor, que se encontra em seu estado monomérico inativo (à esquerda), é convertido num estado dimérico
ativo (à direita), em que dois polipeptídios receptores ligam-se de forma não-covalente no plano da membrana. Os domínios citoplasmá-
ticos tornam-se fosforilados (P) em radicais específicos de tirosina (Y), e suas atividades enzimáticas são então ativadas, catalisando a
fosforilação de proteínas substrato (5)

do, assim, a modulação de diversos processos bioquímicos por um
único tipo de receptor ativado. Por exemplo, a insulina utiliza uma
única classe de receptores para desencadear um aumento na capta-
ção de glicose e aminoácidos e para regular o metabolismo do gli-
cogênio e dos triglicerídeos na célula. De forma semelhante, cada
um dos fatores de crescimento dá início, em suas células-alvo espe-
cíficas, ao complexo programa de eventos celulares, incluindo des-
de alteração do transporte de íons e metabólitos através da mem-
brana aré alterações na exptessão de muitos genes. No momento
atual, foi constatado que alguns compostos produzem efeitos que
podem ser devidos à inibição das atividades da tirosina cinase. É
fácil imaginar aplicações terapêuticas para inibidores específicos dos
receptores dos fatores de crescimento, particularmente em doenças
neoplásicas, em que se observa freqüentemente uma excessiva sina-
lização de fatores de crescimento. Por exemplo, um anticorpo mo-
noclonal (trastuzumab), que atua como antagonista na tirosina ci-
nase receptora HER2/neu, mostra-se eficaz na terapia do câncer de
mama humano associado à expressão excessiva desse receptor de
fatores de crescimento.
A intensidade e a duração de ação do EGF, do PDGF e de ou-
tros agentes que atuam através das tirosina cinases receptoras são
limitadas pela infra-regulação dos receptores. A fixação de ligantes
induz uma aceleração da endocitose dos receptores a partir da su-
perfície celular, seguida de degradação desses receptores (e de seus
ligantes ligados). Quando esse processo ocorre numa velocidade mais
rápida do que a síntese de novo dos receptores, o número total de
receptores na superfície celular torna-se reduzido (infra-regulação),
com diminuição correspondente da responsividade da célula ao li-
gante. Um processo bem estabelecido pelo qual muitas tirosina ci-
nases sofrem infra-regulação consiste na internalização de recepto-
res induzida pelos ligantes, seguida de migração até os lisossomos,
onde os receptores sofrem proteólise. O EGF provoca internalização
e infra-regulação proteolítica subseqüente após a sua ligação à pro-
teína tirosina cinase receptora de EGF; as mutações genéticas que
interferem nesse processo de infra-regulação produzem prolifera-
ção celular excessiva induzida pelo fator de crescimento e estão as-
sociadas a um aumento da suscetibilidade a certos tipos de câncer.
A internalização de certas tirosina cinases receptoras, mais notavel-
mente receptores do fator de crescimento do nervo, desempenha
uma função muito diferente. Os receptores internalizados do fator
de crescimento do nervo não são rapidamente degradados. Na ver-
dade, esses receptores permanecem intactos e são translocados em
vesículas endocíticas do axônio distal (onde os receptores são ativa-
dos pelo fator de crescimento do nervo liberado do tecido inerva-
do) até o corpo celular (onde o sinal é transduzido em fatores de
transcrição que regulam a expressão de genes envolvidos no con-
trole da sobrevida celular). Esse processo transporá efetivamente um
sinal de sobrevida crítico, que é liberado do tecido-alvo a uma distân-
cia notavelmente longa - mais de 1 m em alguns neurônios sensi-
tivos. Diversos reguladores do crescimento e da diferenciação, in-
cluindo o TGF-13, atuam sobre outra classe de enzimas receptoras
transmembranosas, que fosforilam radicais de serina e treonina. O
ANP, um importante regulador do volume sangüíneo e do tônus
vascular, atua sobre um receptor transmembranoso, cujo domínio
intracelular - uma guanilil ciclase - gera cGMP (ver adiante).
Os receptores em ambos os grupos são, como as tirosina cinases
receptoras, ativos em suas formas diméricas.
Receptores de Citocinas
Os receptores de citocinas respondem a um grupo heterogêneo de
ligantes peptídicos, incluindo o hormônio do crescimento, a eri-
tropoetina, vários tipos de interferon e outros reguladores do cres-
cimento e da diferenciação. Esses receptores utilizam um mecanis-
mo (Fig. 2.8), que se assemelha estreitamente ao das tirosina cina-
ses receptoras, exceto que, neste caso, a atividade de proteína tiro-
sina cinase não é intrínseca à molécula receptora. Com efeito, uma
proteína tirosina cinase distinta, da família Janus-cinase QAK, Ja-
nus-kinase), liga-se ao receptor de forma não-covalente. Como no
caso do receptor de EGF, os receptores de citocinas sofrem dimeri-
zação após ligar-se ao ligante de ativação, permitindo a arivação da
JAK e a fosforilação de resíduos de tirosina no receptor. Os fosfatos
de tirosina sobre o receptor desencadeiam, então, um complexo
processo de sinalização ao ligar-se a outro conjunto de proteínas,
denominadas STAT (transdutoras de sinais e ativadoras da trans-
crição [signa! transducers and activators o/ transcriptionJ). A seguir,
 RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 17

Moléculas de citocina

+ Citocina "

d
~p-y~
~y-p~

Fig. 2.8 Os receptores de citocinas, à semelhança das tirosina cinases receptaras, possuem domínios extracelulares e intracelulares e
formam dímeros. Todavia, após ativação par um ligante apropriado, moléculas móveis separadas de proteína tirosina cinase (JAK) são
ativadas, resultando em fosforilação de moléculas de transdução de sinais de ativação da transcrição (STA T, signa/ transducers and activation
of transcription). Os dímeros de STAT seguem então o seu percurso até o núcleo, onde regulam a transcrição.

as STAT ligadas são fosforiladas pelasJAK, duas moléculas de STAT sinapses. Os canais iônicos regulados por ligantes podem ser regula-
sofrem dimerização (fixando-se aos fosfatos de tirosina), e, por fim, dos por múltiplos mecanismos, incluindo fosforilaçãoe internalização.
o dímero STAT/STAT dissocia-se do receptor e segue para o nú- No sistema nervoso central, esses mecanismos contribuem para a
cleo, onde regula a transcrição de genes específicos. pIasticidade sináptica envolvida na aprendizagem e memória.

Canais Regulados por Ligantes Proteínas G e Segundos Mensageiros

Muitos dos fármacos de maior utilidade em clínica média atuam Muitos ligantes extracelulares atuam ao aumentar as concentrações
ao imitar ou ao bloquear as ações de ligantes endógenos que regu- intracelulares de segundos mensageiros, como o 3' -5' monofosfato
lam o fluxo de íons através de canais na membrana plasmática. Os de adenosina cíclico (cAMP), o íon de cálcio e os fosfoinositídios
ligantes naturais incluem acetilcolina, a serotonina, o ácido ')'-ami- (descritos mais adiante). Na maioria dos casos, utilizam um siste-
nobutírico (GABA) e os aminoácidos excitatórios (p.ex., glicina, ma de sinalização transmembranosa com três componentes distin-
aspartato e glutamato). Todos essesagentes são transmissores sináp-
ticos.
Cada um desses receptores transmite seu sinal através da mem- Na'
brana plasmática ao aumentar a condutância transmembranosa do
íon relevante, alterando, assim, o potencial elétrico através da mem-
brana. Por exemplo, a acetilcolina determina a abertura do canal
iônico num receptor nicotínico de acetilcolina (AChR), que per-
mite o fluxo de Na+ ao longo de seu gradiente de concentração para
o interior das células, produzindo um potencial pós-sináptico exci-
tatório localizado - uma despolarização.
O AChR (Fig. 2.9) é um dos receptores de superfície celular para
hormônios ou neurotransmissores mais bem caracterizados. Uma
forma desse receptor consiste em um pentâmero consrituído de
cinco subunidades polipeptídicas (p.ex., duas cadeias a mais uma
cadeia 13,uma'Y e uma 0, todas com pesos moleculares que variam
de 43.000 a 50.000). Esses polipeptídios, cada um dos quais atra-
vessa quatro vezes a dupla camada lipídica, formam uma estrutura
cilíndrica de 8 nm de diâmetro. Quando a acetilcolina liga-se a sí-
tios nas subunidades a, ocorre uma alteração na configuração, que Na'
resulta na abertura transitória de um canal aquoso central, através
Fig. 2.9 O receptar nicotínico de acetilcolina, um canal iônico regu-
do qual os íons de sódio passam do líquido extracelular para o inte- lado por ligante. A molécula receptora é mostrada mergulhada num
rior da célula.
segmento retangular da membrana plasmática, com líquido extra-
O tempo decorrido entre a ligação do agonista a um canal regula- celular acima e citoplasma embaixo. O receptor, composto de cin-
do por ligante e a resposta celular pode muitas vezes ser medido em co unidades (duas a, uma 13,uma 'Y e uma õ), abre um canal iônico
milissegundos. A rapidez desse mecanismo de sinalização é de suma transmembranoso central quando a acetilcolina (ACh) liga-se a síti-
importância para a transferência contínua de informações através das os sobre o domínio extracelular de suas subunidades a.
18 / FARMACOLOGIA

ros. Em primeiro lugar, o ligante extracelular é detectado especifi-
camente por um recepror de superfície celular. Por sua vez, o re-
cepror desencadeia a ativação de uma proteína G localizada sobre a
face ciroplasmática da membrana plasmática. A seguir, a proteína
G ativada modifica a atividade de um elemento eferor, geralmente
uma enzima ou canal iônico. Esse elemento modifica então a con-
centração do segundo mensageiro intracelular. No caso do cAMP,
a enzima eferora é a adenilil ciclase, uma proteína transmembranosa
que converte o trifosfaro de adenosina (ATP) intracelular em cAMP.
A proteína G correspondente, denominada G" estimula a adenilil
ciclase após ser ativada por hormônios e neurotransmissores que
atuam através de um recepror específico (Quadro 2.1).
A G, e outras proteínas G utilizam um mecanismo molecular,
que envolve a ligação e a hidrólise do GTP (Fig. 2.10). Esse meca-
nismo permite a amplificação do sinal transduzido. Por exemplo,
um neurotransmissor, como a noradrenalina, pode entrar em con-
taro com seu recepror de membrana por um período de tempo de
apenas alguns milissegundos. Entretanto, quando o contaro gera
uma molécula de Gs ligada ao GTP, a duração da ativação da ade-
nilil ciclase depende mais da longevidade da ligação do GTP à G"
do que·da afinidade do recepror pela noradrenalina. Com efeiro, a
exemplo de outras proteínas G, a G, ligada ao GTP pode permane-
cer ativa por dezenas de segundos, amplificando enormemente o
sinal original. Esse mecanismo explica como a sinalização feita por
proteínas G produz o fenômeno dos receprores de reserva (descriro
anteriormente). Com baixas concentrações do agonista, a propor-
ção de receprores ligados ao agonista pode ser muiro menor do que
a proporção de proteínas G no estado ativo (ligadas ao GTP). Se a
proporção de proteínas G ativas se correlacionar com a resposta far-
Quadro 2.1 Lista parcial de ligantes
segundos mensageiros secundários
Ligante
macológica, aparecerão receptores de reserva (i.e., uma pequena fra-
ção dos receprores ocupados pelo agonista em determinado momen-
ro parecerá produzir uma resposta proporcionalmente maior).
A famHia de proteínas G contém diversas subfamílias funcional-
mente distintas (Quadro 2.2), cada uma das quais medeia efeiros
de um determinado conjunto de receprores para um grupo distin-
ro de eferores. Os receprores acoplados à proteína G compreendem
uma família de receptores que atravessam sete vezes a membrana
ou em "serpentina", assim denominados pelo faro de a cadeia poli-
peprídica do receptor atravessar sete vezes a membrana plasmática
(Fig. 2.11). Os receprores de aminas adrenérgicas, serotonina, ace-
tilcolina (muscarínicos, mas não nicorínicos), muitos hormônios
peprídicos, odoríferos e até mesmo receprores visuais (nos cones e
bastonetes da retina) pertencem todos à família de receptores em
serpentina. Todos derivam de um precursor evolutivo comum.
Alguns receptores em serpentina existem na forma de dímeros,
porém acredita-se que a dimerização não seja habitualmente neces-
sária para a sua ativação.
Os receptores em serpentina transduzem sinais através da mem-
brana plasmática essencialmente da mesma maneira. Com fre-
qüência, o ligante agonista - p.ex., uma catecolamina, acetilco-
lina ou cromóforo ativado por fótons dos fotorreceptores retinia-
nos - está ligado a uma bolsa envolvida pelas regiões transmem-
branosas do receptor (como na Fig. 2.11). A conseqüente altera-
ção na configuração dessas regiões é transmitida a alças citoplasmá-
ticas do receptor, que, por sua vez, ativam a proteína G apropri-
ada, promovendo a substituição do GDP pelo GTP, conforme
descrito anteriormente. Consideráveis evidências bioquímicas
indicam que as proteínas G interagem com aminoácidos na ter-
ceira alça citoplasmática do polipeprídio receptor em serpentina
(mostrada por setas na Fig. 2.11). As extremidades carboxi-ter-
endógenos e seus minais desses receptores, que também se localizam no citoplas-
ma, podem regular a capacidade do recepror de interagir com
proteínas G, conforme descriro adiante.
Segundo Mensageiro

Acetilcolina (receptores muscarínicos) Ca", fosfoinositídios

Regulação dos Receptores
Angiotensina Ca2-, fosfoinositídios
......................................................................................................................
As respOStasa drogas e agonistas hormonais mediadas por recepto-
Catecolaminas (receptores cy,-adrenérgicos) Ca2-, fosfoinositídios res freqüentemente sofrem dessensibilização com o decorrer do tem-

Catecolaminas (receptores l3-adrenérgicos) cAMP

Fator de ativação das plaquetas Ca2-,

............................................................•.........•••.......•............•
fosfoinositídios Agonisla

Glucagon cAMP

Gonadotropina coriônica cAMP

R • •. R* GTP
Histamina (receptores H2) cAMP

Hormônio adrenocorticotrópico cAMP

~ E
Hormônio de liberação da tireotropina Ca2-, fosfoinositídios
Hormônio folículo-estimulante cAMP
I G-GTP=>
Hormônio luteinizante cAMP r_GOP\
~
GOP

,'---- -,,- -.- ~

/
, j
E*
Hormônio melanócito-estimulante cAMP
••
Hormônio paratireoidiano cAMP p
Prostaciclina, prostaglandina E2 cAMP
Fig. 2.10 O ciclo de ativação-inativação das proteínas G dependen-
Serotonina (receptores , 5-HT,c e 5-HT2) Ca", fosfoinositídios
............. " . te do nucleotídio de guanina. O agonista ativo ao receptor (R), que
Serotonina (receptores de 5-HT4) cAMP promove a liberação de GDP da proteína G (G) propiciando a en-
trada de GTP no sítio de ligação do nucleotídeo. Em seu estado li-
Tireotropina cAMP
gado ao GTP (G-GTP), a proteína G regula a atividade de uma enzi-
Vasopressina (receptores V,) Ca2-, fosfoinositídios ma efetora ou canal iônico (E). O sinal é interrompido pela hidrólise
do GTP, seguida do retorno do sistema ao estado basal não-esti-
Vasopressina (receptores V2) cAMP
mulado. As setas vazias indicam efeitos reguladores. (Pi, fosfato
Chave: cAMPo monofosfato de adenosina cíclico. inorgânico.)
 RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 19

Quadro 2.2 Proteínas G e seus receptores e efetores

Proteína G Receptores para: Via Efetora/de Sinalização

G, Aminas l3-adrenérgicas, glucagon, histamina, serotonina e t Adeni/i/ ciclase -"> t cAM P
muitos outros hormãnios

Aminas a-adrenérgicas, acetilcolina (muscarínicos), opióides, Várias, incluindo:

serotonina e muitos outros t Adenilil ciclase -"> t cAMP
Outros canais de K+ cardíacos -">

t freqüência cardíaca
Odoríferos (epitélio olfativo) t Adenilil ciclase -"> t cAMP

Neurotransmissores no cérebro (ainda não identificados Ainda não esclarecida

especificamente)
Acetilco/ina (pex., muscarínicos), bombesina, serotonina t Fosfolipase C -"> t IP], diacilglicerol,
(5-HT,c) e muitos outros Ca2+ citoplasmático

Fótons (rodopsina e opsinas de cores nos cones e bastonetes da t cGMP fosfodiesterase -"> t cGMP
retina) . (fototransdução)
Chave: cAMP, monofosfato de adenosina cíelico; cGMP, monofosfato de guanosina c/elico.

po (Fig. 2.12, pane superior). Após atingir um nível inicial eleva-
do, a resposta (p.ex., acúmulo celular de cAMP, influxo de Na-,
contratilidade etc.) diminui gradualmente no decorrer de alguns
segundos ou minutos, mesmo na presença contínua do agonista.
Essa dessensibilização é habitualmente reversível; uma segunda ex-
posição ao agonista, dentro de poucos minutos após o término da
primeira, resulta numa resposta semelhante à resposta inicial.
Embora muitos tipos de receptores sofram dessensibilização, o
mecanismo permanece, em muitos casos, obscuro. Todavia, um
mecanismo molecular de dessensibilização foi elucidado com algum
detalhe no caso do receptor l3-adrenérgico (Fig. 2.12, pane infe-
tior). A alteração na configuração do receptor, induzida pela ago-
nista, resulta em sua ligação, ativação e atuação como substraro de
uma cinase específica, a cinase do receptor l3-adernérgico (também
denominada I3ARK), [3-adrenoceptor kinase). A seguir, a I3ARKfos-
forila radicais de serina ou de treonina na cauda carboxi-terminal
do receptor. A presença de fosfosserinas aumenta a afinidade do
receptor para a sua ligação a uma terceira proteína, a l3-arrestina. A
ligação da l3-arrestina a alças citoplasmáticas do receptor diminui a
sua capacidade de interagir com a G" reduzindo, assim, a resposta

OA90nista

Fig. 2.11 Top%gia transmembranosa de um receptor em serpentina típica. A extremidade amino (N)-terminal do receptor é extracelular
(acima do plano da membrana), enquanto a sua extremidade carboxi (C)-terminal é intracelular. As extremidades são conectadas por
uma cadeia polipeptídica que atravessa sete vezes o plano da membrana. Os segmentos transmembranosos hidrofóbicos (cor clara) são
designados por algarismos romanos (I-VII). O agonista (Ag) aproxima-se do receptor a partir do líquido extracelular e liga-se a um sítio
circundado pelas regiões transmembranosas da proteína receptara. As proteínas G (G) interagem com regiões citoplasmáticas do recep-
tor, particularmente com porções da terceira alça citoplasmática entre as regiões transmembranosas V e VI. A cauda terminal citoplasmá-
tica do receptor contém numerosos radicais de serina e treonina, cujos grupos hidroxila (-OH) podem ser fosforilados. Essafosforilação
pode estar associada a uma diminuição da interação receptor-proteína G.
20 / FARMACOLOGIA

agonista (i.e., estimulação da adenilil ciclase). Entretanto, com a
remoção do agonista, as fosfatases celulares removem fosfatos do
receptor, e a I3ARKdeixa de recolocá-Ios, de modo que o receptor
retoma a seu estado normal, com conseqüente normalização da
resposta agonista. Esse mecanismo de dessensibilização, que modula
rapidamente e de maneira reversível a capacidade do receptor de
emitir sinais à proteína G, regula muitos receptores acoplados à
proteína G. Outro processo regulador importante é a infra-regula-
ção. A infra-regulação, que diminui o número real de receptores
presentes na célula ou no tecido, ocorre mais lentamente do que a
dessensibilização rápida e é menos prontamente reversível. Isso se
deve ao fato de a infra-regulação envolver a degradação efetiva de
receptores presentes na célula, exigindo a biossíntese de novos re-
ceptores para recuperação, em contraste com a dessensibilização
rápida que envolve a fosforilação reversível dos receptores já exis-
tentes. Muitos receptores acoplados à proteína G sofrem infra-re-
gulação através de endocitose induzi da por ligantes e transporte até
os lisossomos, de modo semelhante à infra-regulação das proteínas
tirosina cinases, como o receptor de EGF. Em geral, a infra-regula-
ção só ocorre após exposição prolongada ou repetida das células ao
agonista (várias horas a dias). A exposição ao agonista por um bre-
ve período de tempo (vários minutos) também pode induzir a
intemalização dos receptores. Neste caso, muitos receptores, incluin-
do o receptor l3-adrenérgico, não sofrem infra-regulação, porém
reciclagem na forma intacta para a membrana plasmática. Essa rá-
pida reciclagem através de vesículas endocíticas promove a desfos-
forilação dos receptores, aumentando a taxa de reposição de recep-
tores plenamente funcionais na membrana plasmática. Por conse-
guinte, dependendo do receptor específico e da duração de ativa-
ção, a intemalização pode mediar efeitos diferentes sobre a sinali-
zação e regulação dos receptores.
Segundos Mensageiros Bem Estabelecidos
A. MONOFOSFATO DE ADENOSINA C1CLlCO (cAMP)
o cAMP, que atua como segundo mensageiro intracelular, me-
deia diversas respostas hormonais, como a mobilização da ener-
gia armazenada (a degradação de carboidratos no fígado ou de tri-
glicerídios nas células adiposas, estimulada por catecolaminas 13-
adrenomiméticas), conservação de água pelos rins (mediada pela
vasopressina), homeostasia do Ca2+ (regulada pelo hormônio pa-
ratireoidiano) e aumento na freqüência de força de contração do
músculo cardíaco (catecolaminas l3-adrenomiméticas). O cAMP

Agonista I I

Resposta
(cAMP)
,,,

Tempo _

Agonista Agonisla Agonista

N

pARK
ATP

p-arr Pi
I
o I
o
Fig. 2.12 Possível mecanismo de dessensibilização do receptor ~-adrenérgico. A parte superior da figura mostra a resposta a um agonista
dos receptores (3-adrenérgicos (ordenada) versus tempo (abscissa). A interrupção no eixo do tempo indica a passagem do tempo na au-
sência do agonista. A duração temporal da exposição ao agonista está indicada pela barra de cor clara. A parte inferior da figura mostra,
de modo esquemático, a fosforilação (P) induzida pelo agonista dos grupos hidroxila (-OH) carboxi-terminais do receptor (3-adrenérgico
pela cinase do receptor (3-adrenérgico (cinase do receptor (3-adrenérgico, (3ARK). Essafosforilação induz a ligação de uma proteína, a (3-
arrestina ((3-arr), que impede a interação do receptor com a G,. A remoção do agonista por um curto período de tempo permite a disso-
ciação da (3-arr, a remoção do fosfato (Pi) do receptor por fosfatases (P'ase) e a restauração da responsividade normal do receptor ao
agonista.

Agonista
R~=G'~ M,mb""
R2·cAMP4
R2C2
ATP T~-P-~-E-' S'-AMP
2C'
s
"'-v~
ATP
•
n ADP
S-P
Pi p'ase
~ ~~
Resposta
Fig. 2.13 A via do segundo mensageiro cAMPo As proteínas-chaves
incluem receptores hormonais (Rec), uma proteína G estimuladora
(Gs)' adenilil ciclase (AC) catalítica, fosfodiesterases (PDE)que hidro-
lisam o cAMP, cinases cAMP-dependentes, com subunidades regu-
ladoras (R) e catalíticas (C), substratos proteicos (5) das cinases e
fosfatases (P'ase), que removem fosfatos dos substratos proteicos
As setas vazias indicam efeitos reguladores.
também regula a produção de esteróides supra-renais e sexuais (em
resposta à corticotropina ou ao hormônio folículo-estimulante),
o relaxamento do músculo liso e muitos outros processos endó-
..
cnnos e neuralS.
O cAMP exerce a maioria de seus efeitos através da estimulação
de proteína cinases cAMP-dependentes (Fig. 2.13). Essas cinases
são compostas de um dímero regulador (R) que se liga ao cAMP e
de duas cadeias catalíticas (C). Quando cAMP liga-se ao dímero R,
as cadeias C ativas são liberadas e softem difusão pelo cito plasma e
núcleo, onde transferem o fosfato do ATP para substratos protéi-
cos apropriados, freqüentemente enzimas. A especificidade dos efei-
tos reguladores do cAMP reside nos substratos proteicos distintos
das cinases que são expressas em diferentes células. Por exemplo, o
fígado é rico em fosforilase cinase e glicogênio sintetase - enzimas
cuja regulação recíproca pela fosforilação cAMP-dependente con-
trola o armazenamento e a liberação dos carboidratos.
Quando cessa o estímulo hormonal, as ações intracelulares do
cAMP são interrompidas por uma série elaborada de enzimas. A
fosforilação de substratos enzimáticos estimulada pelo cAMP é ra-
pidamente revertida por um grupo distinto de fosfatases específi-
cas e inespecíficas. O próprio cAMP é degradado a 5' -AMP por
várias fosfodiesterases de nucleotídios cíclicos (PDE, Fig. 2.13). A
inibição competitiva da degradação do cAMP é a maneira pela qual
a cafeína, a teofilina e outras metilxantinas produzem seus efeitos
(ver Capo 20).
B. CÁLCIO E FOSFOINOSITíOIOS
Outro sistema de segundo mensageiro bem estudado envolve a es-
timulação hormonal da hidrólise do fosfoinositídio (Fig. 2.14).
Alguns dos hormônios, neurotransmissores e fatores de crescimen-
to que desencadeiam essa via (ver Quadro 2.1) ligam-se a recep-
RECEPTORESDE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 21
Agonista
.Jl==- _
Membrana
Resposta
Fig. 2.14 A via de sinalização do Ca2+-fosfoinositídio. As proteínas-
chaves incluem receptores de hormônios (R), uma proteína G (G),
uma fosfolipase C fosfoinositídio-específica (PLC), proteína cinase
C substratos da cinase (S), calmodulina (CaM) e enzimas de ligação
da calmodulina (E), incluindo cinases, fosfodiesterases etc. (PIP2,
fosfatidilinositol-4,5-difosfato; DAG, diacilglicerol. O asterisco indi-
ca estado ativado. As setas vazias indicam efeitos reguladores.)
tores fixados às proteínas G, enquanto outros ligam-se a tirosina
cinases receptores. Em todos os casos, a etapa crucial consiste na
estimulação de uma enzima da membrana, a fosfolipase C (PLC),
que cliva um componente fosfolipídico menor da membrana plas-
mática, o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), em dois segundos
mensageiros, o diacilglicerol e o inositol-1,4,5-trifosfato (IP3 ou
InsP 3)' O diacilglicerol tem a sua distribuição limitada à mem-
brana, onde ativa uma proteína cinase sensível a fosfolipídios e ao
cálcio, denominada proteína cinase C. O IP3 é hidrossolúvel e
difunde-se pelo citoplasma para desencadear a liberação de Ca2+
a partir das vesículas de armazenamento internas. A presença de
concentração citoplasmática elevada de Ca2+ promove a ligação
do Ca2+ à proteína de ligação do cálcio, a calmodulina, que regu-
la as atividades de outras enzimas, incluindo proteína cinases cál-
cio-dependentes.
Com seus múltiplos segundos mensageiros e proteína cinases,
a via de sinalização do fosfoinositídio é muito mais complexa do
que a via do cAMPo Por exemplo, diferentes tipos de células po-
dem conter uma ou mais cinases especializadas, cálcio- e calmo-
dulina-dependentes, com especificidade de substrato limitado
(p.ex., cinase da cadeia leve de miosina), além de uma cinase ge-
ral cálcio- e calmodulina-dependente, capaz de fosforilar uma
grande variedade de substratos protéicos. Além disso, já foram
identificados pelo menos nove tipos estruturalmente distintos de
proteína cinase C.
Como no sistema do cAMP, existem múltiplos mecanismos para
amortecer ou interromper a sinalização por essa via. O IP 3 é inati-
vado por desfosforilação; o diacilglicerol é fosforilado, produzindo
ácido fosfatídico, que é então novamente convertido em fosfolipí-
dios, ou desacilado, produzindo ácido araquidônico. O Ca2+ é ati-
vamente removido do citoplasma por bombas de Ca2+.
Esses e outros elementos não-receptores da via de sinalização do
cálcio-fosfoinositídio estão, hoje em dia, tornando-se alvos para o
desenvolvimento de fármacos. Assim, por exemplo, os efeitos tera-
pêuticos do íon de lítio, um fármaco estabelecido no tratamento
da doença maníaco-depressiva, podem ser mediados por efeitos
sobre o metabolismo dos fosfoinositídios (ver Capo 29).
22 / FARMACOLOGIA
C. MONOFOSFATO DE GUANOSINA CíCLICO (cGMP)
Diferentemente do cAMP, o transportador ubíquo e versátil de
diversas mensagens, o cGMP desempenha um papel estabelecido
na sinalização em apenas alguns tipos de células. Na mucosa in-
testinal e no músculo liso vascular, o mecanismo de transdução
de sinais com base no cGMP apresenta um estreito paralelismo
com o mecanismo de sinalização mediado pelo cAMPo Os ligan-
tes detectados por receptores de superfície celular estimulam a
guanilil ciclase ligada à membrana a produzir cGMP, e este últi-
mo atua ao estimular uma proteína cinase cGMP-dependente. As
ações do cGMP nessas células são interrompidas pela degradação
enzimática do nucleotídio cíclico e por desfosforilação dos subs-
tratos de cinases.
O aumento na concentração de cGMP produz relaxamento do
músculo liso vascular através de um mecanismo mediado por cina-
ses, resultando em desfosforilação das cadeias leves de miosina (ver
Fig. 12.2). Nessas células musculares lisas, a síntese de cGMP pode
estar elevada em decorrência de dois mecanismos diferentes de si-
nalização transmembranosa, que utilizam duas guanilil ciclases dis-
tintas. O ANP, um hormônio peptídico transportado pelo sangue,
estimula um receptor transmembranoso através de sua ligação a seu
domínio extracelular, com conseqüente ativação da atividade da
guanilil ciclase, que reside no domínio intracelular do receptor. O
outro mecanismo medeia as respostas ao NO (ver Capo 19), que é
gerado nas células endoteliais vasculares em resposta a agentes va-
sodilatadores naturais, como acetilcolina e histamina (o NO é tam-
bém denominado faror de relaxamento derivado do endotélio
[ED RF, entothelium-derived relaxing facto r]). Após penetrar na cé-
lula-alvo, o NO liga-se a uma guanilil ciclase citoplasmática, ati-
vando-a. Diversos fármacos vasodilatadores úteis atuam ao gerar NO
ou ao imitá-lo, ou ao interferir na degradação metabólica do cGMP
pela fosfodiestetase (vet os Caps. 11 e 12).
Interação entre Mecanismos de
Sinalização
As vias de sinalização do cálcio-fosfoinositídio e do cAMP opõem-
se uma à outra em algumas células, enquanto são complementares
em outras. Por exemplo, os fármacos vasopressores que contraem o
músculo liso atuam através da mobilização do Ca2+ mediada pelo
IP3, enquanto os fármacos que relaxam a musculamra lisa freqüen-
temente amam através da elevação do cAMP. Em contraste, os se-
gundos mensageiros cAMP e fosfoinositídio amam em conjunto
para estimular a liberação de glicose pelo fígado.
Fosforilação: Um Tema Comum
Quase toda a sinalização feita por segundos mensageiros envolve
uma fosforilação reversível, que desempenha duas funções princi-
pais na sinalização: amplificação e regulação flexível. Na amplifi-
cação, num processo bastante semelhante ao GTP ligado a uma
proteína G, a fixação de um grupo fosforil a um radical de serina,
treonina ou tirosina amplifica poderosamente o sinal regulador
inicial ao registrar uma memória molecular de ativação da via; a
desfosforilação apaga a memória, levando mais tempo para fazê-Io
do que o necessário para a dissociação de um ligante alostérico. Na
regulação flexível, diferentes especificidades de subsuato das múl-
tiplas proteínas cinases reguladas por segundos mensageiros forne-
cem pontos de ramificação nas vias de sinalização, que podem ser
regulados de modo independente. Dessa maneira, o cAMP, o Ca2+
ou outros segundos mensageiros podem utilizar a presença ou au-
sência de cinases específicas ou de substraros de cinase para produ-
zir efeitos muito diferentes em diferentes tipos de células. Os inibi-
dores das proteína cinases têm grande potencial como agentes tera-
pêuticos, particularmente nas doenças neoplásicas. O trastuzumab,
um anticorpo que antagoniza a sinalização dos receptores de fato-
res de crescimento, foi discutido anteriormente como agente tera-
pêutico para o câncer de mama. Outro exemplo dessa abordagem
geral é o imatinib (Gleevec, STI571), uma pequena molécula ini-
bidora da tirosina cinase BcrlAbl citoplasmática, que é ativada pe-
las vias de sinalização dos fatores de crescimento e expressa em ex-
cesso na leucemia mielógena crônica (LMC). Esse composto, um
agente promissor no tratamento da LMC, foi recentemente apro-
vado para uso clínico pela US Food and Drug Administration
(FDA).
CLASSES DE RECEPTORES E
DESENVOLVIMENTO DE DROGAS
A existência de um receptor de drogas específico é habitualmente
deduzida a partir do estudo da relação de estrutura-atividade de
um grupo de congêneres estruturalmente semelhantes da droga, que
imitam ou antagonizam seus efeitos. Por conseguinte, se uma série
de agonistas relacionados apresentar potências relativas idênticas na
produção de dois efeitos distintos, é provável que esses dois efeitos
sejam mediados por moléculas receptoras semelhantes ou idênti-
cas. Além disso, se os receptores idênticos mediarem ambos os efei-
tos, um antagonista competitivo irá inibir ambas as respostas com
a mesma Kj• Um segundo antagonista competitivo irá inibir am-
bas as respostas com sua própria Kj característica. Por conseguinte,
os estudos da relação entre estrutura e atividade de uma série de
agonistas e antagonistas podem identificar uma espécie de receptor
que medeia um conjunto de respostas farmacológicas.
É possível mostrar, exatamente através do mesmo procedimen-
to experimental, que os efeitos observados de uma droga são medi-
ados por difirentes receptores. Neste caso, os efeitos mediados por
diferentes receptores podem apresentar ordens distintas de potên-
cia entre agonistas e diferentes valores de Kj para cada antagonista
competltlvo.
Onde quer que olhemos, a evolução criou numerosos recepto-
res diferentes, que atuam ao mediar respostas a qualquer sinal quí-
mico individual. Em alguns casos, a mesma substância química atua
sobre classes de receptores estruturais completamente diferentes. Por
exemplo, a acetilcolina utiliza canais iônicos regulados por ligantes
(AChR nicotínicos) para dar início a um rápido pOtencial excitató-
rio pós-sináptico (PEPS) nos neurônios pós-ganglionares. A acetil-
colina também ativa uma classe distinta de receptores acoplados à
proteína G (AChR muscarínicos) que modulam responsividade dos
mesmos neurônios ao PEPS rápido. Além disso, cada classe estru-
tural geralmente inclui numerosos subtipos de receptores, muitas
vezes com propriedades de sinalização ou regulação significativa-
mente diferentes. Por exemplo, a noradrenalina ativa muitos recep-
tores estruturalmente relacionados, incluindo receptores (3-adrenér-
gicos (estimulação da G" aumento da freqüência cardíaca), Cij-adre-
nérgicos (estimulação da Gq, vasoconstrição) e Ci2-adrenérgicos (es-
timulação da Gi, abertura dos canais de K+) (ver Quadro 2.2). A
existência de múltiplas classes e subtipos de receptores para o mes-
mo ligante endógeno criou oportunidades importantes para o de-
senvolvimento de fármacos. Assim, por exemplo, o propranolol, um
antagonista seletivo dos receptores (3-adrenérgicos, pode reduzir a
freqüência cardíaca acelerada, sem impedir que o sistema nervoso
simpático induza vasoconstrição, um efeito mediado pelos recep-
tores Cij•
O princípio de seletividade das drogas pode até mesmo ser apli-
cado a receptores estrumralmente idênticos expressos em diferen-
tes células, como, por exemplo, os receptores de esteróides, como o

estrogênio (Fig. 2.6). Diferentes tipos de células expressam diferentes
proteínas acessórias, que interagem com receptores de esteróides e
modificam os efeitos funcionais da interação droga-receptor. Por
exemplo, o tamoxifeno atua como antagonista sobre os receptores
de estrogênio expressos no tecido mamário, porém como agonista
sobre os receptores de estrogênio no osso. Por conseguinte, o ta-
moxifeno pode ser útil não apenas para tratamento e profilaxia do
câncer de mama, mas também para prevenção da osteoporose ao
aumentar a densidade óssea (ver os Caps. 40 e 42). Entretanto, o
tamoxifeno também pode causar complicações em mulheres após
a menopausa, ao exercer uma ação agonista no útero, estimulando
a proliferação das células endometriais.
O desenvolvimento de novos fármacos não se limita a agentes
que atuam sobre os receptores para sinais químicos extracelulares.
Hoje em dia, os químicos farmacêuticos já estão determinando se
os elementos das vias de sinalização distalmente aos receptores tam-
bém podem atuar como alvos para fármacos seletivos e úteis. Por
exemplo, poderiam ser desenvolvidos fármacos clinicamente úteis
para atuar de modo seletivo sobre proteínas G específicas, cinases,
fosfatases ou enzimas que degradam os segundos mensageiros.
RELAÇÃO ENTRE A DOSE DO
FÁRMACO E A RESPOSTA CLíNICA
Tratamos dos receptores como moléculas e verificamos como os
receptores podem explicar quantitativamente a relação entre dose
ou concentração de um fármaco e as respostas farmacológicas pro-
duzidas, pelo menos num sistema idealizado. Ao deparar-se com
um paciente que necessita de tratamento, o médico precisa esco-
lher entre uma variedade de fármacos disponíveis e planejar um
esquema de doses capaz de produzir o máximo de benefício e o
mínimo de toxicidade. Para tomar decisões terapêuticas racionais,
o médico precisa saber como as interações droga-receptor constitu-
em a base das relações entre dose e resposta nos pacientes, a nature-
za e as causas da variação na responsividade farmacológica e as im-
plicações clínicas da seletividade de ação das drogas.
Dose e Resposta nos Pacientes
A. RELAÇÃO DE DOSE-RESPOSTA GRADUADA
Para escolher entre diversos fármacos e estabelecer as doses apro-
priadas, o médico precisa conhecer a potência farmacológica rela-
// Q. .-- D
/--
/ 8 I
/ L_I
a: / fundamental para tomar decisões clínicas quando se necessita ob-
Ii/
<fl
I
Log concentração , /
C /
/ I
A
Fig. 2.15 Curvas graduadas de dose-resposta para quatro fárma-
COS, ilustrando diferentes potências farmacológicas e eficácias má-
ximas diferentes (ver o texto).
RECEPTORESDE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 23
tiva e a eficácia máxima dos fármacos em relação ao efeito terapêu-
tico desejado. Esses dois termos importantes, que freqüentem ente
são confusos para estudantes e médicos, podem ser explicados ana-
lisando-se a Fig. 2.15, que mostra as curvas graduadas de dose-res-
posta, que relacionam a dose de quatro fármacos diferentes com a
magnitude de um efeito terapêutico específico.
1. Potência - Os fármacos A e B são considerados mais potentes
do que os fármacos C e D, em virtude das posições relativas de suas
curvas de dose-resposta ao longo do eixo das doses na Fig. 2.15. A
potência refere-se à concentração (EC5o) ou dose (ED5o) de um fár-
maco necessário para produzir 50% de seu efeito máximo. Por con-
seguinte, a potência farmacológica do fármaco A na Fig. 2.15 é
menor que a do fármaco B, um agonista parcial, visto que a EC50
de A é maior que a de B. A potência de um fármaco depende, em
parte, da afinidade (KD) dos receptores pela ligação da droga e, em
parte, da eficiência com que a interação droga-receptor está acoplada
à resposta. Observe que algumas doses do fármaco A podem pro-
duzir efeitos maiores do que qualquer dose do fármaco B, apesar
do fato de termos apontado o fármaco B como farmacologicamen-
te mais importante. A razão disso é que o fármaco A tem maior
eficácia máxima, conforme descrito adiante.
Para uso clínico, é importante distinguir entre a potência de um
fármaco e a sua eficácia. A eficácia clínica de um fármaco não de-
pende de sua potência (EC5o)' porém de sua eficácia máxima (ver
adiante) e de sua capacidade de atingir os receptores relevantes. Essa
capacidade pode depender de sua via de administração, absorção,
distribuição pelo corpo e depuração do sangue ou de seu local de
ação. Ao decidir qual dos dois fármacos deve ser administrado a
determinado paciente, o médico geralmente deve considerar mais
a sua eficácia relativa do que a sua potência relativa. A potência far-
macológica pode determinar, em grande parte, a dose administra-
da do fármaco escolhido.
Para fins terapêuticos, a potência de uma droga deve ser expres-
sa em unidades de dose, geralmente em termos de um parâmetro
terapêutico específico de avaliação final (p.ex., 50 mg para sedação,
1 f.lg/kg/min para aumento de 25 batimentos/min na freqüência
cardíaca). A potência relativa, isto é, a relação entre doses eqüiefi-
cazes (0,2, 10 ete.) pode ser utilizada para comparar um fármaco
com outro.
2. Eficácia máxima - Esse parâmetro reflete o limite da relação
dose-resposta no eixo da resposta. Os fármacos A, C e D na Fig.
2.15 apresentam eficácia máxima igual, e todos têm eficácia máxi-
ma maior do que o fármaco B. A eficácia máxima (algumas vezes
designada simplesmente como eficácia) de um fármaco é obviamente
ter uma grande resposta. Pode ser determinada pelo modo de inte-
ração do fármaco com os receptores (como no caso dos agonistas
parciais, descritos anteriormente)* ou pelas características do siste-
ma receptor-efetor envolvido.
Assim, os diuréticos que atuam sobre uma parte do néfron po-
dem produzir uma excreção muito maior de líquido e eletrólitos
do que aqueles que atuam em outras partes. Além disso, a eficácia
prática de um fármaco na obtenção de um parâmetro terapêutica
*Observe que a "eficácia máxima", quando utilizada num contexto terapêutica, não
possui exatamente o mesmo significado que denota no contexto mais especializado
das inrerações droga-receptor descritas anteriormente neste capítulo. Num sistema
in vitro idealizado, a eficácia refere-se à eficácia máxima relativa de agonistas e ago-
nistas parciais, gue atuam através do mesmo receptor. Na terapêutica, a eficácia re-
fere-se à ex(ensão ou ao grau de um efeiro que pode ser obrido num pacieme imac-
ro. Por conseguime, a eficácia (erapêurica pode ser afeeada pelas caracrerís(icas de
determinada interação droga-receptor, mas também depende de numerosos outroS
fatores, conforme assinalado no texto.
24 / FARMACOLOGIA
final (p.ex., aumento da contratilidade cardíaca) pode set limitada
pela propensão do fármaco a causar algum efeito tóxico (p.ex., ar-
ritmia catdíaca fatal), mesmo que o fármaco pudesse produzir um
maior efeito terapêutico.
B. FORMA DAS CURVAS DE DOSE-RESPOSTA
Enquanto as respostas mostradas nas curvas A, B e C da Fig. 2.15
aproximam-se da fotma de uma relação simples de Michaelis-
Menten (transformada numa representação gráfica logarítmica),
algumas respostas clínicas não o fazem. As curvas de dose-resposta
extremamente inclinadas (p.ex., curva D) podem ter conseqüênci-
as clínicas importantes se a parte superior da curva representar uma
extensão indesejável da resposta (p.ex., coma provocado por seda-
tivo-hipnótico). As curvas de dose-resposta inclinadas em pacien-
tes podem resultar de interações cooperativas de várias ações dife-
rentes de um fármaco (p.ex., efeitos sobre o cérebro, o coração e os
vasos periféricos, contribuindo, todos eles, para a redução da pres-
são arterial).
C. CURVAS QUANTAIS DE DOSE-RESPOSTA
As curvas graduadas de dose-resposta do tipo descrito anteriormente
têm certas limitações na sua aplicação à tomada de decisões clíni-
cas. Por exemplo, pode ser impossível construir essas curvas, se a
resposta farmacológica for um evento disso ou daquilo (quantal),
como a prevenção de convulsões, arritmias ou morte. Além disso, a
relevância clínica de uma relação dose-resposta quantitativa num
único paciente, independentemente da precisão de sua definição,
pode ser limitada na aplicação a outros pacientes, devido à grande
variabilidade potencial existente entre pacientes no que concerne à
gravidade da doença e responsividade a fármacos.
Algumas dessas dificuldades podem ser evitadas ao estabelecer-
se a dose do fármaco necessária para produzir um efeito de magni-
tude específica em grande número de pacientes ou em animais ex-
perimentais, representando graficamente a distribuição de freqüên-
cia cumulativa dos indivíduos que respondem versus o log da dose
(Fig. 2.16). O efeito quantal especificado pode ser escolhido com
base na relevância clínica (p.ex., alívio da cefaléia) ou para preser-
vação da segurança dos participantes do experimento (p.ex., uso de
baixas doses de um estimulante cardíaco e especificação de um au-
mento de 20 batimentos/min na freqüência cardíaca como efeito
quantal), ou pode consistir num evento inerentemente quantal
(como, p.ex., morte de um animal experimental). Para a maioria
das drogas, as doses necessárias para produzir um efeito quantal
especificado em indivíduos exibem distribuição log normal, isto é,
a distribuição de freqüência dessas respostas, plotada contra o log
da dose, produz uma curva de variação normal gaussiana (área co-
lorida, Fig. 2.16). Quando se somam essas respostas, a conseqüen-
te distribuição de freqüência cumulativa constitui uma curva de
dose-efeito quantal (ou curva de dose-percentual) da proporção ou
percentagem de indivíduos que apresentam o efeito plotado como
função do log da dose (Fig. 2.16).
A curva de dose-efeito quantal caracteriza-se, freqüentemente,
pela determinação da dose eficaz mediana (EDso)' isto é, a dose em
que 50% dos indivíduos apresentam um efeito quantal especifica-
do. (Observe que a abreviatura EDso possui um significado dife-
rente nesse contexto, em comparação com aquele relacionado à
curva de dose-efeito graduada, descrita anteriormente.) De forma
semelhante, a dose necessária para produzir um efeito tóxico espe-
cífico em 50% dos animais é denominada dose tóxica mediana
(TDso)' Se o efeito tóxico for a morte do animal, pode-se definir
experimentalmente uma dose letal mediana (LDso)' Esses valores
fornecem uma maneita conveniente de compatar as potências de
Percentagem cumulativa
100 apresentando efeito
terapêutico
E
O>
"O
C
o
Cl.
Vi
~
O>
::>
o-
Vi
o
::>
:2
> 50 ~------
'Õ
.s
O>
"O
E
O>
O>
'"
C
O>
(j
Q;
CL
1,25 2,5 I 5 10 20 40 80 [160 320 640
Dose (mg)
Fig. 2.16 Gráficos quantais de dose-efeito. Os boxes sombreados
(e as curvas associadas) indicam a distribuição de freqüência das
doses do fármaco necessárias para produzir um efeito específico,
isto é, a percentagem de animais que precisaram de determinada
dose para exibir o efeito. Os boxes vazios (e suas curvas correspon-
dentes) indicam a distribuição de freqüência cumulativa às respos-
tas, que têm distribuição log normal.
drogas em situações experimentais e clínicas. Assim, se as EDso de
duas drogas na produção de um efeito quantal especificado forem
de 5 e 500 mg, respectivamente, pode-se dizer que a primeira dro-
ga é 100 vezes mais potente do que a segunda na produção do efei-
to particular. De forma semelhante, pode-se obter um valioso ín-
dice da seletividade de uma ação da droga ao comparar suas EDso
para dois efeitos quantais diferentes numa população (p.ex., supres-
são da tosse versus sedação para opiáceos).
As curvas de dose-efeito quantais também podem ser utilizadas
para obter informações a respeito da margem de segurança a ser
esperada de determinada droga para produzir um efeito específico.
Uma dessas medidas é o índice terapêutica, que relaciona a dose
da droga necessária para produzir um efeito desejado com a que
produz um efeito indesejado. Em estudos de animais, o índice te-
rapêutico é habitualmente definido como a relação entre a TDso e
a EDso para algum efeito terapeuticamente relevante. A precisão
possível em experimentos realizados com animais pode tornar esse
índice terapêutico útil para avaliar o benefício potencial de deter-
mi~ada droga nos seres humanos. Naturalmente, o índice terapêu-
tico de uma droga nos seres humanos quase nunca é conhecido com
precisão efetiva; com efeito, os estudos clínicos realizados e a expe-
riência clínica acumulada freqüentem ente revelam uma faixa de
doses habitualmente eficazes e uma taxa diferente (mas que algu-
mas vezes se superpõe) de doses possivelmente tóxicas. O risco de
toxicidade clinicamente aceitável depende fundamentalmente da
gravidade da doença que está sendo tratada. Assim, por exemplo, a
faixa de doses que proporciona alívio da cefaléia comum na grande
maioria dos pacientes deve ser muito menor do que a faixa de doses
que produz toxicidade grave, mesmo se essatoxicidade só for observa-
da numa pequena minoria de pacientes. Entretanto, para o tratamento
de uma doença letal, como o linfoma de Hodgkin, a diferença acei-
tável entre doses terapêuticas e tóxicas pode ser menor.
Por fim, é importante observar que a curva de dose-efeito quan-
tal e a curva de dose-resposta graduada resumem conjuntos de in-
formações um tanto diferentes, embora ambas pareçam ter uma
forma sigmóide numa plotagem semilogarítmica (comparar as

Figs. 2.15 e 2.16). Podem-se obter informações relevantes de cada
tipo de curva para a tomada de decisões terapêuticas racionais.
Ambas as curvas fornecem informações sobre a potência e a sele-
tividade dos fármacos. A curva de dose-resposta graduada indica
a eficácia máxima de um fármaco, enquanto a curva e dose-efeito
quantal indica a variabilidade potencial de responsividade entre
indivíduos.
Variação na Responsividade a Drogas
Os indivíduos podem apresentar considerável variação na sua res-
ponsividade a determinado fármaco; com efeito, até mesmo um
único indivíduo pode responder diferentemente ao mesmo fárma-
co em ocasiões diferentes durante o tratamento. Em cerras ocasiões,
os indivíduos aptesentam uma reação incomum ou idiossincrásica
a uma droga, que raramente é observada na maioria dos pacientes.
Em geral, as respostas idiossincrásicas são causadas por diferenças
genéticas no metabolismo da droga ou por mecanismos imunoló-
gicos, incluindo reações alérgicas.
As variações quantitativas na resposta a drogas são, em geral, mais
comuns e mais importantes clinicamente. Um paciente
hiporreativo ou hiper-reativo a determinada droga quando a in-
tensidade do efeito de uma dose específica da droga apresenta-se
diminuída ou aumentada em comparação com o efeito observado
na maioria dos indivíduos. (Nota: O termo hipersensibilidade re-
fere-se, em geral, a respostas alérgicas ou outras respostas imunoló-
gicas a drogas.) No caso de algumas drogas, a intensidade da res-
posta a determinada dose pode modificar-se durante a terapia; nes-
ses casos, a sua responsividade habitualmente diminui em conse-
qüência da administração contínua do fármaco, produzindo um
estado de tolerância relativa aos efeitos da droga. Quando a respon-
sividade diminui rapidamente após a administração de um fárma-
co, diz-se que a resposta está sujeita a taquifilaxia.
Mesmo antes de administrar a primeira dose de um fármaco, o
médico deve considerar os fatores que podem ajudar a prever a di-
reção e a extensão de possíveis variações na responsividade. Esses
fatores incluem a propensão de determinado fármaco a produzir
tolerância ou taquifilaxia, bem como os efeitos da idade, do sexo,
do biótipo, do estado mórbido, dos fatores genéticos e da adminis-
tração simultânea de outros medicamentos.
Quatro mecanismos gerais podem contribuir para a variação na
responsividade a fármacos entre pacientes ou no mesmo paciente
em ocasiões diferentes.
A. ALTERAÇÕES NA CONCENTRAÇÃO DA DROGA QUE
CHEGA AOS RECEPTORES
Os pacientes podem diferir quanto à taxa de absorção de um fár-
maco, distribuição pelos compartimentos corporais ou depuração
do sangue (ver Capo 3). Ao modificar a concentração do fármaco
que chega aos receptores relevantes, essas diferenças farmacocinéti-
cas podem alterar a resposta clínica. Algumas diferenças podem ser
previstas com base na idade, no peso corporal, sexo, estado mórbi-
do, função hepática e renal e através da avaliação específica de dife-
renças genéticas que podem resultar da herança de um complemento
funcionalmente distinto de enzimas envolvidas no metabolismo das
drogas (ver os Caps. 3 e 4).
B. VARIAÇÃO NA CONCENTRAÇÃO DE UM LIGANTE
ENDÓGENO DO RECEPTOR
Esse mecanismo contribui acentuadamente para a variabilidade das
respostas a antagonistas farmacológicos. Assim, o propranolol, um
antagonista dos receptores r3-adrenérgicos, reduz significativamente
RECEPTORES DE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 25
a freqüência cardíaca de um paciente cujas catecolaminas endóge-
nas estão elevadas (como, p.ex., na presença de feocromocitoma),
enquanto não irá afetar a freqüência cardíaca em repouso de um
corredor de maratona bem treinado. Um agonista parcial pode exi-
bir respostas ainda mais drasticamente diferentes: Por exemplo, a
saralasina, um agonista parcial fraco nos receptores de angiotensi-
na II, reduz a pressão arterial de pacientes com hipertensão causada
pela produção aumentada de angiotensina II, enquanto eleva a pres-
são arterial de pacientes que produzem pequenas quantidades de
anglOtensllla.
C. ALTERAÇÕES NO NÚMERO OU NA FUNÇÃO DOS
RECEPTORES
Estudos experimentais documentaram alterações da responsivida-
de a drogas, ocasionadas por aumentos ou diminuições no número
de sítios receptores, ou por alterações na eficiência de acoplamento
dos receptores a mecanismos efetores distais. Em alguns casos, a
alteração no número de receptores é causada por outros hormôni-
os; assim, por exemplo, os hormônios tireoidianos aumentam tan-
é to o número de receptores r3 no músculo cardíaco do rato quanto a
sensibilidade cardíaca às catecolaminas. Alterações semelhantes pro-
vavelmente contribuem para a taquicardia da tireotoxicose em pa-
cientes, podendo explicar a utilidade do propranolol, um antago-
nista dos receptores r3-adrenérgicos, na melhora dos sintomas des-
sa doença.
Em outras situações, o próprio ligante agonista induz uma re-
dução no número (p.ex., infra-regulação) ou na eficiência de aco-
plamento (p.ex., dessensibilização) de seus receptores. Esses me-
canismos (discutidos anteriormente, em Mecanismos de Sinali-
zação e Ações das Drogas) podem contribuir para dois fenôme-
nos de importância clínica: em primeiro lugar, a taquifilaxia ou
tolerância aos efeitos de algumas drogas (p.ex., aminas biogênicas
e seus congêneres), e, em segundo lugar, os fenômenos de "ultra-
passagem de limite", que ocorre após a retirada de certas drogas.
Esses fenômenos podem ser observados com agonistas ou anta-
gonistas. Um antagonista pode aumentar o número de recepto-
res numa célula ou tecido de importância fundamental ao impe-
dir a infra-regulação produzida por um agonista endógeno. Quan-
do o antagonista é retirado, o número elevado de receptores pode
produzir uma resposta exagerada a concentrações fisiológicas do
agonista. Podem ocorrer sintomas de abstinência potencialmente
desastrosos pela razão oposta, quando se interrompe a adminis-
tração de uma droga agonista. Nessa situação, o número de re-
ceptores que foi reduzido pela infra-regulação induzida pela dro-
ga é demasiado baixo para que o agonista endógeno produza uma
estimulação efetiva. Por exemplo, a interrupção da clonidina (um
fármaco cuja atividade de agonista nos receptores cxz-adrenérgi-
cos reduz a pressão arterial) pode produzir crise hipertensiva, pro-
vavelmente em virtude da infra-regulação dos receptores cxz-adre-
nérgicos pela droga (ver Capo 11).
Os fatores genéticos também podem desempenhar importante
papel ao modificar o número ou a função dos receptores específi-
cos. Por exemplo, uma variante genética específica do receptor ale
adrenérgico - quando herdada juntamente com uma variante es-
pecífica do receptor r31-adrenérgico - confere um risco acentua-
damente elevado de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva,
que pode ser reduzido através de intervenção precoce com o uso de
drogas antagonistas. A identificação desses fatores genéticos, que
constitui parte do campo em rápido desenvolvimento da farmaco-
genética, é notavelmente promissora para o diagnóstico clínico e
poderá ajudar o médico a planejar a melhor terapia farmacológica
para cada paciente individualmente.
26 / FARMACOLOGIA

D. ALTERAÇÕES NOS COMPONENTES DA RESPOSTA A. EFEITOS BENÉFICOS E TÓXICOS MEDIADOS PELO

DISTAL AO RECEPTOR MESMO MECANISMO RECEPTOR-EFETOR

Apesar de uma droga dar início às suas ações em conseqüência de Grande parte dos efeitos tóxicos graves das drogas na prática clíni-
sua ligação a receptores, a resposta observada num paciente depen- ca representa uma extensão farmacológica direta das ações terapêu-
de da integridade funcional dos processos bioquímicos na célula que ticas da droga. Em alguns desses casos (sangramento causado por
responde, bem como da regulação fisiológica por sistemas de ór- terapia anticoagulante; coma hipoglicêmico devido à insulina), é
gãos interagindo entre si. Do ponto de vista clínico, as alterações possível evitar a toxicidade através de um manejo criterioso da dose
nesses processos pós-receptores constituem a classe maior e mais administrada, orientado por uma cuidadosa monitorização do efeito
importante de mecanismos que produzem variações na responsivi- (medidas da coagulação sangüínea ou dos níveis séricos de glicose)
dade à terapia farmacológica. e ajudado por medidas auxiliares (p.ex., evitar a ocorrência de trau-
Antes de iniciar a terapia farmacológica, o médico deve conhe- matismo tecidual passível de resultar em hemorragia; regulação da
cer as características do paciente capazes de limitar a resposta clíni- ingestão de carboidratos). Em outros casos ainda, é possível evitar
ca. Essas características incluem a idade e o estado de saúde geral a toxicidade ao não administrar a droga, se a indicação terapêutica
do paciente e - o que é mais importante - a gravidade e o meca- não for imperativa, ou se houver outra terapia disponível.
nismo fisiopatológico da doença. A causa potencial mais importante Em outras situações, a droga prescrita é claramente necessária e
de falha na obtenção de uma resposta satisfatória consiste no esta- benéfica, porém produz toxicidade inaceitável quando administra-
belecimento de um diagnóstico incorreto ou fisiologicamente in- da em doses que trazem benefício ótimo. Nesses casos, pode ser
completo. A terapia farmacológica será sempre mais bem-sucedida necessário adicionar outro fármaco ao esquema terapêutico. Por
quando for direcionada precisamente para o mecanismo fisiopato- exemplo, no tratamento da hipertensão, a administração de um
lógico responsável pela doença. segundo fármaco freqüentemente permite ao médico reduzir a dose
Quando o diagnóstico está correto, e o fármaco prescrito é apro- e a toxicidade do primeiro fármaco (ver Capo 11).
priado, a obtenção de uma resposta terapêutica insatisfatória pode
ser freqüentemente atribuída a mecanismos compensatórios no B. EFEITOS BENÉFICOS E TÓXICOS MEDIADOS POR
paciente, que respondem aos efeitos benéficos da droga, opondo- RECEPTORES IDÊNTICOS, PORÉM EM TECIDOS DIFERENTES
se a eles. Assim, por exemplo, os aumentos compensatórios no tô- OU POR VIAS EFETORAS DIFERENTES
nus nervoso simpático e na retenção de líquido pelos rins podem
contribuir para a tolerância aos efeitos anti-hipertensivos de um Muitas drogas produzem tanto seus efeitos desejados quanto efei-
fármaco vasodilatador. Nesses casos, podem ser necessárias outras tos adversos ao atuar em um único tipo de receptor em diferentes
drogas para obter uma resposta terapêutica útil. tecidos. Entre os exemplos discutidos neste livro, podemos citar os
glicosídios digitálicos, que atuam através da inibição da Na+ /K+-
Seletividade Clínica: Efeitos Benéficos ATPase nas membranas celulares; o metotrexato, que inibe a enzi-
ma diidrofolato redutase e os hormônios glicocorticóides.
Versus Tóxicos das Drogas São utilizadas três estratégias terapêuticas para evitar ou dimi-
nuir esse tipo de toxicidade. Em primeiro lugar, o fármaco deve
Apesar de classificarmos as drogas de acordo com suas ações princi-
ser sempre administrado na menor dose capaz de produzir um be-
pais, é evidente que nenhuma droga causa apenas um único efeito
nefício aceitável. Em segundo lugar, fármacos adjuvantes, que atu-
específico. Por que isso ocorre? É extremamente improvável que
am através de mecanismos receptores diferentes e produzem to-
qualquer tipo de molécula de uma droga ligue-se a apenas um tipo
xi cidades diferentes, podem permitir a redução da dose do pri-
de molécula receptora, mesmo porque o número de receptores
meiro fármaco, limitando, assim, a sua toxicidade (p.ex., uso de
potenciais em cada indivíduo é astronomicamente grande. Mesmo
outros agentes imunossupressores adicionados aos glicocorticói-
se a estrutura química de uma droga permitisse a sua ligação a ape-
des no tratamento de distúrbios inflamatórios). Em terceiro lu-
nas um único tipo de receptor, os processos bioquímicos controla-
gar, a seletividade das ações da droga pode ser aumentada ao
dos por esses receptores ocorreriam em múltiplos tipos de células e
manipular as concentrações disponíveis do fármaco a receptores
estariam acoplados a muitas outras funções bioquímicas. Em con-
em diferentes partes do corpo, como, por exemplo, através da
seqüência, o paciente e o médico provavelmente iriam perceber mais
administração de glicocorticóide aos brônquios na forma de ae-
de um efeito da droga. Por conseguinte, as drogas são apenas seleti- rossol no tratamento da asma.
vas- mais do que específicas - em suas ações, visto que se ligam
mais firmemente a um ou a alguns tipos de receptores do que ou- C. EFEITOS BENÉFICOS E TÓXICOS MEDIADOS POR
tros, e visto que esses receptores controlam processos distintos, que
resultam em efeitos também distintos. DIFERENTES TIPOS DE RECEPTORES

É apenas devido à sua seletividade que as drogas são úteis na
clínica médica. A seletividade pode ser medida ao se compararem
as afinidades da ligação de uma droga a diferentes receptores ou ao
se compararem as EDso a diferentes efeitos de uma droga in vivo.
No desenvolvimento de fármacos e na clínica médica, a seletivida-
de é habitualmente considerada ao separar os efeitos em duas cate-
gorias: efeitos benéficos ou terapêuticas versus efeitos tóxicos. As
propagandas farmacêuticas e os médicos algumas vezes utilizam os
termos efeitos colaterais, implicando que o efeito em questão é
insignificante ou ocorre através de uma via que representa um dos
aspectos da ação principal do fármaco; essas implicações são freqüen-
temente errôneas.
As vantagens terapêuticas decorrentes de novas entidades químicas
com melhor seletividade para receptores já foram mencionadas neste
capítulo e são descritas de modo pormenorizado em capítulos sub-
seqüentes. Essas drogas incluem os agonistas e antagonistas dos re-
ceptores adrenérgicos (X- e l3-seletivos, os anti-histamínicos Hj e H2,
os agentes bloqueadores nicotínicos e muscarínicos e hormônios
esteróides seletivos para receptores. Todos esses receptores são agru-
pados em famílias funcionais, cada uma delas respondendo a uma
pequena classe de agonistas endógenos. Os receptores e seus usos
terapêuticos associados foram descobertos ao analisar os efeitos dos
sinais químicos fisiológicos - catecolaminas, histamina, acetilco-
lina e corticosteróides.
 RECEPTORES
Várias outras drogas foram descobertas na exploração dos efei-
tos terapêuticos ou tóxicos de fármacos quimicamente semelhan-
tes, observados num contexto clínico. Entre os exemplos, destacam-
se a quinidina, as sulfoniluréias, os diuréticos tiazídicos, os antide-
pressivos tricíclicos, os opióides e os antipsicóticos fenotiazínicos.
Com freqüência, descobre-se que os novos fármacos interagem com
receptores de substâncias endógenas (p.ex., opióides e fenotiazinas
para os receptores de opióides e dopamina endógenos, respectiva-
mente). É provável que, no futuro, sejam encontradas novas dro-
gas que .atuem dessa maneira, levando, talvez, à descoberta de no-
vas classes de receptores e ligantes endógenos para o futuro desen-
volvimento de fármacos.
Por conseguinte, a propensão das drogas a se ligarem a diferen-
tes classes de sítios receptores não constitui apenas um problema
potencialmente perturbado r no tratamento de pacientes, como tam-
bém representa um contínuo desafio para a farmacologia e uma
oportunidade para o desenvolvimento de fármacos novos e mais
úteis.
REFERÊNCIAS
Aaronson DS, Horvarh CM: A road map for rhose who know JAK-
STAT. Science 2002;296:1653.
Arreaga CL, Moulder SL. Yakes FM: HER (erbB) ryrosine kinase
inhibirors in rhe trearmem of breasr cancer. Semin Oncol
2002;29:4.
Boorman MD er ai: Calcium signalling-an overview. Semin Cell
Dev BioI2001;12:3.
Bourne HR: How receprors ra1k ro trimeric G prmeins. Curr Opin
Cell Biol 1997;9: 134.
Catrerall WA: From ionic (urrems ro molecular mechanisms: rhe
strucrure and funcrion of volrage-gared sodium channels.
Neuron 2000;26: 13.
Civelli O er ai: Novel neurotransmitrers as naruralligands Df orphan
G-prorein-coupled receprors. Trends Neurosci 200 I;24:230.
DE DROGAS E FARMACODINÂMICA / 27
Derynck R, Akhurst RJ, Balmain A: TGF-bera signaling in rumor
suppression and cancer progression. Nar Gener 200 I;29: 117.
Farfel Z, Bourne HR, liri T: The expanding specrrum of G prorein
diseases. N Engl J Med 1999;340: 1012.
Ginry DD, Sega! RA: Retrograde neurotrophin signaling: Trk-ing
along rhe axon. Curr Opin Neurobiol 2002; 12:268.
Hermisron ML er ai: Reciprocal regularion oflymphocyre acrivarion
by ryrosine kinases and phospharases. J Clin Invesr 2002;
109:9.
Jan LY, Srevens CF: Signalling mechanisms: a decade of signalling.
Curr Opin NeurobioI2000;1O:625.
Kenakin T: Efficacy ar G-prorein-coupled receprors. Nar Rev Drug
Discov 2002; 1:103.
Pierce KL, Premom RT, Lefkowirz RJ: Seven-transmembrane recep-
rors. Narure Rev Moi Cell Biol 2002;3:639.
Mirlak BH, Cohen FJ: Selecrive estrogen r~cepror modularors: A
look ahead. Drugs 1999;57:653.
MoghaJ N, Srernberg PW: Mulriple posirive and negarive regularors
of signaling by rhe EGF-recepror. Curr Opin Cell Biol
1999;11:190.
Roden DM, George AL Jr: The generic basis of variabiliry in drug
responses. Nar Rev Drug Discov 2002; I :37.
Rorella DP: Phosphodiesrerase 5 inhibirors: currem starus and
poremial applicarions. Nar Rev Drug Discov 2002; 1:674.
Schlessinger J: Cell signaling by recepror ryrosine kinases. Cell
2000; 103: 19.3.
Small KM er ai: Synergisric Polymorphisms of~,- and a~cAdrener-
gic Receprors and rhe Risk of Congesrive Hearr Failure. N
Engl J Med 2002;347: 1135.
Tsao P, von Zastrow M: Downregularion Df G prorein-coupled
receprors. Curr Opin Neurobiol 2000; 10:365.
Williams D, Mirchell T: Laresr developmems in crysrallography and
srrucrure-based design of prorein kinase inhibirors as drug
candidares. Curr Opin Pharmacol 2002;2:567.
 Farmacocinética e
Farmacodinâmica:. Determinacão
I
Racional das Doses e Seqüência
,Temporal de Ação dos Fármacos
Nicho/as H.G. Ho/ford, MB, ChB, FRACP
o objetivo da terapêutica é obter um efeito benéfico desejado com
o mínimo de efeitos adversos. Ao escolher um medicamento para
um paciente, o médico deve determinar a dose que irá atingir com
mais precisão esseobjetivo. Uma abordagem racional para essepro-
pósito deve reunir os princípios da farmacocinética e da farmaco-
dinâmica para esclarecer a relação dose-efeito (Fig. 3.1). A farma-
codinâmica trata da relação concentração-efeito da interação, en-
quanto a farmacocinética lida com a parte relacionada com a dose-
concentração (Holford e Sheiner, 1981). Os processos farmacoci-
néticos de absorção, distribuição e eliminação determinam a rapi-
dez e o tempo levado para a droga aparecer no órgão-alvo. Os con-
ceitos farmacodinâmicos de resposta rápida e sensibilidade deter-
minam a magnitude do efeito de determinada concentração (ver
Em'"e EC5o' Capo 2).
A Fig. 3.1 ilustra uma hipótese fundamental da farmacologia,
isto é, a existência de uma relação entre um efeito benéfico ou tóxi-
co de uma droga e a sua concentração. Essa hipótese já foi docu-
mentada para muitas drogas, conforme indicado nas colunas de
Concentrações-alvo e Concentrações Tóxicas no Quadro 3.1. A au-
sência aparente desse tipo de relação para algumas drogas não en-
fraquece a hipótese básica, porém assinala a necessidade de consi-
derar a seqüência temporal de concentração no local efetivo do efeito
farmacológico (ver adiante).
O conhecimento da relação entre a dose, a concentração e os
efeitos de uma droga permite ao médico levar em consideração as
diversas características fisiológicas e patológicas de determinado
paciente, que o tornam diferente do indivíduo médio ao responder
a uma droga específica. A importância da farmacocinética e da far-
macodinâmica no atendimento a pacientes baseia-se, portanto, no
aumento do benefício terapêutico e na redução da toxicidade que
podem ser obtidos com a aplicação desses princípios.
FARMACOCINÉTICA
A dose-"padrão" de um fármaco baseia-se em estudos clínicos reali-
zados com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de
absorção, distribuição e eliminação do fármaco (ver Estudos Clíni-
cos: IND e NDA, no Capo 5). Essa dose não será apropriada para
todos os pacientes. Diversos processos fisiológicos (como, por exem-
plo, a maturação da função de órgãos em lactentes) e processos pato-
lógicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, insuficiência renal) exi-
gem que se faça um ajuste da dose em cada paciente. Esses processos
modificam parâmetros específicos de farmacocinética. Os dois parâ-
metros básicos são a depuração, a medida da capacidade do organis-
mo de eliminar a droga; e o volume de distribuição, a medida do
espaço aparente disponível no organismo para conter a droga. Estes
parâmetros estão ilustrados de modo esquemático na Fig. 3.2, onde
o volume dos compartimentos para os quais as drogas se difundem
representa o volume de distribuição, enquanto o tamanho da "dre-
nagem" nas Figs. 3.2B e 3.2D representa a depuração.
Volume de Distribuição
O volume de distribuição (Vd) relaciona a quantidade da droga no
organismo com a sua concentração (C) no sangue ou no plasma:
(1)
Vd = Quantidade da droga no corpo
C
O volume de distribuição pode ser definido em relação ao san-
gue, ao plasma ou à água (droga não-ligada), dependendo da con-
centração utilizada na equação (1) (C = C" Cp' ou Cni).
Podemos verificar que o Vd calculado a partir da equação (1) é
um volume aparente ao compararmos os volumes de distribuição
de drogas como a digoxina ou a cloroquina (Quadro 3.1) com al-
guns dos volumes físicos do corpo (Quadro 3.2). O volume de dis-
tribuição pode exceder acentuadamente qualquer volume físico do
corpo, visto que se trata do volume aparentemente necessário para
conter a quantidade da droga homogeneamente na concentração
encontrada no sangue, no plasma ou na água. As drogas com volu-
mes de distribuição muito altos apresentam concentrações muito
mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento
vascular, isto é, não exibem distribuição homogênea. As drogas que
são totalmente retidas no interior do compartimento vascular, por
outro lado, apresentam um possível volume de distribuição míni-
mo igual ao componente sangüíneo onde estão distribuídas, como,
por exemplo, 0,04 L/kg de peso corporal ou 2,8 L/70 kg (Quadro
3.2) para uma droga restrita ao compartimento plasmático.
Depuração
Os princípios de depuração das drogas assemelham-se aos conceitos
de depuração da fisiologia renal. A depuração de uma droga é o fator
que prevê a taxa de eliminação em relação à concentração da droga:
CL - Taxa de eliminação
- C (2)
 FARMACOClNÉTICA E FARMACODINÂMICA / 29

DISTRIBUiÇÃO ~ IDroga nos tecidos II Fannacocinética

de distribuição

Droga metabolizada ou excretada

Efeito fannacológico
Farmacodinâmica

( ,pooL;~
Toxicidade Eticácia

Fig. 3.1 A relação entre a dose e o efeito pode ser dividida em componentes farmacocinético (dose-concentração) e farmacodinâmico
(concentração-efeito). A concentração fornece o elo entre a farmacocinética e a farmacodinâmica e representa o foco da abordagem da
concentração-alvo na administração racional das doses. Os três principais processos da farmacocinética são a absorção, distribuição e
eliminação.

A exemplo do volume de distribuição, a depuração pode ser ser estimada ao calcular a área sob a curva (ASC) do perfil de tem-
definida em relação ao sangue (CLs)' ao plasma (CLp) ou a droga po-concentração após a administração de uma dose. A depuração é
não-ligada na água (CLn1), dependendo da concentração medida. calculada a partir da dose dividida pela ASC.
É importante assinalar a natureza aditiva da depuração. A eli-
minação da droga do organismo pode envolver processos que ocor- A. ELIMINAÇÃO DE CAPACIDADE LIMITADA
rem no rim, no pulmão, no fígado e em outros órgãos. Ao dividir a
Para as drogas que apresentam eliminação de capacidade limitada
raxa de eliminação em cada órgão pela concentração da droga, ob-
(por exemplo, feniroína, etanol), a depuração irá variar, dependen-
tém-se a depuração respectiva do órgão em quesrão. Quando so-
do da concentração da droga alcançada (Quadro 3.1). A elimina-
madas, essas depurações separadas são iguais à depuração sistêmica
total: ção de capacidade limitada é também conhecida como eliminação
passível de saturação, dose- ou concentração-dependente, não-linear
(3a)
e de Michaelis-Menten.
Taxa de eliminação,;m
(L~n~ = ( A maioria das vias de eliminação de drogas torna-se saturada se
a dose for suficientemente alta. Quando o fluxo sangüíneo para
Taxa de eliminaçãohepátka (3b)
determinado órgão não limita a eliminação (ver adiante a relação
(Lhepáti,a= (
entre a taxa de eliminação e a concentração (C) é expressa marema-
Taxa de eliminaçãooutms (3c) ticamente pela equação (5):
CLoutros =
Vmá, X (

(3d)
Taxa de eliminação =-vm
(5)
CLsistêmica = CLrenal + CLhepática + CLoutros

Os "outros" tecidos de eliminação podem incluir os pulmões e
outros locais de metabolismo, como, por exemplo, o sangue ou os
músculos.
Os rins e o fígado constituem os dois principais locais de elimi-
nação de drogas. A depuração da droga inalterada na urina repre-
senta a depuração renal. No fígado, a eliminação das drogas ocorre
através da biotransformação do composto original em um ou mais
metabólitos, ou através da excreção da droga inalterada na bile, ou
através de ambos os processos. As vias de biotransformação são dis-
cutidas no Capo 4. Para a maioria das drogas, a depuração é cons-
tante na faixa de concentração encontrada em situações clínicas, isto
é, a eliminação não é passível de saturação, e a taxa de eliminação
de uma droga é diretamente proporcional à sua concentração (efe-
tuando-se um rearranjo da equação [2]):
Taxa de eliminação = (L x (
Em geral, esse tipo de eliminação é denominado eliminação de
primeira ordem. Quando é de primeira ordem, a depuração pode
A capacidade de eliminação máxima corresponde a Vmáx' enquan-
to 1<", refere-se à concentração da droga em que a taxa de elimina-
ção é 50% da Vmáx. Em concentrações que estão elevadas em rela-
ção a 1<"" a taxa de eliminação é quase independente da concentra-
ção - um estado de eliminação de "ordem pseudozero". Se a dose
administrada superar a capacidade de eliminação, não será possível
alcançar um estado de equilíbrio dinâmico: a concentração conti-
nuará aumentando enquanto continuar a administração da droga.
Esse padrão de eliminação de capacidade limitada é importante para
três drogas de uso comum: o etanol, a fenitoína e a aspirina. A de-
puração não tem nenhum significado real para drogas com elimi-
nação de capacidade limitada, e não se pode utilizar a ASC para
descrever a eliminação dessas drogas.
B. ELIMINAÇÃO DEPENDENTE DO FLUXO
(4)
Ao contrário da eliminação de drogas de capacidade limitada, al-
gumas drogas são facilmente depuradas pelo órgão de eliminação,
de modo que, em qualquer concentração clinicamente realista da
30 / FARMACOLOGIA

Quadro 3.1 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para drogas selecionadas

(Ver Speight e Holford, 1997, para uma lista mais abrangente.)

Disponibili- Excreção Ligada no Volume de

dade Oral Urinária Plasma Depuração Distribuição Meia-vida Concentra-
Droga (F) (%) (%) (%) (Uh/70 kg)' (U70 kg) (h) ções-alvo

Acetaminofeno 88 3 o 21 67 2

Aciclovir 23 75 15 19,8 48 2,4

Ácido salicílico 100 15 85 0,84 12 13

Ácido valpróico 100 2 93 0,462 9,1 14

Amicacina 98 4 5,46 19 2,3

Amoxicilina 93 86 18 10,8 15 1,7

Ampicilina 62 82 18 16,2 20 1,3

Anfotericina 4 90 1,92 53 18

Aspirina 68 49 39 11 0,25

Atenolol 56 94 5 10,2 67 6,1

Atropina 50 57 18 24,6 120 4,3

Captopril 65 38 30 50,4 57 2,2

Carbamazepina 70 74 5,34 98 15

Cefalexina 90 91 14 18 18 0,9

Cefalotina 52 71 28,2 18 0,57

Ciclosporina 23 93 24,6 85 5,6

Cimetidina 62 62 19 32,4 70 1,9

Ciprofloxacina 60 65 40 25,2 130 4,1

Clonidina 95 62 20 12,6 150 12

Cloranfenicol 80 25 53 10,2 66 2,7

Clordiazepóxido 100 97 2,28 21 10

Cioroquina 89 61 61 45 13.000 214

Clorpropamida 90 20 96 0,126 6,8 33

Diazepam 100 99 1,62 77 43

Digitoxina 90 32 97 0,234 38 161

Digoxina 70 60 25 7 500 50

Diltiazem 44 4 78 50,4 220 3,7

Disopiramida 83 55 2 5,04 41 6

Enalapril 95 90 55 9 40 3

Eritromicina 35 12 84 38,4 55 1,6

Etambutol 77 79 5 36 110 3,1

Fenitoína 90 2 89 Dependente da 45 Dependente da

concentração· concentraçãoS

Fenobarbital 100 24 51 0,258 38 98

Fluoxetina 60 3 94 40,2 2.500 53

Furosemida 61 66 99 8,4 7,7 1,5

Gentamicina 90 10 5,4 18 2,5

 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA / 31

Quadro 3.1 Parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos para drogas selecionadas (continuação)

(Ver Speight e Holford, 1997, para uma lista mais abrangente.)

Disponibili- Excreção Ligada no Volume de

dade Oral Urinária Plasma Depuração Distribuição Meia-vida Concentra- Concentra-

Droga (F) (%) (%) (%) (Uh/70 kg)' (U70 kg) (h) ções-alvo ções Tóxicas
..............................•..........................•............................•.........................•............................•................................. ~ , - .......•....................................

Hidralazina 40 10 87 234 105 100 ng/mL

.•• " " •• n •.••..••••••• "" ••••••••..••..••.••.••••••.•••••.•••..••. " •••.••..••.• ~ •..••.•.•.••.••..••.••.•••..••..•••.•..••.••..•• " o••..•••••.•••••••••...••.••.••.••.•••••.•••.••.••..

Imipramina 40 2 90 63 1.600 18 200 ng/mL >1 mg/L

........................... , , ...................•........ , .................•................................ , ............•..................................•.....................•...........................•..................................

Indometacina 98 15 90 8,4 18 2,4 1 mg/L >5 mg/L

Labetalol 18 5 50 105 660 4,9 0,1 mg/L

Lidocaína 35 2 70 38,4 77 1,8 3 mg/L >6 mg/L

Litio 100 95 o 1,5 55 22 0,7 mEq/L >2 mEq/L

........................ , , ~.....................•....................... ~............................•.. , ..........................•.....

Meperidina 52 12 58 72 310 3,2 0,5 mg/L

Metoprolol 38 10 11 63 290 3,2 25 ng/mL

Metotrexato 70 48 34 9 39 7,2 750 ~lM-h3 >950 fLM-h

Metronidazol 99 10 10 5,4 52 8,5 4 mg/L

Midazolam 44 56 95 27,6 77 1,9

....•••.............•••••.•• 1.· .............••..• " •... ~ .............•• " .........••.................•.•••.•........•.••. , •...........•.•••..•..............•..•......•....... " ............••....... "." .•.............•.... " ..••...........••••......•

Morfina 24 8 35 60 230 1,9 60 ng/mL

Nifedipina 50 o 96 29,4 55 1,8 50 ng/mL

Nortriptilina 51 2 92 30 1.300 31 100 ng/mL >500 ng/mL

........................... , .......................•.................. , .......•.................... ~..........................•..................................•.......................... ~ , .............•.................................

Piridostigmina 14 85 36 77 1,9 75 ng/mL

Prazosina 68 95 12,6 42 2,9

.......................•........................... "' ...........................•....................... ~........................•....................... , .......•.......................... ~ , ~ .
Procainamida 83 67 16 3 5 mg/L >14 mg/L

Propranolol 3,9 20 ng/mL

Quinidina 6,2 3 mg/L >8 mg/L

............................ , ~..........................•......... , .......•...............................•....................... , .......•.................. , ........•............................•.................................

Ranitidina 2,1 100 ng/mL

Rifampicina 3,5
...........................•...........................•..........................•............... " ......•..........................•...........................•...........................•...........................•........................... " .....
Sulfametoxazol 10

Teofilina 8,1 10 mg/L >20 mg/L

Terbutalina 14 2 ng/mL
.... , , ~ , ................•.......................•.......................... , .....•................ , ...............•..........................•....................... ~ .
Tetraciclina

Tobramicina

Tocainida

Tolbutamida

Trimetoprima

Tubocurarina

Vancomicina

Warfarina

Verapamil

Zidovudina
32 / FARMACOLOGIA
droga, a maior parte da droga no sangue que perfunde o órgão é
eliminada durante a sua primeira passagem por ele. Por conseguin-
te, a eliminação dessas drogas irá depender primariamente da taxa
de liberação da droga no órgão de eliminação. Essas drogas (ver
Quadro 4.7) podem ser denominadas drogas de "alta extração", visto
que são quase totalmente extraídas do sangue pelo órgão. O fluxo
sangüíneo para o órgão constitui o principal detetminante da libe-
ração de drogas; todavia, a ligação às proteínas plasmáticas e a dis-
tribuição das células sangüíneas também podem ser importantes para
drogas extensamente ligadas que apresentam alta extração.
Meia-vida
A meia-vida (tv,) refere-se ao tempo necessário para reduzit a quan-
tidade da droga no corpo à metade durante o processo de elimina-
ção (ou durante uma infusão constante). No caso mais simples-
e de maior utilidade no planejamento de esquemas posológicos -, o
corpo pode ser considerado um compartimento único (conforme
ilustrado na Fig. 3.2B), de tamanho igual ao do volume de distri-
buição (Vd)' A seqüência temporal da droga no organismo irá de-
pender tanto do volume de distribuição quanto da depuração:
0,7* X Vd
tI'> = (6)
A meia-vida é um parâmetro útil, visto que indica o tempo ne-
cessário para atingir 50% do estado de equilíbrio dinâmico - ou
para diminuir 50% das condições do estado de equilíbrio dinâmi-
co - após uma alteração na taxa de administração de uma droga.
A Fig. 3.3 mostra a seqüência temporal do acúmulo de uma droga
durante a sua infusão em velocidade constante, bem como a evolu-
ção temporal de eliminação da droga após interrupção de uma in-
fusão que atingiu o estado de equilíbrio dinâmico.
Os estados mórbidos podem afetar ambos os parâmetros farma-
cocinéticos primários fisiologicamente relacionados: o volume de
distribuição e a depuração. Uma alteração na meia-vida não irá ne-
cessariamente refletir uma alteração na eliminação da droga. Por
exemplo, os pacientes com insuficiência renal crônica apresentam
uma redução da depuração renal de digoxina, mas também uma di-
minuição de seu volume de distribuição; o aumento na meia-vida
da digoxina não é tão grande quanto se poderia esperar com base
na alteração da função renal. A diminuição no volume de distri-
buição é ocasionada pela redução da massa renal e da massa mus-
cular esquelética e da conseqüente diminuição da ligação tecidual
da digoxina à Na+/K+ ATPase.
Muitas drogas apresentam uma farmacocinética com múltiplos
compartimentos (conforme ilustrado nas Figs. 3.2C e 3.2D). Nes-
sas condições, a "verdadeira" meia-vida terminal, apresentada no
Quadro 3.1, será maior do que a calculada pela equação (6).
Acumulação das Drogas
Sempre que as doses de uma droga são repetidas, ocorre acúmulo
da droga no organismo, até a interrupção de sua administração. Isso
ocorre, devido à necessidade de um tempo infinito (na teoria) para
eliminar toda a dose administrada. Em termos práticos, isso signi-
fica que, se o intervalo entre as doses for mais curto do que quatro
meias-vidas, o acúmulo será detectável.
* A constante 0,7 na equação (6) é uma aproximação do logatitmo natural de 2. Como
a eliminação de drogas pode set descrira por um processo exponencial, o rempo ne-
cessário para uma redução de duas vezes pode ser demonstrado como proporcional
a In (2).
O acúmulo é inversamente proporcional à fração da dose perdi-
da a cada intervalo entre as doses. A fração perdida é 1 menos a fra-
ção remanescente imediatamente antes da próxima dose. A fração
remanescente pode ser prevista a partir do intervalo entre as doses
e da meia-vida. O fator de acumulação constitui um índice conve-
niente de acúmulo.
1
Fator de acumulação -
Fração perdida num
intervalo entre as doses (7)
1
1 - Fração remanescente
Para a droga administrada uma vez a cada meia-vida, o fator de
acumulação é de 1/0,5 ou 2. O fator de acumulação prevê a relação
entre a concentração no estado de equilíbrio dinâmico e aquela
observada ao mesmo tempo, após a administração da primeira dose.
Por conseguinte, as concentrações máximas após a administração
de doses intermitentes no estado de equilíbrio dinâmico serão iguais
à concentração máxima após a primeira dose multiplicada pelo fa-
tor de acumulação.
Biodisponibilidade
A biodisponibilidade é definida como a fração da droga inalterada
que alcança a circulação sistêmica após a sua administração por
qualquer via (Quadro 3.3). A área sob a curva de concentração san-
güínea-tempo (área sob a curva, ASC) é uma medida comum da
extensão da biodisponibilidade de uma droga administrada por
qualquer via (Fig. 3.4). Para uma dose intravenosa da droga, a bio-
disponibilidade é considerada igual à unidade. Para uma droga
administrada por via oral, a biodisponibilidade pode ser inferior a
100% por dois motivos principais - grau incompleto de absorção
e eliminação de primeira passagem.
A. GRAU DE ABSORÇÃO
Após administração oral, a droga pode sofrer absorção incompleta;
por exemplo, apenas 70% de uma dose de digoxina alcançam a cir-
culação sistêmica. Isso se deve principalmente à falta de absorção
pelo intestino. Outras drogas são demasiadamente hidrofílicas (por
exemplo, atenolol) ou lipofílicas (por exemplo, aciclovir) para se-
rem absorvidas facilmente, de modo que a sua baixa biodisponibi-
lidade deve-se, também, à sua absorção incompleta. Se for excessi-
vamente hidrofílica, a droga será incapaz de atravessar a membrana
celular lipídica; se for demasiadamente lipofílica, não será suficien-
temente solúvel para atravessar a camada de água adjacente à célu-
la. As drogas podem não ser absorvidas devido a um transportador
inverso associado à glicoproteína P. Esse processo bombeia ativa-
mente a droga para fora das células da parede intestinal, devolven-
do-a à luz intestinal. A inibição da glicoproteína P e do metabolis-
mo da parede intestinal, como, por exemplo, com suco de grape-
ftuit, pode estar associada a um aumento significativo na absorção
da droga.
B. ELIMINAÇÃO DE PRIMEIRA PASSAGEM
Após absorção através da parede intestinal, o sangue da veia porta
leva a droga até o fígado antes de sua entrada na circulação sistêmi-
ca. A droga pode ser metabolizada na parede intestinal (por exem-
plo, pelo sistema enzimático CYP3A4) ou até mesmo no sangue da
veia porta; todavia, com mais freqüência, o fígado é o responsável
pelo metabolismo da droga antes de ela alcançar a circulação sistê-
mica. Além disso, o fígado pode excretar a droga na bile. Qualquer
 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA / 33

Quantidade
no sangue

Sangue o Tempo

8
Quantidade
no sangue

Sangue o Tempo

c
Quantidade

Volume Sangue
no sangue

o
~- -
Tempo
extravascular

Quantidade
no sangue

Volume Sangue o Tempo

extravascular

Fig. 3.2 Modelos de distribuição e eliminação das drogas. O efeito da adição de uma droga ao sangue através de injeção intravenosa
rápida é representado pela adição de uma quantidade conhecida do agente num béquer. A seqüência temporal da quantidade da droga
no béquer é mostrada nos gráficos à direita. No primeiro exemplo (A), não há nenhum movimento da droga fora do béquer, de modo
que o gráfico mostra apenas uma acentuada elevação até um valor máximo, seguido de platô. No segundo exemplo (8), existe uma via
de eliminação, e o gráfico mostra um declínio lento após uma acentuada elevação até um valor máximo. Como o nível de material no
béquer diminui, a "pressão" que impulsiona o processo de eliminação também declina, e a inclinação da curva diminui. Trata-se de uma
curva de declínio exponencial. No terceiro modelo (C), a droga colocada no primeiro compartimento ("sangue") equilibra-se rapidamen-
te com o segundo compartimento ("volume extravascular"), e a quantidade da droga no "sangue" declina de modo exponencial até
atingir um novo estado de equilíbrio dinâmico. O quarto modelo (D) ilustra uma combinação mais realista do mecanismo de eliminação
e equilíbrio extravascular. O gráfico resultante mostra uma fase inicial de distribuição, seguida de uma fase de eliminação mais lenta.
34 / FARMACOLOGIA

Quadro 3.2 Volumes físicos (em Ukg de peso corporal) de Quadro 3.3 Vias de administração, biodisponibilidade e
alguns compartimentos corporais nos quais as drogas características gera is
podem distribuir-se
Via Biodisponibilidade (%) Características
Compartimento e Volume Exemplos de Drogas
Intravenosa 100 Início mais rápido
Água (IV) (por definição)
Água corporal total (0,6 Ukg') Pequenas moléculas
hidrossolúveis: por exemplo, Intramuscular 75 a :S 100 Grandes volumes
etanol (1M) freqüentemente
possíveis, pode ser dolorosa
Água extracelular (0,2 Ukg) Moléculas hidrossolúveis
maiores: por exemplo, Subcutânea 75a:s100 Volumes menores do que a
gentamicina (SC) via 1M;pode ser dolorosa

Sangue (0,08 Ukg); Moléculas fortemente ligadas Oral 5a < 100 Mais conveniente; o efeito de
plasma (0,04 Ukg) às proteínas plasmáticas e (VO) primeira passagem pode ser
moléculas muito grandes: significativo
por exemplo, heparina
Retal 30 a < 100 Efeito de primeira passagem
Gordura (0,2-0,35 Ukg) Moléculas altamente (PR) menor do que a via oral
lipossolúveis: por exemplo,
DDT Inalação 5a < 100 Freqüentemente de início
muito rápido
Osso (0,07 Ukg) Certos íons: por exemplo,
chumbo, fluoreto Transdérmica 80 a :S 100 Em geral, absorção muito
lenta; utilizada devido à
'Número médio. A água corporal total num homem jovem e magro pode ser de 0,7
ausência do efeito de
Ukg; numa mulher obesa, de 0,5 Ukg.
primeira passagem; duração
de ação prolongada

um desses locais pode contribuir para essa redução de biodisponi-

bilidade, e o processo global é conhecido como eliminação de pri-
meira passagem. O efeito da eliminação hepática de primeira pas- te do que a droga na forma posológica C. As concentrações de A
sagem sobre a biodisponibilidade é expresso como relação de extra- também irão alcançar um nível mais elevado e permanecer acima
ção (RE): da concentração-alvo por um período mais prolongado. Num es-
quema de múltiplas doses, as fórmulas posológicas A e C irão pro-
(8a) duzir as mesmas concentrações sangüíneasmédias, embora a [or-
RE = CLh,p.,,,,
Q

onde Q é o fluxo sangüíneo hepático, que normalmente é de cerca

de 90 L/h num indivíduo com 70 kg.
A biodisponibilidade sistêmica da droga (F) pode ser prevista a êu
partir do grau de absorção (f) e da relação de extração (RE): E 100
"'·CO
uc /'
F =f x (1 - RE) (8b) ~i5
~ /'
\1
~g 75 \.
ro8
ã.~
,,
Uma droga como a morfina sofre absorção quase completa g

! ",
,g 50
(f = 1), de modo que a sua perda no intestino é insignificante. To- Ü'ClJ
~"O
, \ Acumulação

davia, a relação de extração hepática da morfina é de 0,67, de modo co

~
c-~ 25
que (1 - RE) é de 0,33. Por conseguinte, espera-se que a biodispo-
nibilidade da morfina seja de cerca de 33%, o que está próximo do
000
u'"o -- - --
~,Eliminação
.•....
"O O
valor observado (Quadro 3.1). ;f-
O 2 3 4 5 6 7 8
Tempo (meias-vidas)
C. TAXA DE ABSORÇÃO
Fig. 3.3 A evolução temporal da acumulação e eliminação de uma
A distinção entre a taxa e a extensão da absorção é mostrada na Fig. droga. Linha cheia: Concentrações plasmáticas, refletindo o acú-
3.4. A taxa de absorção é determinada pelo local de administração mulo da droga durante a sua infusão em velocidade constante.
da formulação da droga, Tanto a taxa quanto a extensão de absor- Depois de uma meia-vida, são alcançados 50% da concentração
ção podem influenciar a eficácia clínica de uma droga. Para as três no estado de equilíbrio dinâmico, 75% depois de duas meias-vidas,
formas posológicas diferentes ilustradas na Fig. 3.4, haverá diferenças e mais 90% depois de quatro meias-vidas Linha tracejada: Con-
significativas na intensidade do efeito clínico. A forma posológica centrações plasmáticas refletindo a eliminação de droga após uma
infusão em taxa constante ter alcançado o estado de equilíbrio di-
B apresenta o dobro da dose para atingir concentrações sangüíneas
nâmico. Ocorre perda de 50% da droga depois de uma meia-vida,
equivalentes àquelas obtidas com a forma posológica A. Diferenças 75% depois de duas meias-vidas etc. A "regra prática" de que
na taxa de disponibilidade podem tornar-se importantes para fár- quatro meias-vidas devem transcorrer após o início de um esque-
macos administrados em dose única, como, por exemplo, um hip- ma poso lógico da droga para que sejam observados os efeitos to-
nótico prescrito para a indução do sono. Neste caso, a droga na tais baseia-se na abordagem da curva de acumulação para mais de
forma posológica A atinge sua concen tração-alvo mais rapidamen- 90% da concentração final no estado de equilíbrio dinâmico.
 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA / 35

<l>
::> hepática (para os quais a diferença entre a concentração da droga
c'"
C1i

'"
o
c
'"
I ~-.,..,
r-+-!.
O>
e
I
- '"
/-------- I - - - - - - - - - - CA
na entrada e na saída é pequena), a derivação de sangue após a sua
passagem pelo fígado produz pouca alteração na sua disponibilida-
de. Os fármacos relacionados no Quadro 3.1 que apresentam bai-
- -- "O
'"
-.......
xa extração hepática incluem a clorpropamida, o diazepam, a feni-
"O toína, a teofilina, a tolbutamida e a varfarina.
o
,'"
Ü'>

~
C
'"
C Vias Alternativas de Administração
üc A
o B e Efeito de Primeira Passagem
(,)

Tempo Existem várias razões para o uso de diferentes vias de administração na

m medicina clínica (Quadro 3.3) - para maior conveniência (por exem-

D
d
A: Droga rápida e totalmente disponível

B: Apenas metade da disponibilidade

C: Droga totalmente disponível,

de A, porém com taxa igual a A

mas apenas com metade da taxa de A

Fig. 3.4 Curvas de concentração sangüínea-tempo, ilustrando como
as alterações na taxa de absorção e extensão da biodisponibilidade
podem influenciar tanto a duração de ação quanto a eficácia da
mesma dose total de uma droga administrada em três formulações
diferentes. A linha tracejada indica concentração-alvo (CA) da dro-
ga no sangue.
ma A exiba concentrações máximas um pouco maiores e concen-
trações mínimas mais baixas.
O mecanismo de absorção das drogas é considerado de ordem
zero quando a velocidade independe da quantidade de droga que
permanece no intestino, como, por exemplo, quando determinada
pela taxa de esvaziamento gástrico ou por uma formulação de libe-
ração controlada da droga. Por outro lado, quando toda a dose dis-
solve-se nos líquidos gastrintestinais, a taxa de absorção é habitual-
mente proporcional à concentração gastrintestinal, sendo conside-
rada de primeira ordem.
Relação de Extração e Efeito de Primeira
Passagem
A depuração sistêmica não é afetada pela biodisponibilidade. En-
tretanto, a depuração pode afetar acentuadamente a extensão da
disponibilidade, visto que detetmina a relação de extração (equa-
ção [8a]). Naturalmente, as concentrações sangüíneas terapêuticas
ainda podem ser alcançadas pela administração da droga por via oral
se forem administradas doses maiores. Todavia, nesse caso, as con-
centrações dos metabólitosda droga irão aumentar significativamente
em relação àquelas que ocorreriam após a administração intrave-
nosa. Tanto a lidocaína quanto o verapamil são utilizados no trata-
mento das arritmias cardíacas e apresentam biodisponibilidade in-
ferior a 40%. Todavia, a lidocaína nunca é administrada por via
oral, visto que se acredita que seus metabólitos contribuem para a
toxicidade do sistema nervoso central. Outros fármacos que apre-
sentam alta extração hepática incluem a isoniazida, morfina, pro-
pranolol, verapamil e vários antidepressivos tricíclicos (Quadro 3.1).
As drogas com elevada relação de extração apresentam variações
pronunciadas na sua biodisponibilidade entre indivíduos, devido a
diferenças na função hepática e no fluxo sangüíneo. Essas diferen-
ças podem explicar a acentuada variação que ocorre nas concentra-
ções de drogas entre indivíduos que recebem doses semelhantes de
fármacos de alta extração. Para as drogas que exibem elevada extra-
ção hepática, a derivação do sangue além dos locais hepáticos de
eliminação resulta em aumentos significativos na biodisponibilidade
desses compostos, enquanto para os fármacos com baixa extração
plo, via oral), para aumentar ao máximo a concentração no local de ação
e reduzi-Ia ao mínimo em outros locais (por exemplo, aplicação tópica),
para prolongar a duração de absorção do fármaco (por exemplo, via trans-
dérmica) ou para evitar o efeito de primeira passagem.
O efeito de primeira passagem hepática pode ser evitado, em gran-
de parte, pelo uso de comprimidos sublinguais e preparações
transdérmicas e, em menor grau, pelo uso de supositórios retais. A
absorção sublingual permite um acesso direto às veias sistêmicas, e
não à veia porta. A via transdérmica oferece a mesma vantagem. Os
fármacos absorvidos a partir de supositórios na parte inferior do reto
penetram nos vasos que drenam na veia cava inferior, evitando, as-
sim, a sua passagem pelo fígado. Todavia, os supositórios tendem a
ascender pelo reto até uma região onde predominam veias que levam
o fármaco até o fígado. Por conseguinte, pode-se estabelecer que ape-
nas cerca de 50% de uma dose retal não irão passar pelo fígado.
Apesar de os fármacos administrados por inalação evitarem o
efeito de primeira passagem hepática, o pulmão também pode atu-
ar como local de perda de primeira passagem através da excreção e,
possivelmente, do metabolismo das drogas administradas por vias
não-gastrintestinais ("parenterais").
A SEQÜÊNCIA TEMPORAL DO EFEITO
DAS DROGAS
Os princípios de farmacocinética (discutidos neste capítulo) e os
da farmacodinâmica (analisados no Capo 2; Holford e Sheiner,
1981) proporcionam uma base para compreender a seqüência tem-
poral do efeito dos fármacos.
Efeitos Imediatos
No caso mais simples, os efeitos de uma droga estão diretamente
relacionados às suas concentrações plasmáticas; todavia, isso não
significa necessariamente que os efeitos sejam simplesmente para-
lelos à seqüência temporal das concentrações. Como a relação en-
tre a concentração e o efeito de uma droga não é linear (lembrar o
modelo de Emá.'descrito no Capo 2), o efeito em geral não será line-
armente proporcional à concentração.
Considere o efeito de um inibidor da enzima conversora de an-
giotensina (ECA), como o enalapril, sobre a concentração plasmá-
tica da ECA. A meia-vida do enalapril é de cerca de 3 horas. De-
pois de uma dose oral de 10 mg, a concentração plasmática máxi-
ma dentro de 3 horas é de cerca de 64 ng/mL. O enalapril é admi-
nistrado uma vez ao dia, de modo que, do momento em que alcan-
ça a sua concentração máxima até o final do intervalo entre as do-
ses vão transcorrer sete meias-vidas. A concentração do enalapril
depois de cada meia-vida e o grau correspondente de inibição da
ECA são mostrados na Fig. 3.5. O grau de inibição da ECA é cal-
culado utilizando-se o modelo de Emá."onde Emáx'o grau máximo
de inibição, é de 100%, e a ECso' de cerca de 1 ng/mL.
36 / FARMACOLOGIA
Observe que as concentrações plasmáticas de enalapril modifi-
cam-se por um fator de 16 no decorrer das primeiras 12 horas (qua-
tro meias-vidas) após atingir a concentração máxima, enquanto a
inibição da ECA diminui apenas de 20%. Como as concentrações
nesse período são muito elevadas em relação à EC50, o efeito sobre
a ECA é quase constante. Depois de 24 horas, ainda ocorre inibi-
ção de 33% da ECA. Isso explica por que uma droga com meia-
vida curta pode ser administrada uma vez ao dia e, mesmo assim,
manter seu efeito durante todo o dia. O fator-chave consiste numa
elevada concentração inicial em relação à EC50. Embora a concen-
tração plasmática dentro de 24 horas seja menos de 1 % de seu va-
lor máximo, essa concentração baixa ainda continua sendo metade
da EC50• Isso é muito comum para drogas que atuam sobre enzi-
mas (por exemplo, inibidores da ECA) ou que competem pelos
receptores (por exemplo, propranolol).
Quando as concentrações encontram-se na faixa entre um quarto
e quatro vezes a EC50, a seqüência temporal do efeito é essencial-
mente uma função linear do tempo - ocorre perda de 13% do
efeito a cada meia-vida a partir dessa faixa de concentração. Em
concentrações inferiores a um quarto da EC50, o efeito torna-se quase
diretamente proporcional à concentração, e a seqüência temporal
do efeito da droga acompanha o declínio exponencial da concen-
tração. Somente quando a concentração apresenta-se baixa em re-
lação à ECso é que o conceito de "meia-vida do efeito da droga"
assume algum significado.
Efeitos Tardios
As mudanças nos efeitos de uma droga são freqüentemente tardias
em relaçãD às alterações observadas na concentração plasmática. Esse
retardo pode refletir o tempo necessário para a distribuição da dro-
ga do plasma para o seu local de ação. Isso ocorre com quase todas
as drogas. O retardo devido à distribuição é um fenômeno farma-
cocinético, que pode ser responsável por retardos de alguns minu-
tos. Esse retardo de distribuição pode explicar a demora dos efeitos
após injeção intravenosa rápida de fármacos ativos sobre o sistema
nervoso central (SNC), como o tiopental.
Uma razão comum para os efeitos mais tardios das drogas -
particularmente aqueles que levam muitas horas ou até mesmo dias .
para se manifestar - é a renovação lenta de uma substância fisioló-
gica envolvida na expressão do efeito da droga Qusko e Ko, 1994).
Por exemplo, a varfarina atua como anticoagulante ao inibir a vita-
mina K epoxidase no fígado. Essa ação da varfarina ocorre rapida-
100
~/%deinibiçãO
80
60
40
20
o enquanto a insuficiência cardíaca costuma ser adequadamente
o 3 6 9 12 15 18 21 24
Tempo (h)
Fig. 3.5 Seqüência temporal das concentrações e efeitos do inibi-
dor da enzima conversora de angiotensina (ECA). A linha preta
mostra as concentrações plasmáticas de enalapril em nanogramas
por mililitro, após uma dose única oral. A linha cinza-clara indica a
percentagem de inibição de seu alvo, a ECA. Observe as diferentes
formas da curva de concentração-seqüência temporal (diminuição
de modo exponencial) e de efeito-seqüência temporal (diminuição
linear na sua porção central).
mente, e a inibição da enzima está estreitamente relacionada às con-
centrações plasmáticas do fármaco. Por exemplo, o efeito clínico da
varfarina sobre o tempo de protrombina reflete uma diminuição na
concentração do complexo protrombínico de fatores da coagulação
(ver Fig. 34.7). A inibição da vitamina K epoxidase diminui a síntese
desses fatores da coagulação, porém o complexo apresenta meia-vida
longa (cerca de 14 dias), e é essa meia-vida que determina o tempo
necessário para que a concentração de fatores da coagulação alcance
um novo estado de equilíbrio dinâmico e para que um efeito da dro-
ga se manifeste, refletindo a concentração plasmática de varfarina.
Efeitos Cumulativos
Alguns efeitos farmacológicos estão mais obviamente relacionados
a uma ação cumulativa do que a uma ação rapidamente reversível.
A toxicidade renal dos antibióticos aminoglicosídicos (por exem-
plo, gentamicina) é maior quando são administrados na forma de
infusão constante, em comparação com a sua administração inter-
mitente. Acredita-se que o acúmulo do aminoglicosídio no córtex
renal seja responsável pela lesão renal. Embora ambos os esquemas
de doses produzam a mesma concentração média no estado de equi-
líbrio dinâmico, o esquema de doses intermitentes produz concen-
trações máximas muito mais elevadas, que saturam um mecanismo
de captação no córtex; por conseguinte, o acúmulo total de amino-
glicosídios é menor. A diferença na toxicidade é uma conseqüência
previsível dos diferentes padrões de concentração e do mecanismo
de captação passível de saturação.
O efeito de muitas drogas utilizadas no tratamento do câncer
também reflete uma ação cumulativa - por exemplo, o grau de
ligação de uma droga ao DNA é proporcional à sua concentração
e, em geral, é irreversível. Por conseguinte, o efeito observado so-
bre o crescimento do tumor é uma conseqüência da exposição cu-
mulativa ao fármaco. As medidas de exposição cumulativa, como a
ASC, proporcionam uma maneira de individualizar o tratamento
(Evans etal., 1998).
A ABORDAGEM DA CONCENTRAÇÃO-ALVO
NO PLANEJAMENTO DE UM ESQUEMA
POSOLÓGICO RACIONAL
Um esquema posológico racional baseia-se na pressuposição de que
existe uma concentração-alvo que irá produzir o efeito terapêutico
desejado. Considerando-se os fatores farmacocinéticos que deter-
minam a relação dose-concentração, é possível individualizar o es-
quema de doses para obter a concentração-alvo. As faixas de con-
centração eficazes apresentadas no Quadro 3.1 fornecem uma di-
retriz para as concentrações medidas quando os pacientes estão sendo
tratados efetivamente. Em geral, deve-se escolher a concentração-
alvo inicial na extremidade inferior dessa faixa. Em alguns casos, a
concentração-alvo também irá depender do objetivo terapêutico
específico - por exemplo, o controle da fibrilação atrial pela digo-
xi na requer freqüentem ente uma concentração-alvo de 2 ng/mL,
tra-
tada com uma concentração-alvo de 1 ng/mL.
Dose de Manutenção
Na maioria das situações clínicas, os fármacos são administrados de
modo a manter um estado de equilíbrio dinâmico do fármaco no
organismo, isto é, administra-se em cada dose uma quantidade exa-
tamente suficiente do fármaco para repor o fármaco eliminado desde
a dose anterior. Assim, o cálculo da dose de manutenção apropria-
da constitui um objetivo primordial. A depuração é o termo far-
 FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA / 37

macocinético de maior importância a ser considerado na definição
de um esquema posológico racional de uma droga no esrado de
equilíbrio dinâmico. Nesse estado, a taxa de administração ("taxa
de entrada") deve ser igual à taxa de eliminação ("taxa de saída"). A
substituição da concentração (C) pela concentração-alvo (CA) na
equação (4) permite prever a taxa de dose de manutenção:
Taxa de administração da doseed = Taxa de eliminaçãoed
=CLxCA
macocinético específico. Por outro lado, a determinação das con-
centrações máxima e mínima no estado de equilíbrio dinâmico exige
outras pressuposições sobre o modelo farmacocinético. O fator de
acumulação (equação [7]) admite que a droga segue um modelo de
compartimento no corpo (Fig. 3.2B), enquanto a previsão da con-
centração máxima pressupõe que a taxa de absorção é muito mais
rápida do que a taxa de eliminação. Essas suposições são habitual-
mente razoáveis para o cálculo das concentrações máximas e míni-
~ mas estimadas numa situação clínica.

Por conseguinte, se a concentração-alvo desejada for conheci- Dose de Ataque

da, a depuração desse paciente irá determinar a taxa de administra-
ção das doses. Se o fármaco for administrado por uma via cuja bio- Quando o tempo levado para atingir o estado de equilíbrio dinâ-
disponibilidade é inferior a 100%, a taxa de administração ptevista mico é apreciável, como no caso de fármacos com meias-vidas lon-
pela equação (9) deve ser modificada. Para a administração de do- gas, pode ser desejável administrar uma dose de ataque capaz de
ses por via oral: elevar imediatamente a concentração plasmática do fármaco até o
nível-alvo. Na teoria, é necessário calcular apenas a quantidade
Taxa de administração Taxa de administração necessária da dose de ataque - e não a taxa de sua administração
de doseo,.' de doses - e, à primeira vista, isso é o que realmente se faz. O volume de
F oral (10)
distribuição constitui o fator de proporcionalidade que relaciona a
quantidade total de fármaco no corpo com a sua concentração plas-
Se forem administradas doses intermitentes, calcula-se a dose de
mática (Cp); para que uma dose de ataque alcance a concentração-
manutenção da seguinte maneira: alvo, obtém, a partir da equação (1):

Dose de manutenção = Quantidade no corpo

Taxa de administração x intervalo entre as doses (11) Dose de ataque = imediatamente após
a dose de ataque
(Ver o Boxe, Exemplo: Cálculo da Dose de Manutenção.) = Vd x CA (12)

Observe que a concentração no estado de equilíbrio dinâmico,
obtida através de infusão contínua, ou a concentração média, após
doses intermitentes dependem exclusivamente da depuração. Não
é necessário conhecer o volume de distribuição nem a meia-vida do
fármaco para determinar a concentração plasmática média espera-
da a partir de determinada taxa de administração, ou para prever a
taxa de administração para uma concentração-alvo desejada. A Fig.
3.6 mostra que, em diferentes intervalos entre doses, as curvas de
concentração-tempo terão valores máximos e mínimos diferentes,
embora o nível médio seja sempre de 10 mg/L.
As estimativas da taxa de administração e das concentrações mé-
dias em estado de equilíbrio dinâmico, que podem ser calculadas
com o uso da depuração, não dependem de qualquer modelo far-
No caso do exemplo da teofilina apresentado no Boxe, Exem-
plo: Cálculo da Dose de Manutenção, a dose de ataque seria de 350
mg (35 L X 10 mg/L) para uma pessoa de 70 kg. Para a maioria
dos fármacos, a dose de ataque pode ser administrada em dose úni-
ca pela via de administração escolhida.
Até esse ponto, ignoramos o fato de que algumas drogas seguem
uma farmacocinética mais complexa de múltiplos compartimentos,
como, por exemplo, o processo de distribuição ilustrado pelo modelo
de dois compartimentos na Fig. 3.2. Isso se justifica na grande maio-
ria dos casos. Todavia, em algumas situações, a fase de distribuição
não pode ser ignorada, particularmente no que diz respeito ao cálculo
das doses de ataque. Se a taxa de absorção for rápida em relação à dis-
tribuição, isso sempre ocorre no caso da administração intravenosa na

EXEMPLO: CÁLCULO DA DOSE DE MANUTENÇÃO

.. '-~ --- ---- -- -- - .. - -- - ..- -- -- .. -- - .. - - '-- .. - -- -- - "' .. --- .

Pretende-se obter uma concentração plasmática-alvo de teofilina a infusão intravenosa contínua. De acordo com o Quadro 3.1, Focal
de 10 mg/L para alívio da asma brônquica aguda num paciente. é de 0,96. Quando o intervalo entre as doses for de 12 horas, cada
Se o paciente não for fumante e estiver normal sob os demais as- dose de manutenção deverá ser de:
pectos, à exceção da asma, podemos utilizar a depuração média
apresentada no Quadro 3.1, isto é, 2,8 Uh/70 g. Como o fárma- Dose de - Taxa de administracão x Intervalo entre as doses
co será administrado na forma de infusão intravenosa, F = 1. manutenção - F

Taxa de administração = CL x CA
= 28 mg/h x 12 horas
0,96
= 2,8 Uh/70 kg x 10 mg/L
= 28 mg/h/70 kg = 350 mg

Por conseguinte, nesse paciente, a velocidade de infusão apro-
priada seria de 28 mg/h/70 kg.
Se a crise de asma for aliviada, o médico poderá desejar man-
ter esse nível plasmático com teofilina por via oral, que poderá ser
administrada a cada 12 horas, utilizando uma formulação de li-
beração prolongada para aproximar-se da situação observada com
Um comprimido ou cápsula de concentração próxima à dose
ideal de 350 mg seria então prescrito a intervalos de 12 horas. Se
fosse utilizado um intervalo de 8 horas entre as doses, a dose ide-
ai seria de 233 mg; e se o fármaco fosse administrado uma vez ao
dia, a dose seria de 700 mg. Na prática, pode-se omitir F do cál-
culo, visto que o seu valor é próximo de 1.
Üü- c~
38
üo
E ,'"
'"
êi
.52
C fi)
C»
:tií
.s
/5
FARMACOLOGIA
10
o'"'" 20
15

:::J

25

Tempo (h)

Fig. 3.6 Relação entre a freqüência de doses e as concentrações plasmáticas máxima e mínima quando se deseja obter o nível plasmático
de teofilina no estado de equilíbrio dinâmico de 10 mg/L. A linha em elevação suave (linha preta cheia) mostra a concentração plasmática
obtida com uma infusão intravenosa de 28 mg/h. As doses para administração a cada 8 horas (linha cinza-clara) são de 224 mg; para
administração a cada 24 horas (linha cinza-escura), de 672 mg. Em cada um desses 3 casos, a concentração plasmática média no estado
de equilíbrio dinâmico é de 10 mg/L.

forma de "bolo", a concentração plasmática do fármaco alcançada com
uma dose de ataque apropriada - calculada utilizando o volume de
distribuição - pode ser, em princípio, consideravelmente maior do
que a desejada. Pode ocorrer toxicidade grave, ainda que transitória.
Esse aspecto pode ser particularmente importante, como, por exem-
plo, na administração de agentes antiarrítmicos, como a lidocaína, em
que pode ocorrer uma resposta tóxica quase imediata. Por conseguin-
te, enquanto a estimativa da quantidade de uma dose de ataque pode
ser muito correta, a taxa de administração pode ser, algumas vezes, de
suma importância para evitar concentrações excessivas da droga, e a
administração lenta de um fármaco por via intravenosa (no decorrer
de alguns minutos e não em questões de segundos) é quase sempre
uma prática prudente. No caso das doses intravenosas de teofilina, as
injeções iniciais devem ser administradas durante um período de 20
minutos, a fim de reduzir a possibilidade de concentrações plasmáti-
cas elevadas durante a fase de distribuição.
Quando são administradas doses intermitentes, a dose de ata-
que calculada a partir da equação (12) só irá alcançar a concentra-
ção média no estado de equilíbrio dinâmico e não irá equivaler à
concentração máxima nesse estado (ver Fig. 3.6). Para correspon-
der à concentração máxima em estado de equilíbrio dinâmico, a dose
de ataque pode ser calculada a partir da equação (13):
Dose de ataque = Dose de manutenção x
Fator de acumulação (13)
MONITORIZAÇÃO DE DROGAS
TERAPÊUTICAS: RELACIONANDO A dicador útil das conseqüências funcionais da insuficiência cardíaca,
FARMACOCINÉTICA COM A
FARMACODINÂMICA
Os princípios básicos descritos anteriormente podem ser aplicados à
interpretação das medidas das concentrações de fármacos na clínica,
com base em três variáveis farmacocinéticas principais: absorção,
depuração e volume de distribuição (e a variável derivada, a meia-
vida), e em duas variáveis farmacodinâmicas: o efeito máximo passí-
vel de ser alcançado no tecido-alvo e a sensibilidade do tecido ao fár-
maco. As doenças podem modificar todos esses parâmetros, e a capa-
cidade de prever o efeito de estados mórbidos sobre os parâmetros
farmacocinéticos é importante para o ajuste correto das doses nesses
casos. (Ver Boxe A Estratégia da Concentração-alvo.)
Variáveis Farmacocinéticas
A. ABSORÇÃO
A quantidade do fármaco que penetra no organismo depende da
obediência do paciente ao esquema prescrito e da taxa e extensão
de sua transferência do local de administração para o sangue.
A superdosagem e as doses insuficientes em relação à dose pres-
crita - constituindo, ambas as situações, aspectos da falta de obedi-
ência ao tratamento - podem ser freqüentemente detectadas atra-
vés da determinação das concentrações quando são obtidos desvios
significativos em relação aos valores esperados. Se for constatada uma
obediência adequada ao tratamento, a presença de anormalidades na
absorção do intestino delgado pode constituir a causa das concentra-
ções anormalmente baixas do fármaco. As variações no grau de bio-
disponibilidade raramente são produzidas por irregularidades na fa-
bticação da formulação farmacológica específica. Com mais freqüên-
cia, as variações na biodisponibilidade são devidas ao metabolismo
da droga durante a sua absorção.
B. DEPURAÇÃO
Pode-se esperar uma depuração anormal na presença de comprome-
timento significativo da função renal, hepática ou cardíaca. A depu-
ração da creatinina fornece um indicador quantitativo útil da função
renal. Por outro lado, a depuração de drogas pode constituir um in-
renal ou hepática, freqüentemente com maior precisão do que os
achados clínicos ou outros testes laboratoriais. Por exemplo, quando
a função renal está sofrendo rápida alteração, a estimativa da depura-
ção dos antibióticos aminoglicosídicos pode constituir um indicador
mais acurado da filtração glomerular do que a creatinina sérica.
Foi constatado que a doença hepática diminui a depuração e pro-
longa a meia-vida de muitas drogas. Todavia, para muitas outras dro-
gas comprovadamente eliminadas por processos hepáticos, não foram
observadas alterações na sua depuração ou meia-vida na presença de
hepatopatia semelhante. Isso reflete o fato de que a presença de doen-
ça hepática nem sempre afeta a depuração hepática intrínseca. No

A ESTRATÉGIA DA CONCENTRAÇÃO-ALVO
.. -- -- .. -- --- ---- .. --- - -
.. --~-- -~ ---
o reconhecimento do papel essencial da concentração na ligação
entre farmacocinética e farmacodinãmica leva, naturalmente, à
estratégia da concentração-alvo. Os princípios de farmacodinãmica
podem ser utilizados para prever a concentração necessária para
obter determinado grau de efeito terapêutico. A seguir, essa con-
centração-alvo pode ser alcançada ao utilizar os princípios farma-
cocinéticos para definir um esquema posológico apropriado (Hol-
ford, 1999). A estratégia da concentração-alvo é um processo de
otimização da dose para o paciente, com base numa resposta subs-
tituta medida, como a concentração da droga:
momento atual, não existe nenhum marcador confiável da função
hepática de metabolismo das drogas que possa ser utilizado para pre-
ver alterações na depuração hepática, de modo análogo ao uso da de-
puração da creatinina como marcado r da depuração renal de drogas.
C. VOLUME DE DISTRIBUiÇÃO
O volume aparente de distribuição reflete um equilíbtio entre a
droga nos tecidos, que diminui a sua concenttação plasmática e torna
o volume aparente maior, e sua ligação às proteínas plasmáticas, que
aumenta a concentração plasmática e torna o volume aparente
menor. A ocorrência de alterações na ligação do fármaco aos teci-
dos ou às proteínas plasmáticas pode modificar o volume de distri-
buição aparente determinado a partir de medidas da concentração
plasmática. Os indivíduos idosos apresentam uma redução relativa
da massa muscular esquelética e tendem a apresentar um volume
de distribuição aparente menor da digoxina (que se liga às proteí-
nas musculares). O volume de distribuição pode ser superestimado
em pacientes obesos quando baseado no peso corporal, e quando a
droga não penetra adequadamente os tecidos adiposos, como é o
caso da digoxina. Por outro lado, a teofilina apresenta um volume
de distribuição semelhante ao da água corporal total. O tecido adi-
poso contém quase tanta água quanto outros tecidos, de modo que
o volume de distribuição total aparente da teofilina é proporcional
ao peso corporal, mesmo nos pacientes obesos.
O acúmulo anormal de líquido - edema, ascite, derrame pleu-
ral- pode aumentar acentuadamente o volume de distribuição de
fármacos como a gentamicina, que são hidrofílicos e apresentam
pequenos volumes de distribuição.
D. MEIA-VIDA
As diferenças entre a depuração e a meia-vida são importantes para
definir os mecanismos subjacentes ao efeito de um estado mórbido
sobre o processamento das drogas. Por exemplo, a meia-vida do dia-
zepam aumenta com a idade. Quando se relaciona a depuração com
a idade, verifica-se que a depuração desse fármaco não se modifica
com a idade. O aumento da meia-vida do diazepam resulta, na re-
alidade, de alterações no volume de distribuição com a idade; os
processos metabólicos responsáveis pela eliminação do fármaco são
bastante constantes.
Variáveis Farmacodinâmicas
A. EFEITO MÁXIMO
Todas as respostas farmacológicas devem ter um efeito máximo
(Emáx). Independentemente do grau de concentração do fármaco,
FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA / 39
---- --- --~._--_ .. -- -_ .. - --- ..~-_.. -- .. -- --- --- .
1. Escolher a concentração-alvo, CA.
2. Prever o volume de distribuição (Vd) e a depuração (CL), com
base em valores-padrão na população (por exemplo, Quadro
3.1), devendo-se proceder a um ajuste para certos fatores,
como peso corporal e função renal.
3. Administrar uma dose de ataque ou dose de manutenção cal-
culada a partir da CA, Vd e CL.
4. Medir a resposta do paciente e a concentração do fármaco.
5. Rever a Vd e/ou a CL, com base na concentração medida.
6. Repetir as etapas 3-5, ajustando a dose prevista para obter a
CA.
atinge-se um ponto além do qual não ocorre mais nenhum incre-
mento na resposta.
Se o aumento da dose em determinado paciente não produzir
uma resposta clínica adicional, é possível que se tenha alcançado o
efeito máximo. O reconhecimento máximo é útil para evitar au-
mentos ineficazes da dose, com seu risco iminente de toxicidade.
B. SENSIBILIDADE
A sensibilidade do órgão-alvo à concentração da droga reflete-se na
concentração necessária para produzir 50% do efeito máximo, a
EC5o' A ausência de resposta devido a uma diminuição da sensibi-
lidade à droga pode ser detectada ao determinar - num paciente
que não estiver apresentando melhora - as concentrações do fár-
maco, que habitualmente estão associadas a uma resposta terapêu-
tica. Isso pode resultar de alguma anormalidade fisiológica - como,
por exemplo, a hipercalemia, que diminui a responsividade à digo-
xina - ou antagonismo farmacológico - como, por exemplo, os
bloqueadores dos canais de cálcio que comprometem a resposta
inotrópica à digoxina.
Em geral, a sensibilidade aumentada a determinado fármaco é
indicada por respostas exageradas a doses pequenas ou moderadas.
A natureza farmacodinâmica dessa sensibilidade pode ser confirma-
da pela determinação das concentrações do fármaco, que estão bai-
xas em relação ao efeito observado.
INTERPRETAÇÃO DAS MEDIDAS DA
CONCENTRAÇÃO DE DROGAS
Depuração
A depuração constitui o fator mais importante para determinar as
concentrações dos fármacos. A interpretação da determinação das
concentrações de uma droga depende de uma compreensão clara
de três fatores passíveis de influenciar a depuração: a dose, o fluxo
sangüíneo e a função intrínseca do fígado e dos rins. Cada um des-
ses fatores deve ser considerado quando se interpreta a depuração
estimada a partir da determinação das concentrações do fármaco.
Além disso, é preciso reconhecer que as alterações na ligação às pro-
teínas podem levar uma pessoa imprudente a acreditar que ocorre
alguma alteração da depuração, quando, na verdade, a eliminação
da droga não é alterada (ver Boxe Ligação às Proteínas Plasmáticas:
Isso É Importante?). Os fatores que afetam a ligação às proteínas
incluem os seguintes:
1. Concentração de albumina: Certos fármacos como a fenito-
ína, os salicilatos e a disopiramida, ligam-se extensamente à albu-
mina plasmática. Os níveis de albumina estão baixos em muitos
40 / FARMACOLOGIA
LIGAÇÃO ÀS PROTEíNAS PLASMÁTICAS:
Com freqüência, menciona-se a ligação às proteínas plasmáticas
como um fator que desempenha um papel na farmacocinética,
na farmacodinâmica e nas interações farmacológicas. Entretan-
to, não há exemplos clinicamente relevantes de alterações no pro-
cessamento ou nos efeitos das drogas que possam ser claramen-
te atribuídos a alterações na ligação às proteínas plasmáticas (Be-
net e Hoener 2002). A idéia de que, se uma droga for deslocada
das proteínas plasmáticas, haverá aumento na concentração da
droga não-ligada e no seu efeito e, talvez, com produção de toxi-
cidade parece constituir um mecanismo simples e óbvio. Infeliz-
mente, essa teoria simples, que é apropriada para o tubo de en-
saio, não funciona no organismo, que é um sistema aberto, ca-
paz de eliminar a droga não-ligada.
Em primeiro lugar, uma alteração aparentemente radical na
fração não-ligada de uma droga, de 1 para 10%, libera menos de
5% da quantidade total da droga existente no corpo para o re-
servatório não-ligado, visto que menos de um terço da droga no
corpo está ligado às proteínas plasmáticas, mesmo nos casos mais
extremos, como, por exemplo, a varfarina. Naturalmente, a dro-
ga deslocada das proteínas plasmáticas irá se distribuir por todo o
estados mórbidos, resultando em concentrações totais mais baixas
do fármaco.
2. Concentração da glicoproteína ácida alfaj: A glicoproteína
ácida aI é uma importante proteína de ligação, com sítios de liga-
ção para fármacos como a quinidina, a lidocaína e o propranolol.
Apresenta-se aumentada em distúrbios inflamatórios agudos e pro-
voca alterações significativas na concentração plasmática total des-
ses fármacos, embora a sua eliminação não seja alterada.
3. Ligação às proteínas de capacidade limitada: A ligação dos fár-
macos às proteínas plasmáticas é de capacidade limitada. As concen-
trações terapêuticas de salicilatos e prednisolona apresentam uma li-
gação às proteínas que depende da concentração. Como a concentra-
ção do fármaco não-ligado é determinada pela sua taxa de adminis-
tração e depuração - que não é alterada, no caso dessas drogas de
baixa relação de extração, pela ligaçãoàs proteínas -, os aumentos na
taxa de administração irão produzir alterações correspondentes na
concentração da droga não-ligada farmacodinamicamente importan-
te. A concentração total do fármaco irá aumentar menos rapidamente
do que o sugerido pela taxa de administração, visto que a ligação às
proteínas aproxima-se da saturação em concentrações mais elevadas.
História do Esquema Posológico
É essencial obter uma história acurada das doses administradas para
obter proveito máximo da determinação da concentração de um
fármaco. Com efeito, se a história posológica for incompleta ou não
for conhecida, a determinação das concentrações do fármaco per-
de todo o seu valor preditivo.
Momento Apropriado de Coleta das
Amostras para Determinação das
Concentrações de uma Droga
A informação sobre a taxa e a extensão de absorção de um fármaco
em determinado paciente raramente apresenta grande importância
clínica. Entretanto, a absorção ocorre habitualmente durante as
primeiras duas horas após administração do fármaco e varia de acor-
do com a ingestão do alimento, a postura e a atividade. Por conse-
ISSO·É IMPORTANTE?
volume de distribuição, de modo que um aumento de 5% na
quantidade da droga não-ligada no organismo irá produzir, quan-
do muito, um aumento de 5% na droga não-ligada farmacologi-
camente no local de ação.
Em segundo lugar, quando a quantidade da droga não-ligada
no plasma aumenta, a sua taxa de eliminação também aumenta
(se a depuração da droga não-ligada não for alterada), e, depois
de quatro meias-vidas, a concentração não-ligada retornará a seu
valor anterior no estado de equilíbrio dinâmico. Quando foram
estudadas interações farmacológicas associadas ao deslocamen-
to da ligação às proteínas e a efeitos clinicamente importantes,
foi constatado que a droga deslocadora também é um inibidor
da depuração, sendo a alteração na depuração da droga não-li-
gada o mecanismo relevante para explicar a interação.
A importância clínica da ligação às proteínas plasmáticas serve
apenas para ajudar a interpretação das concentrações medidas dos
fármacos. Quando as concentrações das proteínas plasmáticas
estão abaixo do normal, as concentrações totais do fármaco se-
rão mais baixas, porém as concentrações não-ligadas não serão
afetadas.
guinte, é importante evitar coletar uma amostra de sangue até que
a absorção seja completa (cerca de 2 horas após uma dose oral). As
tentativas de medir as concentrações máximas logo após a adminis-
tração oral de um fármaco geralmente não são bem-sucedidas e
comprometem a validade da determinação, visto que não se pode
ter certeza de que a absorção esteja completa.
Alguns fármacos, como a digoxina e o lítio, necessitam de várias
horas para a sua distribuição pelos tecidos. As amostras para deter-
minação da digoxina devem ser coletadas pelo menos 6 horas após
a última dose, enquanto as para o lítio devem ser obtidas imediata-
mente antes da próxima dose (em geral, 24 horas após a última dose).
Os aminoglicosídios distribuem-se com muita rapidez; entretanto,
mesmo assim é prudente aguardar 1 hora após a administração de
uma dose para coletar uma amostra.
A depuração é facilmente estimada a partir da taxa de adminis-
tração e da concentração média no estado de equilíbrio dinâmico.
As amostras de sangue devem ser obtidas em momentos apropria-
dos para estimar a concentração no estado de equilíbrio dinâmico.
Contanto que se tenha alcançado um estado de equilíbrio dinâmi-
co (pelo menos três meias-vidas de administração constante), uma
amostra obtida próxima ao ponto médio do intervalo entre as do-
ses geralmente estará próxima da concentração média no estado de
equilíbrio dinâmico.
Previsões Iniciais do Volume de
Distribuição e Depuração
A. VOLUME DE DISTRIBUiÇÃO
O volume de distribuição em determinado paciente costuma ser
calculado, utilizando-se o peso corporal (pressupõe-se um peso de
70 kg para os valores fornecidos no Quadro 3.1). Se o paciente for
obeso, os fármacos que não penetram facilmente no tecido adiposo
(por exemplo, gentamicina e digoxina) devem ter o seu volume
calculado a partir do peso corporal ideal, da seguinte maneira:
Peso corporal ideal (kg) = 52 + 1,9 kg/em altura acima
de 1,52 m (homens) (14)
= 49 + 1,7 kg/em altura acima
de 1,52 m (mulheres)

Os pacientes com edema, ascite ou derrame pleural proporcio-
nam aos antibióticos aminoglicosídicos (por exemplo, gentamici-
na) um volume de distribuição maior do que o previsto pelo peso
corporal. Nesses pacientes, deve-se corrigir o peso corporal da se-
guinte maneira: subtrair o excesso estimado de líquido acumulado
do peso corporal medido. Utilizar o peso corporal "normal" resul-
tante para calcular o volume de distribuição normal. Por fim, esse
volume normal deve ser aumentado de 1 L para cada quilograma
de excesso de líquido estimado. Essa correção é importante, devido
aos volumes de distribuição relativamente pequenos dessas drogas
hidrossolúveis.
B. DEPURAÇÃO
As drogas depuradas por via renal freqüentem ente exigem um ajuste
da depuração proporcional à função renal. Isso pode ser conveni-
entemente estimado a partir da depuração da creatinina, calculada
a partir de uma única determinação dos níveis séricos da creatinina
e da taxa de produção prevista da creatinina.
A taxa de produção prevista de creatinina em mulheres é de 85%
do valor calculado, visto que possuem menor massa muscular por
quilograma, sendo a massa muscular o fator que determina a pro-
dução de creatinina. A massa muscular como fração do peso cor-
poral diminui com a idade, razão pela qual a idade aparece na equa-
ção de Cockcrott-Gault.*
A diminuição da função renal com a idade independe da re-
dução na produção de creatinina. Devido à dificuldade em obter
coletas completas de urina, a depuração de creatinina calculada
dessa maneira é, pelo menos, tão confiável quanto as estimativas
baseadas nas coletas de urina. Deve-se utilizar o peso corporal
ideal para pacientes obesos, devendo-se proceder à devida corre-
ção para a debilitação muscular observada em pacientes grave-
mente doentes.
Revisão das Estimativas Individuais do
Volume de Distribuição e da Depuração
A abordagem criteriosa para a interpretação das concentrações de
fármacos compara as previsões de parâmetros farmacocinéticos e
concentrações esperadas com os valores medidos. Quando as con-
centrações medidas diferem em mais de 20% dos valores previstos,
devem-se calcular estimativas revistas do Vd ou da CL para o paci-
* A equação de Cockcroft-Gault é fornecida no Capo 61.
FARMACOClNÉTICA E FARMACODINÂMICA / 41
ente, utilizando-se a equação (1) ou a equação (2). Se a alteração
calculada for um aumento de mais 100% ou uma redução de mais
de 50% no Vd ou na CL, deve-se proceder a um exame criterioso
das pressuposições feitas sobre o momento apropriado de coleta das
amostras e história do esquema de doses.
Por exemplo, se um paciente estiver tomando 0,25 mg de digo-
xina ao dia, o médico pode esperar uma concentração do fármaco
de cerca de 1 ng/mL. Essa previsão baseia-se em valores típicos para
a biodisponibilidade de 70% e a depuração total de cerca de 7 L/h
(CL"nalde 4 L/h, CLnão."nalde3 L/h). Se o paciente tiver insuficiên-
cia cardíaca, a depuração não-renal (hepática) pode estar reduzida
à metade, devido à congestão hepática e hipoxia, de modo que a
depuração esperada passa a ser de 5,5 L/h. A concentração espera-
da é, então, de cerca de 1,3 ng/mL. Suponhamos que a concentra-
ção realmente medida seja de 2 ng/mL. O bom senso deve sugerir
a necessidade de reduzir a dose diária à metade para obter uma con-
centração-alvo de 1 ng/mL. Essa abordagem implica uma depura-
ção revista de 3,5 L/h. A depuração menor em comparação com o
valor esperado de 5,5 L/h pode refletir um comprometimento adi-
cional da função renal, devido à insuficiência cardíaca.
Com freqüência, essa técnica é enganosa se não for alcançado
um estado de equilíbrio dinâmico. É necessário que transcorra pelo
menos uma semana de administração regular (três a quatro meias-
vidas) para que o método implícito seja confiável.
REFERÊNCIAS
Bener LZ, Hoener B: Changes in plasma prorein binding have lirrle
clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2002;71:] ] 5.
Evans WE et ai: Conventional compared wirh individualized
chemorherapy for childhood acure Iymphoblasric leukemia. N
EngI J Med 1998;338:499.
Holford NHG: Pharmacokineric and pharmacodynamic principies.
2003; http://www.healrh.auckland.ac.nz/courses/Human -
bi02511.
Holford NHG, Sheiner LB: Undersranding rhe dose-effect relarion-
ship. Clin Pharmacokiner 1981 ;6:429.
Holford NHG: Targer concentrarion intervention: Beyond Y2K. Br
J C1in PharmacoI 1999;48:9.
Jusko WJ, Ko He Physiologic indirect response models character-
ize diverse rypes of pharmacodynamic effecrs. Clin Pharmacol
Ther 1994;56:406.
Speighr T. Holford NHG: Avais Drug Treatment, 4rh ed. Adis
Internarional, ]997.
 B,iotransformação das DJogas
Maria A/mira Correia, PhD
Os seres humanos são constantemente expostos a uma ampla vari-
edade de compostos estranhos, denominados xenobióticos - subs-
tâncias absorvidas pelos pulmões ou pela pele ou, mais comumen-
te, ingeridas de modo involuntário na forma de compostos presen-
tes em alimentos e líquidos ou, deliberadamente, como drogas para
fins terapêuticos ou "recreativos". A exposição a xenobióticos am-
bientais pode ser inadvertida e acidental ou - quando presentes
como componentes do ar, da água e dos alimentos - inevitável.
Alguns xenobióticos são inócuos, porém muitos deles podem pro-
vocar respostas biológicas. Com freqüência, essas respostas bioló-
gicas dependem da conversão da substância absorvida num meta-
bólito ativo. A discussão seguinte aplica-se aos xenobióticos de modo
geral (incluindo as drogas) e, em certo grau, a compostos endógenos.
POR QUE A BIOTRANSFORMAÇÃO DAS
DROGAS É NECESSÁRIA?
A excreção renal desempenha um papel fundamental na interrup-
ção da atividade biológica de algumas drogas, particularmente das
que possuem pequenos volumes moleculares ou características po-
lares, como grupos funcionais que são totalmente ionizados em
pH fisiológico. Entretanto, muitas drogas não apresentam essas
propriedades físico-químicas. As moléculas orgânicas farmacolo-
gicamente ativas tendem a ser lipofílicas e permanecem não-ioni-
zadas ou apenas parcialmente ionizadas em pH fisiológico. Com
freqüência, ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas. Essas
substâncias não são facilmente filtradas no glomérulo. A nature-
za lipofílica das membranas tubulares renais também facilita a re-
absorção de compostos hidrofóbicos após a sua filtração glome-
rular. Em conseqüência, a maioria das drogas teria uma duração
de ação prolongada, se o término de sua ação dependesse exclusi-
vamente da excreção renal.
O metabolismo é um processo alternativo, que pode levar ao
término da atividade biológica ou à sua alteração. Em geral, os xe-
nobióticos lipofílicos são transformados em produtos mais polares
e, portanto, passíveis de excreção mais fácil. O papel que o meta-
bolismo pode desempenhar na inativação das drogas lipossolúveis
pode ser notável. Assim, por exemplo, os barbitúricos lipofílicos,
como o tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas extremamen-
te longas, não fosse a sua conversão metabólica em compostos mais
hidrossolúveis.
Com freqüência, os produtos metabólicos apresentam menos
atividade farmacodinâmica do que a droga original e podem até mes-
mo ser inativos. Todavia, alguns produtos de biotransformação apre-
sentam atividade aumentada ou propriedades tóxicas. É interessante
assinalar que a síntese de substratos endógenos, como os hormôni-
os esteróides, o colesterol, os congêneres ativos da vitamina D e os
ácidos biliares, envolve muitas vias catalisadas por enzimas associa-
das ao metabolismo de xenobióticos. Por fim, as enzimas envolvi-
das no metabolismo de drogas foram exploradas no desenvolvimen-
to de pró-drogas farmacologicamente inativas, que são convertidas
em moléculas ativas no organismo.
O PAPEL DA BIOTRANSFORMAÇÃO NO
PROCESSAMENTO DAS DROGAS
As biotransformações metabólicas ocorrem, em sua maioria, em
algum ponto entre a absorção da droga na circulação geral e a sua
eliminação renal. Algumas transformações são observadas na luz
intestinal ou na parede do intestino. Em geral, todas essas reações
podem ser classificadas em duas grandes categorias, denominadas
reações de fase I e de fase 11 (Fig. 4.1).
Em geral, as reações de fase I convertem a droga original num
metabólito mais polar ao introduzir ou expor um grupo funcional
(-OH, -NH2, -SH). Com freqüência, esses metabólitos são inati-
vos, embora, em alguns casos, a atividade seja apenas modificada.
Se os metabólitos de fase I forem polares o suficiente, podem
ser facilmente excretados. Entretanto, muitos produtos de fase I não
são rapidamente eliminados e sofrem uma reação subseqüente, em
que um substrato endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfú-
rico, ácido acético ou aminoácido, combina-se com o grupo funcio-
nal recém-incorporado, formando um conjugado altamente polar.
Essas reações de conjugação ou sintéticas constituem a característi-
ca básica do metabolismo de fase lI. Uma grande variedade de dro-
gas sofre reações seqüenciais de biotransformação, embora, em al-
guns casos, a droga original já possa ter um grupo funcional capaz
de formar diretamente um conjugado. Assim, por exemplo, sabe-
se que a porção hidrazida da isoniazida forma um conjugado N-
acetil numa reação de fase n. A seguir, esse conjugado atua como
substrato para uma reação de fase 1, isto é, hidrólise a ácido
isonicotínico (Fig. 4.2). Por conseguinte, as reações de fase n po-
dem, na verdade, preceder as reações de fase I.
ONDE OCORREM AS BIOTRANSFORMAÇÔES
DAS DROGAS?
Embora todos os tecidos tenham alguma capaCidade de metaboli-
zar drogas, o fígado é o principal órgão de metabolismo das drogas.
Outros tecidos que apresentam considerável atividade incluem o
trato gastrintestinal, os pulmões, a pele e os rins. Após administra-
ção oral, muitas drogas (por exemplo, isoproterenol, meperidina,
pentazocina, morfina) são absorvidas intactas a partir do intestino
delgado transportadas inicialmente pelo sistema porta até o fígado,
onde sofrem extenso metabolismo. Esse processo foi denominado
efeito de primeira passagem (ver Capo 3). Alguns fármacos admi-
nistrados por via oral (por exemplo, clonazepam, clorpromazina)
são metabolizados mais extensamente no intestino do que no fíga-
do. Por conseguinte, o metabolismo intestinal pode contribuir para
o efeito global de primeira passagem. Os efeitos de primeira passa-
gem podem limitar tão acentuadamente a biodisponibilidade de
fármacos administrados por via oral, que é necessário recorrer a vias
alternativas de administração para a obtenção de níveis sangüíneos
terapeuricamente eficazes. A parte inferior do intestino abriga mi-
crorganismos intestinais, que são capazes de efetuar muitas reações
de biotransformação. Além disso, as drogas podem ser metaboliza-
 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS / 43

ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO 10 endoplasmático rugoso (carregados de ribossomos) e liso (des-

provido de ribossomos). Enquanto os microssomos rugosos tendem
a dedicar-se à síntese de proteínas, os microssomos lisos são relati-
Fase I Fase II
vamente ricos em enzimas responsáveis pelo metabolismo oxidati-
Droga --.:..-------------'- .•••
- Conjugado vo das drogas. Em particular, contêm a importante classe de enzi-
mas conhecidas como oxidases de função mista (OFM) ou monoo-
I Metabólico da droga •• Conjugado .. xigenases. A atividade dessas enzimas requer tanto um agente re-
I modificada
dutor (NADPH) quanto oxigênio molecular; numa reação típica,
Droga

--<: com atividade

Metabólilo inativo
da droga
•• Conjugado ••
ocorre consumo (redução) de uma molécula de oxigênio por molé-
cula de substrato, aparecendo um átomo de oxigênio no produto, e
o outro, na forma de água:
Droga .. Nesse processo de oxidação-redução, duas enzimas microssômi-
cas desempenham um papel-chave. A primeira é uma flavoproteí-
na, a NADPH-citocromo P450 redutase. Um moI dessa enzima
Lipofilica •. Hidrofilica contém 1 moI de flavina mononucleotídio (FMN) e de flavina ade-
nina dinucleotídio (FAD). A segunda enzima microssômica é uma
Fig. 4.1 Reações de fase I e de fase 11no bioprocessamento das
drogas, As reações de fase II também podem preceder as reações hemo proteína, denominada cito cromo P450, que atua como oxi-
de fase I. dase terminal. De fato, a membrana microssômica contém múlti-
plas formas dessa hemoproteína, sendo essa multiplicidade aumen-
tada pela administração repetida de substâncias químicas exógenas
(ver adiante). O termo citocromo P450 (abreviado como CYP ou
das pelo ácido gástrico (por exemplo, penicilina), por enzimas di- P450) deriva das propriedades espectrais dessa hemoproteína. Em
gestivas (por exemplo, polipeptídios, como a insulina) ou por enzi- sua forma reduzida (ferrosa), liga-se ao monóxido de carbono, pro-
mas existentes na parede intestinal (por exemplo, catecolaminas duzindo um complexo que absorve luz ao máximo em 450 nm. A
simpaticomiméticas). abundância relativa do P450, em comparação com a redutase no
Embora a biotransformação de drogas in vivo possa ocorrer fígado, contribui para tornar a redução do heme do P450 uma eta-
através de reações químicas espontâneas e não-catalisadas, a grande pa de limitação da taxa nas oxidações hepáticas de drogas.
maioria das transformações é catalisada por enzimas celulares es- As oxidações microssômicas de drogas apresentam a presença do
pecíficas. Em nível subcelular, essas enzimas podem localizar-se P450, da P450 redutase, do NADPH e do oxigênio molecular. A
no retículo endoplasmático, nas mitocôndrias, no citosol, nos li- Fig. 4.3 fornece um esquema simplificado do ciclo oxidativo. Em
sossomos ou até mesmo no envoltório nuclear ou na membrana resumo, o P450 oxidado (Fe3+) combina-se com uma droga subs-
plasmática. trato, formando um complexo binário (etapa 0)). O NADPH doa
um elétron à flavoproteína redutase que, por sua vez, reduz o com-
SISTEMA MICROSSÔMICO DE OXIDASES DE plexo P450 oxidado-droga (etapa 0). Um segundo elétron é intro-
duzido a partir do NADPH através da mesma flavoproteína redu-
FUNÇÃO MISTA E REAÇÕES DE FASE I
tase, que atua para reduzir o oxigênio molecular e formar um com-
Muitas enzimas envolvidas no metabolismo de drogas estão locali- plexo de "oxigênio ativado" -P450-substrato (etapa Q». Por sua vez,
zadas nas membranas lipofílicas do retículo endoplasmático do fí- esse complexo transfere o oxigênio ativado para a droga substrato,
gado e de outros tecidos. Quando essas membranas lamelares são com formação do produto oxidado (etapa ®).
isoladas por homogeneização e fracionamento da célula, elas se re- As potentes propriedades oxidantes desse oxigênio ativado per-
organizam em vesículas denominadas microssomos. Os microsso- mitem a oxidação de grande número de substratos. A especificida-
mos conservam a maioria das características morfológicas e funcio- de de substrato desse complexo enzimático é muito baixa. A eleva-
nais das membranas intactas, incluindo as características do retícu- da lipossolubilidade constitui a única característica estrutural co-
mum à grande variedade de drogas e substâncias químicas estrutu-
ralmente não-relacionadas, que atuam como substratos nesse siste-
o H
ma (Quadro 4.1).
N
Gil C-N-NH2
I
IINH)
Indução Enzimática
~ j O
[I . F••• " ,."tiI.,,",
H H O
Alguns desses substratos farmacológicos quimicamente distintos,
com administração repetida, "induzem" o P450 ao aumentar a taxa
N C-N-N-C- CH3 (N-acetiIINH)
de sua síntese ou ao reduzir a sua taxa de degradação. A indução
GIIIIII
~ IÍ I I Fase I (hidrólise) I
leva a uma aceleração do metabolismo do substrato e, em geral, a
uma redução da ação farmacológica do indutor, bem como das

G~~
drogas co-administradas. Todavia, no caso de drogas transforma-
O H
das metabolicamente em metabólitos reativos, a indução enzimáti-
C-OH+CH3-C-N N2 ca pode exacerbar a toxicidade mediada pelos metabólitos.
11 1- H (acetil-hidrazina)
Diversos substratos parecem induzir isoformas do P450 com
\\ . I~ . 'macromoléculas (protelnas massas moleculares diferentes, que apresentam especificidades de
N~ j,
Ácido isomcotlnlco I.,
, } Acetilação de
Hepatotoxlcldade
') substratos e características imunoquímicas e espectrais diferentes.
As isoformas que foram mais extensamente estudadas incluem a
Fig. 4.2 Ativação de fase II da isoniazida (INH) em metabólito hepa- CYP2Bl (antigamente P450b), induzida pelo tratamento com fe-
totóxico. nobarbital; a CYPIAl (Pj450 ou P448), que é induzida por hidro-
44 / FARMACOLOGIA
NAOPH
Flavoprotelna Flavoprotelna
(reduzida) (oxidada)
e-
RH~
Fig. 4.3 Ciclo do citocromo P450 nas oxidações de drogas. (R-H,
droga original; R-OH, metabólito oxidado; e-, elétron.)
carboneros aromáticos policíclicos ("PAH" [polycyclic aromatic
hydrocarbons], como o benzo[a]pireno e o 3-metil-colantreno); a
CYPs3A (incluindo as CYP 3A4 e 3A5, as principais isoformas do
fígado humano), que é induzida por glicocorticóides, antibióticos
macrolídios, anticonvulsivantes e alguns esteróides. A administra-
ção crônica de isoniazida ou o uso crônico de etanol induzem uma
isoforma diferente, a CYP2El, que oxida o etanol e ativa nitrosa-
minas carcinogênicas. A droga que reduz as VLDL, o clofibraro,
induz outras enzimas distintas da classe CYP4A, que são responsá-
veis pela w-hidroxilação de vários ácidos graxos, leucotrienos e pros-
taglandinas.
Os poluentes ambientais também são capazes de induzir as en-
zimas do P450. Conforme assinalado anteriormente, a exposição
ao benzo[a]pireno e a outros hidrocarboneros aromáticos policícli-
cos, que estão presentes na fumaça do tabaco, em carnes assadas na
brasa e outros produtos orgânicos de pirólise, induz as enzimas
CYPIA e altera o metabolismo das drogas. Outras substâncias quí-
micas ambientais, que reconhecidamente induzem P450 específi-
cos, incluem os bifenis policlorados (PCB, polychlorinated biphenyls),
que eram amplamente empregados na indústria como materiais
isolantes e plastificadores, e a 2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-p-dioxi-
na (dioxina, TCDD), um subproduto da síntese química do desfo-
lhante 2,4,5-T (ver Capo 57).
O aumento da síntese do P450 requer um aumento da transcri-
ção e tradução. Foi identificado um receptor citoplasmático (de-
nominado AhR) para os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
(por exemplo, benzo[a]pireno, dioxina), e foi documentada a ocor-
rência de translocação do complexo indutor-receptor para o núcleo,
com ativação subseqüente de elementos reguladores de genes. Re-
centemente, foi constatado que um receptor X de pregnano (PXR,
pregnane X receptor), um membro da família de receptores de hor-
mônios esteróides-retinóides-tireoidianos, medeia a indução da
CYP3A por várias substâncias químicas (dexametasona, rifampici-
na) no fígado e na mucosa intestinal. Foi identificado um receptot
semelhante, o receptor de androstano constitutivo (CAR, constitu-
tive androstane receptor) para a classe de indutores do fenobarbital
(Sueyoshi, 2001; Willson, 2002).
As enzimas P450 também podem ser induzidas por "estabiliza-
ção do substrato", isto é, redução da degradação, como no caso da
indução das enzimas CYP3A mediada pela troleandomicina ou clo-
trimazol e a indução da CYP2El mediada pelo etanol.
Inibição Enzimática
Certos substratos farmacológicos podem inibir a atividade enzimá-
tica do citocromo P450. As drogas que contêm imidazol, como a
cimetidina e o cetoconazol, ligam-se firmemente ao ferro hêmico
do citocromo P450 e reduzem efetivamente o metabolismo de subs-
tratos endógenos (testosterona) ou de outras drogas co-administra-
das, através de inibição competitiva. Todavia, os antibióticos ma-
crolídios, como a troleandomicina, a eritromicina e outros deriva-
dos da eritromicina, são metabolizados aparentemente pela CYP3A
a metabólitos que formam um complexo com o ferro hêmico do
citocromo, tornando-o cataliticamente inativo. Outro composto
que atua através desse mecanismo é o inibido r bem conhecido,
proadifeno (SKF-525-A), que se liga firmemente ao ferro hêmico e
inativa a enzima de modo quase irreversível, inibindo, assim, o
metabolismo de substratos potenciais.
Alguns substratos inibem irreversivelmente o P450 através da
interação covalente com um intermediário reativo produzido me-
tabolicamente, que pode reagir com a apoproteína ou o heme do
P450, ou até mesmo causar fragmentação do heme, modificando
de modo irreversível a apoproteína. O antibiótico cloranfenicol é
metabolizado pela CYP2B 1 a uma espécie que modifica a sua pro-
teína, inativando também a enzima. Uma lista crescente de "inibi-
dores suicidas" - inativadores que atacam o heme ou a proteína
- inclui os esteróides etinil estradiol, noretindrona e espironolac-
tona; o agente anestésico fluroxeno, o barbitúrico alobarbital; os
sedativos analgésicos alilisopropilacetiluréia, dietilpentenamida e
etclorvinol; o solvente dissulfeto de carbono; e o propiltiouracil. Por
outro lado, foi constatado que o barbitúrico secobarbital inativa a
CYP2B 1 através da modificação de ambos os componentes heme e
proteína.
Enzimas P450 do Fígado Humano
As análises por imunoblot - acopladas ao uso de marcadores fun-
cionais relativamente seletivos e a inibidores seletivos do P450 -
identificaram numerosas isoformas do P450 (CYP lAl, 2A6, 2B6,
2C9, 2C19, 2D6, 2EI, 3A4, 3A5, 4All e 7) em preparações mi-
crossômicas de fígado humano. Entre essas isoformas, as CYP lAl,
2A6, 2C9, 2D6, 2El e 3A4 parecem constituir as principais for-
mas, sendo responsáveis por cerca de 12,4,20,4,6 e 28 por cento,
respectivamente, do conteúdo total de P450 do fígado humano. Em
seu conjunto, são responsáveis por catalisar a maior parte do meta-
bolismo hepático de drogas e xenobióticos (Quadro 4.2). É inte-
ressante assinalar que a CYP3A4 por si só é responsável pelo meta-
bolismo de mais de 50% dos fármacos clinicamente prescritos, que
são metabolizados pelo fígado. A participação de cada P450 indivi-
dualmente no metabolismo de determinada droga pode ser rastre-
ada in vitro através de marcadores funcionais seletivos, inibidores
químicos seletivos do P450 e anticorpos anti-P450. In vivo, esse
rastreamento pode ser efetuado através de marcadores não-invasi-
vos relativamente seletivos, que incluem testes de análise respirató-
ria ou exames de urina de metabóliros específicos após a adminis-
tração de uma sonda de substrato P450-seletiva.
 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS / 45

Quadro 4.1 Reações de fase I

I Classe de Reação

Oxidações
Oxidações citocromo P450-dependentes: Acetanílída, propranolol, fenobarbítal,
Hidroxilações aromáticas fenitoína, fenilbutazona, anfetamina,
varfarina, 17a-etinil estradiol,
naftaleno, benzopireno

_______________________________________ J 1 --------------

Hidroxilações alífáticas RCH2CH3 --7 RCH2CH20H Amobarbital, pentobarbital, secobarbital,

RCH2CH3 --7 RCHCH3 c1orpropamída, ibuprofeno, meprobamato,
I glutetimida, fenilbutazona, digitoxina
OH
---------------------------------------1---------------------------------------------------------------------------------.

Epoxidação H O H Aldrin

RCH=CHR --7
\ /\ /
R-C-C- R
--------------------------------- -1-------------- -------------

Desalquilação oxidativa Morfina, etilmorfina, benzofetamina,

N-Desalquilação aminopirina, cafeína, teofilina
_______________________________________ 1 J --------------.

O-Desalquilação Codeína, p-nitroanisol

_______________________________________ ~ -------------------------1-----------------------------------------

S-Desalquilação I
RSCH3 --7 RSH + CH20 I 6-Metiltiopurina, metitural
---------------------------------------~---------------------------------------~---------------------------------------

N-Oxidação
Aminas primárias I RNH2 --7 RNHOH I Anilina, clorfentermina
______________________________________________________ -------------------------1-----------------------------------------

Aminas secundárias 2-Acetilaminofluoreno, acetaminofeno

Aminas terciárias Nicotina, metaqualona

\
R2-
/ N --7

R3

S-Oxidação Tioridazina, cimetidina, clorpromazina

--------------------------------- -1-------------- 1 --------------0

Desaminação OH Anfetamina, diazepam

I
RCHCH3 --7 R- C- CH3 --7 R- CCH3 + NH3
I I II
NH2 NH2 o
--------------------------------- --1-------------- -------------

Dessulfuração Tiopental

Paration

(continua)
 46 / FARMACOLOGIA

Quadro 4.1 Reações de fase I (continuação)

r Classe de Reação
- - -._- ---~ - -- - -~-~ - ----.- ---- - -.- J- - ~_ - - Alteração Estrutural
~ .c_. ._::_.,-,-...;;.;~_~
•••~_.,,-.. '- __ •••_ •. Drogas Substratos
• ,, _

Descloração Tetracloreto de carbono

Oxidações citocromo P450-independentes:

Flavina monooxigenase Clorpromazina, amitriptilina,
(enzima de Ziegler) benzofetamina

Desipramina, nortriptilina
RCH2N- CH2R ---> RCH2- N- CH2R--->
I I
H OH

RCH=N-CH2R
I
0-

Metimazol, propiltiouracil

------------------------------------~---------------------------------------1------------------------------- _

Amina oxidases Feniletilamina, adrenalina

------------------------------------~---------------------------------------1------------------------------- _

Desidrogenações RCH20H --->RCHO Etanol

----------------------------------------~---------------------------------------1--------------------------- _

Reduções
Azo-reduções RN = NR1 ---> RNH- NHR1 --->RNH2 + R1NH2 Prontosil, tartrazina
------------------------------------~---------------------------------------1------------------------------- _

Nitro-reduções RN02 ---> RNO ---> RNHOH -4 RNH2 Nitrobenzeno, c1oranfenicol, c1onazepam,
dantroleno

Carbonil-reduções RCR'---> RCHR' Metirapona, metadona, naloxona

II I
O OH

Hidrólises
tsteres R1COOR2 ---> R1COOH + R20H Procaína, succinilcolina, aspirina, c1ofibrato,
metilfenidato
-------------------------------------~---------------------------------------1 ------------------------ _

Amidas Procainamida, lidocaína, indometacina

RCONHR1 ---> RCOOH + R1NH2

REAÇÕES DE FASE 11 radas reações de "verdadeira desintoxicação". Entretanto, esse

As drogas originais ou seus metabólitos de fase I que contêm grupos
químicos apropriados freqüentem ente sofrem reações de acoplamento
ou conjugação com uma substância endógena, produzindo conjuga-
dos de drogas (Quadro 4.3). Em geral, os conjugados são moléculas
polares, que são facilmente excretadas e, com freqüência, inativas. A
formação de conjugados envolve intermediários de alta energia e
enzimas de transferência específicas. Essas enzimas (transferases) po-
dem localizar-se nos microssomos ou no citosol. Catalisam o acopla-
mento de uma substância endógena ativada (como o derivado do ácido
glicurônico uriclina 5' -clifosfato [UDP] com uma droga (ou composto
endógeno), ou de uma droga ativada (como o derivado do ácido ben-
zóico S-CoA ) com um substrato endógeno. Como os substratos
endógenos originam-se na dieta, a nutrição desempenha papel nm-
damental na regulação das conjugações das drogas.
Antigamente, acreditava-se que as conjugações das drogas repre-
sentavam eventos terminais de inativação; por isso, eram conside-
conceito precisa ser modificado, visto que, hoje em dia, sabe-se que
certas reações de conjugação (acil glicuronidação de antiinflamató-
rios não-esteróides, O-sulfatação do Nhidroxiacetilaminofluoreno
e N-acetilação da isoniazida) podem levar à formação de espécies
reativas, responsáveis pela hepatotoxicidade das drogas. Além dis-
so, sabe-se que a sulfatação ativa a pró-droga ativa por via oral, o
minoxidil, num composto vasodilatador muito eficaz.
METABOLISMO DE DROGAS A
PRODUTOS TÓXICOS
Tornou-se evidente que o metabolismo de drogas e outras substân-
cias químicas estranhas nem sempre pode representar um evento
bioquímico inócuo, com desintoxicação e eliminação do compos-
to. Com efeito, foi constatado que diversos compostos sofrem trans-
formação metabólica a intermediários reativos, que são tóxicos para
vários órgãos. Essas reações tóxicas podem ser aparentes com bai-
 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS / 47

Quadro 4.2 P450 (CYP) do fígado humano e algumas das drogas metabolizadas (substratos), indutores e drogas utilizadas
para rastreamento (marcadores não-invasivos)

Cyp Substratos Indutores Marcadores Não-Invasivos

1A2 Acetaminofeno, antipirina, cafeína, c1omipramina, fenacetina, Fumo de cigarros, alimentos Cafeína
tamoxifeno, teofilina, varfarina grelhados com carvão,
vegetais crucíferos,
omeprazol

2A6 Cumarínicos Cumarínicos

2B6 Artemisinina, bupropiona, ciclofosfamida, 5-mefobarbital, Fenobarbital, 5-mefenitoína

5-mefenitoína (N-desmetilação a nirvanol), propofol, ciclofosfamida
selegilina, sertralina

2C9 Hexobarbital, ibuprofeno, fenitoína, tolbutamida, Barbitúricos, rifampicina Tolbutamida, varfarina

trimetadiona, sulfafenazol, 5-varfarina, ticrinafeno

2C19 Oiazepam, 5-mefenitoína, naproxeno, nirvanol, omeprazol, Barbitúricos, rifampicina 5-mefenitoína

propranolol

206 Bufuralol, bupranolol, c1omipramina, clozapina, codeína, Nenhum conhecido Oebrisoquina, dextrometorfano
debrisoquina, dextrometorfano, encainida, flecainida,
fluoxetina, guanoxano, haloperidol, hidrocodona,
4-metoxi-anfetamina, metoprolol, mexiletina, oxicodona,
paroxetina, fenformina, propafenona, propoxifeno,
risperidona, selegilina (deprenil), esparteína, tioridazina,
timolol, antidepressivos tricíclicos

2E1 Acetaminofeno, c1orzoxazona, enflurano, halotano, Etanol, isoniazida Clorzoxazona

etanol (via menor)

3A4 Acetaminofeno, anfentanil, amiodarona, astemizol, cocaína, Barbitúricos, carbamazepina, Eritromicina,

cortisol, ciclosporina, dapsona, diazepam, diidroergotamina, macrolídios, glicocorticóides, 6(3-hidroxicortisol
diidropiridinas, diltiazem, etinil estradiol, gestodeno, indinavir, pioglitazona, fenitoína,
lidocaína, lovastatina, macrolídios, metadona, miconazol, rifampicina
midazolam, mifepristona (RU 486), paclitaxel, progesterona,
quinidina, rapamicina, ritonavir, saquinavir, espironolactona,
sulfametoxazol, sufentanil, tracrolimo, tamoxifeno,
terfenadina, testosterona, tetraidrocanabinol, triazolam,
troleandomicina, verapamil

xos níveis de exposição ao composto original, quando os mecanis-
mos alrernativos de desintoxicação ainda não esrão saturados ou
comprometidos, e a disponibilidade de co-subsrratos endógenos
desintoxicantes (glutation [GSHJ, ácido glicurônico, sulfaro) não
é limitada. Entretanto, quando esses recursos são esgotados, pode
prevalecer a via tóxica, resultando em toxicidade orgânica manifes-
ta ou carcinogênese. O número de exemplos específicos dessa roxi-
cidade induzida por drogas está aumentando rapidamente. Um
exemplo é a hepatoroxicidade induzida pelo acetaminofeno (para-
cetamol) (Fig. 4.4). Esse fármaco antipirético analgésico é muito
seguro em doses terapêuticas (1,2 g/dia para um adulro). Normal-
mente, o aceraminofeno sofre glicuronidação e sulfatação aos con-
jugados correspondentes que, em seu conjunto, representam 95%
dos metabóliros rotais excretados. A via alternariva de conjugação
do glutation P450-dependente é responsável pelos 5% remanescen-
tes. Quando a ingestão de acetaminofeno ultrapassa as doses tera-
pêuticas, as vias de glicuronidação e de sulfatação rornam-se satu-
radas, e a via P450-dependente assume importância cada vez mai-
or. Enquanro houver disponibilidade de glutation para conjugação,
ocorre pouca ou nenhuma hepatoroxicidade. Entretanto, com o
decorrer do tempo, a depleção de glutation hepático roma-se mais
rápida do que a sua regeneração, e verifica-se o acúmulo de meta-
bólito reativo e tóxico. Na·ausência de nucleófilos intracelulares,
como o glutation, esse metabólito reativo (Nacerilbenzoiminoqui-
nona) reage com grupos nucleofílicos existentes nas proteínas celu-
lares, com conseqüente hepatotoxicidade (Fig. 4.4).
A caracterização química e toxicológica da natureza eletrofílica do
metabólito reativo do acetaminofeno levou ao desenvolvimento de
antídotos efi=es - a cisteamina e a Nacetilcisteína. A administra-
ção de N-acetilcisteína (o mais seguro dos dois antídotos) dentro de
8-16 horas após uma superdosagem de acetaminofeno protege as
vítimas da heparoroxicidade fulminante e morte (ver Capo 59).
RELEVÂNCIA CLrNICA DO METABOLISMO
DAS DROGAS
A dose e a freqüência de administração necessárias para atingir ní-
veis sangüíneos e teciduais terapêuticos eficazes variam em diferen-
tes pacientes, devido a diferenças individuais na distribuição e me-
tabolismo e taxa de eliminação das drogas. Essas diferenças são de-
terminadas por fatores genéticos e por variáveis não-genéticas, como
idade, sexo, tamanho do fígado, função hepática, ritmo circadia-
no, temperatura corporal e fatores nutricionais e ambientais, como
exposição concomitante a indutores ou inibidores do metabolismo
de drogas. A discussão a seguir fornece um resumo das variáveis mais
importantes.
Diferenças Individuais
As diferenças individuais no metabolismo dependem da natureza
da própria droga. Assim, numa mesma população, os níveis plas-
máticos em estado de equilíbrio dinâmico podem refletir uma va-
48 / FARMACOLOGIA

Quadro 4.3 Reações de fase 11

Tipo de Transferase Tipos de

Conjugação Reagente Endógeno (Localização) Substratos Exemplos
~ •• ' •••• _ ••.•.•.•• 0_••••••••••••••••••••• 0_'_ •• _._u •••• _u •.••• _.••••••.••••••••••• _•• _ •••••••• _•••• _.u .••• _••••••••••••••••.••• _•••....••...••• ~ .••• _•••••••••••• ~._._ •• _._•.••••••.•.••••••.• _••••••• ~ ••• -. 'H_' '_o_'U •.•••.••••••• '_u, ••••••••••••••• ·•·••••• u •.•• -••••••••••••••••••.•.•.••.•••••••••••••••••• ,-.- •••.••••

Glicuronidação UDP-ácido glicurônico UDP-glicuronosil Fenóis, alcoóis, ácidos Nitrofenol, morfina,

transferase (microssomos) carboxílicos, acetaminofeno, diazepam,
hidroxilaminas, N-hidroxidapsona,
sulfonamidas sulfatiazol, meprobamato,
digitoxina, digoxina

Acetilação Acetil-CoA N-Acetiltransferase (citosol) Aminas Sulfonamidas, isoniazida,

c1onazepam, dapsona,
mescalina

Conjugação Glutation GSH-S-transferase (citosol, Epóxidos, arenóxidos, Acido etacrínico,

com glutation microssomos) grupos nitro, bromobenzeno
hidroxilaminas

Conjugação com Glicina Acil-CoA glicina- Derivados acil-CoA de Acido salicílico, ácido
glicina transferase (mitocôndrias) ácidos carboxílicos benzóico, ácido
nicotínico, ácido
cinãmico, ácido cólico,
ácido desoxicólico

Conjugação com Fosfoadenosil Sulfotransferase Fenóis, alcóois, aminas Estrona, anilina, fenol,
sulfato fosfossulfato (citosol) aromáticas 3-hidroxicumarina,
acetaminofeno, metildopa

Metilação S-adenosil metionina Transmetilases (citosol) Catecolaminas, fenóis, Dopamina, epinefrina,

aminas piridina, histamina, tiouracil

Conjugação com Agua Epóxido hidrolase Arenóxidos, oxiranos Benzopireno 7,8-epóxido,

água (microssomos) cis-dissubstituídos e estireno l,2-óxido,
monossubstituídos carbamazepina epóxido

(citosol) Alquenóxidos, epóxidos de Leucotrieno A4

ácidos graxos

riação de 30 vezes no metabolismo de uma droga e uma variação Dentre as diversas variações genéticas reconhecidas de polimor-
de apenas duas vezes no metabolismo de outra. fismos do metabolismo de drogas, três foram particularmente bem
caracterizadas e proporcionaram algum esclarecimento sobre os
Fatores Genéticos possíveis mecanismos subjacentes. O primeiro tipo é o polimorfis-
mo da oxidação da debrisoquina-esparteína, que ocorre aparente-
Os fatores genéticos que influenciam os níveis enzimáticos são res- mente em 3-10% dos indivíduos brancos, sendo herdado como
ponsáveis por algumas dessas diferenças. Por exemplo, nos indi-
víduos com defeitos geneticamente determinados da pseudocoli-
nesterase, a succinilcolina é metabolizada apenas com metade da Ac-glicuronídio I( Ac ~ Ac-sulfato
rapidez com que é metabolizada nos indivíduos cuja enzima é fun-
cionalmente normal. São observadas diferenças farmacogenéticas Citocromo P450
análogas na acetilação da isoniazida (Fig. 4.5) e na hidroxilação
da varfarina. O defeito nos acetiladores lentos (da isoniazida e
aminas semelhantes) parece ser causado pela síntese de menores Composto eletrofílíco
reativo
quantidades da enzima, e não por uma forma anormal da própria
(Ac')
enzima. O fenótipo do acetilador lento, que é herdado como ca-
f \
ráter autossômico recessivo, ocorre em cerca de 50% dos indiví- I \
I
GSH Macromoléculas
duos negros e brancos nos Estados Unidos, mais freqüentemente
em europeus que vivem em altas altitudes ao norte e, com freqüên-
\
\celulares (proteínas)

Gs-Ac' Ac'-proteína
cia muito menor, em asiáticos e inuits (esquimós). De forma se-
melhante, foram relatados defeitos geneticamente determinados \
no metabolismo oxidativo da debrisoquina, fenacetina, guanoxa-
no, esparteína, fenformina, varfarina e outras drogas (Quadro 4.4) . .,.
\
Ac-mercaptopurina Morte das células hepáticas
Os defeitos são, aparentemente, transmitidos como caráter autos-
sômico recessivo e podem ser expressos em qualquer uma das Fig. 4.4 Metabolismo do acetaminofeno (Ac) a metabólitos hepa-
múltiplas transformações metabólicas que uma substância química totóxicos (GSH, glutation; GS, grupo glutation; Ac*, intermediário
deve sofrer. reativo.)
 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS / 49

E
.;;
"O
~:J 25 em série. Esse genótipo é mais comum em etÍopes e árabe-sauditas
~~
Q) 15
Q) 20 O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Concentração de isoniazida (J.L.gImL) - populações que apresentam o genótipo em até um terço dos
indivíduos. Em conseqüência, esses indivíduos necessitam de do-

1':[IIIIIIII'IIIIIIIIIIIMI.
u: I I I I , I I
ses diárias de nortriptilina (um substrato 2D6) duas a três vezes
maiores para atingir níveis plasmáticos terapêuticos. Por outro lado,
nessas populações com metabolismo ultra-rápido, a pró-droga co-
deína (outro substrato 2D6) é metabolizada muito mais rapidamen-
te do que a morfina, resultando, com freqüência, em efeitos colate-
rais indesejáveis da morfina, como dor abdominal intensa.
Um segundo polimorfismo genético de drogas bem estudado
envolve a (4)-hidroxilação aromática estereosseletiva do anticon-
vulsivante mefenitoína, catalisada pela CYP2C19. Esse polimor-
Fig. 4.5 Polimorfismo genético no metabolismo de drogas. O grá- fismo, que também é herdado como caráter autossômico recessi-
fico mostra a distribuição das concentrações plasmáticas de isonia- vo, é observado em 3-5% dos caucasianos e em 18-23% das po-
zida em 267 indivíduos dentro de 6 horas após uma dose oral de pulações japonesas. É geneticamente independente do polimor-
9,8 mg/kg. Essa distribuição é claramente bimodal. Os indivíduos fismo da debrisoquina-esparteina. Nos "metabolizadores exten-
com concentração plasmática superior a 2,5 mg/mL dentro de 6 sos" normais, a (5)-mefenitoína é extensamente hidroxilada pela
horas são considerados acetiladores lentos. (Redesenhado, com per- CYP2C 19 na posição 4 do anel fenil, antes de sua glicuronidação
missão, de Evans DAP, Manley KA, McKusick VA: Genetic control of isoniazid
metabolism in mano Br Med J 1960;2:485.) e rápida excreção na urina, enquanto a (R)-mefeniroína sofre N-
desmetilação lenta a nirvanol, um metabólito ativo. Todavia, os
"metabolizadores deficientes" parecem ser totalmente desprovi-
dos da atividade da (5)-mefenitoína hidroxilase estereoespecífica,
caráter autossômico recessivo. Nos indivíduos afetados, verifica-se de modo que ambos os enantiômeros (5)- e (R)-mefenitoína são
um comprometimento nas oxidações CYP2D6-dependentes da N-desmetilados a nirvanol, que se acumula em concentrações
debrisoquina e de outras drogas (ver Quadro 4.2). Esses defeitos muito maiores. Por conseguinte, os metabolizadores deficientes
no metabolismo oxidativo de drogas são provavelmente co-herda- da mefenitoína apresentam sinais de sedação profunda e ataxia
dos. A base molecular exata do defeito parece consistir na expres- após doses do fármaco que são bem toleradas pelos metaboliza-
são deficiente da proteína do P450, resultando em pouco ou ne- dores normais. A base molecular desse defeito reside na mutação
nhum metabolismo de drogas catalisadas pela isoforma. Todavia, de um único par de bases no exon 5 do gene CYP2C19, que cria
mais recentemente, foi relatado outro genótipo polimórfico, que um sÍtio de junção aberrante, uma estrutura de leitura correspon-
resulta em metabolismo ultra-rápido de drogas importantes, devi- dentemente alterada do mRNA e, por fim, uma proteína não-
do à presença de variantes alélicas 2D6 com até 13 cópias gênicas funcional truncada. É clinicamente importante reconhecer que a

Quadro 4.4 Alguns exemplos de polimorfismos genéticos no metabolismo de drogas

,.-
Defeito
-- - Droga e Uso Terapêutico Conseqüências. Clínicas' .

Oxidação Bufuralol (bloqueador dos receptores 13-adrenérgicos) Exacerbação do bloqueio 13.náusea

Oxidação Codeína (analgésico)' Redução da analgesia

Oxidação Debrisoquina (anti-hipertensivo) Hipotensão ortostática

...................
N-Desmetilação Etanol Rubor facial, sintomas cardiovasculares
....................... ,

Oxidação Etanol Rubor facial. sintomas cardiovasculares

N-Acetilação Hidralazina (anti-hipertensiva) Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso

N-Acetilação Isoniazida (tuberculostática) Neuropatia periférica

Oxidação Mefenitoína (agente antiepiléptico) Toxicidade por superdosagem

Tiopurina metiltransferase Mercaptopurinas (antileucêmicas) Mielotoxicidade

Oxidação Nicotina (estimulante) Dependência menor

Oxidação Nortriptilina (antidepressivo) Toxicidade

........... , .

O-Desmetilação Omeprazol (antiúlcera) Aumento da eficácia terapêutica

Oxidação Esparteína Sintomas oxitócicos

..................
Hidrólise de éster Succinilcolina (bloqueador neuromuscular) Apnéia prolongada

Oxidação S-varfarina (anticoagulante) Sangramento

Oxidação Tolbutamida (hipoglicemiante) Cardiotoxicidade

'Observadasou previsíveis.
'Pró-droga.
50 / FARMACOLOGIA
segurança de um fármaco pode ser notavelmente reduzida em
indivíduos que são metabolizadores deficientes.
O terceiro polimorfismo genético recém-caracterizado é da
CYF2C9. Existem duas variantes bem caracterizadas dessa enzima,
cada uma com mutações de aminoácidos que resultam em altera-
ção do metabolismo: o alelo CYF2C9*2 codifica uma mutação
Argl44Cys, apresentando interações funcionais alteradas com a
P450 redutase. A outra variante alélica, CYF2C9*3, codifica uma
enzima com uma mutação Ile359Leu, apresentando afinidade re-
duzida por muitos substratos. Por conseguinte, os indivíduos que
exibem o fenótipo CYF2C9*3 apresentam acentuada redução da
tolerância ao amicoagulante varfarina. A depuração da varfarina nos
indivíduos homozigotos para CYF2C9*3 é de apenas IO% dos va-
lores normais, e esses indivíduos podem tolerar doses diárias muito
menores do fármaco do que aqueles que são homozigotos para o
alelo normal de tipo selvagem. Esses indivíduos também correm
risco muito maior de apresentar efeitos adversos com a varfarina (por
exemplo, sangramento) e com outros substratos da CYF2C9, como
fenitoína, losartan, tolbutamida e alguns AINE.
Foram também identificadas variantes alélicas de CYF3A4, po-
rém a sua contribuição para a variabilidade interpessoal bem co-
nhecida no metabolismo de drogas é aparentemente limitada. Por
outro lado, a expressão da CYF3A5, outra isoforma do fígado hu-
mano, é acentuadamente polimórfica, variando de O a IOO% do
conteúdo hepático total de CYF3A. Hoje em dia, sabe-se que esse
polimorfismo de proteína CYF3A5 resulta de um polimorfismo
de um único nucleotídio (SNIP, single nucleotide polymorphism)
dentro do íntron 3, que permite transcrições de CYF3A5 de fun-
ção normal em 5% dos caucasianos, 29% dos japoneses, 27% dos
chineses, 30% dos coreanos e 73% dos afro-americanos. Por con-
seguinte, pode contribuir significativamente para as diferenças
interpessoais no metabolismo de substratos preferenciais da
CYP3A5, como o midazolam.
Estão sendo descobertos outros polimorfismos genéticos no me-
tabolismo de drogas, que são herdados independentemente daqueles
já descritos. Os estudos do metabolismo da teofilina em gêmeos
monozigóticos e dizigóticos, incluindo a análise do heredograma de
várias famílias, revelaram a possível existência de um polimorfismo
distinto para essa droga, que pode ser herdado como caráter genético
recessivo. Parece haver também polimorfismos genéticos do meta-
bolismo de drogas para as oxidações da aminopirina e carbocisteína.
Pode-se ter acesso a informacões regularmente atualizadas sobre os
polimorfismos P450 humanos em www.imm.ki.se/CYFalleles/.
Embora os polimorfismos genéticos nas oxidações de drogas fre-
qüentemente envolvam enzimas específicas do P450, essas variações
genéticas podem ocorrer em outros locais. As descrições recentes
de um polimorfismo na oxidação da trimetilamina, que se acredita
seja metabolizada, em grande parte, pela flavina monooxigenase (en-
zima de Ziegler), sugerem que as variantes genéticas de outras enzi-
mas oxidativas não-P450-dependentes também podem contribuir
para esses polimorfismos.
Dieta e Fatores Ambientais
A dieta e os fatores ambientais também contribuem para variações
individuais observadas no metabolismo de drogas. Sabe-se que os
alimentos grelhados com carvão e os vegetais crucíferos induzem as
enzimas CYF IA, enquanto o suco de grapefruit inibe o metabolis-
mo de substratos de drogas co-administradas pela CYF3A. Os fu-
mantes metabolizam algumas drogas mais rapidamente do que os
não-fumantes, devido à indução enzimática (ver anteriormente). Os
operários de indústrias expostos a alguns pesticidas metabolizam
certas drogas mais rapidamente do que os indivíduos não-expos-
tos. Essas diferenças dificultam a determinação das doses eficazes e
seguras de fármacos que apresentam índices terapêuticos estreitos.
Idade e Sexo
Foi relatada uma suscetibilidade aumentada à atividade farmacoló-
gica ou tóxica das drogas em pacientes muito jovens e muito ido-
sos, em comparação com adultos jovens (ver os Caps. 60 e 61).
Embora isso possa refletir diferenças na absorção, distribuição e
eliminação, as diferenças no metabolismo das drogas também po-
dem desempenhar um papel. O metabolismo mais lento pode ser
devido a uma redução da atividade das enzimas metabólicas ou a
uma menor disponibilidade de co-fatores endógenos essenciais.
As variações no metabolismo de drogas associadas ao sexo fo-
ram bem documentadas em ratos, mas não em outros roedores. Os
ratos machos adultos jovens metabolizam drogas com muito mais
rapidez do que as fêmeas maduras ou os ratos machos pré-pube-
rais. Essas diferenças no metabolismo de drogas foram claramente
associadas a hormônios androgênicos. Alguns relatos clínicos suge-
rem que, nos seres humanos, existem também diferenças semelhan-
tes dependentes do sexo no metabolismo de drogas, como, por
exemplo, para o etanol, o propranolol, alguns benzodiazepínicos,
os estrogênios e salicilatos.
Interações entre Drogas Durante o
Metabolismo
Muitos subsrratos, em virtude de sua lipofilicidade relativamente
alta, são retidos não apenas no local ativo da enzima, como tam-
bém permanecem ligados inespecificamente à membrana lipídica
do retículo endoplasmático. Nesse estado, podem induzir as enzi-
mas microssômicas; dependendo dos níveis residuais da droga no
local ativo, podem inibir também competitivamente o metabolis-
mo de uma droga administrada simultaneamente.
As drogas indutoras de enzimas incluem diversos sedativo-hip-
nóticos, tranqüilizantes, anticonvulsivantes e inseticidas (Quadro
4.5). Os pacientes que ingerem rotineiramente barbitúricos, outros
sedativo-hipnóticos e tranqüilizantes podem necessitar de doses
consideravelmente maiores de varfarina (um anticoagulante oral)
para manter um tempo de protrombina prolongado. Por outro lado,
a suspensão do sedativo pode resultar em diminuição do metabo-
lismo .do anticoagulante e sangramento - um efeito tóxico dos
níveis plasmáticos aumentados do anticoagulante. Foram observa-
das interações semelhantes em indivíduos que receberam vários
esquemas de combinação, como antipsicóticos ou sedativos com agen-
tes anticoncepcionais, sedativos com agentes anticonvulsivantes e até
mesmo álcool com agentes hipoglicemiantes (tolbutamida).
Além disso, é preciso assinalar que o indutor pode aumentar não
apenas o metabolismo de outras drogas, como também o seu pró-
prio metabolismo. Por conseguinte, o uso contínuo de algumas
drogas pode levar a um tipo farmacocinético de tolerância - eficá-
cia progressivamente reduzida, devido a um aumento do próprio
metabolismo.
Por outro lado, a administração simultânea de duas ou mais
drogas pode levar a uma redução na eliminação da droga metabo-
lizada mais lentamente e a um prolongamento ou potencialização
de seus efeitos farmacológicos (Quadro 4.6). Tanto a inibição com-
petitiva do substrato quanto a inativação enzimática irreversível
mediada pelo substrato podem aumentar os níveis plasmáticos de
drogas e resultar em efeitos tóxicos com drogas que apresentam
índices terapêuticos estreitos. De forma semelhante, o alopurinol
prolonga a duração e aumenta a ação quimioterápica da mercapto-
purina através da inibição competitiva da xantina-oxidase. Assim,
 BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS / 51

Quadro 4.5 Lista parcial de drogas que aumentam o algumas drogas. Entre essas doenças estão a hepatite alcoólica, a
metabolismo de outras drogas nos seres humanos cirrose alcoólica ativa ou inativa, a hemocromatose, a hepatite crô-
nica ativa, a cirrose biliar e a hepatite viral aguda ou induzida por
Droga cujo Metabolismo
Indutor É Aumentado
drogas. Dependendo de sua gravidade, essas-condições podem com-
prometer significativamente as enzimas hepáticas envolvidas no
Benzo[a]pireno Teofilina metabolismo de drogas, particularmente as oxidases microssômicas,
............. , .
afetando acentuadamente a eliminação das drogas. Por exemplo, as
Clorciclizina Hormônios esteróides
meias-vidas do clordiazepóxido e do diazepam em pacientes com
Etclorvinol Varfarina cirrose hepática ou hepatite viral aguda estão acentuadamente au-
Glutetimida mentadas, com prolongamento correspondente de seus efeitos. Em
Antipirina, glutetimida, varfarina
conseqüência, esses fármacos podem causar coma em pacientes com
Griseofulvina Varfarina hepatopatia, quando administrados nas doses habituais.
Fenobarbital e outros barbitúricos' Barbitúricos, c1oranfenicol, Algumas drogas são metabolizadas tão rapidamente que até
clorpromazina, cortisol, mesmo a presença de acentuada redução da função hepática não
anticoagulantes cumarínicos, prolonga significativamente a sua ação. Entretanto, a cardiopatia,
desmetilimipramina, digitoxina, ao limitar o fluxo sangüíneo para o fígado, pode comprometer o
doxorrubicina, estradiol,
fenilbutazona, fenitoína, quinina, processamento das drogas cujo metabolismo é limitado pelo fluxo
testosterona (Quadro 4.7). Essas drogas são metabolizadas tão rapidamente pelo
fígado que a depuração hepática é praticamente igual ao fluxo san-
Fenilbutazona Aminopirina, cortisol, digitoxina
............................•..............•••.........••..•.................................... güíneo hepático. A doença pulmonar também pode afetar o meta-
Fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, bolismo de drogas, conforme indicado pela hidrólise reduzida da
teofilina
procainamida e da procaína em pacientes com insuficiência respi-
Rifampicina Anticoagulantes cumarínicos, ratória crônica, bem como pelo aumento da meia-vida da antipirina
digitoxina, glicocorticóides, em pacientes com câncer de pulmão. O comprometimento da ati-
metadona, metoprolol, vidade enzimática ou a formação deficiente de enzimas associadas
anticoncepcionais orais,
ao envenenamento por metais pesados ou porfiria também resul-
prednisona, propranolol,
quinidina tam em diminuição do metabolismo hepático de drogas.
'O secobarbitalé uma exceção.Vero Quadro4.6 e o texto. Embora os efeitos da disfunção endócrina sobre o metabolismo
de drogas tenham sido bem explorados em modelos animais expe-
rimentais, os dados correspondentes para seres humanos com dis-
para evitar a toxicidade da medula óssea, a dose de mercaptopurina
é habitualmente reduzida em pacientes em uso de alopurinol. Foi
constatado que a cimetidina, um fármaco utilizado no tratamento Quadro 4.6 Lista parcial de drogas que inibem o
da úlcera péptica, potencializa as ações farmacológicas de anticoa- metabolismo de outras drogas em seres humanos
gulantes e sedativos. Verificou-se que o metabolismo do sedativo
clordiazepóxido é inibido em 63% após dose única de cimetidina; Droga cujo Metabolismo
Inibidor É Inibido
esses efeitos são revertidos dentro de 48 horas após a suspensão da
cimetidina.
Alopurinol, cloranfenicol, Antipirina, dicumarol, probenecida,
Além disso, pode ocorrer comprometimento do metabolismo isoniazida tolbutamida
quando uma droga administrada simultaneamente inativa de modo
Cimetidina Clordiazepóxido, diazepam, varfarina,
irreversível uma enzima de metabolismo comum. Esses inibidores,
outros fármacos
no decorrer de seu metabolismo pelo citocromo P450, inativam a
enzima e provocam comprometimento de seu próprio metabolis- Dicumarol Fenitoína
mo, bem como de outros co-substratos. Dietilpentenamida Dietilpentenamida
Dissulfiram Antipirina, etanol, fenitoína, varfarina
Interações entre Drogas e Compostos
Endógenos Etanol Clordiazepóxido (7), diazepam (1),
metanol
Diversas drogas necessitam de conjugação com substratos endóge- Suco de grapefruit' Alprazolam, atorvastatina, cisaprida,
nos, como o glutation, o ácido glicurônico e o sulfato, para a sua ciclosporina, midazolam, triazolam
inativação. Em conseqüência, diferentes drogas podem competir Cetoconazol Ciclosporina, astemizol, terfenadina
pelos mesmos substratos endógenos, e a droga de reação mais rápi-
da pode, efetivamente, produzir depleção dos níveis do substrato Nortriptilina Antipirina
endógeno e comprometer o metabolismo da droga de reação mais Anticoncepcionais orais Antipirina
lenta. Se esta última apresentar acentuada curva de dose-resposta
ou uma estreita margem de segurança, pode ocorrer potencializa- Fenilbutazona Fenitoína, tolbutamida
ção de seus efeitos farmacológicos e tóxicos. Secobarbital Secobarbital

Troleandomicina Teofilina, metilprednisolona

Doenças que Afetam o Metabolismo de
'Oscomponentesativosnosucode grapefruit incluemfuranocumarinicos,
comoa 6' ,7'-
Drogas diidroxibergamotina(que sabemosinativara CYP3A4tanto intestinalquanto hepáti-
ca).bem comooutros componentesdesconhecidos,que inibemo efluxointestinalde
As doenças agudas ou crônicas que afetam a arquitetura ou a fun- drogas mediadopela P-glicoproteínae, conseqüentemente,aumentam ainda maisa
ção do fígado alteram acentuadamente o metabolismo hepático de biodisponibilidadede certosfármacos,como a ciclosporina.
52 / FARMACOLOGIA
Quadro 4.7 Drogas rapidamente metabolizadas, cuja
depuração hepática é limitada pelo fluxo sangüíneo
Alprenolol Lidocaína
Amitriptilina Meperidina
Clometiazol Morfina
Desipramina Pentazocina
Imipramina Propoxifeno
Isoniazida Propranolol
Labetalol Verapamil
túrbios endócrinos são escassos. A disfunção da tireóide tem sido
associada a uma alteração do metabolismo de algumas drogas e de
alguns composros endógenos também. O hipotireoidismo aumen-
ta a meia-vida da antipirina, da digoxina, do metimazol e do
pracrolol, enquanro o hipertireoidismo exerce o efeiro oposro. Al-
guns estudos clínicos em pacientes diabéticos não indicam nenhum
comprometimenro aparente no metabolismo de drogas, embora se
tenha observado a ocorrência de comprometimento em raros dia-
béticos. As disfunções da hipófise, do córtex supra-renal e das gô-
nadas comprometem acentuadamente o metabolismo hepático de
drogas em raros. Com base nesses achados, pode-se supor que esses
distúrbios poderiam afetar significativamente o metabolismo de
drogas nos seres humanos. Todavia, até que sejam obtidas evidên-
cias suficientes a partir de escudos clínicos realizados em pacientes,
essas extrapolações devem ser consideradas experimentais.
REFERÊNCIAS
Correia MA. Ortiz de Monrellano P: Inhibirors of cytochrome P-
450 and possibilities for their therapeutic application. In:
Ruckpaul K (editor). Fronti.rs in Biotransformation, vol 8.
Taylor & Francis. 1993.
Correia MA: Rat and human liver cytochromes P450: Substrate and
inhibiror specificiries and funcrional markers. In: Orriz de
Montdlano P (editor). Cytochrom, P450: Srructur(. Muha-
nism and Biochtmistry, 2nd ed. Plenum Press, 1995.
Desmond PV er ai: Cimetidine impairs diminarion of chIo r-
diazepoxide (Librium) in man. Ann Intern Med 1980;93:266.
Hustert E er ai: The generic dererminanrs of me CYP3A5 polymor-
phism. Pharmacogenetics 2001;11:773.
Gilmore DA et ai: Age and gender influence rhe srereoselecrive
pharmacokinetics of propranolol. J Pharmacol Exp Ther
1992;261:1181.
Gonzalez F: The molecular biology of cytochrome P450s. Pharma-
col Rev 1989;40:243.
Guengerich FP: Human cytochrome P450 enzymes. In: Ortiz de
Montellano P (ediror). Cytochrom, P450: Srructur(, Muha-
nism and Biochtmistry, 2nd ed. Plenum Press, 1995.
Guengerich FP: Role of cytochrome P450 enzymes in drug-drug
interactions. Adv PharmacoI1997;43:7.
Guengerich FP: Cyrochrome P-450 3A4: Regulation and role in
drug merabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999;39: 1.
Ingelman-Sundberg M: Pharmacogenetics: an opporruniry for a
safer and more efficient pharmacotherapy. J lutem Med
2001 ;250: 186.
Jenner P,Testa B (editors): Conaprs in Drug Mnabolism. Part B of:
DrugJ and th, Pharmaautical Scima S.rÚJ, vol 10. Marcel
Dekker, 1981.
Kroemer HK. Klorz U: Glucuronidation of drugs: A reevaluation of
me pharmacologica! significance of me conjugates and modu-
lating factors. Clin Pharmacokinet 1992;23:292.
Meyer UA: Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet
2000;356:1667.
Miller LG: Recent developments in the study of me effeccs of ciga-
rerre smoking on clinica! pharmacokinetics and clinica! phar-
macodynamics. Clin Pharmacokinet 1989;17:90.
Murray M: P450 enzymes: Inhibition mechanisms, genetic regula-
tion, and effects of liver disease. Clin Pharmacokinet
1992;23: 132.
Nelson DR et ai: The P450 superfamily: Update on new sequences.
gene mapping. accession numbers. and nomenclature. Phar-
macogenetics 1996;6: 1.
Nelson DR et ai: Updared human P450 sequences available at
http://drnelson.utmem.edu/human.P450.seqs.html.
Ortiz de Montellano PR. Correia MA: Inhibition of cytochrome
P450 enzymes. In: Ocriz de Montellano P (editor).
Cytochrom! P450: Srructur(, Muhanism and Bioch=istry. 2nd
ed. Plenum Press. 1995.
Sueyoshi T, Negishi M: Phenobarbital response elemems of
cytochrome P450 genes and nuclear receptors. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2001;41: 123.
Thummd KE, Wilkinson GR: In vitro and in vivo drug interactions
involving human CYP3A. Annu Rev Pharmacol Toxicol
1998;38:389.
Willson TM. Kliewer SA: PXR. CAR and drug metabolism. Nat
Rev Drug Discov 2002;1:259.
Xu C et ai: CYP2A6 generic variation and potential consequences
Adv Drug Delivery Rev 2002;54:1245.
 Avaliacão
I Básica e Clínica
de Novas Drogas
Barry A. Berkowitz, PhD*
o desenvolvimento de novas drogas revolucionou a prática da
medicina, transformando muitas doenças outrora fatais ou debili-
tantes num exercício terapêutico quase rotineiro. Por exemplo, as
mortes por doença cardiovascular e acidente vascular cerebral di-
minuíram em mais de 50% nos Estados Unidos no decorrer dos
últimos 30 anos. Esse declínio deve-se - em parte - à descoberta e
ao uso disseminado de agentes anti-hipertensivos, inibidores da
síntese do colesterol e fármacos capazes de dissolver os coágulos
sangüíneos ou impedir a sua formação. O processo de descoberta e
desenvolvimento de drogas foi enormemente influenciado pelo
investimento em novas tecnologias e pelo apoio dos governos às
pesquisas médicas.
Na maioria dos países, a avaliação de agentes terapêuticos é atu-
almente regulada pela legislação e rigorosamente monitorizada por
repartições governamentais. Este capítulo fornece um resumo do
processo pelo qual novos fármacos são descobertos, desenvolvidos
e regulados. Apesar de os exemplos fornecidos refletirem a experi-
ência dos Estados Unidos, o caminho para o desenvolvimento de
novos fármacos é geralmente o mesmo em todo o mundo.
Uma das primeiras etapas no desenvolvimento de uma nova
droga é a descoberta ou síntese de uma molécula de nova droga
em potencial e a sua correlação com um alvo biológico apropria-
do. A aplicação repetida dessa abordagem leva ao desenvolvimento
de compostos com maior potência e seletividade (Fig. 5.1). Por
lei, a segurança e a eficácia dos fármacos devem ser definidas an-
tes de sua comercialização. Além dos estudos in vitro, os efeitos
biológicos da molécula devem ser caracterizados, em sua maio-
ria, em animais antes que possam ser iniciados estudos clínicos
da droga em seres humanos. A seguir, a avaliação nos seres hu-
manos é efetuada em três fases convencionais para que o fármaco
possa ser submetido à aprovação para uso geral. Segue-se uma
quarta fase de coleta de dados e monitorização da segurança após
aprovação para uso geral.
A pesquisa e o desenvolvimento bem-sucedido de uma nova
droga envolve custos enormes, da ordem de 150 a mais de 800
milhões de dólares. Milhares de compostos podem ser sintetizados
e centenas de milhares testados a partir de bancos já existentes de
compostos para cada nova droga bem-sucedida que chega ao mer-
cado. É principalmente devido ao investimento econômico e aos
riscos envolvidos, bem como a necessidade de múltiplas tecnologi-
as interdisciplinares, que as drogas novas são desenvolvidas, em sua
maioria, nos laboratórios das companhias farmacêuticas. Ao mes-
mo tempo, os incentivos ao êxito no desenvolvimento de fármacos
são igualmente enormes. O mercado mundial de compostos far-
macêuticos éticos (com prescrição) foi da ordem de 364 bilhões de
*Agradecimentos: Agradeço ao Wallace Oairman pelos comentários, bem como a
Kevin Abbey e Sema Ashkouri pela sua pesquisa e auxílio administrativo.
dólares em 2001. Além disso, foi calculado que, durante a segunda
metade do século 20, as medicações produzidas pela indústria far-
macêutica salvaram mais de 1,5 milhão de vidas e economizaram
140 bilhões de dólares nos custos de tratamento para tuberculose,
poliomielite, coronariopatia e doença vascular cerebral apenas. Nos
Estados Unidos, cerca de 10% da disponibilidade para a assistên-
cia à saúde são atualmente gastos em fármacos adquiridos com pres-
crição médica.
DESCOBERTA DE DROGAS
As novas drogas candidatas são lançadas, em sua maioria, através
de uma ou mais das cinco abordagens seguidas:
1. Identificação e elucidação de um novo alvo para a droga;
2. Planejamento racional da droga, com base no conhecimento dos
mecanismos biológicos, estrutura dos receptores da droga e es-
trutura da droga;
3. Modificação química de uma molécula conhecida;
4. Triagem de grande número de produtos naturais à procura de
atividade biológica; bancos de entidades químicas previamente
descobertas; e grandes bancos de peptídios, ácidos nucleicos e
outras moléculas orgânicas;
5. Biotecnologia e clonagem utilizando genes para produzir peptí-
dios e proteínas maiores. Além disso, a automatização, a minia-
turização e a informática facilitaram o processo conhecido como
"triagem direta de alta conclusão", que permite milhões de en-
saios por mês.
Uma grande atenção está sendo atualmente dedicada à desco-
berta de alvos totalmente novos para a farmacoterapia. Esses alvos
estão aparecendo a partir de estudos de genômica, proteômica e
farmacologia molecular, e espera-se que possam aumentar em 10
vezes o número de alvos biológicos ou mórbidos úteis, constituin-
do, assim, um impulso positivo para drogas novas e aprimoradas.
Triagem de Drogas
Independentemente da origem ou da idéia-chave que leva a uma
molécula candidata a droga, os testes efetuados envolvem uma se-
qüência de experimentos e caracterização, denominada triagem
de drogas. São utilizados diversos ensaios biológicos em nível mo-
lecular, celular, orgânico e de animais integrais para definir a ati-
vidade e a seletividade da droga. O tipo e o número de testes ini-
ciais de triagem dependem do objetivo farmacológico. Em geral,
os fármacos antiinfecciosos são testados inicialmente contra uma
variedade de microrganismos infecciosos, enquanto os fármacos
hipoglicemiantes são testados na sua capacidade de reduzir o ní-
vel de glicemia etc. Além disso, a molécula também será estudada
 54 / FARMACOLOGIA

Estudos Testes em Testes

in vitro animais clínicos Comercialização

Fase 1 (A droga é segura,

Disponi-
Produtos farmacocinética?) bilidade de
biológicos genéricos
Fase 2 (A droga atua
em pacientes?)
1 Eficácia
Fase 3
Composto líder Seletividade
Mecanismo (A droga atua
em duplo-cego?) Fase 4

r (Vigilância após
Síntese
comercialização)
química
Metabolismo da droga, avaliaçâo da segurança

o 2 4 8-9 20
Anos (média) IND NDA (Expiraçâo da
(Investigatíonal (NewDrug patente 20 anos
New Drug, Nova Droga Application, após requerimento)
Investigacional) Requerimento de
Novas Drogas)

Fig. 5.1 O processo de desenvolvimento e testes necessários para levar uma droga ao mercado nos Estados Unidos. Algumas das exigên-
cias podem ser diferentes para drogas utilizadas em doenças potencialmente fatais.

à procura de uma ampla variedade de outras ações, a fim de esta-
belecer a mecanismo. de ação. e a seletividade da droga. Isso. tem a
vantagem de demonstrar efeitas tóxicas insuspeitados e, em cer-
tas acasiões, revelar uma ação. terapêutica não. prevista anteriar-
mente. A seleção. de maléculas para estuda adicianal é efetuada
cam mais eficiência em ma delas animais de daenças humanas.
Onde existem bans madelas preditivas (por exemplo., hiperten-
são. au doença trambótica), temas geralmente fármacas adequa-
das. A ausência de baas drogas é evidente para daenças cujas
modelas são. deficiêntes au ainda não dispaníveis, cama, par exem-
plo., a daença de Alzheimer.'
Alguns dos estudas realizados durante a triagem de dragas estão
relacianadas na Quadra 5.1 e definem a perfil farmacológico da
draga. Par exemplo., uma droga desenvalvida para atuar cama an-
taganista das receptores a-adrenérgicas vasculares para a tratamento.
da hipertensão deve ser submetida a uma ampla variedade de tes-
tes. Em nível malecular, a campasto seria avaliada quanta a sua
afinidade de ligação. a receptores nas membranas celulares canten-
da receptores a, receptores humanas passivelmente clanadas, au-
tras receptores e sítias de ligação. em enzimas. Os estudas prelimi-
nares seriam efetuados com enzimas do citocroma P450 do fígado.
para determinar se a malécula em questão. pade ser um substrato
ou inibida r dessas enzimas.
Os efeitos sabre a função. celular seriam estudadas para deter-
minar a eficácia do campasto. Seriam obtidas evidências quanto ao
fato de a droga ser um aganista, aganista parcial au antaganista das
receptores a. Seriam utilizadas tecidas isaladas para caracterizar a
atividade farmacalógica e a seletividade da nava compasto em cam-
paraçãa com campastos de referência. A camparaçãa cam autras
drogas também seria efetuada em autras preparações in vitro, cama
músculo. lisa gastrintestinal e brônquica. Em cada etapa desse pro-
cessa, o campasto teria de preencher critérias de desempenho es-
pecíficas para seguir adiante.
Em geral, é necessária realizar estudas integrais em animais para
estabelecer a efeito da droga sabre as sistemas de órgãas e madelas
de daença. Os estudos da função cardiavascular e renal para todas
as navas drogas são. as primeiros a serem realizadas em animais
narmais. No casa da droga anti-hipertensivahipatética, animais com
hipertensão. seriam então. tratadas para verificar a acarrência de re-
dução. da pressão. arterial e caracterizar autros efeitos do campasta.
Seriam abtidas evidências sabre a duração. de ação. e a eficácia da
droga apó~ administração. aral e parenteral. Se a fármaca tivesse
alguma atividade útil, seria estudada de moda mais parmenoriza-
do. à pracura de passíveis efeitos adversas sabre autros sistemas de
órgãas impartantes, incluindo. as sistemas respiratório, gastrintes-
.tinal, endócrina e nervosa central.
Esses estudos podem sugerir a necessidade de madificações quí-
micas adicianais para obter propriedades farmacocinéticas au far-
macodinâmicas mais desejáveis. Por exemplo., as estudos de admi-
nistração. aral padem revelar se a droga é pauca absorvida au rapi-
damente metabalizada na fígado.; pade-se indicar a necessidade de
madificaçãa para melharar a biadisponibilidade. Se hauver neces-
sidade de administrar a droga a langa prazo., deve-se proceder a uma
avaliação. da desenvalvimenta de tolerância. Para campastos rela-
cianadas a drogas que recanhecidamente causam dependência quí-
mica, deve-se estudar também a patencial de abusa. Par fim, para
cada ação. impartante, é precisa investigar um mecanismo. farma-
cológico.
O resultada desse pracedimento (que pode ter de ser repetida
várias vezes cam variantes das maléculas originais) é denaminada
composta líder, isto é, um candidato líder a uma nava droga bem-
sucedida. Pade-se requerer então uma patente para um navo cam-
posto (campasiçãa de patente de substâncias) que seja eficaz au para
um nava usa terapêutica nãa-óbvia (patente de usa) de uma enti-
dade química previamente canhecida.
Os avanças na bialagia malecular e na biatecnalagia introdu-
ziram navas abardagens e navos problemas no pracessa de desen-
valvimento de drogas. As navas infarmações acerca das estrutu-
ras das alvos das drogas, como os receptores, estão permitindo um
planejamento. mais racianal de drogas. O maiar canhecimento dos
processos de segundos mensageiras está revelando a existência de
receptores desses segundas mensageiros coma nava classe de al-
vos para drogas. A inserção das genes para proteínas ou peptídios
ativas em bactérias, leveduras au células de mamíferos permite a
 AVALIAÇÃO BÁSICA E CLíNICA DE NOVAS DROGAS / 55

Quadro 5.1 Testes de perfil farmacológico

Método Experimental ou Vias de

Órgão-alvo Espécie ou Tecido Administração Medida
Molecular
Ligação a receptores (exemplo: Frações de membrana celular In vitro Afinidade pelo receptor e seletividade
receptores ~-adrenérgicos) de órgãos ou células em cultura;
receptores clonados

Atividade enzimática (exemplos:
tirosina hidroxilase, dopamina
3-hidroxilase, monoamina oxidase)
(itocromo P450
Nervos simpáticos, glândulas In vitro Inibição enzimática e seletividade
supra-renais; enzimas purificadas
Fígado In vitro Inibição enzimática; efeitos sobre o
metabolismo de drogas

Celular
Função celular Células em cultura In vitro Evidências de atividade dos receptores
- agonismo ou antagonismo
(exemplo: efeitos sobre nucleotídios
cíclicos)

Tecido isolado Vasos sangüíneos, coração, pulmão, In vitro Efeitos sobre a contração e o
í1eo(rato ou cobaia) relaxamento vasculares; seletividade
para receptores vasculares; efeitos
sobre outros músculos lisos

Sistema/modelos de doença
Pressão arterial Cão, gato (anestesiado) Parenteral Alterações sistólicas-diastólicas

Rato hipertenso (consciente) Oral Efeitos anti-hipertensivos

Efeitos cardíacos Cão (consciente) Oral Eletrocardiografia

Cão (anestesiado) Parenteral Efeitos inotrópicos, cronotrópicos,

débito cardíaco, resistência periférica
total

Sistema nervoso autõnomo periférico Cão (anestesiado) Parenteral Efeitos sobre a resposta a drogas
conhecidas e estimulação elétrica de
nervos autônomos centrais e
periféricos

Efeitos respiratórios Cão, cobaia Parenteral Efeitos sobre a freqüência e amplitude

respiratórias, tônus brônquico
Atividade diurética Cão Oral, parenteral Natriurese, caliurese, diurese aquosa,
fluxo sangüíneo renal, taxa de
filtração glomerular

Efeitos gastrintestinais Rato Oral Motilidade e secreções gastrintestinals

Hormõnios circulantes, colesterol, Rato, cão Parenteral, oral Concentração sérica

glicemia
Coagulação sangüínea Coelho Oral Tempo de coagulação, retração do
coágulo, tempo de protrombina
Sistema nervoso central Camundongo, rato Parenteral, oral Grau de sedação, relaxamento
muscular, atividade locomotora,
estimulação

preparação de grandes quantidades de moléculas, cuja síntese é TESTES PRÉ-CLíNICOS DE

impraticável no tubo de ensaio. Na atualidade, já se dispõe, para SEGURANÇA E TOXICIDADE
uso clínico geral, de insulina humana, hormônio do crescimento
humano, interferon, vacinas para a hepatite, ativadot do plasmi- As drogas candidatas que passam com sucesso pelos procedimentos
nogênio tecidual, erirropoetina, fator anti-hemofílico e fatotes de iniciais de triagem e estabelecimento do perfil farmacológico devem
crescimento da medula óssea produzidos por essas abordagens ser cuidadosamente avaliadas quanto aos riscos potenciais antes e
biotecnológicas. Os anticorpos utilizados como drogas estão cada no decorrer dos testes clínicos. Dependendo do uso proposto da
vez mais aprimorados. droga, os testes pré-clínicos de toxicidade incluem a maioria ou a
56 / FARMACOLOGIA

totalidade dos procedimentos relacionados no Quadro 5.2. Embo- É importante reconhecer as limitações dos testes pré-clínicos.
ra nenhuma substância química possa ser considerada totalmente Incluem as seguintes:
"segura" (desprovida de riscos), visto que todo composto químico
1. O teste de toxicidade é demorado e dispendioso. Nessa última
é tóxico em alguma dosagem, é geralmente possível associar o risco
década, o custo total dos estudos pré-clínicos de farmacologia e
à exposição à substância química em condições especificadas atra-
toxicologia foi estimado em pelo menos 41 milhões de dólares
vés da realização de testes apropriados.
por cada droga bem-sucedida. Podem ser necessários 2 a 5 anos
Os estudos pré-clínicos de toxicidade têm por objetivo identifi-
para coletar e analisar os dados antes que a droga possa ser con-
car todas as toxicidades potenciais para os seres humanos, planejar
siderada apta a ser testada nos seres humanos.
testes para definir mais detalhadamente os mecanismos tóxicos e
2. É necessário um grande número de animais para a obtenção de
prever as toxicidades específicas e mais relevantes que precisam ser
monitorizadas nos estudos clínicos. Os principais tipos de informa- dados pré-clínicos válidos; os cientistas preocupam-se particular-
mente com essa situação, e foram feitos progressos no sentido de
ção que precisam ser obtidos dos estudos pré-clínicos de toxicidade
reduzir o número necessário de animais e, ao mesmo tempo, ob-
incluem: (1) toxicidade aguda - efeito de doses únicas elevadas até
ter dados válidos. Os métodos de cultura de células e tecidos in
o nível letal; (2) toxicidade subaguda e crônica - efeitos de doses
vitro estão sendo cada vez mais utilizados, porém seu valor preditivo
múltiplas, que são particularmente importantes quando a droga se
ainda é extremamente limitado. Apesar disso, alguns segmentos da
destina a usos prolongados em seres humanos; (3) efeitos sobre as
população procuram fazer cessar todos os testes com animais na crença
funções reprodutivas, incluindo teratogenicidade e desenvolvimento
improcedente de que eles se tornaram desnecessários.
pós-natal; (4) carcinogenicidade; (5) mutagenicidade; e (6) toxico-
3. A extrapolação dos dados de toxicidade obtidos de animais para
logia de investigação. Além dos estudos relacionados no Quadro 5.2,
os seres humanos não é totalmente confiável. Para determinado
é conveniente efetuar várias estimativas quantitativas. Essas estima-
composto, os dados totais de toxicidade obtidos de todas as es-
tivas incluem a dose "sem efeito" - a dose máxima em que não se
pécies têm um valor preditivo muito alto em relação à sua toxi-
observa um efeito tóxico especificado; a dose letal mínima - a menor
cidade nos seres humanos. Entretanto, existem limitações quanto
dose observada que mata qualquer animal e, se necessário, a dose
à quantidade de informações de fácil obtenção.
letal mediana (LD50) - a dose que mata cerca de 50% dos animais.
4. Por motivos estatísticos, é pouco provável a detecção de efeitos
Historicamente, a LD50 foi determinada com alto grau de precisão
adversos raros.
e era utilizada para comparar a toxicidade de compostos em relação
às suas doses terapêuticas. Na atualidade, a LD50 é estimada com o
menor número possível de animais. Essas doses são utilizadas para AVALIAÇÃO NOS SERES HUMANOS
calcular a dose inicial a ser administrada experimentalmente a seres
humanos, tomada geralmente de um centésimo a um décimo da Menos de um terço das drogas testadas em estudos clínicos chega
dose semefeito em animais. ao mercado. Nos Estados Unidos, uma lei federal exige que o es-

Quadro 5.2 Testes de segurança

Tipo de Teste Abordagem Comentário

Toxicidade aguda
Toxicidade subaguda
Dose aguda, que é letal em cerca de 50% dos Comparar com a dose terapêutica.
animais e dose tolerada máxima. Em geral, duas
espécies, duas vias, dose única.
Três doses, duas espécies. Pode ser necessário um Química clínica, sinais fisiológicos, estudos de necropsía,
período de 4 semanas a 3 meses antes do estudo hematologia, histologia, estudos de microscopia
clínico. Quanto maior a duração do uso clínico eletrônica. Identificar os órgãos-alvo de toxicidade.
esperado, mais demorado o teste subagudo.

Toxicidade crônica
Espécies de roedores e não-roedores. 6 meses ou mais.
Necessária quando a droga é desenvolvida para
uso em seres humanos por períodos prolongados.
Em geral, efetuada concomitantemente com
estudos clínicos.
Os objetivos dos testes subagudos e crônicos consistem
em estabelecer os órgãos suscetíveis à toxicidade da
droga. Os testes são efetuados conforme mencionado
anteriormente para o teste subagudo. Três níveis de doses
e uso de controles.

Efeito sobre o desempenho Efeitos sobre o comportamento de acasalamento em Examina a fertilidade, a teratologia, os efeitos perinatais e
reprodutivo animais, reprodução, parto, progênie, defeitos pós-natais, a lactação.
congênitos, desenvolvimento pós-natal.

Potencial carcinogênico Dois anos, duas espécies. Necessário quando a droga Hematologia, histologia, estudos de necropsia. Os testes
se destina a uso em seres humanos por períodos em camundongos transgênicos por períodos mais curtos
prolongados. podem ser permitidos em uma espécie.

Potencial mutagênico
Toxicologia de investigação
Efeitos sobre a estabilidade genética e mutações de
bactérias (teste de Ames) ou células de mamíferos
em cultura; teste letal dominante e clastogenicidade
em camundongos.
Determinar a seqüência e os mecanismos de ação
tóxica. Descobrir os genes, as proteínas e vias
envolvidas. Desenvolver novos métodos de avaliação
para a toxicidade.
Interesse crescente por este problema potencial.
Poder permitir um planejamento racional e mais precoce
das drogas mais seguras, bem como a sua identificação.
Possivelmente efetuado em triagem direta de alta
conclusão.

tudo de novas drogas em seres humanos seja conduzido de acor-
do com diretrizes rígidas. Todavia, o simples cumprimento das
regulações governamentais não garante a obtenção de resultados
científicos válidos, e tanto o planejamento quanto a execução de
um bom estudo clínico exigem os esforços de cientistas médicos
ou farmacologistas clínicos, estatísticos e, com freqüência, outros
profissionais. A necessidade de um cuidadoso planejamento e Medicação Administrada
execução baseia-se em três fatores complexos principais inerentes
ao estudo de qualquer medida terapêutica - seja ela farmacológi-
ca ou não - nos seres humanos.
Fatores Complexos nos Estudos Clínicos
A. A HISTÓRIA NATURAL VARIÁVEL DA MAIORIA
DAS DOENÇAS
Muitas doenças tendem a sofrer exacerbações e remissões e, em certas
ocasiões, algumas desaparecem espontaneamente com o decorrer do
tempo; em certas ocasiões, até mesmo neoplasias malignas podem
sofrer remissões espontâneas. Assim, um bom planejamento expe-
rimental precisa levar em consideração a história natural da doença
alvo do estudo ao avaliar uma população de indivíduos suficiente-
mente representativa, durante um período de tempo suficiente. O
uso de um planejamento cruzado, que consiste em alternar perío-
dos de administração da droga do teste, uma preparação placebo (o
controle) e tratamento-padrão (controle positivo), quando dispo-
nível em cada indivíduo, proporciona uma proteção adicional contra
erros de interpretação ocasionados por flutuações na intensidade das
manifestações da doença. Essas seqüências são sistematicamente
alteradas, de modo que os diversos subgrupos de paciente recebem
cada uma das seqüências possível de tratamento. O Quadro 5.3
fornece um exemplo desse tipo de planejamento.
B. PRESENÇA DE OUTRAS DOENÇAS E FATORES DE RISCO
A presença de doenças conhecidas e desconhecidas e os fatores de
risco (incluindo o estilo de vida dos indivíduos) podem influenciar
os resultados de um estudo clínico. Assim, por exemplo, algumas
doenças alteram a farmacocinética de determinadas drogas (ver os
Caps. 3 e 4). As concentrações de um componente sangüíneo que
está sendo monitorizado como medida do efeito do novo fármaco
podem ser influenciadas por outras doenças ou outras drogas. As
tentativas de evitar este risco geralmente envolvem a técnica cruza-
da (quando exeqüível) e a seleção e distribuição apropriadas dos
pacientes em cada um dos grupos do estudo. Isso requer a cuida-
dosa obtenção das histórias clínica e farmacológica (incluindo o uso
de drogas recreativas), bem como a utilização de métodos de ran-
domização estatisticamente válidos na distribuição dos indivíduos
em grupos particulares do estudo.
C. TENDENClOSIDADE DOS PACIENTES E DOS
OBSERVADORES
A maioria dos pacientes tende a responder de maneira positiva a
qualquer intervenção terapêutica por uma equipe médica interes-
sada, atenciosa e entusiasmada. A manifestação desse fenômeno no
paciente constitui a denominada resposta placebo (do latim "vou
agradar") e pode envolver alterações fisiológicas e bioquímicas ob-
jetivas, bem como modificação nas queixas subjetivas associadas à
doença. Em geral, a resposta placebo é quantificada pela adminis-
tração de um material inerte, que apresenta exatamente a mesma
aparência física, odor, consistência etc. da forma posológica ativa.
A magnitude da resposta varia de modo considerável de um paci-
ente para outro. Todavia, a incidência da resposta placebo é bas-
AVALIAÇÃO BÁSICA E ClÍNICA DE NOVAS DROGAS / 57
Quadro 5.3 Planejamento cruzado típico para a comparação
de um suposto analgésico novo, "Novent", com placebo e
uma droga ativa conhecida, a aspirina. no controle da dor
crônica. Cada período terapêutico tem duração de 7 dias
com 1 semana entre cada período de tratamento para a
eliminação (washout) da medicação anterior
Grupo de Pacientes Semana 1 Semana 3 Semana S
Placebo "Novent"
Aspirina
Placebo "Novent" Aspirina
111 "Novent" Aspirina Placebo
tante constante, sendo observada em 20-40% dos pacientes em
quase todos os estudos. Ocorre também "toxicidade" do placebo,
embora isso envolva habitualmente efeitos subjetivos, como descon-
forto gástrico, insônia, sedação etc.
Os efeitos da tendenciosidade dos pacientes podem ser quan-
ti ficados - e descontados da resposta medida durante a terapia ativa
- pelo plano simples-cego. Isso envolve o uso de um placebo ou
medicação simulada, conforme descrito anteriormente, que é ad-
ministrado aos mesmos indivíduos num ensaio cruzado, se possí-
vel, ou a um grupo de controle separado de indivíduos. A
tendenciosidade do observador pode ser levada em consideração
ao ocultar a identidade da medicação utilizada - placebo ou for-
ma ativa - tanto dos pacientes quanto do pessoal que está avali-
ando suas respostas (plano duplo-cego). Nesse planejamento, uma
terceira pessoa detém o código que identifica cada embalagem de
medicação, e este só pode ser revelado após a coleta de todos os
dados clínicos.
A Food and Drug Administration
A FDA é o órgão administrativo nos Estados Unidos que supervi-
siona o processo de avaliação de drogas e a aprovação para a comer-
cialização de novos produtos farmacológicos. A autoridade da FDA
na regulação da comercialização de drogas deriva de diversos arti-
gos da legislação (Quadro 5.4). Se uma droga, através de testes ade-
quadamente controlados, não demonstrou ser "segura e eficaz" para
determinado uso específico, ela não pode ser comercializada no
mercado interestadual para essa aplicação.* Infelizmente, o termo
"seguro" significa coisas diferentes para o paciente, o médico e a
sociedade. Conforme assinalado anteriormente, é impossível de-
monstrar a ausência total de risco (que provavelmente nunca ocor-
re), porém esse fato não é bem entendido pelo cidadão comum, que
supõe que qualquer medicação vendida com aprovação da FDA deve
ser efetivamente desprovida de "efeitos colaterais" graves. Essa con-
fusão continua sendo uma importante causa de questões judiciais e
insatisfação com o atendimento médico.
A história do regulamento das drogas reflete diversos aconteci-
mentos médicos e de saúde pública que acarretaram mudanças sig-
nificativas na opinião pública. O Pure Food and Drug Act de 1906
(Quadro 5.4) tor~ou-se lei, principalmente em resposta a revela-
*Apesar de a FDA não controlar diretamente o comércio de drogas nos estados dos
Estados Unidos, diversas leis estaduais e federais controlam a produção e comercia-
lização interestaduais de drogas.
 58 / FARMACOLOGIA

Quadro 5.4 Principais legislações relativas a drogas nos Estados Unidos

Lei Propósito e Efeito
Pure Food and Drug Act, de 1906 Proibiu a rotulagem incorreta e a adulteração de droga.
Opium Exclusion Act, de 1909 Proibiu a importação de ópio.
Amendment (1912) do Pure Food and Drug Act Proibiu declarações falsas ou fraudulentas na propaganda.
Harrison Narcotic Act, de 1914 Estabeleceu regulamentos para o uso do ópio, dos opiáceos e da cocaína (com a inclusão
da maconha em 1937).
Food, Drug, and Cosmetic Act, de 1938 Exigiuque os novos fármacos fossem seguros e puros (mas não exigiu provas de sua
eficácia). Cumprimento pela FDA.
Durham-Humphrey Act, de 1952 Conferiu a FDAo poder de determinar quais os produtos que podem ser vendidos sem
prescrição.
Kefauver-Harris Amendments (1962) do Food, Exigiuprovas de eficácia, bem como de segurança para novas drogas e para drogas
Drug, and Cosmetic Act liberadas desde 1938; estabeleceu diretrizes para o relato de informações sobre reações
adversas, testes clínicos.. ,e propaganda de novos fármacos
...................................................
" " "
. , .
Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Delineou controle estrito na fabricação, distribuição e prescrição de drogas produtoras de
Act (1970)
dependência; estabeleceu programas para prevenção e tratamento da adicção de drogas.
Orphan Drug Amendments, de 1983 Emendou o Food, Drug, and Cosmetic Act, de 1938, proporcionando incentivos ao
desenvolvimento de drogas para o tratamento de doenças em menos de 200.000
pacientes nos Estados Unidos.
................. , ,." " .
Drug Price Competition and Patent Restoration Act, Abreviou os requerimentos de novas drogas no caso de genéricos. Exigiudados de
de 1984 bioequivalência. A validade das patentes é ampliada pelo tempo de demora em
decorrência do processo de revisão pela FDA.Não pode ultrapassar 5 anos adicionais
nem se estender por mais de 14 anos após aprovação da NDA.
Expedited Drug Approval Act (1992) Permitiu a aprovação acelerada pela FDAde fármacos de extrema necessidade médica.
Exigiu uma vigilãncia detalhada dos pacientes após comercialização do fármaco.
Prescription Drug User Fee Act (1992) Os fabricantes pagam uma taxa de uso para certos requerimentos de novas drogas. A FDA
Reautorizado em 1997 e 2002 reivindica um tempo de revisão para novas entidades clínicas, que diminuiu de 30 meses,
em 1992, para 20 meses, em 1994 .
........................ .

Dietary Supplement Health and Education Act (1994) Emendou o Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, de 1938, para estabelecer padrões
relativos a suplementos dietéticos. Exigiuo estabelecimento de rótulos com informações
específicas sobre ingredientes e nutrição, definindo os suplementos dietétícos e
classificando-os como parte do suprimento aíimentar.
Bioterrorism Act, de 2002 Aumento dos controles de agentes biológicos perigosos e toxinas. Procura proteger a
segurança do suprimento de alimentos, água e drogas.

ções de práticas não-sanitárias e antiéticas na indústria de embala-
gens de carnes. O Federal Food, Drug, and CosmeticAct, de 1938,
representou, em gtande parte, reação a uma série de mortes associ-
adas ao uso de uma preparação de sulfanilamida, que foi comerci-
alizada antes que a droga e seu veículo fossem adequadamente tes-
tados. A talidomida é outro exemplo de droga que alterou os méto-
dos de avaliação de drogas e estimulou uma legislação de regula-
mentação das drogas. Esse fármaco foi introduzido na Europa, em
1957 e 1958, e, com base em testes animais comumente utilizados
na época, foi promovido como hipnótico "atóxico". Em 1961, fo-
ram publicados os primeiros relatos sugerindo que a talidomida era
responsável por um aumento dramático da incidência de um raro
defeito congênito, denominado focomelia, uma condição que con-
siste no encurtamento ou na ausência total dos membros. Os estu-
dos epidemiológicos logo forneceram fortes evidências da associa-
ção desse defeito com o uso da talidomida por mulheres durante o
primeiro trimestte de gravidez e a droga foi retirada do mercado no
mundo inteiro. Estima-se que 10.000 ctianças tenham nascido com
defeitos congênitos em decorrência da exposição materna a esse
fármaco. A tragédia levou à exigência de testes mais extensos de
drogas novas quanto aos efeitos teratogênicos e teve um importan-
te papel ao estimular a promulgação dos Kefauver-Harris
Amendments, de 1962, embora o fármaco não tivesse sido aprova-
do para uso nos Estados Unidos. A despeito de sua desastrosa toxi-
cidade fetal, a talidomida é um fármaco relativamente seguro para
uso em seres humanos após o nascimento. Até mesmo os riscos mais
graves de toxicidade podem ser evitados ou controlados, quando
reconhecidos, e, apesar de sua toxicidade, a talidomida é atualmen-
te disponível nos Estados Unidos para uso limitado como potente
agente imunorregulador e no tratamento da lepra.
Naturalmente, é impossível- conforme assinalado anteriormente
- certificar-se de que uma droga seja absolutamente segura, isto é,
desprovida de qualquer risco. Todavia, é possível identificar a mai-
or parte dos riscos passíveis de estar associados ao uso de uma nova
droga e estabelecer alguns limites estatísticos sobre a freqüência de
ocorrência desses eventos na população estudada. Em conseqüên-
cia, pode-se geralmente chegar a uma definição operacional e prag-
mática de "segurança", que se baseie na natureza e na incidência
dos riscos associados à droga, em comparação com o risco de não-
tratamento da doença-alvo.
Estudos Clínicos: INO e NOA
O processo de aprovação de uma nova droga envolve uma série sis-
temática de etapas (Guarino, 2000). Nos Estados Unidos, quando
uma droga é considerada apta a ser estudada em seres humanos,
deve-se registrar uma Notice of Claimed lnvestigational Exemption
for a New Drug(IND) na FDA (Fig. 5.1). O IND inclui: (1) infor-

mações sobre a composição e origem da droga; (2) informações sobre
a sua fabricação; (3) todos os dados obtidos de estudos de animais;
(4) planos e protocolos clínicos, e (5) os nomes e credenciais dos
médicos que irão conduzir os estudos clínicos.
Com freqüência, são necessários 4-6 anos de testes clínicos para
reunir todos os dados exigidos. Os testes em seres humanos são
iniciados após a conclusão de um número suficiente de estudos de
toxicidade aguda e subaguda em animais. Os testes de segurança
crônica em animais em geral são efetuados concomitantemente com
os estudos clínicos. Em cada uma das três fases formais dos estudos
clínic9s, os voluntários ou pacientes devem ser informados a res-
peito do estado da investigação da droga, bem como dos possíveis
riscos, e devem ter a liberdade de consentir em participar do estu-
do e receber a droga ou recusar-se a isso. Esses regulamentos basei-
am-se nos princípios éticos formulados na Declaração de Helsinki
(Editor's Page, 1966). Além da aprovação da organização patroci-
nadora e da FDA, um comitê interdisciplinar de revisão insritucio-
nal no local onde será conduzido o estudo clínico com a droga deve
rever e aprovar os planos para testes em seres humanos.
N a fase 1, são estabelecidos os efeitos da droga em função da dose
num pequeno número (25-50) de voluntários sadios. (Se houver
expectativa de que a droga tenha alguma toxicidade significativa, como
ocorre freqüentemente na terapia do câncer e da AIDS, são utiliza-
dos pacientes voluntários portadores da doença na fase 1, em lugar
de voluntários normais.) Os estudos clínicos de fase 1 são efetuados
para determinar se os seres humanos e os animais apresentam respos-
tas significativamente diferentes à droga e para estabelecer os limites
prováveis da faixa poso lógica clínica segura. Esses esrudos clínicos são
"abertos" ou não-cegos, isto é, tanto os investigadores quanto os par-
ticipantes sabem o que está sendo dado. Muitas toxicidades previsí-
veis são detectadas nesta fase. As medidas farmacocinéticas de absor-
ção, meia-vida e metabolismo são freqüentemente efetuadas na fase
1. Em geral, os estudos da fase 1 são conduzidos em centros de pes-
quisa por farmacologistas clínicos especialmente treinados.
Na fase 2, a droga é estudada pela primeira vez em pacientes com
a doença-alvo, a fim de determinar a sua eficácia. Estuda-se de modo
mais detalhado um pequeno número de pacientes (100-200). Com
freqüência, utiliza-se um plano simples-cego, com uma medicação
placebo inerte e uma droga ativa mais antiga (controle positivo),
além do fármaco em investigação. Os estudos clínicos de fase 2 são
habitualmente realizados em centros clínicos especiais (por exem-
plo, hospitais universitários). Nessa fase, é possível detectar uma
gama mais ampla de toxicidades.
Na fase 3, a droga é avaliada em número muito maior de paci-
entes - algumas vezes, milhares - para estabelecer melhor a sua se-
gurança e eficácia. Ao utilizar as informações reunidas nas fases 1 e
2, os estudos clínicos de fase 3 são planejados de modo a reduzir ao
máximo os erros ocasionados por efeito placebo, pela evolução va-
riável da doença etc. Por conseguinte, são freqüentemente utiliza-
das técnicas duplo-cegas e cruzadas (como aquelas mostradas no
Quadro 5.3). Em geral, os estudos clínicos de fase 3 são conduzi-
dos em contextos semelhantes aos previstos para uso final da dro-
ga. Pode ser difícil planejar e executar os estudos de fase 3, que são
habitualmente de elevado custo, devido ao grande número de pa-
cientes recrutados e às quantidades de dados que precisam ser cole-
tados e analisados. Em geral, os investigadores são especialistas na
doença que está sendo tratada. Alguns efeitos tóxicos - particular-
mente aqueles causados por processos imunológicos - podem ma-
nifestar-se pela primeira vez na fase 3.
Se os resultados dos estudos de fase 3 corresponderem às expec-
tativas, solicita-se a permissão para comercializar o novo fármaco.
O processo de requerimento para aprovação da comercialização
exige a apreciação e uma New Drug Application (NDA) pela FDA.
AVALIAÇÃO BÁSICA E CLíNICA DE NOVAS DROGAS / 59
A solicitação inclui, com freqüência, centenas de volumes, relatóri-
os completos de todos os dados pré-clínicos e clínicos relativos à
droga que está sendo analisada. A revisão desse material pela FDA
e a decisão de aprovação do fármaco podem levar 3 anos ou mais.
Nos casos em que se percebe uma necessidade urgente (por exem-
plo, quimioterapia do câncer), o processo de testes pré-clínicos e
clínicos e a revisão pela FDA podem ser acentuadamente acelera-
dos. Para doenças graves, a FDA pode permitir a comercialização
extensa, porém controlada, de um fármaco novo antes da conclu-
são dos estudos de fase 3; no caso de doenças potencialmente fa-
tais, pode permitir a comercialização controlada até mesmo antes
da conclusão dos estudos de fase 2.
Uma vez aprovada a comercialização de um fármaco, inicia-se a
fase 4. Essa fase consiste na monitorização da segurança do novo
fármaco em condições efetivas de uso em grande número de paci-
entes. A importância dos relatos cuidadosos e completos de toxici-
dade fornecidos pelos médicos após a comercialização do fármaco
pode ser percebida ao verificar-se que muitos efeitos importantes
induzidos por drogas têm uma incidência de 1 em 10.000 ou me-
nos. O tamanho da amostra necessário para revelar eventos induzi-
dos por drogas ou toxicidades é muito grande para esses eventos
raros. Por exemplo, pode ser necessária a exposição de várias cente-
nas de milhares de pacientes antes da observação do primeiro caso
de toxicidade, com incidência média de 1 em 10.000. Por conse-
guinte, os efeitos farmacológicos de baixa incidência geralmente não
são detectados antes da fase 4, independentemente do cuidado com
que são executados os estudos. A fase 4 não tem duração fixa.
O tempo decorrido entre o requerimento de uma patente e a
aprovação de um novo fármaco para comercialização pode ser de 5
anos ou muito mais. Como o tempo de validade de uma patente
nos Estados Unidos é de 20 anos, o detentor da patente (em geral,
uma companhia farmacêutica) tem direitos exclusivos de comerci-
alização do produto apenas por um período limitado após a apro-
vação da NDA. Como o processo de revisão pela FDA pode ser
demorado, o tempo despendido pelo processo de revisão é algumas
vezes somado à validade da patente. Todavia, a extensão (até 5 anos)
não pode aumentar a validade total da patente em mais de 14 anos
após aprovação da NDA. Uma vez expirada a patente, qualquer
companhia pode produzir e comercializar o fármaco como produ-
to genérico, sem pagar taxas de licença ao detentor original da pa-
tente. Entretanto, uma marca registrada (nome comercial do fár-
maco original) pode ser legalmente protegida por tempo ilimitado.
Por conseguinte, as companhias farmacêuticas são fortemente mo-
tivadas a dar nomes comerciais facilmente lembrados às suas novas
drogas. Por exemplo, "Prilosec" é o nome comercial do "omepra-
zol", um fármaco utilizado no tratamento da úlcera e pirose (ver
Boxe, Estudo de Caso: Descoberta e Desenvolvimento de uma
Droga Revolucionária - o Omeprazol). Pela mesma razão, o mate-
rial de propaganda da companhia enfatiza o nome comercial. A
prescrição de genéricos é descrita no Capo 66.
O processo de aprovação de fármacos pela FDA representa um
dos fatores que limita o tempo levado para a comercialização de um
fármaco e seu uso pelos pacientes. O Prescription Drug User Fee Act
(PDUFA) de 1992, reautorizou, em 1997 e em 2002, os empreendi-
mentos para tornar o processo de aprovação de drogas mais eficiente
ao colerar fundos das companhias farmacêuticas que produzem cer-
tas drogas e produtos biológicos para uso em seres humanos.
Drogas Órfãs
Pode ser difícil pesquisar, desenvolver e comercializar drogas para
doenças raras - as denominadas drogas órfãs. É preciso obter pro-
vas da segurança e eficácia da droga em pequenas populações, po-
 60 / FARMACOLOGIA

ESTUDO DE CASO: DESCOBERTA E DESENVOLVIMENTO DE UMA DROGA REVOLUCIONÁRIA - O OMEPRAZOL

• •••• a_ •• . •••••••••• •••• __ •••••••••• •••••••• __ •••••• _ ••••••••••• •••• __ •••••••••••••• •••••••••••• •••••••••••••••••••••••••••••••••• ••• •• __ •• _•••••• •••••••••••• __ ••••••••••••

Antecedentes pelo fato de a cimetidina (como a histamina) ser um imidazol. Ao

Foi obtido um considerável sucesso clínico no tratamento da gas- adicionar um benzimidazol à piridina-2-tioacetamida, um agente
anti-secretor conhecido, foi criada uma nova classe de benzimi-
trite, pirose e úlcera duodenal com a introdução da cimetidina,
dazóis substitutos, que mais tarde levaria ao desenvolvimento do
um antagonista dos receptores H2' e fármacos que a seguiram,
como a ranitidina. O Dr. George Sachs aventou a hipótese de que omeprazol (Fellenius, 1981). Essescongêneres eram suficiente-
o controle da secreção ácida era efetuado através de diversas vias mente novos para que fosse possível a aprovação de sua patente,
(incluindo a dos receptores histamínicos H2), que convergiam para um componente necessário do projeto, se fosse comprovada a uti-
um alvo comum - a bomba de ácido (de prótons). Sugeriu a pos- lidade dos compostos.
sibilidade de controlar farmacologicamente a bomba de prótons
e ofereceu um novo alvo de droga (Berkowitz e Sachs, 2002). En- Pesquisa, Desenvolvimento e Comercialização
tretanto, devido ao sucesso da cimetidina, seu fabricante reduziu Os resultados iniciais produziram drogas que demonstraram su-
a prioridade para a pesquisa do controle direto da bomba de pró- primir a secreção ácida, mas que eram demasiadamente instáveis
tons. Sachs prosseguiu a sua pesquisa básica sobre a biologia e tóxicas, ou cuja seletividade era insuficiente. Entretanto, a apli-
molecular desse alvo potencial de drogas e, mais tarde, começou cação do processo de desenvolvimento de drogas descrito anterior-
a investir nesse projeto com cientistas, numa pequena companhia mente levou, por fim, ao desenvolvimento de moléculas melho-
farmacêutica na Suécia. res, e o omeprazol (Prilosec) foi descoberto em 1978. Os testes
O sucesso dos fármacos antagonistas do receptor H2 melho- em seres humanos começaram em 1983 e 1984 (Lind et ai., 1983
rou significativamente a terapia, permitiu melhor regulação do áci- e Lambers et ai., 1984), e a aprovação do fármaco para a sua co-
do gástrico e aumentou o estabelecimento do diagnóstico de dis- mercialização ocorreu em 1989. Assim, 12 anos transcorreram
túrbios associados ao ácido gástrico. Todavia, os bloqueadores H2 entre a apresentação do projeto e a aprovação do fármaco para
exigiam a administração de doses várias vezes ao dia, estavam as- uso em pacientes.
sociados a flutuações indesejáveis nos níveis de ácido gástrico e Em 1999, as vendas do omeprazol alcançaram 5,9 bilhões de
não conseguiam tratar apropriadamente distúrbios mais graves, dólares no mundo inteiro. Em 2001, as vendas foram de 5,7 bi-
como a doença por refluxo gastroesofágico (DRGE) e a síndrome lhões de dólares.e o mercado mundial relativo a fármacos no tra-
de Zollinger-Ellison. tamento das úlceras excedeu a 14 bilhões de dólares. Na atuali-
Sachs e seus colaboradores iniciaram um trabalho que iria de- dade, dispõem-se de cinco compostos benzimidazóis comerciali-
monstrar que a W/K+-ATPase, como bomba de prótons, impele zados por várias companhias. A validade da patente do omepra-
o ácido através das membranas das células parietais gástricas (Blum zol expirou em 2001 e, hoje em dia, o fármaco é disponível como
et ai., 1971). Os cientistas na companhia sueca estavam investi- genérico.
gando os imidazóis e, especificamente, os benzimidazóis, em parte

rém a sua implementação efetiva representa um processo comple- em alguns grupos de drogas, conforme assinalado em outra parte
xo. Por exemplo, os testes clínicos de drogas em crianças são rigo- deste livro. Ocorrem reações potencialmente fatais provavelmente
rosamente restritos, mesmo para doenças comuns, e os indivíduos em menos de 2% dos pacientes internados em enfermarias médi-
muito jovens são acometidos por diversas doenças raras. Além dis- cas. Os mecanismos dessas reações podem ser divididos em duas
so, como as pesquisas básicas da fisiopatologia e dos mecanismos categorias principais. As reações no primeiro grupo representam,
das doenças raras tendem a receber pouca atenção ou poucos re- com freqüência, extensões dos efeitos farmacológicos conhecidos
cursos financeiros tanto no contexto acadêmico quanto industrial, e, portanto, são previsíveis. Em geral, essas toxicidades são desco-
os alv9s racionais reconhecidos para ação de drogas podem ser rela- bertas por farmacologistas, toxicologistas e médicos envolvidos nos
tivamente poucos. Além disso, o custo relativo ao desenvolvimen- testes de fases 1-3. As reações no segundo grupo, que podem ser
to de droga pode influenciar acentuadamente as prioridades quan- imunológicas ou de mecanismo desconhecido (Rawlins, 1981), são
do a população-alvo é relativamente pequena. geralmente inesperadas e podem não ser reconhecidas muitos anos
O Orphan Drug Act, de 1983, que emendou o Federal Food, após a comercialização da droga. Por conseguinte, essas toxicida-
Drug, and Cosmetic Act, de 1938, fornece incentivos para o desen- des são habitualmente detectadas por médicos. Assim, é importan-
volvimento de drogas destinadas ao tratamento de doenças que afe- te que os médicos tenham conhecimento dos vários tipos de reação
tam menos de 200.000 pacientes nos Estados Unidos. A FDA alérgica a fármacos. Essas reações incluem: reações mediadas por IgE,
mantém um escritório do Orphan Product Development para dar como anafilaxia, urticária e angioedema; reações mediadas por IgG
assistência especial e subsídios a cientistas que demonstrem interesse ou IgM do tipo do lúpus eritematoso; respostas mediadas por IgG
nesses produtos. Além disso, podem-se obter informações sobre do tipo doença do soro, que envolvem vasculite; e alergias media-
drogas órfãs do National Organization for Rdre Disorders. das por células, envolvidas na dermatite de contato. Essas reações
Até 1999, foram registrados mais de 500 produtos biológicos são discutidas no Capo 56.
ou farmacológicos na FDA como drogas órfãs, cuja maioria era
produtos em fase de desenvolvimento. Desde 1983, a FDA apro- Avaliação de um Estudo Clínico de Drogas
vou os requerimentos de comercialização de 120 drogas órfãs para
o tratamento de mais de 82 doenças raras. As publicações periódicas constituem a principal fonte de informa-
ções clínicas a respeito de novas drogas, particularmente aquelas
Reações Adversas a Drogas recentemente liberadas para uso geral. Essas informações podem
incluir novas indicações ou novas toxicidades e contra-indicações
As reações adversas graves a drogas comercializadas são raras, em- importantes. Por conseguinte, os profissionais de saúde devem es-
bora seja freqüente a observação de efeitos tóxicos menos perigosos tar familiarizados com as fontes dessas informações (assinaladas no
 AVALIAÇÃO BÁSICA E CLíNICA DE NOVAS DROGAS
Capo 1) e devem estar preparados para avaliá-Ias.Alguns princípios
gerais, que podem ser aplicados a essas avaliações, são discutidos de
modo pormenorizado nas referências de Cohen (1994) e Nowak
(1994) relacionadas adiante.
REFERÊNCIAS
Berkowirz BA. Sachs G: Life Cycle of a Block Buster: Discovery and
Developmenr of Omeprazole (Prilosec'M>. Molecular Inrer-
vemions 2002;2:6.
Beyer KH: Discovery. Deve!opmem. and De!iver)' of NfIl' Drugs. SI'
Medical & Sciemific Books, ] 978.
Billsrein SA: How rhe pharmaceurical industry brings an amibiotic
drug to marker in rhe Unired Sares. Anrimicrob Agents
Chemother 1994;38:2679.
Black J: Drugs ftom emasculared hormones: Th'e principie of syn-
topic amagonism. Science ]989;245:486.
Blum AL er ai: Properries of soluble ATPase of gasrric.mucosa.
Biochim Biophys Acta 197] ;249: 101 ..
Chappell WR. Mordemi J: Exrrapolarion of toxicological and phar-
macological data from animais to humans. Adv Drug Res
1991 ;20: 1.
Cohen J: Clinical rrial monitoring: Hir or miss' Science 1994;264:
] 534.
Collins JM. Grieshaber CK, Chabner BA: Pharmacologically
guided phase 1 c1inical trials based upon preclinical drug
developmenr. J Natl Cancer Insr 1990;82: 1321.
DiMasi JA: Success rares for new drugs entering clinical testing in
rhe Unired Srares. Clin Pharmacol Ther 1995;58: 1.
Oimasi JA: Risks in new drug developmcm: approval success rates
for invesrigarional drugs. Clin Pharmacol Ther 200] ;69:297.
Editor's Page: Code of erhics of rhc World Medical Associarion:
Declararion of Helsinki. Clin Res 1966; 14: 193.
Fellenius E er aI: Subsriruted benzimidazoles inhibir gasrric acid
secrerion by blocking H-,K-·ATPase. Narure 1981 ;290: 159.
Guarino RA: New Drug Apptoval Processo Drugs and I'harmaCfl/tÍ·
cal Sciences, Volume 100. Marcel Decker, 2000.
/ 61
Jelovsek FR, Marrison OR, Chen JJ: Prediction of risk for human
developmemal roxicity: How imporranr are animal srudies'
Obsret Gynecol 1989;74:624.
Janzen WP: HIgh Throughpl/I Screening, Merhods and I'roIO[o!S.
Humana Press, 2002.
KessIer DA: The regularion of invesrigarional drugs. N Engl J Mcd
] 989;320:281.
Laughren TI': The review of c1inica! safery dara in a new drug appli.
carion. Psychopharmacol Buli] 989;25:5.
Lambers CB er ai: Omeprazole in Zollinger-Ellison syndrome. N
Engl J Med 1984;310:758.
Lind T er ai: Effect of omeprazole-a gasrric proron pump
inhibitor. Gur 1983;24:270.
Manison N, Trimble AG, Lasagna L: New drug development in the
Unired Srares, ]963 rhtough 1984. C1in Pharmacol 1988;43:
290.
McKbann GM: The trials of c1inical rrials. Arch Neurol 1989:46:
611.
Moscucci M er ai: Blinding, unblinding, and rhe placebo effeer: An
ana!ysis of pariems' guesses of rrearmenr assignmenr in a dou-
ble-blind c1inical rria!. Clin Pharmacol Ther 1987:41 :259.
The Nordic GORO Study GtoUP: The cost oflong rerm therapy for
gasrro-oesophagea! reflux disease. Gur 2001:49:488.
Nowak R: Ptoblems in c1inical trials go far beyond misconducr. Sci-
ence 1994;264: 1538.
Rawlins MO: Clinical pharmacology: Adverse reaerions to drugs. Br
MedJ 1981;282:974.
Sibille M er ai: Adverse evems in phase one srudies: A srudy in 430
healthy volumeers. Eur J Clin PharmacoI1992:42:389.
Spilker B: The developmem of orphan drugs: An indusrry perspec-
rive. In: Scheinberg JH, Walshe JM (editors). Orphan Diseases
and Orphan Drugs. Manchesrer Univ Press, ] 986.
Waller PC: Measuring rhe frequency of adverse drug reacrions. Br J
Clin Pharmacol 1992;33:249.
Young FE, Nighringale SL: FOA's newly designared rrearmem
INDs. JAMA 1988;260:224.
 ".,.
SECAO
I 11
Drogas Autônomas
Introdução à Farmacologia
Autônoma
Bertram G. Katzung, MD, PhD
A pane motora (eferente) do sisrema nervoso pode ser dividida em duas
subdivisões principais: a autônoma e a somática. O sistema nervoso
autônomo (SNA) é, em grande pane, aurônomo (independenre), visto
que suas arividades não estão sob conrrole conscienre direto. O SNA
atua primariamente nas funções viscerais - débito cardíaco, fluxo san-
güíneo para diversos órgãos, digestão etc. -, que são necessárias à vida.
A divisão somática está, em grande pane, envolvida com funções de
controle consciente, como o movimento, a respiração e a posrura. Ambos
os sistemas apresentam impulsos aferenres (sensitivos) importantes, que
proporcionam as sensações e modificam o débito motor através de ar-
cos reflexos de tamanho e complexidade variáveis.
O sistema nervoso apresenta várias propriedades em comum com
o sistema endócrino, o outro sistema importante no controle das
funções corporais. Essas propriedades incluem integração de alto
nível no cérebro, capacidade de influenciar processos em regiões dis-
tantes do corpo e extensa utilização do processo de retroalimenta-
ção negativa. Ambos os sistemas utilizam substâncias químicas para
a transmissão da informação. No sistema nervoso, a transmissão quí-
mica ocorre entre células nervosas, bem como entre células nervo-
sas e suas células efetoras. A transmissão química é efetuada através
da liberação de pequenas quantidades de substâncias transmissotas
das terminações nervosas para a fenda sináptica. O transmissor atra-
vessa a fenda por difusão e ativa ou inibe a célula pós-sináptica atra-
vés de sua ligação a uma molécula receptora especializada.
Ao utilizar drogas que imitam ou que bloqueiam as ações dos
transmissores químicos, é possível modificar seletivamente muitas
funções autônomas. Essas funções envolvem uma variedade de te-
cidos efetores, incluindo o músculo cardíaco, o músculo liso, o
endotélio vascular, as glândulas exócrinas e as terminações nervo-
sas pré-sinápticas. As drogas autônomas mostram-se úteis em nu-
merosas condições clínicas. Por outro lado, um número muito gran-
de de drogas utilizadas para outros propósitos exerce efeitos inde-
sejáveis sobre a função autônoma.
ANATOMIA DO SISTEMA NERVOSO
AUTÔNOMO
Com base na sua anatomia, o sistema nervoso autônomo pode ser
apropriadamente dividido em duas partes principais: a divisão sim-
pática (toracolombar) e a divisão parassimpática (craniossacral)
(Fig. 6.1). Ambas as divisões têm a sua origem em núcleos situados
dentro do sistema nervoso central e enviam fibras eferentes pré-
ganglionares, que saem do tronco encefálico ou da medula espinhal
e terminam em gânglios motores. As fibras pré-ganglionares sim-
páticas saem do sistema nervoso central através dos nervos espinhais
torácicos e lombares. As fibras pré-ganglionares parassimpáticas
saem do sistema nervoso central através dos nervos cranianos (par-
ticularmente o terceiro, sétimo, nono e décimo) e da terceira e quarta
raízes espinhais sacrais.
As fibras pré-ganglionares simpáticas terminam, em sua maioria,
em gânglios localizados nas cadeias paravertebrais, situadas em cada
lado da coluna vertebral. As fibras pré-ganglionares simpáticas rema-
nescentes terminam em gânglios pré-vertebrais, localizados em fren-
te das vértebras. A partir dos gânglios, as fibras simpáticas pós-gan-
glionares dirigem-se para os tecidos inervados. Algumas fibras paras-
simpáticas pré-ganglionares terminam em gânglios parassimpáticos,
localizados fora dos ótgãos inervados: os gânglios ciliar, pterigopala-
tino, submandibular, ótico e vários gânglios pélvicos. As fibras pré-
ganglionares parassimpáticas terminam, em sua maioria, em células
ganglionares que se distribuem difusamente, ou em redes nas pare-
des dos órgãos inervados. Observe que os termos "simpático" e "pa-
rassimpático" são anatômicos e não dependem do tipo de transmis-
sor químico liberado pelas terminações nervosas, nem do tipo de efeito
- excitatório ou inibitório - produzido pela atividade do nervo.
Além dessas partes motoras periféricas claramente definidas do
sistema nervoso autônomo, existe grande número de fibras aferen-
tes que se estendem da periferia até os centros integradores, inclu-
indo os plexos entéricos no trato digestivo, os gânglios autônomos
e o sistema nervoso central. Muitos dos neurônios sensitivos que se
estendem até o sistema nervoso central terminam nos centros
integradores do hipotálamo e da medula oblonga, induzindo uma
atividade motora reflexa, que é levada até as células efetoras pelas
fibras eferentes anteriormente descritas. Há evidências crescentes de
que algumas dessas fibras sensitivas também desempenham impor-
tantes funções motoras periféricas (ver Neurônios Não-adrenérgi-
cos, Não-colinérgicos, mais adiante).
O sistema nervoso entérico (SNE) é constituído por um con-
junto grande e altamente organizado de neurônios localizados nas
64 / FARMACOLOGIA

ACh ACh
Parassimpático
Músculo cardíaco e músculo liso, células
Medula
glandulares, terminações nervosas
oblonga ~

Simpático
ACh Glândulas sudoríparas
M

NE
u,i3 Simpático
Músculo cardíaco e músculo liso, células
glandulares, terminações nervosas
Medula
espinhal

Simpático
Músculo liso vascular renal

Somático
Músculo esquelétlco
Nervo motor voluntário

Fig, 6.1 Diagrama esquemático comparando algumas características anatômicas e dos neurotransmissores de nervos autônomos e mo-
tores somáticos. A figura mostra apenas as substâncias transmissoras primárias. Os gânglios parassimpáticos não estão indicados, visto
que a maioria localiza-se na parede do órgão inervado ou nas suas proximidades. Observe que algumas fibras pós-ganglionares simpáti-
cas liberam acetilcolina ou dopamina, mais do que noradrenalina. A medula supra-renal, que é um gânglio simpático modificado, recebe
fibras pré-ganglionares simpáticas e libera adrenalina e noradrenalina no sangue. (ACh, acetilcolina; D, dopamina; Epi, adrenalina; NE,
noradrenalina; N, receptores nicotínicos; M, receptores muscarínicos.)

paredes do sistema gastrintestinal (Fig. 6.2). É algumas vezes,con-
siderado a terceira divisão do SNA. O sistema nervoso entérico
inclui o plexo mioentérico (plexo de Auerbach) e o plexo submu-
coso (plexo de Meissner). Essas redes neuronais recebem fibras pré-
ganglionares do sistema parassimpático, bem como axônios sim-
páticos pós-ganglionares. Além disso, recebem impulsos sensiti-
vos provenientes da parede intestinaL As-fibras dos corpos celula-
res nesses plexos seguem um percurso até o músculo liso do traro
digestivo, controlando a sua motilidade. Outras fibras mororas
dirigem-se para as células secreroras. As fibras sensitivas transmi-
tem informações da mucosa e dos receprores de estiramento a
neurônios motores nos plexos e a neurônios pós-ganglionares nos
gânglios simpáticos. As fibras parassimpáticas e simpáticas que
fazem sinapse nos neurônios do plexo entérico parecem desem-
penhar um papel modulado r, conforme indicado pela observação
de que a privação de impulsos de ambas as divisões do SNA não
interrompe por complero a atividade nos plexos, nem no múscu-
lo liso nem nas glândulas inervadas por elas.
QUíMICA DOS NEUROTRANSMISSORES DO '
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Uma importante classificação tradicional dos nervos autônomos
baseia-se nas moléculas transmissoras primárias - acetilcolina ou
noradrenalina - liberadas de seus botões terminais e varicosida-
des. Um grande número de fibras do sistema nervoso periférico sin-
tetiza e libera acetilcolina; trata-se das fibras colinérgicas, isro é, que
atuam através da liberação de acetilcolina. Conforme ilustrado na
Fig. 6.1, essas fibras incluem rodas as fibras eferentes autônomas
pré-ganglionares, bem como as fibras mororas somáticas (não-au-
tônomas) para os músculos esqueléticos. Por conseguinte, quase
rodas as fibras eferentes que deixam o sistema nervoso central são
colinérgícas. Além disso, a maioria das fibras parassimpáticas pós-
ganglionares e algumas fibras simpáticas pós-ganglionares são coli-
nérgicas. Um número significativo de neurônios pós-ganglionares
parassimpáticos utiliza óxido nítrico ou peptídios para a transmis-
são. As fibras simpáticas pós-ganglionares liberam, em sua maioria,
norepinefrina (noradrenalina); trata-se das fibras noradrenérgicas
(quase sempre denominadas simplesmente "adrenérgicas") - isro
é, que atuam através da liberação de noradrenalina. Essas caracte-
rísticas dos transmissores são apresentadas de modo esquemático
na Fig. 6.1. ,Conforme assinalado anteriormente, algumas fibras
simpáticas liberam acetilcolina. A dopamina é um transmissor muito
importante no sistema nervoso central e há evidências de que ela é
liberada por algumas fibras simpáticas periféricas. As células da
medula supra-renal, que são embriologicamente análogas aos neu-
rónios simpáticos pós-ganglionares, liberam uma mistura de adre-
nalina e noradrenalina. Por fim, a maioria dos nervos autônomos
também libera várias substâncias transmissoras ou co-transmissores,
além do transmissor primário.
Cinco características chaves da função dos neurotransmissores
constituem alvos potenciais da terapia farmacológica: a síntese, o
armazenamenro, a liberação e a ativação dos receptores e o término
da ação. Esses processos são discutidos adiante, de modo porme-
norizado.
Transmissão Colinérgica
As terminações dos neurônios colinérgicos contêm grande número
de pequenas vesículas delimitadas por membrana, que se concen-
tram nas proximidades da porção sináptica da membrana celular
(Fig. 6.3), bem como um número menor de grandes vesículas de
 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA / 65

cerne denso, localizadas a uma distância maior da membrana sináp-
tica. As grandes vesículas contêm elevada concentração de co-trans-
missores peptídicos (Quadro 6.1), enquanto as vesículas menores e
claras contêm a maior parte da acetilcolina. As vesículas são inicial-
mente sintetizadas no soma neuronal e, a seguir, transportadas até
a sua extremidade. Além disso, podem ser recicladas várias vezes na
terminação nervosa.
A acetilcolina é sintetizada no citoplasma, a partir da acetil-CoA
e colina através da ação catalítica da enzima colina acetiltransferase
(ChAT). A acetil-CoA é sintetizada nas mitocôndrias, que estão
presentes em grande número nas terminações nervosas. A colina é
transportada do líquido extracelular para a terminação neuronal por
um transportador de membrana sódio-dependente (Fig. 6.3, trans-
portador A). Esse transportador pode ser bloqueado por um grupo
de drogas, denominadas hemicolínios. Uma vez sintetizada, a ace-
tilcolina é transportada do citoplasma dentro das vesículas por um
antiportadcir que remove prótons (Fig. 6.3, transportador B). Esse
transportador pode ser bloqueado pelo vesamicol. A síntese de ace-
tilcolina é um processo rápido, capaz de sustentar uma taxa muito
elevada de liberação do transmissor. O armazenamento da acetil-
colina é efetuado pelo agrupamento de "quanta" de moléculas de
acetilcolina (em geral, 1.000-50.000 moléculas em cada vesícula).
A liberação do transmissor depende da presença de cálcio extra-
celular e ocorre quando o potencial de ação atinge seu fim e desen-
cadeia um influxo suficiente de íons de cálcio. A concentração au-
mentada de Ca2+ "desestabiliza" as vesículas de armazenamento ao
interagir com proteínas especiais associadas à membrana vesicular.
Ocorre fusão das membranas vesiculares com a membrana termi-
nal através da interação de proteínas vesiculares (proteínas de mem-
brana associadas a vesículas, VAMP [vesicle-associated membrane
proteins]), como, por exemplo, a sinaptotagmina e a sinaptobrevi-
na, com várias proteínas da membrana terminal (proteínas associ-
adas ao sinaptossomo, SNAP [synaptosome-associated proteins]),
como, por exemplo, a SNAP-25 e a sintaxina. A fusão das mem-
branas resulta na expulsão exocitótica - no caso dos nervos moto-
res somáticos - de várias centenas de quanta de acetilcolina na fenda
sináptica. A quantidade de transmissores liberada pela despolariza-
ção de uma terminação nervosa pós-ganglionar autônoma é prova-
velmente menor. Além da acetilcolina, ocorre liberação simultânea
de vários co-transmissores (Quadro 6.1). O processo de liberação
da ACh das vesículas é bloqueado pela toxina borulínica através da
remoção enzimática de dois aminoácidos de uma ou mais proteí-
nas de fusão.
Após a sua liberação da terminação pré-sináptica, as moléculas
de acetilcolina podem ligar-se ao receptor de acetilcolina (colinor-
receptor) e ativá-lo. Por fim (e, em geral, muito rapidamente), toda
a acetilcolina liberada difunde-se dentro de uma faixa de alcance
de uma molécula acetilcolinesterase (AChE). A AChE cliva com
muita eficiência a acetilcolina em colina e acetato; ambos carecem
de efeito transmissor significativo, resultando na interrupção da ação
do transmissor (Fig. 6.3). As sinapses colinérgicas são, em sua maio-
ria, ricamente supridas de acetilcolinesterase; por conseguinte, a
meia-vida da acetilcolina na sinapse é muito curta. A acetilcolines-
terase também é encontrada em outros tecidos, como, por exem-
plo, os eritrócitos. (Outra colinesterase com menor especificidade
para a acetilcolina, a butirilcolinesterase [pseudocolinesterase] é
encontrada no plasma sangüíneo, no fígado, na glia e em muitos
outros tecidos.)

Fibras Fibras
Fibras pós-ganglionares pré-ganglionares
sensitivas simpáticas parassimpáticas

Mucosa

Fig. 6.2 Diagrama altamente simplificado da parede intestinal e de parte do circuito do sistema nervoso entérico (SNE) SNE recebe °
impulsos do sistema tanto simpático quanto parassimpático e envia impulsos aferentes para os gânglios simpáticos e o sistema nervoso
central. Foram identificadas muitas substâncias transmissoras ou neuromoduladoras no SNE;ver Quadro 6.1. (ML, camada muscular lon-
gitudinal; PM, plexo mioentérico; MC, camada muscular circular; PSM, plexo submucoso; ACh, acetilcolina; NE, noradrenalina; NO, óxido
nítrico; NP, neuropeptídios; SP, substância P; 5-HT, serotonina.)
66 / FARMACOLOGIA

Hemicolfnios
Axônio

Colina

AcCoA + Colina

Terminação
11 C",T I

nervosa ACh

Vesamicol

Hetero-
receptor

Toxina
botulfnica

Colina

Acetilcolinesterase
~ Acetato
~

Célula pós-sináptica Outros receptores

Receptores colinérgicos

Fig. 6.3 Ilustração esquemática de uma junção colinérgica generalizada (não representada na escala). A colina é transportada até a ter-
minação nervosa pré-sináptica por um transportador sódio-dependente (A). Essetransporte pode ser inibido por drogas como o hemico-
línio. A ACh é transportada na vesícula de armazenamento por um segundo transportador (8), que pode ser inibido pelo vesamicol. São
também armazenados peptídios (P), ATP e proteoglicano na vesícula. Ocorre liberação do transmissor quando os canais de cálcio sensí-
veis à voltagem abrem-se na membrana da terminação nervosa, permitindo o influxo de cálcio. A conseqüente elevação do cálcio intra-
celular provoca a fusão das vesículas da membrana de superfície e a expulsão exocitótica de ACh e co-transmissores para a fenda junci-
onal. Essaetapa é bloqueada pela toxina botulínica. A ação da acetilcolina é interrompida em seu metabolismo pela enzima acetilcolines-
terase. Os receptores na terminação nervosa pré-sináptica regulam a liberação do transmissor. (SNAP,proteínas associadasao sinaptossomo;
VAMP, proteínas da membrana associadas à vesícula.)
 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA / 67

Quadro 6.1 Algumas das substâncias transmissoras encontradas no sistema nervoso autônomo (SNA), no sistema nervoso
entérico (SNE) e em neurônios não-adrenérgicos, não-colinérgicos

Substância Prováveis Funções

Acetilcolina (ACh) o transmissor primário nos gânglios do SNA, na junção neuromuscular somática e nas
terminações nervosas pós-ganglionares parassimpáticas. Transmissor excitatório primário para
as células musculares lisas e secretoras no SNE. Provavelmente também o principal transmissor
neurõnio-neurônio ("ganglionar") no SNE

Colecistocinina (CCK) Pode atuar como co-transmissor em alguns neurônios neuromusculares excitatórios do SNE

Dopamina Possível transmissor simpático pós-gangíionar nos vasos sangüíneos renais. Provavelmente um
transmissor modulador em alguns gânglios e no SNE

Encefalina e peptídios opióides relacionados Presentes em alguns neurônios secretomotores e interneurônios do SNE. Parecem inibir a
liberação de ACh e, portanto, o peristaltismo. Podem estimular a secreção

GABA (ácido ')'-aminobutírico) Pode exercer efeitos pré-sinápticos sobre as terminações nervosas excitatórias do SNE. Possui
algum efeito relaxante no intestíno Provavelmente não é um transmíssor importante no SNE.

Galanina Presente em neurônios secretomotores; pode desempenhar um papel nos mecanismos de

apetite-saciedade

Neuropeptídio Y (NPY) Presente em alguns neurônios secretomotores do SNE; pode inibir a secreção de água e
eletrólitos pelo intestino. Provoca vasoconstrição de longa duração. Trata-se também de um co-
transmissor em muitos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos e neurônios
vasculares noradrenérgicos pós-ganglionares simpáticos

Noradrenalina (NE) Transmissor primário na maioria das terminações nervosas pós-ganglionares simpáticas

Óxido nítrico (NO) Co-transmissor nas junções neuromusculares inibitórias do SNE; particularmente importante nos
esfíncteres. Provável transmissor para vasodilatação parassimpática

Peptídio de liberação da gastrina (GRP) Transmissor excitatório extremamente potente das céluías de gastrina. Também conhecido como
bombesina de mamíferos

Peptídio intestinal vasoativo (VIP) Transmissor secretomotor excitatório no SNE; pode ser também um co-transmissor
neuromuscular inibitório do SNE. Co-transmissor provável em muitos neurônios colinérgicos.
Vasodiíatador (encontrado em muitos neurônios perivasculares) e estimulante cardíaco
...............................................................................................................................
Peptídio relacionado ao gene da calcitonina encontrado com a substância P em fibras nervosas sensitivas cardiovasculares. Presente em
(CGRP) alguns neurônios secretomotores e interneurônios do SNE. Estimulante cardíaco

Serotonina (S-HT) Importante transmissor nas junções neurõnio-neurônio excitatórias no SNE

Substância P (e "taquicininas"
Trifosfato de adenosina (ATP)
relacionadas) A substância P é um importante transmissor de neurônios sensitivos no SNE e em outros locais.
As taquicininas parecem ser co-transmissores excitatórios com a ACh nas junções
neuromusculares no SNE. Encontrada com o CGRP em neurõnios sensitivos cardiovasculares. A
substância P é um vasodilatador (provavelmente através da liberação de óxido nítrico)
Pode atuar como co-transmissor nas junções neuromusculares inibitórias do SNE. Inibe a liberação
de ACh e de noradrenalina das terminações nervosas do SNA. Transmissor excitatório nas
sinapses simpáticas-múscuío liso

Transmissão Adrenérgica
Os neurônios adrenérgicos (Fig. 6.4) também transportam uma
molécula precursora até a terminação nervosa; a seguir, sintetizam
o transmissor catecolamínico e, por fim, o armazenam em vesícu-
Ias delimitadas por membrana. Todavia, conforme ilustrado na Fig.
6.5, a síntese dos transmissores catecolamínicos é mais complexa
que a da acetilcolina. Na maioria dos neurônios pós-ganglionares
simpáticos, a noradrenalina constitui o produto final. Na medula
supra-renal e em certas áreas do cérebro, a noradrenalina é ainda
convertida em adrenalina. Por outrO lado, a síntese termina com a
dopamina nos nemônios dopaminérgicos do sistema nervoso cen-
tral. Vários processos importantes nessas terminações nervosas cons-
tituem sítios potenciais de ação de drogas. Um deles, a conversão
da tirosina em dopa, é a etapa que limita a velocidade de síntese de
transmissor catecolamínico. Pode ser inibida pela metirosina, um
análogo da tirosina (Fig. 6.4). Um transportador de alta afinidade
das catecolaminas, localizado na parede das vesículas de armazena-
mento, pode ser inibido pelos alcalóides da reserpina (Fig. 6.4, trans-
portador B). Em conseqüência, ocorre depleção das reservas do
transmissor. Outro transportador efetua o transporte da noradre-
nalina e de moléculas semelhantes no citoplasma da célula (Fig. 6.4,
transportador 1, comumente denominado captação 1 ou recapta-
ção 1). Pode ser inibido pela cocaína e pelos antidepressivos tricí-
dicos, resultando em aumento da atividade do transmissor na fen-
da sináptica.
A liberação da reserva de transmissor vesicular das terminações
nervosas noradrenérgicas assemelha-se ao processo cálcio-dependen-
te descrito anteriormente para as terminações colinérgicas. Além do
transmissor primário (noradrenalina), ocorre também liberação de
ATP, dopamina (3-hidroxilase eco-transmissores peprídicos na fen-
da sináptica. Os fármacos simpaticomiméticos de ação indireta -
por exemplo, tiramina e anfetaminas - são capazes de liberar o
transmissor armazenado das terminações nervosas noradrenérgicas.
Essas drogas são agonistas fracos (alguns são inativos) nos recepto-
res adrenérgicos; todavia, são captadas nas terminações nervosas
68 / FARMACOLOGIA

Axônio

Tirosina

Tirosina

Terminação
\~
hidroxilase I'
II Metírosína
nervosa

Reserpina

Canal de
cálcio
Receptores
ré-sínápticos

Bretílio,
guanetidina
Cocaína,
antidepressivos
triciclicos

Difusão

Célula pós-sináptica

Fig. 6.4 Diagrama esquemático de uma junção noradrenérgica generalizada (não representada na escala). A tirosina é transportada até
a terminação noradrenérgica ou varicosidade por um transportador sódio-dependente (A). A tirosina é convertida emdopamina (ver Fig.
6.5 para maiores detalhes), que é transportada até a vesícula por um transportador (8), que pode ser bloqueado pela reserpina. O mesmo
transportador efetua o transporte da noradrenalina (NE) e de várias outras aminas para o interior desses grânulos. A dopamina é conver-
tida em NE na vesícula pela dopamina [3-hidroxilase. Ocorre liberação do transmissor quando um potencial de ação abre os canais de
cálcio sensíveis à voltagem e aumenta o cálcio intracelular. A fusão das vesículas com a membrana de superfície resulta na expulsão de
noradrenalina, co-transmissores e dopamina [3-hidroxilase. A liberação pode ser bloqueada por drogas, como a guanetidina e o bretílio.
Uma vez liberada, a noradrenalina difunde-se para fora da fenda, ou é transportada para o citoplasma da terminação (captação 1 [1J,
bloqueada pela cocaína e por antidepressivos tricíclicos) ou para a célula pós-juncional (captação 2 [2]). Existem receptores reguladores
na terminação pré-sináptica. (SNAP, proteínas associadas ao sinaptossomo; VAMP, proteínas da membrana associadas à vesícula.)
 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA / 69

noradrenérgicas pela captação 1. Na terminação nervosa, podem Co-transmissores nos Nervos

deslocar a noradrenalina das vesículas de armazenamento, inibir a
Colinérgicos e Adrenérgicos
monoamina oxidas e e exercer outros efeitos que resultam em au-
mento da atividade da noradrenalina na sinapse. Sua ação não exi- Conforme assinalado anteriormente, as vesículas dos nervos tanto
ge a exocitos~ das vesículas e não depende do cálcio. colinérgicos quanto adrenérgicos contêm outras substâncias além
A noradrenalina e a adrenalina podem ser metabolizadas por do transmissor primário. Algumas das substâncias identificadas até
várias enzimas, como mostra a Fig. 6.6. Devido à elevada atividade o momento estão relacionadas no Quadro 6.1. Muitas dessas subs-
da monoamina oxidase das mitocôndrias nas terminações nervo- tâncias também atuam como transmissores primários nos nervos
sas, ocorre renovação significativa da noradrenalina, mesmo nas não-adrenérgicos, não-colinérgicos descritos adiante. Seu papel na
terminações em repouso. Como os produtos metabólicos são ex- função dos nervos que liberam acetilcolina ou noradrenalina ainda
cretados na urina, pode-se obter uma estimativa da renovação das não está totalmente elucidado. Em alguns casos, podem proporci-
catecolaminas a partir da análise laboratorial dos metabólitos totais onar uma ação mais rápida ou mais lenta para suplementar ou
(algumas vezes denominados "VMA e metanefrinas") numa amos- modular os efeitos do transmissor primário. Além disso, participam
tra de urina de 24 horas. Todavia, o metabolismo não constitui o na inibição por retroalimentação das mesmas terminações nervo-
mecanismo primário para o término da ação da noradrenalina li- sas ou de terminações vizinhas.
berada fisiologicamente dos nervos noradrenérgicos. O término da
transmissão noradrenérgica resulta de vários processos, incluindo RECEPTORES AUTÔNOMOS
difusão simples para fora do sítio receptor (com metabolismo final
no plasma ou no fígado) e recaptação na terminação nervosa (cap- Historicamente, as análises de estrutura-atividade, com cuidadosas
tação 1) ou na glia perissináptica ou nas células musculares lisas comparações da potência de uma série de análogos agonistas e an-
(captação 2) (Fig. 6.4). tagonistas autônomos, levaram à definição de diferentes subtipos

OH
H
/
C=O

HoOH-NH'--~~~~~~~----i
H H I
Tirosina I

Metirosina --e---.! Tirosina hidroxilase [

HO~ >+(:H'
H H HO-{• >-i-i-NH'
H H
DOPA Tiramina

-COOH ---1 IDopa descarboxilaseI i

:~~~~~~~~~---n~Ho~
>-H-NH' 1~ H
: IDopamina ~-hidroxilase I . H H
I
i
~-------
Dopa!m_in_a_H __ H HoOH-NH'
Octopamma
I

~ -'->-i-P::
HO H H HO
~ >-t-i-NH'
H H ~n ~---__nn!
Epinina Noradrenalina

: ! Fenilelanolamina-N-melinransferase

~~~~~~~~~~~~~HO~
>-t-i-!:'
H H
Adrenalina

Fig. 6.5 Biossíntese das catecolaminas. A etapa que limita a velocidade - a conversão da tirosina em dopa - pode ser inibida, pela
metirosina (a-metiltirosina), As vias alternativas indicadas pelas setas tracejadas não demonstraram ter importãncia fisiológica nos seres
humanos. Entretanto, pode ocorrer acúmulo de tiramina e de octopamina em pacientes tratados com inibidores da monoamina oxidase.
(Reproduzido, com permissão, de Greenspan FS, Gardner DG (editors): Basie and Oinical Endocrinologr, 7th ed. MeGraw-Hill, 2003.)
 70 / FARMACOLOGIA

CH CH

HoOlH
HO '- ,-, I I
CH2
I
HO
HOO/H
~
I I
CH2
I
NHCH3 NH2
Adrenalina Noradrenalina Dopamina

OH

COMT COMT

HO
HOO{Hf=o
~ I
OH
H001 c=o
HO
iH2
~
I
OH

Ácido diidroximandélico Ácido diidroxifenilacético

COMT

Metanefrina Normetanefrina Ácido homovanílico

~"10'" OH
4~
I I
CH300{H
HO ~ C=O
I
OH

Ácido 3-metoxi-
4-hidroximandélico
(VMA)

Fig. 6.6 Metabolismo das catecolaminas pela catecol-O-metiltransferase (COMT) e pela monoamina oxidase (MAO). (Modificado e repro-
duzido, com permissão, de Greenspan FS,Gardner DG (editors): Basic and Clinica! Endocrino!ogy, 7th ed. McGraw-Hill, 2003)

de receptores autônomos, incluindo os receptores colinérgicos de de agonistas e antagonistas. O desenvolvimento de drogas blo-
muscarínicos e nicotínicos e os receptores adrenérgicos a, ~ e do- queadoras mais seletivas levou à designação de subclasses dentro
pamínicos (Quadro 6.2). Na atualidade, a biologia molecular for- desses tipos principais; assim, por exemplo, dentro da classe dos
nece técnicas para a descoberta e expressão de genes que codificam receptores a-adrenérgicos, os receptores a) e a2 diferem na sua se-
receptores relacionados nesses grupos. (Ver Capo 2 Boxe: Como São letividade tanto para agonistas quanro para antagonistas. São apre-
Descobertos Novos Receptores?) sentados exemplos específicos dessas drogas seletivas nos capítulos
Os subtipos do receptor primário de acetilcolina foram desig- que se seguem.
nados de acordo com os alcalóides originalmente utilizados na sua
identificação: a muscarina e a nicotina. Esses termos são facilmente NEURÔNIOS NÃO-ADRENÉRGICOS,
convertidos em adjetivos - assim, receptores muscarínicos e ni- NÃO-COLlNÉRGICOS
cotínicos. No caso dos receprores associados a nervos não-adrenér-
gicos, a designação com adjetivos simples derivados dos nomes dos Sabe-se, há muiros anos, que os tecidos efetores autônomos (por
agonistas (noradrenalina, fenilefrina, isoproterenol etc.) não foi exemplo, intestino, vias aéreas, bexiga) contêm fibras nervosas que
possível. Por conseguinte, o termo adrenorreceptor é amplamente não apresentam as características hisroquímicas de fibras colinérgi-
utilizado para descrever os receptores que respondem às catecola- cas ou adrenérgicas. Verifica-se a presença de fibras não-adrenérgi-
minas, como a noradrenalina. Por analogia, o termo colinorrecep- cas, não-colinérgicas tanto mororas quanto sensitivas. Embora os
tor refere-se a receptores (tanto muscarínicos quanto nicotínicos) peptídios sejam as substâncias transmissoras mais comuns encon-
que respondem à acetilcolina. Na América do Norte, os receptores tradas nessas terminações nervosas, outras substâncias, como, por
foram coloquialmente designados de acordo com os nervos que ha- exemplo, a óxido nítrico sintetase e as purinas, também estão pre-
bitualmente os suprem; assim, temos os receptores adrenérgicos (ou sentes em muitas terminações nervosas (Quadro 6.1). Hoje em dia,
noradrenérgicos) e os receptores colinérgicos. Os adrenorrecepto- os métodos aprimorados de ensaio imunológico permitem a iden-
res podem ser subdivididos em dois tipos - os receptores a-adre- tificação e quantificação precisas de peptídios armazenados nas ter-
nérgicos e os receptores ~-adrenérgicos - com base na seletivida- minações nervosas e liberados por elas. A capsaicina, uma neuroro-
 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA / 71

Quadro 6.2 Tipos de receptores autônomos com efeitos documentados ou prováveis em tecidos efetores autônomos
periféricos

Nome do Receptor localizações Típicas

..............................................................................................................................................................................................
~~.s.~.~~~.~.~ ..~.~..~i~~~~.~..~.~..~i.~.~~~~ .
Receptores Colinérgicos
Muscarínicos M, Neurõnios do SNc. neurõnios pós-ganglionares Formação de IP, e OAG, aumento do cálcio
simpáticos, alguns locais pré-sinápticos intracelular

Muscarínicos M, Miocárdio, músculo liso, alguns locais pré-sinápticos Abertura dos canais de potássio, inibição da adenilil
ciclase

Muscarínicos M, Glãndulas exócrinas, vasos (músculo liso e endotélio) Formação de IP, e OAG, aumento do cálcio intracelular

Nicotínicos NN Neurõnios pós-ganglionares, algumas terminações Abertura dos canais de Na+, K+,despolarização
colinérgicas pré-sinápticas

Nicotínicos NM Placas terminais neuromusculares do músculo Abertura dos canais de Na+, K+,despolarização
esquelético ........................... , , " .

Receptores Adrenérgicos
Alfa, Células efetoras pós-sinápticas, particularmente do Formação de IP, e DAG, aumento do cálcio intracelular
músculo liso
................... " " " " " ,

Alfa, Terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas, Inibição da adenilil ciclase, diminuição do cAMP
plaquetas, lipócitos, músculo liso

Seta, Células efetoras pós-sinápticas, particularmente no Estimulação da adenilil ciclase, aumento do cAMP
coração, lipócitos, cérebro; terminações nervosas
pré-sinápticas adrenérgicas e colinérgicas
................... , " " " " .

Seta, Células efetoras pós-sinápticas, particularmente no Estimulação da adenilil ciclase e aumento do cAMPo
músculo liso e músculo cardíaco Ativa o G, cardíaco em algumas condições

Seta, Células efetoras pós-sinápticas, particularmente Estimulação da adenilil ciclase e aumento do cAMP
lipócitos
Receptores dopamínicos
O, (OA,), 05 Cérebro; tecidos efetores, particularmente o músculo Estimulação da adenilil ciclase e aumento do cAMP
liso e o leito vascular renal

O,(OA,) Cérebro; tecidos efetores, particularmente o músculo Inibição da adenilil ciclase; aumento da condutãncia do
liso; terminações nervosas pré-sinápticas potássio
................... " ", " " "." ".. , " .

O, Cérebro Inibição da adenilil ciclase

................................................................ " "" , " " "." .
Cérebro, sistema cardiovascular Inibição da adenilil ciclase

xi na derivada da pimenra-malagueta, pode induzir a liberação do
transmissor (particularmenre a substância P) desses neurônios, com
destruição do neurônio quando administrada em altas doses.
O sistema enrérico na parede inrestinal (Fig. 6.2) é o sistema mais
extensamente estudado, que contém neurônios não-adrenérgicos
não-colinérgicos, além das fibras colinérgicas e adrenérgicas. No
intestino delgado, por exemplo, esses neurônios conrêm uma ou
mais das seguintes substâncias: óxido nítrico sintetase, peptídio re-
lacionado ao gene da calcitonina, colecistocinina, dinorfina, ence-
falinas, peptídio de liberação da gastrina, S-hidroxitriptamina (se-
rotonina), neuropeptídio Y, somatostatina, substância P e peptídio
intestinal vasoativo. Alguns neurônios conrêm até cinco transmis-
sores diferenres. O SNE funciona de modo semi-autônomo, utili-
zando os impulsos da descarga motora do SNA para'a modulação
da atividade gastrinrestinal e enviando informações sensoriais de
volta ao sistema nervoso cenrral. O SNE proporciona a sincroniza-
ção necessária dos impulsos que, por exemplo, assegura a propul-
são para dianre, e não para trás, do conreúdo inrestinal, bem como
relaxamento dos esfíncteres quando ocorre conrração da parede in-
testinal.
As fibras sensoriais nos neurônios não-adrenérgicos não-colinér-
gicos são mais provavelinenre designadas como fibras "sensoriais
eferentes" ou "sensoriais-efetoras locais", visto que, quando ativa-
das por um impulso sensorial,
são capazes de liberar peptÍdios
transmissores da própria terminação sensorial, de ramos axonais
locais e de colaterais que terminam nos gânglios autônomos. Esses
peptídios atuam como potentes agonistas em muitos tecidos efeto-
res autônomos.
ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DA ATIVIDADE
AUTÔNOMA
É essencial adquirir um conhecimenro básico das interações dos
nervos autônomos entre si e com seus órgãos efetores para enren-
der as ações das drogas autônomas, particularmenre devido aos efei-
tos reflexos (compensatórios) significativos que podem ser desen-
cadeados por esses fármacos.
Integração Central
Em seu nível mais elevado - mesencéfalo e medula oblonga - ,
as duas divisões do sistema nervoso autônomo e do sistema endó-
crino estão inregradas entre si e com os impulsos sensoriais e as in-
formações provenienres dos cenrros superiores do sistema nervoso
cenrral. Essas inrerações são tão estreitas que os primeiros pesqui-
sadores designaram o sistema parassimpático de sistema trofotr6-
pico (isto é, resultando em crescimenro), utilizado para "repousar e
 72 / FARMACOLOGIA

digerir", e o sistema simpático, de sistema ergotr6pico (isto é, re- produzidas por descarga simpática, que são apropriadas para lutar
sultando em consumo de energia), ativado para a "luta ou fuga". ou sobreviver a um ataque.
Apesar de esses termos oferecerem pouco esclarecimento quanto Em nível mais sutil de interações no tronco encefálico, na me-
aos mecanismos envolvidos; proporcionam descrições simples apli- dula oblonga e medula espinhal, existem interações cooperativas
cáveis a muitas das ações desses sistemas (Quadro 6.3). Assim, por importantes entre os sistemas parassimpático e simpático. Para al-
exemplo, a redução dos batimentos cardíacos e a estimulação da guns 6rgãos, as fibras sensitivas associadas ao sistema parassimpáti-
atividade digestiva são ações típicas de conservação da energia do co exercem um controle reflexo sobre a descarga motora no siste-
sistema parassimpático. Por outro lado, a estimulação cardíaca, o ma simpático. Por conseguinte, as fibras sensitivas dos barorrecep-
aumento da glicemia e a vasoconstrição cutânea constituem respostas tores do seio carótico no nervo glossofaríngeo exercem importante

Quadro 6.3 Efeitos diretos da atividade nervosa autônoma sobre alguns sistemas de órgãos
Efeitos da
Atividade Simpática
....................................................................................
Atividade Parassimpática
, ......................................... , .
Órgão Ação' Receptor> Ação Receptor>

Olho
íris
Músculo radial Contração
Músculo circular Contração
Músculo ciliar [Relaxamento] Contração

Coração
Nó sinoatrial Aceleração Desaceleração M2
Marca-passos ectópicos Aceleração
Contratilidade Aumento Diminuição (átrios) M2

Vasos sangüíneos
Pele, vasos esplâncnicos Contração
Vasos do músculo esquelético Relaxamento
[Contração]
Relaxamento
Endotélio Liberação de EDRF

Músculo liso bronquiolar Relaxamento Contração

Trato gastrintestinal
Músculo liso
Paredes Relaxamento Contração
Esfíncteres Contração Relaxamento
Secreção Aumento
Plexo mioentérico Ativação

Músculo liso genitourinário

Bexiga Relaxamento Contração
Esfíncter Contração Relaxamento
Útero, grávido Relaxamento
Contração Contração
Pênis, vesículas seminais Ejaculação Ereção
Pele
Músculo liso pilomotor Contração
Glândulas sudoríparas
Termo-reguladoras Aumento M
Apócrinas (estresse) Aumento

Funções metabólicas
Fígado Gliconeogênese
Fígado Glicogenólise
Células adiposas Lipólise
Rins Liberação de reninas

Terminações nervosas autônomas

Simpática Diminuição da
liberação de NE
Parassimpática Diminuição da
liberação de ACh
'As açóes menos importantes estão indicadas entre colchetes.
'Tipos de receptores específicos: ct ~ alfa, í3 = beta, M ~ muscarínico.
30 músculo liso vascular do músculo esquelético possui fibras dilatadoras colinérgicas simpáticas.
'O endotéíio da maioria dos vasos sangüíneos libera EDRF (fator de relaxamento derivado do endotélio, endothelium-derived relaxing factor), que provoca acentuada vasodila-
tação, em resposta a estímulos muscarínicos. Todavia, ao contrário dos receptores inervados por fibras colinérgicas símpáticas nos vasos sangüíneos do múscuío esquelético,
esses receptores muscarínicos não são inervados e respondem apenas a agonistas muscarínicos circulantes.
5Provavelmente através da inibição pré-sináptica da atividade parassimpátíca.
 I
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA / 73

\ Sistema nervoso
autônomo
Sistema nervoso simpático
autônomo

!
CENTRO VASOMOTOR "'-

OOrorr,~'"'' "~~")
Freqüência
1 Força Tônus

/
contrátil venoso

o
~
)ro,,~ I
,'"
o-
c'"<D- cardíaco
Débito •• Volume
sistólico Retorno
venoso sangüineo
Volume ~ \
E'"c
._ Aldosterona

~~
Zo
~.<:
<D
"O F1~ "ogOio,"----- Reo;"
renal/pressao
• Aog;"""'" ~
'"
o-
«
Fig. 6.7 Controle autônomo e hormonal da função cardiovascular. Observe a presença de duas alças de retroalimentação: a alça do
sistema nervoso autônomo e a alça hormonal. O sistema nervoso simpático influencia diretamente quatro variáveis importantes: a resis-
tência vascular periférica, a freqüência cardíaca, a força cardíaca e o tônus venoso. Além disso, modula diretamente a produção de renina
(não mostrada). O sistema nervoso parassimpático influencia diretamente a freqüência cardíaca. A angiotensina II aumenta diretamente
a resistência vascular periférica e facilita os efeitos simpáticos (não mostrados). O efeito efetivo de retroalimentação de cada alça consiste
em compensar as alterações na pressão arterial. Por conseguinte, a redução da pressão arterial devido à perda de sangue provocaria um
aumento da descarga simpática e a liberação de renina. Por outro lado, a elevação da pressão arterial em decorrência da administração de
um agente vasoconstritor causaria a redução da descarga simpática e liberação de renina e aumento da descarga parassimpática (vagal).

influência sobre a descarga simpática do centro vasomotor. Esse
exemplo é descrito adiante, de modo mais pormenorizado. De for-
ma semelhante, as fibras sensitivas parassimpáticas na parede da
bexiga influenciam significativamente a descarga inibitória simpá-
tica desse órgão. No sistema nervoso entérico, as fibras sensitivas
da patede intestinal fazem sinapse em células motoras tanto pré-
ganglionares quanto pós-ganglionares, que controlam o músculo
liso e as células secretoras intestinais (Fig. 6.2).
Integração da Função Cardiovascular
Os reflexos autônomos são particularmente importantes para en-
tender as respostas cardiovasculares às drogas autônomas. Confor-
me ilustrado na Fig. 6.7, a variável controlada primária na função
cardiovascular é a pressão arterial média. Alterações em qualquer
variável passível de contribuir para a pressão arterial média (por
exemplo, aumento da resistência vascular periférica induzido por
drogas) irão desencadear poderosas respostas homeostáticas secun-
dárias, que tendem a compensar a alteração diretamente induzida.
A resposta homeostática pode ser suficiente para reduzir a altera-
ção da pressão arterial média e para reverter os efeitos da droga so-
bre a freqüência cardíaca. A infusão lenta de noradrenalina fornece
um exemplo útil. Esse fármaco produz efeitos diretos sobre o mús-
culo tanto vascular quanto cardíaco. Trata-se de um poderoso va-
soconstritor que aumenta a pressão arterial média ao elevar a resis-
tência vascular periférica. Na ausência de controle reflexo - num
paciente que foi submetido a transplante de coração, por exemplo
-, o efeito da droga sobre o coração também é estimulado r, isto é,
aumenta a freqüência cardíaca e a força de contração. Todavia, no
indivíduo com reflexos intactos, a resposta dos barorreceptores de
retroalimentação negativa à elevação da pressão arterial média pro-
voca uma redução da descarga simpática para o coração e um po-
deroso aumento da descarga parassimpática (nervo vago) no mar-
ca-passo cardíaco. Em conseqüência, o efeito efttivo de doses pres-
soras usuais de noradrenalina consiste em produzir um acentuado
aumento da resistência vascular periférica, elevação da pressão ar-
terial média e redução consistente da freqüência cardíaca. A bradi-
cardia, resposta compensatória reflexa induzida por esse fármaco, é
exatamente oposta à ação direta da droga; entretanto, é totalmente
previsível, se entendermos a integração da função cardiovascular do
sistema nervoso autônomo.
Regulação Pré-sináptica
O princípio de controle por retroalimentação negativa também é
encontrado em nível pré-sináptico da função autônoma. Foi cons-
tatada a existência de importantes mecanismos pré-sinápticos de
controle inibitório por retroalimentação na maioria das termina-
ções nervosas. Um mecanismo bem documentado envolve a exis-
tência de um receptor (X2 localizado nas terminações nervosas no-
radrenérgicas. Esse receptor é ativado pela noradrenalina e por
moléculas semelhantes; a sua ativação diminui a liberação posterior
de noradrenalina por essas terminações nervosas (Quadro 6.4). Por
outro lado, um receptor (3-pré-sináptico parece facilitar a liberação
da noradrenalina. Os receptores pré-sinápticos que respondem às
substâncias transmissoras liberadas pelas terminações nervosas são
denominados auto-receptores. Em geral, os auto-receptores são
inibitórios, porém muitas fibras colinérgicas, particularmente as
fibras motoras somáticas, apresentam auto-receptores nicotínicos
excitatórios.
74 / FARMACOLOGIA

Quadro 6.4 Efeitos dos auto-receptores, hetero-receptores e moduladores em sinapses periféricas'

Transmissor/Modulador Tipo de Receptor Terminações Neuronais Onde São Encontrados

Efeitos inibitórios
Acetilcolina Adrenérgicas, sistema nervoso entérico
Noradrenalina Adrenérgicas

Dopamina D,; menos evidência de D, Adrenérgicas

Serotonina (5-HT) 5-HT" 5-HT" 5-HT3 Pré-ganglionares colinérgicas

••••••••••••••••••• o ••••••••••••••

ATPe adenosina P, (ATP),P, (adenosina) Neurônios autônomos adrenérgicos e colinérgicos do SNE

Histamina H3'possivelmente H, Tipo H3identificado em neurônios adrenérgicos e serotoninérgicos
do SNC

Encefalina Delta (também mu, kappa) Adrenérgicas, colinérgicas do SNE

Neuropeptídio Y NPY Adrenérgicas, algumas colinérgicas

••••••••••••••• o ••••••••••••••••••••••••••••••••••••

Prostaglandina E" E, Adrenérgicas

Efeitos excitatórios
Adrenalina Adrenérgicas, colinérgicas motoras somáticas
Acetilcolina Colinérgicas motoras somáticas, colinérgicas do SNA

Angiotensina 11 AT, Adrenérgicas

'Lista provisória. O número de transmissores e seus locais irão sem dúvida aumentar com as futuras pesquisas.

o controle da liberação do transmissor não se limita à modulação Regulação Pós-sináptica

pelo próprio transmissor. As terminações nervosas também possuem
receptores reguladores, que respondem a muitas outras substâncias. A regulação pós-sináptica pode ser considerada sob duas perspecti-
Esses hetero-receptores podem ser ativados por substâncias libera- vas: modulação pela história anterior de atividade no receptor pri-
das de outras terminações nervosas, que fazem sinapse com a termi- mário (que pode determinar a supra-regulação ou infra-regulação
nação nervosa. Por exemplo, algumas fibras vagais no miocárdio fa- do número de receptores ou dessensibilizar os receptores; Capo 2) e
zem sinapse com terminações nervosas noradrenérgicas simpáticas e modulação por outros eventos cronologicamente associados.
inibem a liberação de noradrenalina. Alternativamente, os ligantes O primeiro mecanismo já está bem documentado em diversos
desses receptores podem difundir-se do sangue ou de tecidos vizinhos sistemas de receptor-efetor. Sabe-se que tanto a supra-regulação
para eles. Alguns dos transmissores e receptores identificados até o quanto a infra-regulação ocorrem em resposta a uma redução ou
momento estão relacionados no Quadro 6.4. Em todas as fibras ner- aumento de ativação dos receptores, respectivamente. Uma for-
vosas ocorre provavelmente uma regulação pré-sináptica através de ma extrema de supra-regulação é observada após a desnervação de
uma variedade de substâncias químicas endógenas. alguns tecidos, com conseqüente supersensibilidade de desner-

Axõnio Potencial de
pré-ganglionar membrana
• Espicula
o I

1l mV
. \ PEPS PEPS tardio,

~-::
;P~ ~II \ PIPS leto let
r'----../ . 11 .~ r·...---'''-
N N \ '- ~ ~ M1 ..
Peptldlos

-100 M2 (Tipos de receptores)

Axõnio
pós-ganglionar _Mílissegundos __ Segundos ) _ Minutos--

Tempo

Fig. 6.8 Potenciais excitatórios e inibitórios pós-sinápticos (PEPS e PIPS) numa célula ganglionar autônoma. O neurônio pós-ganglionar
à esquerda, com um eletrodo de registro, pode sofrer as alterações de potencial de membrana mostradas esquematicamente no traça-
do. A resposta começa com duas respostas de PEPSà ativação do receptor nicotínico (N), em que a primeira não atinge o limiar. O
potencial de ação é seguido de PIPS,provavelmente produzido pela ativação do receptor M, (com possível participação da atividade do
receptor de dopamina). Por sua vez, o PIPSé seguido de um PEPSmais lento e M,-dependente, que é algumas vezes seguido de um
potencial excitatório pós-sináptico ainda mais lento, induzido por peptídios.
 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA / 75

Quadro 6.5 Etapas na transmissão autônoma: efeitos de drogas

Processo Exemplo de Drogas Local Ação

Propagação do potencial de Anestésicos locais, Axônios dos nervos Bloqueio dos canais de sódio;
ação tetrodotoxina,' saxitoxina' bloqueio da condução

Síntese de transmissores Hemicolínio Terminações nervosas colinérgicas: Bloqueio da captação de

membrana colina e redução da síntese

cx-Metiltirosina (metirosina) Terminações nervosas adrenérgicas Bloqueio da síntese

e medula supra-renal: citoplasma

Armazenamento do transmissor Vesamicol Terminações colinérgicas: vesículas Impede o armazenamento, depleção

Reserpina Terminações adrenérgicas: vesículas Impede o armazenamento, depleção

Liberação do transmissor Muitas3 Receptores de membrana das Modula a liberação

terminações nervosas

w-Conotoxina GVIA' Canais de cálcio das terminações Bloqueio dos canais de cálcio,
nervosas redução da liberação do transmissor

Toxina botulínica Vesículas colinérgicas Impede a liberação

Alfa-latrotoxina5 Vesículas colinérgicas e adrenérgicas Causa liberação explosiva

Tiramina, anfetamina Terminações nervosas adrenérgicas Promove a liberaçâo do transmissor

Captação do transmissor Cocaína, antidepressivos Terminações nervosas adrenérgicas Inibição da captação; aumento do
após liberação tricíclicos efeito do transmissor sobre os
receptores pós-sinápticos

6-Hidroxidopamina Terminações nervosas adrenérgicas Destruição das terminações

Ativação ou bloqueio dos Noradrenalina Receptores nas junções adrenérgicas Ligação a receptores cx;provoca
receptores ativação

Fentolamina Receptores nas junções adrenérgicas Ligação a receptores cx; impede a

ativação

Isoproterenol Receptores nas junções adrenérgicas Ligação a receptores [3; ativa a adenilil
ciclase

Propranolol Receptores nas junções adrenérgicas Ligação a receptores [3; impede a

ativação

Nicotina Receptores nas junções colinérgicas Ligação a receptores nicotínicos;

nicotínicas (gânglios autônomos, abertura dos canais iônicos na
placas terminais neuromusculares) membrana pós-sináptica

Tubocurarina Placas terminais neuromusculares Impede a ativação

Betanecol Receptores, células efetoras Ligação e ativação dos receptores

parassimpáticas (músculo liso, muscarínicos
glândulas)

Atropina Receptores, células efetoras Ligação a receptores muscarínicos;

parassimpáticas impede a ativação

Inativação enzimática do Neostigmina Sinapses colinérgicas Inibição da enzima; prolongamento e

transmissor (acetilcol inesterase) intensificação da ação do
transmissor

Tranilcipromina Terminações nervosas adrenérgicas Inibição da enzima; aumento do

(monoamina oxidase) reservatório de transmissão
armazenada
'Toxina do peixe baiacu,salamandrada Califórnia.
'Toxina de Gonyaulax (microrganismoresponsávelpela maré vermelha)
3Noradrenalina,dopamina, acetilcolina,peptidios, váriasprostaglandinasete.
'Toxina de moluscosmarinhosdo gênero Conus.
'Veneno da aranha viúva-negra.
76 / FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA DO OLHO

O olho é um bom exemplo de órgão com múltiplas funções do
SNA, que são controladas por vários receptores autônomos di-
ferentes. Conforme ilustrado na Fig. 6.9, a câmara anterior cons-
titui o local de vários tecidos controlados pelo SNA. Essesteci-
dos incluem três músculos diferentes (músculos dilatador e cons-
tritor da pupila na íris e músculo ciliar) e o epitélio secreto r do
corpo ciliado.
Os colinomiméticos muscarínicos medeiam a contração do mús-
culo constritor pupilar circular e do músculo ciliado. A contração
do músculo constritor da pupila provoca miose, uma redução no
tamanho das pupilas. Em geral, verifica-se a ocorrência de miose
em pacientes expostos a grandes doses sistêmicas ou a pequenas
doses tópicas de agentes colinomiméticos, particularmente inibido-
res organofosforados da colinesterase. A contração do músculo ciliar
provoca acomodação do foco para visão de perto. A acentuada
contração do músculo ciliar, que ocorre freqüentemente na intoxi-
cação por inibidores da colinesterase, é denominada cicloespasmo.
A contração do músculo ciliar também produz tensão sobre a rede
trabecular, abrindo seus poros e facilitando o efluxo de humor aquo-
so para o canal de Schlemm. O aumento do fluxo reduz a pressão
intra-ocular, um resultado muito útil em pacientes com glaucoma.
Todos essesefeitos são evitados ou revertidos por agentes bloque-
adores muscarínicos, como a atropina.
Os receptores alfa-adrenérgicos medeiam a contração das fi-
bras do músculo dilatador pupilar de orientação radial na íris, re-
sultando em midríase. Isso ocorre durante a descarga simpática
e quando são colocadas drogas agonistas alfa, como a fenilefri-
na, no saco conjuntival. Os receptores beta-adrenérgicos no epi-
télio ciliar facilitam a secreção do humor aquoso. O bloqueio
desses receptores (com agentes beta-bloqueadores) reduz a ati-
vidade secretora e a pressão intra-ocular, proporcionando outra
forma de terapia para o glaucoma.

Canal de Schlemm
Câmara
anterior

Músculo ciliar (M)

Fig. 6.9 Estruturas da câmara anterior do olho. Esse diagrama esquemático mostra os tecidos com funções autônomas significativas
e os receptores do SNA associados. O humor aquoso, que é secreta do pelo epitélio do corpo ciliar, flui através da câmara anterior e sai
pelo canal de Schlemm (seta). O bloqueio dos receptores l3-adrenérgicos associados ao epitélio ciliado provoca uma redução da secre-
ção de humor aquoso. Os vasos sangüíneos (não mostrados) na esclera também estão sob controle autônomo e influenciam a drena-
gem aquosa.

vação do tecido a ativadores desse tipo de receptor. Por exemplo,
no músculo esquelético, os receptores nicotínicos estão normal-
mente restritos às regiões da placa terminal subjacentes às termi-
nações nervosas motoras somáticas. A desnervação cirúrgica re-
sulta em proliferação de receptores colinérgicos nicotínicos em
todas as partes da fibra, incluindo áreas não previamente associa-
das a qualquer junção nervosa motora. Ocorre supersensibilida-
de farmacológica relacionada à supersensibilidade de desnervação
em tecidos autônomos efetores após a administração de drogas que
causam depleção das reservas de transmissores e impedem a ati-
vação dos receptores pós-sinápticos por um período de tempo sig-
nificativo. Por exemplo, a administração de grandes doses de re-
serpina, um agente que provoca depleção da noradrenalina, pode
causar aumento da sensibilidade das células efetoras do músculo
liso e do músculo cardíaco supridas pelas fibras simpáticas que
sofreram depleção.
O segundo mecanismo envolve a modulação do evento primá-
rio transmissor-receptor por eventos induzidos pelo mesmo trans-
missor ou por outros transmissores, atuando sobre diferentes recep-
tores pós-sinápticos. A transmissão ganglionar fornece um bom
exemplo desse fenômeno (Fig. 6.8). As células pós-ganglionares são
ativadas (despolarizadas) em conseqüência da ligação de um ligan-
te apropriado a um receptor nicotínico (NN) de acetilcolina. O con-
seqüente potencial excitatório pós-sináptico (PEPS) rápido provo-
ca um potencial de ação propagado se for alcançado o limiar. Com
freqüência, esse evento é seguido de um pós-potencial hiperpolari-
zante pequeno e de desenvolvimento lento, porém de longa dura-
ção - um potencial inibitório pós-sináptico (PIPS) lento. A hiper-
polarização envolve a abertura dos canais de potássio pelos recep-
tores colinérgicos M2• O PIPS é seguido de um pequeno potencial
excitatório pós-sináptico lento, causado pelo fechamento dos canais
de potássio ligados aos receptores colinérgicos MI. Por fim, um
PEPS tardio e muito lento pode ser produzido por peptídios libe-
rados de outras fibras. Esses potenciais lentos servem para modular
a responsividade da célula pós-sináptica à atividade nervosa excita-
tória pré-sináptica primária subseqüente. (Ver o Capo 21 para exem-
plos adicionais.)
MODIFICAÇÃO FARMACOLÓGICA DA
FUNÇÃO AUTÔNOMA
Como a transmissão envolve diferentes mecanismos em segmen-
tos distintos do sistema nervoso autônomo, algumas drogas pro-
duzem efeitos altamente específicos, enquanto outras são muito
menos seletivas nas suas ações. O Quadro 6.5 fornece um resumo
das etapas na transmissão de impulsos, do sistema nervoso cen-
tral para as células efetoras autônomas. As drogas que bloqueiam
a propagação do potencial de ação (anestésicos locais) não são
seletivas na sua ação, visto que atuam sobre um processo que é
comum a todos os neurônios. Por outrO lado, as drogas que atu-
am sobre os processos bioquímicos envolvidos na síntese e no ar-
mazenamento de transmissores apresentam mais seletividade, visto
que a bioquímica da transmissão adrenérgica é muito diferente
daquela da transmissão colinérgica. A ativação ou o bloqueio dos
receptores das células efetoras oferecem o máximo de flexibilida-
de e seletividade de efeito: os receptores adrenérgicos são facilmen-
te distinguidos dos receptores colinérgicos. Além disso, alguns
subgrupos freqüentem ente podem ser ativados ou bloqueados
seletivamente dentro de cada tipo principal. Alguns exemplos são
fornecidos no Boxe: Farmacologia do Olho.
Os quatro capítulos que se seguem fornecem muito mais exem-
plos dessa diversidade útil de processos de controle autônomo.
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTÔNOMA / 77
REFERÊNCIAS
Alrman JO er aI: Abnormal regularion of the sympathetic nervous
system in alpha2A-adrenergic receptor knockour mice. Moi
Pharmacol 1999;56: 154.
Anderson K-E: Pharmacology oflower urinary tract smooth muscles
and penile erectile rissues. Pharmacol Rev 1993;45:253.
Bernardi L et ai: Oemonsrrable cardiac reinnervation after human
hearr rransplamation by carorid baroref1ex modulation of RR
imerval. Circulation 1995;92:2895.
Bernstein o: Cardiovascular and metabolic alterations in mice lack-
ing beta\- and beta2-adrenergic receptors. Trends Cardiovasc
Med 2002;12:287.
Boehm S, Kubisra H: Fine tuning of sympathetic transmitter release
via ionotropic and metabotropic presynaptic receptors. Phar-
macal Rev 2002;54:43.
Burnstock G, Hoyle CHV: Auronomic Neuroe./fictor Mechanisms.
Harwood Academic Publishers, 1992.
Burnstock G: Noradrenaline and ATP: Cotransmittets and neuro-
modulators. J Physiol Pharmacol 1995;46:365.
Chang HY, Mashimo H, Goyal RK: Musings on the wanderer:
What's new in our understanding of the vago-vagal ref1ex? IV.
Curtem conceprs of vagal efferem projecrions to the gut. Am J
Physiol Gastroimest Livet Physiol 2003;284:G357.
Chen O et aI: Rat sromach ECL cells up-date ofbiology and physiol-
ogy. Gen Pharmacol 1999;32:413.
deGroat WC, Yoshimura N: Pharmacology of the lower urinary
rract. Annu Rev Pharmacol ToxicoI2001;41:691.
Oocheny JR: Age-related changes in adtenetgic neuroeffector rrans-
mission. Auton Neurosci 2002;96:8.
Eglen RJvl, Hegde SS, Watson N: Muscatinic recepror subrypes and
smooth muscle function. Pharmacol Rev 1996;48:531.
Fetscher C et ai: M J muscarinic receprors mediate conuaction of
human urinary bladder. Br J Pharmacol 2002; 136:641.
Furchgorr RF: Role of endothelium in responses of vascular smooth
muscle ro drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984;24: 175.
Furness JB et ai: Roles of peptides in transmission in the emeric ner-
vous system. Trends Neurosci 1992; 15:66.
Galligan JJ: Ligand-gated ion channels in the emeric nervous system.
Neurogastroemerol Motil 2002; 14:611.
Gershon MO, Kirchgessner AL, Wade PR: Functional anatomy of
the enteric nervous system. In: Physiologyofthe Gastrointestinal
Tract, 3rd ed. Johnson LR (editor). Raven Press, 1994.
Goldstein OS et al: Oysautonomias: clinical disorders of the auto-
nomic nervous system. Ann Imern Med 2002;137:753.
Goyal RK, Hirano I: The enteric nervous system. N Engl J Med
1996;334:1106.
Hallerr M: One man's poison-C1inical applications of borulinum
toxin. (Editorial.) N Engl J Med 1999;341: 118.
Hansen G et al: Absence of muscarinic cholinergic airway responses
in mice deficiem in rhe cyclic nucleotide phosphodiesrerase
POE40. Proc Narl Acad Sci USA 2000;97:6751.
Huikuri HV, Makikallio TH: Hean rate variabiliry in ischemic hean
disease. Auton Neurosci 2001;90:95.
Jarvis SE, Zamponi GW: Imeractions between presynaptic Ca2•
channels, cyroplasmic messengers and proteins of the synaptic
vesicle complex. Trends Pharmacol Sci 2001;22:519.
Kellogg OL Jr et ai: Cutaneous active vasodilation in humans is
mediated by cholinergic nerve catransmission. Circ Res 1995;
77:1222.
Kumada M, Terui N, Kuwaki T: Arterial baroreceptor ref1ex:Its cen-
tral and peripheral neural mechanisms. Prog Neurobiol 1990;
35:331.
Lee TJF, Liu J, Evans S: Cholinergic-niuergic uansmitter mecha-
nisms in the cerebral circulation. Microsc Res Tech 2001;
53:119.
Lepori L et al: Interaction between cholinergic and niuergic vasodila-
tion: a nove! mechanism of blood pressure camro!. Cardiovasc
Res 2001;51:767.
Lundberg JM: Pharmacology of cauansmission in the autonomic
nervous system: Integrative aspects on amines, neuropeptides,
78 / FARMACOLOGIA
adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Phatma-
col Rev 1996;48:113.
MacDermott AB, Role LW, Siegelbaum SA: Presynaptic ionotropic
receptors and the control of neurotransmitter release. Annu
Rev Neurosci 1999;22:443.
MacDonald A er ai: Conrriburions of a,-adrenoceprors, a2-adreno-
ceptors, and P2,-purinoceptors to neurorransmission in several
rabbir isolated blood vessels: Role of neuronal uprake and auro-
feedback. Br J PharmacoI1992; 105:347.
Miller RJ: Presynaptic receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol
1998;38:201.
Montecucco C, Schiavo G: Srructure and function of tetanus and
borulinum neuroroxins. Q Rev Biophys 1995;28:423.
1999 Recepror and ion channel nomenclature supplement. Trends
Pharmacol Sci 1999(Supp1): 1.
Ralevic V, Bumstock G: Receptors for purines and pyrimidines.
Pharmacol Rev 1998;50:413.
Rohrer DK et aI: Cardiovascular and metabolic alterations in mice
lacking both ~,- and ~2-adrenergic receptors. J Biol Chem
1999;274: 1670 I.
SüdhofTC: The synapric vesicle cycle: A cascade of protein-protein
interactions. Nature 1995;375:645.
Sang Q er aI: Innervarion of rhe esophagus in mice that lack
MASH 1. J Comp Neurol 1999:408: I.
Santicioli P,Maggi CA: Myogenic and neurogenic factors in the con-
trol of pyeloureteral motility and urerera! perisralsis. Pharmacol
Rev 1998;50:683.
Schiavo G er aI: Tetanus and botulinum-B neurotoxins block neuro-
rransmitter release by proteolytic cleavage of synaprobrevin.
Narure 1992;359:832.
Schlicker E, Gorherr M: Interactions berween the presynaptic alpha2-
autorecepror and the presynaptic inhibirory heretoreceptors on
noradrenergic neurons. Brain Res Buli 1998; 47: 129.
Serone AP, Wrighr CE, Angus JA: Heterogeneity of prejuncrional
NPY receptor-mediated inhibirion of cardiac neurorransmis-
sion. Br J PharmacoI1999;127:99.
Skok VI: Nicorinic acetylcholine receprors in autonomic ganglia.
Auton Neurosci 2002;97: I.
Slutsky I, Pamas H, Pamas I: Presynaptic effecrs of muscarine on
ACh release ar rhe frog neuromuscular junction. J Physiol
(Lond) 1999;514:769.
Terrodotoxin poisoning associared with earing puffer fish rransported
from Japan-Califomia, 1996. MMWR Morbid Mortal Wk1y
Rep 1996;45:389.
Thiel G: Recent breakrhroughs in neurorransmitter release: Para-
digm for regulared exocytosis. News Physiol Sci 1995; 10:42.
Toda N, Okamura T: The pharmacology of nitric oxide in the
peripheral nervous sysrem of blood vessels. Pharmacol Rev
2003;55:271.
Todorov LD et ai: Differential corransmission in sympathetic
nerves: Role of frequency of stimularion and prejunctional
autoreceptors. J Pharmacol Exp Ther 1999;290:241.
Westfall DP, Todorov LD, Mihaylova-Todorova ST: ATP as a
corransmitter in sympathetic nerves and its inacrivarion by
releasable enzymes. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:439.
Wilson RF er ai: Regional differences in sympathetic reinnervation
after human orrhotopic cardiac transplantation. Circularion
]993:88:]65.
Zanzinger J: Role of nitric oxide in the neLlral control of cardiovas-
CLllarfuncrion. Cardiovasc Res 1999;43:639.
Zhou X, Galligan JJ: Synapric activation and properties of 5-
hydroxyrryptamine(3) receptors in myenteric neLlrons af
guinea pig intestine. J Pharmacol Exp Ther 1999;290:803.
 Drogas Ativadoras dos Receptores
Colinérgicos e Inibidores da
Colinesterase
Achílles J. Pappano, PhD

Os estimulantes dos receptores de acetilcolina e os inibidores da co-
linesterase formam, em seu conjunto, um grande grupo de subs-
tâncias que imitam a acetilcolina (agentes colinomiméricos) (Fig.
7.1). Os estimulantes dos receptores colinérgicos são classificados
farmacologicamente pelo seu espectro de ação, dependendo do tipo
de receptor ativado - muscarínico ou nicotÍnico. Além disso, são
classificados com base no seu mecanismo de ação, visto que alguns
agentes colinomiméticos ligam-se diretamente aos receptores coli-
nérgicos (e os ativam), enquanto outros atuam de modo indireto,
inibindo a hidrólise da acetilcolina endógena.
ESPECTRO DE AÇÃO DOS AGENTES
COLlNOMIMÉTICOS
Os primeiros estudos sobre o sistema nervoso parassimpático mos-
traram que o alcalóide muscarina imitava os efeitos da descarga
nervosa parassimpárica, isto é, os efeitos eram parassimpaticomi-
méticos. A aplicação da muscarina a gânglios e a tecidos efetores
autônomos (músculo liso, coração, glândulas exócrinas) mostrou
que a ação parassimpaticomimérica do alcalóide ocorria através de
uma ação sobre receptores presentes nas células efetoras, e não nos
gânglios. Os efeitos da própria acetilcolina e de outrOS agentes co-
linomiméticos nas junções neuroefetoras autônomas são denomi-
nados efeitos patassimpaticomiméricos e são mediados por recep-
tores muscarínicos. Por outro lado, foi constatado que o alcalóide
nicotina, em baixas concentrações, estimulava os gânglios autôno-
mos e as junções neuromusculares do músculo esquelético, mas não
as células efetoras autônomas. Em conseqüência, os receptores gan-
glionares e dos músculos esqueléticos foram denominados nicotí-
nicos. Quando a acetilcolina foi posteriormente identificada como
transmissor fisiológico nos receptores tanto muscarínicos quanto
nicotÍnicos, ambos os receptores foram reconhecidos como subti-
pos de receptores colinérgicos.
Os receptores colinérgicos são membros das famílias ligadas a
proteínas G (receptores muscarínicos) ou de canais iônicos (recep-
tores nicotínicos), com base nos seus mecanismos de sinalização
transmembranosa. Os receptores muscarínicos contêm sete domí-
nios transmembranosos, cuja terceira alça citoplasmática está aco-
piada a proteínas G que atuam como transdutores intramembra-
nosos (ver Fig. 2.11). Em geral, esses receptores regulam a produ-
ção de segundos mensageiros intracelulares. A seletividade dos ago-
nistas é determinada pelos subripos de receptores muscarínicos e
das proteínas G que estão presentes em determinada célula (Qua-
dro 7.1). Os receptores muscarínicos localizam-se nas membranas
plasmáricas de células no sistema nervoso central, em órgãos iner-
vados por nervos parassimpáticos, bem como em alguns tecidos que
não são inervados por esses nervos, como, por exemplo, as células
endoteliais (Quadro 7.1), e em tecidos inervados por nervos sim-
páticos colinérgicos pós-ganglionares.
Os receptores nicotínicos fazem parte de um polipeptídio trans-
membranoso, cujas subunidades formam canais iônicos seletivos
para cátions (ver Fig. 2.9). Esses receptores localizam-se nas mem-
branas plasmáticas de células pós-ganglionares em todos os gângli-
os autônomos, dos músculos inervados por fibras motoras somáti-
cas e de alguns neurônios do sistema nervoso central (ver Fig. 6.1).

Estimulantes dos receptores colinérgicos

Coração e Glândulas e
Nervo músculo liso endotélio

Alcalóides

I
I
Ésteres de colina
ação
Drogas
direta
de
Receptores
-cMuscarínic0J-
Nicotínicos
lACh- D~ogasde
açao indireta
I -1"ReverSiveiS"
"Irreversíveis"

]
Placa terminal Células
neuromuscular, músculo ganglionares
esquelético autônomas

Fig. 7.1 Os principais grupos de drogas ativadoras dos receptores colinérgicos, receptores e tecidos-alvo.
80 / FARMACOLOGIA

Quadro 7.1 Subtipos e características dos receptores colinérgicos

Tipo de Outros Características Mecanismo

Receptor Nomes Localização Estruturais Pós-receptor

M, M" Nervos Sete segmentos transmembranosos, Cascata de IP3,DAG

ligados à proteína G

M2 M2" M2 cardíaco Coração, nervos, Sete segmentos transmembranosos, Inibição da produção de

músculo liso ligados à proteína G cAMP, ativação dos canais
de K+

M3 M'b' M2 glandular Glândulas, músculo liso, Sete segmentos transmembranosos, Cascata de IP3,DAG
endotélio ligados à proteína G

mJ ?SNC Sete segmentos transmembranosos, Inibição da produção de

ligados à proteína G cAMP

mJ ?SNC Sete segmentos transmembranosos, Cascata de IP3,DAG

ligados à proteína G

Tipo muscular, Junção neuromuscular Pentâmero (a2~8'Y)2 Canal iônico despolarizante

receptor da placa do músculo esquelético de Na+, K+
terminal

Tipo neuronal, Corpo celular Subunidades a e ~ apenas, como Canal iônico despolarizante
receptor ganglionar pós-ganglionar, a2~2 ou a3~3 de Na+, K+
dendritos

'Foram clonados genes, porém os receptores funcionais ainda não foram identificados de modo definitivo.
'Estrutura no órgão elétrico do Torpedo e no músculo fetal de mamífero. No músculo do adulto, a subunidade 'Y é substituída por uma subunidade e. Foram identifícadas várias
subunidades Cl e i3 diferentes em diferentes tecidos de mamíferos (Lukas et aI., 1999).

Os estimulantes não-seletivos dos receptores colinérgicos,
quando administrados em dose suficiente, podem produzir altera-
ções muito difusas e acentuadas na função de sistemas orgânicos,
visto que a acetilcolina apresenta múltiplos sítios de ação, onde
dá início a efeitos tanto excitatórios quanto inibitórios. Felizmente,
dispõe-se de drogas que apresentam certo grau de seletividade, de
modo que os efeitos desejados freqüentemente podem ser obti-
dos, enquanto é possível evitar ou minimizar os efeitos adversos,
A seletividade de ação baseia-se em diversos fatores. Algumas dro-
gas estimulam seletivamente os receptores muscarínicos ou os
receptores nicotínicos, Alguns fármacos estimulam preferencial-
mente os receptores nicotínicos nas junções neuromusculares e
exercem menos efeitos sobre os receptores nicotínicos nos gângli-
os. A seletividade no que concerne aos órgãos também pode ser
obtida com o uso de vias de administração apropriadas ("seletivi-
dade farmacocinética"). Assim, por exemplo, os estimulantes
muscarínicos podem ser administrados topicamente à superfície
do olho para modificar a função ocular, minimizando, assim, os
efeitos sistêmicos.
MODO DE AÇÃO DOS AGENTES
COLlNOMIMÉTICOS
Os fármacos colinomiméticos de ação direta podem ligar-se direta-
mente aos receptores muscarínicos ou nicotínicos e ativá-Ias (Fig.
7.1). Os fármacos de ação indireta produzem seus efeitos primári-
os ao inibir a acetilcolinesterase, que hidrolisa a acetilcolina a coli-
na e a ácido acético (ver Fig. 6.3). Ao inibir a acetilcolinesterase, as
drogas de ação indireta aumentam a concentração de acetilcolina
endógena nas fendas sinápticas e nas junções neuroefetoras; por sua
vez, o excesso de acetilcolina estimula os receptores colinérgicos a
produzir respostas aumentadas. Essas drogas atuam primariamen-
te nos locais onde a acetilcolina é liberada fisiologicamente e se cons-
tituem em amplificadores da acetilcolina endógena.
Alguns inibidores da colinesterase também inibem a butirilcoli-
nesterase (pseudocolinesterase). Todavia, a inibição da butirilcoli-
nesterase só desempenha um pequeno papel na ação dos agentes
colinomiméticos de ação indireta, visto que essa enzima não é im-
portante na interrupção fisiológica da ação da acetilcolina sinápti-
ca. Alguns inibidores quaternários da colinesterase também exer-
cem ação direta moderada, como, por exemplo, a neostigmina, que
ativa diretamente os receptores colinérgicos nicotínicos neuromus-
culares, além de bloquear a colinesterase.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
ESTIMULANTES DOS
RECEPTORES COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
As drogas colinomiméticas de ação direta podem ser divididas, com
base na sua estrutura química, em ésteres de colina (incluindo a
acetilcolina) e alcalóides (como a muscarina e a nicotina). Alguns
desses fármacos apresentam alta seletividade para os receptores
muscarínicos ou nicotínicos. Muitos possuem efeitos sobre ambos
os receptores, como a acetilcolina.
Química e Farmacocinética
A. ESTRUTURA
A Fig, 7.2 mostra quatro ésteres de colina importantes, que foram
extensamente estudados. Apresentam um grupo amônia quaternário
de carga elétrica permanente, que os torna relativamente insolúveis
em lipídios. Foram identificados muitos fármacos colinomiméti-
cos de ocorrência natural e sintéticos, que não são ésteres de colina;
alguns deles são apresentados na Fig. 7.3. O receptor muscarínico
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS E INIBIDORES DA COLlNESTERASE / 81

Os alcalóides colinomiméticos terciários naturais (pilocarpina,

nicotina, lobelina; Fig. 7.3) são bem absorvidos pela maior parte
das vias de administração. A nicotina, um líquido, é suficiente-
mente lipossolúvel para ser absorvida através da pele. A muscari-
Acetilcolina
na, uma amina quaternária, não é absorvida tão completamente
pelo trato gastrintestinal quanto as aminas terciárias, mas, mes-
mo assim, é tóxica quando ingerida, por exemplo, em certos co-
gumelos, podendo até penetrar no cérebro. A lobelina é um deri-
vado vegetal semelhante à nicotina. Essas aminas são excretadas
principalmente pelos rins. A acidificação da urina acelera a depu-
ração das aminas terciárias.

Metacolina
(aceti I-!l -meti Ico lina)
Farmacodinâmica

o
II
H2N-C-O-H
Ácido carbâmico
Carbacol
(carbamoilcolinal
Betanecol
(carbamoi I-!l-meti Ico Iina)
Fig. 7.2 Estruturas moleculares de quatro ésteres de colina e do ácido
carbâmico. A acetilcolina e a metacolina são ésteres de ácido acéti-
co da colina e [3-metilcolina, respectivamente O carbacol e o beta-
necol são ésteres de ácido carbâmico dos mesmos alcoóis.
é fortemente estéreosseletivo: o (S)-betanecol é quase 1.000 vezes
mais potente do que o (R)-betanecol.
B. ABSORÇÃO, DISTRIBUiÇÃO E METABOLISMO
Os ésteres de colina são pouco absorvidos e apresentam distribui-
ção inadequada no sistema nervoso central, em virtude de sua na-
tureza hidrofílica. Embora todos sejam hidrolisados no trato gas-
trintestinal (e sejam menos ativos por via oral), diferem acentuada-
mente na sua suscetibilidade à hidrólise pela colinesterase no orga-
nismo. A acetilcolina sofre hidrólise muito rápida (ver Capo 6); é
necessária a infusão intravenosa de grandes quantidades de acetil-
colina para obter concentrações suficientemente altas que produ-
zam efeitos detecráveis. Uma grande injeção intravenosa na forma
de "bolo" exerce efeito de curta duração, tipicamente de 5-20 se-
gundos, enquanto as injeções intramusculares e subcutâneas pro-
duzem apenas efeitos locais. A metacolina é mais resistente à hidró-
lise, e os és teres do ácido carbâmico - carbacol e betanecol- são
ainda mais resistentes à hidrólise pela colinesterase e apresentam
duração de ação correspondentemente mais prolongada. A presen-
ça do grupo l3-metil (metacolina, betanecol) reduz a potência des-
sas drogas nos receptores nicotínicos (Quadro 7.2).
A. MECANISMO DE AçÃO
A ativação do sistema nervoso parassimpático modifica a função
dos órgãos através de dois mecanismos principais. Em primeiro
lugar, a acetilcolina liberada dos nervos parassimpáticos ativa os
receptores muscarínicos presentes nas células efetoras, alterando
diretamente a função dos órgãos. Em segundo lugar, a acetilcoli-
na liberada dos nervos parassimpáticos interage com os recepto-
res muscarínicos nas terminações nervosas, inibindo a liberação
de seu neurotransmissor. Através desse mecanismo, a liberação de
acetilcolina e os agonistas muscarínicos circulantes alteram indi-
retamente a função dos órgãos ao modular os efeitos dos sistemas
nervosos parassimpático e simpático e, talvez, dos sistemas não-
adrenérgicos, não-colinérgicos.
Os mecanismos pelos quais os estimulantes muscarínicos alte-
ram a função celular continuam sendo investigados. Conforme
assinalado no Capo 6, foram caracterizados subtipos de recepto-
res muscarínicos através de estudos de ligação e clonagem. Ocor-
rem vários eventos celulares quando os receptores muscarínicos
são ativados, podendo um ou mais deles atuar como segundos-
mensageiros para a ativação muscarínica. Todos os receptores
muscarínicos parecem ser do tipo acoplado à proteína G (ver Capo
2 e Quadro 7.1). A ligação de agonistas muscarínicos ativa a cas-
cata de IP3, DAG. Algumas evidências implicam a atuação do
DAG na abertura dos canais de cálcio dos músculos lisos; o IP3
libera o cálcio do retículo endoplasmático e sarcoplasmático. Os
agonistas muscarínicos também aumentam as concentrações ce-
lulares de cGMP. A ativação dos receptores muscarínicos também
aumenta o fluxo de potássio através das membranas celulares car-
díacas e o diminui nas células dos gânglios e dos músculos lisos.
Esse efeito é mediado pela ligação de uma proteína G ativada di-
retamente ao canal. Por fim, a ativação dos receptores muscaríni-
cos em alguns tecidos (por exemplo, coração e intestino) inibe a
atividade da adenilil ciclase. Além disso, os agonistas muscaríni-
cos podem atenuat a ativação da adenilil ciclase e modular o au-
mento dos níveis de cAMP induzido por hormônios, como as
catecolaminas. Esses efeitos muscarínicos sobre a geração de cAMP
provocam uma redução da resposta fisiológica do órgão aos hor-
mônios estimuladores.
O mecanismo de ativação dos receptores nicotínicos foi estuda-
do de modo pormenorizado, recorrendo, para isso, a três fatores:
(1) o receptor é encontrado em concentrações extremamente ele-
vadas nas membranas dos.órgãos elétricos do peixe elétrico; (2) a
a-bungarotoxina, um componente do veneno de certas cobras, liga-
se fortemente aos receptores e é facilmente utilizada como marca-
dor para procedimentos de isolamento; e (3) a ativação do receptor
resulta em alterações elétricas e iônicas facilmente medidas nas cé-
lulas envolvidas. O receptor nicotínico nos tecidos musculares é um
pentâmero de quatro tipos de subunidades glicoproteicas (um
monômero ocorre duas vezes), com peso molecular total de cerca
 82 / FARMACOLOGIA

AÇÃO PRINCIPALMENTE AÇÃO PRINCIPALMENTE

MUSCARíNICA NICOTíNICA

Muscarina Nicotina

II
C--CH2
O
I
CSHS
-O N
I
I
CH2-CH OH
I
CSHS
CH3

Pilocarpina Lobelina

Fig. 7.3 Estruturas de alguns alcalóides colinomiméticos.

de 250.000 (ver Fig. 2.9). O receptor nicotÍnico neuronal consiste 2. Sistema cardiovascular - Os efeitos cardiovasculares primários
apenas em subunidades Ci e [3 (Quadro 7.1). Cada subunidade apre- dos agonistas muscarínicos consistem em redução da resistência
senta quatro segmentos transmembranosos. Cada subunidade Ci vascular periférica e alterações na freqüência cardíaca. Os efeitos
possui um sítio receptor que, quando ocupado por um agonista diretos, que estão relacionados no Quadro 7.3, são modificados por
nicotínico, provoca uma alteração na configuração da proteína (aber- reflexos homeostáticos importantes, conforme descrito no Capo 6
tura dos canais), permitindo a rápida difusão de íons de sódio e e ilustrado na Fig. 6.7. Nos seres humanos, a infusão intravenosa
potássio ao longo de seus gradientes de concentração. Enquanto a de doses efetivas mínimas de acetilcolina (por exemplo, 20-50 fLg/
ligação de uma molécula de agonista por um dos dois sítios recep- min) provoca vasodilatação, com conseqüente redução da pressão
tores da subunidade Ci aumenta apenas moderadamente a probabi- arterial, freqüentem ente acompanhada de aumento refl~xo na fre-
lidade de abertura dos canais, a ligação simultânea do agonista por qüência cardíaca. A acetilcolina administrada em doses mais altas
ambos os sítios receptores aumenta acentuadamente a probabilida- produz bradicardia e diminuição da velocidade de condução atra-
de de abertura. O efeito primário da ativação dos receptores nico- vés do nó atrioventricular, além do efeito hipotensor.
tÍnicos consiste na despolarização da célula nervosa ou da membra- As ações cardíacas diretas dos estimulantes muscarínicos inclu-
na da placa terminal neuromuscular.
em as seguintes: (1) aumento numa corrente de potássio (IK(Ach))
A ocupação prolongada do receptor nicotínico por um agonista nas células musculares atriais, bem como nas células dos nós sino-
anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio pós-ganglio- arrial e atrioventricular; (2) diminuição na corrente de cálcio lenta
nar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo esquelético re-
internamente dirigida (IcJ nas células cardíacas; e (3) redução na
laxa (efeito da placa terminal neuromuscular). Além disso, a pre-
corrente ativada por hiperpolarização (I,), subjacente à despolari-
sença contínua do agonista nicotínico impede a recuperação elétri-
zação diastólica. Todas essas ações são mediadas pelos receptores
ca da membrana pós-juncional. Dessa maneira, verifica-se a indu-
M2 e contribuem para reduzir a freqüência do marca-passo. Os efei-
ção de um estado de "bloqueio despolarizante", que é refratário à
tos (1) e (2) provocam hiperpolarização e diminuição da contrati-
reversão por outros agonistas. Conforme assinalado adiante, esse lidade das células atriais.
efeito pode ser explorado para a produção de paralisia muscular.
A redução direta da freqüência sinoatrial e da condução atrio-
B. EFEITOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS
ventricular, que é produzida por agonistas muscarínicos, é freqüen-
temente contrabalançada pela descarga simpática reflexa, produzi-
Os efeitos diretos dos estimulantes dos receptores colinérgicos da pela redução da pressão arterial. A conseqüente interação sim-
muscarínicos sobre sistemas de órgãos são, em sua maioria, facil-
mente previstos a partir do conhecimento dos efeitos da estimula-
ção dos nervos parassimpáticos (ver Quadro 6.3) e da distribuição
Quadro 7.2 Propriedades dos ésteres de colina
dos receptores muscarínicos. O Quadro 7.3 fornece uma relação
dos efeitos de um agente típico, como a acerilcolina. De forma se- Éster de Suscetibilidade Ação Ação
melhante, os efeitos dos agonistas nicotínicos são previsíveis com Colina à Colinesterase Muscarínica Nicotínica
base no conhecimento da fisiologia dos gânglios autônomos e da Cloreto de ++++ +++ +++
placa terminal motora do músculo esquelético. acetilcolina
1. Olho - A instilação de agonistas muscarínicos no saco conjun- Cloreto de + ++++ Nenhuma
rival provoca contração do músculo liso do esfíncter da íris (resul- metacolina
tando em miose) e do músculo ciliar (produzindo acomodação). Em
Cloreto de Insignificante ++ +++
conseqüência, a íris é afastada do ângulo da câmara anterior e a rede carbacol
trabecular na base do músculo ciliar é aberta. Ambos os efeitos fa-
cilitam o efluxo do humor aquoso para o canal de Schlemm, que Clmeto de Insignificante ++ Nenhuma
drena a câmara anterior. betanecol
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS E INIBIDORES DA COLlNESTERASE / 83

Quadro 7.3 Efeitos dos estimulantes dos receptores claramente evidentes, devido à modulação muscarínica dos efeitos
colinérgicos de ação direta. Estão indicados apenas os simpáticos ("antagonismo acentuado"; Levy et a/., 1994).
efeitos diretos; as respostas homeostáticas a essas ações No organismo intacto, os agonistas muscarínicos produzem
diretas podem ser importantes (ver o texto) vaso dilatação acentuada. Todavia, nos estudos preliminares, os va-
sos sangüíneos isolados freqüentemente apresentaram uma respos-
Órgão Resposta ta contrátil a esses fármacos. Hoje em dia, sabe-se que a vaso dilata-
Olho ção induzi da pela acetilcolina exige a presença de endotélio intacto
Músculo esfíncter da iris Contração .................
(miose) (Fig. 7.4). Os agonistas muscarínicos liberam uma substância (fa-
tor de relaxamento derivado do endotélio ou EDRF [endothelium-
Músculo ciliar Contração para visão de perto
.............................. , derived relaxingjàctor]) das células endoteliais, que produz relaxa-
Coração mento do músculo liso. Vasos isolados preparados com o endoté-
Nó sinoatrial Diminuição da freqüência lio preservado reproduzem de modo consistente a vasodilatação
(cronotropismo
negativo) .
............................... "" observada no organismo intacto. O EDRF parece ser, em grande
Átrios Diminuição da força de contração parte, o óxido nítrico (NO). Essa substância ativa a guanilil ciclase
(inotropismo negativo). Diminuição e aumenta o cGMP no músculo liso, resultando em relaxamento
do período refratário (ver Fig. 12.2).
Os efeitos cardiovasculares de todos os és teres de colina asseme-
Nó atrioventricular Diminuição da velocidade de
condução (dromotropismo lham-se aos da acetilcolina, sendo as principais diferenças represen-
negativo). Aumento do período tadas pela sua potência e duração de ação. Devido à resistência da
refratário
metacolina, do carbacol e do betanecol à acetilcolinesterase, a ad-
Ventrículos Pequena diminuição na força de ministração intravenosa de doses mais baixas é suficiente para pro-
contração duzir efeitos semelhantes aos da acetilcolina, e a duração de ação
desses ésteres de colina sintéticos é maior. Os efeitos cardiovascula-
Vasos sangüíneos
Artérias Dilatação (através do EDRF). res da maioria dos alcalóides naturais e análogos sintéticos colino-
Constrição (efeito direto de altas mim éticos também são, em geral, semelhantes aos da acetilcolina.
doses) A pilocarpina representa uma exceção interessante à afirmação
Veias Dilatação (através do EDRF). anterior. Quando administrada por via intravenosa (exercício ex-
Constrição (efeito direto de altas perimental), pode produzir hipertensão depois de uma breve res-
doses) posta hipotensora inicial. O efeito hipertensivo mais duradouro
Pulmão pode ser atribuído à descarga ganglionar simpática causada pela
Músculo brônquico Contração (broncoconstrição) ativação dos receptores Mj da membrana celular pós-ganglionar,
que fecham os canais de K+ e induzem potenciais excitatórios (des-
Glãndulas brônquicas Estimulação
polarizantes) pós-sinápticos lentos. Esse efeito, a exemplo do efeito
Trato gastrintestinal hipotensor, pode ser bloqueado pela atropina, um agente anti-
Motilidade Aumento m uscarínico.
Esfincteres Relaxamento
3. Sistema respiratório - Os estimulantes muscarínicos produzem
Secreção Estimulação contração do músculo liso da árvore brônquica. Além disso, as glân-
dulas da mucosa traqueobrônquica são estimuladas a secretar. Essa
Bexiga combinação de efeitos pode, em certas ocasiões, provocar sintomas,
Detrusor Contração
particularmente em indivíduos com asma.
Trígono e esfíncter Relaxamento
4. Trato gastrintestinal- A exemplo da estimulação do sistema
Glândulas nervoso parassimpático, a administração de agonistas muscaríni-
Sudoriparas, saiivares, Secreção
cos aumenta a atividade secretora e motora do trato digestivo.
lacrimais, nasofaringeas
Ocorre acentuada estimulação das glândulas salivares e gástricas,
enquanto o pâncreas e as glândulas do intestino delgado sofrem
menos estimulação. A atividade peristáltica aumenta em todo o
trato digestivo, e ocorre relaxamento da maioria dos esfíncteres.
pática-parassimpática é complexa, devido à modulação muscaríni- A estimulação da contração nesse sistema de órgãos envolve a
ca das influências simpáticas que ocorre através da inibição da libe- despolarização da membrana das células musculares lisas e aumen-
ração de noradrenalina e dos efeitos celulares pós-juncionais. Exis- to do influxo de cálcio.
tem receptores muscarínicos nas terminações nervosas parassimpá-
ticas pós-ganglionares, que permitem que a acetilcolina neuralmente 5. Trato geniturinário - Os agonistas muscarínicos estimulam o
liberada iniba a sua própria secreção. Os receptores muscarínicos músculo detrusor e relaxam os músculos trígono e esfíncter da be-
neuronais não precisam ser do mesmo subtipo encontrado nas cé- xiga, promovendo, assim, o seu esvaziamento. O útero na mulher
lulas efetoras. Por conseguinte, o efeito final sobre a freqüência car- não é notadamente sensível aos agonistas muscarínicos.
díaca depende das concentrações locais do agonista no coração e 6. Outras glândulas secretoras - Os agonistas muscarínicos esti-
nos vasos, bem como do nível de resposta reflexa. mulam a secreção das glândulas sudoríparas termorreguladoras, la-
A inervação parassimpática dos ventrículos é muito menos ex-
crimais e nasofaríngeas.
tensa que a dos átrios, e a ativação dos receptores muscarínicos ven-
triculares resulta em efeito fisiológico muito menor do que aquele 7. Sistema nervoso central- O sistema nervoso central contém
observado nos átrios. Entretanto, durante a estimulação simpática, receptores tanto muscarínicos quanto nicotínicos, sendo o cérebro
os efeitos dos agonistas muscarínicos sobre a função ventricular são relativamente mais rico em sítios muscarínicos, enquanto a medu-
 84 / FARMACOLOGIA
Não-raspado
-----!
rChJ1
NA-8
-1,5
-7
-8
,5
-8
Fig. 7.4 A ativação dos receptores muscarínicos das células endoteliais pela acetilcolina libera o fator de relaxamento derivado do endo-
télio (óxido nítrico) (EDRF[NO]), que produz relaxamento do músculo liso vascular anteriormente contraído com noradrenalina. A remo-
ção do endotélio por raspagem elimina o efeito relaxante e revela contração causada pela ação direta da acetilcolina sobre o músculo liso
vascular. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial
smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980;288:373.)
Ia espinhal contém uma preponderância de sítios nicorínicos. O
papel fisiológico desses receptores é discutido no Capo 21.
A função dos receptores muscarínicos no sistema nervoso cen-
tral foi confirmada por experimentos realizados em camundongos
knockout(ver Capo 1). Previsivelmente, o carbacol não inibe a fre-
qüência atrial em animais com mutação dos receptores M2• Os efei-
tos da oxotremorina, um agonista muscarínico sintético, sobre o
sistema nervoso central (tremor, hipotermia e antinocicepção) tam-
pouco foram observados em camundongos com mutação homozi-
gótica dos receptores M2• O knockoutdos receptores MI está asso-
ciado a diferentes alterações no sistema nervoso periférico e sistema
nervoso central. A oxotremorina não suprimiu a corrente M nos
gânglios simpáticos, e a pilocarpina não induziu convulsões epilép-
ticas nos camundongos com mutação de MI.
Apesar da menor relação entre receptores nicotÍnicos e muscarí-
nicos no cérebro, a nicotina e a lobelina (Fig. 7.3) exercem efeitos
importantes sobre o tronco encefálico e o córtex. A leve ação da
nicotina absorvida proveniente da fumaça de tabaco sobre o estado
de alerta é o mais conhecido desses efeitos. Em concentrações maio-
res, a nicotina induz tremor, vômitos e estimulação do centro res-
piratório. Em níveis ainda mais elevados, provoca convulsões, que
podem terminar em coma fatal. Os efeitos letais sobre o sistema
nervoso central e o fato de a nicotina ser prontamente absorvida
constituem a base de seu uso como inseticida. O dimetilfenilpipe-
razínio (DMPP), um estimulante nicorínico sintético utilizado em
pesquisa, é relativamente desprovido desses efeitos centrais, visto
que ele não atravessa a barreira hematoencefálica.
8. Sistema nervoso periférico - Os gânglios autônomos represen-
tam importantes locais de ação sináptica nicotínica. Os agentes ni-
corínicos apresentados na Fig. 7.3 produzem acentuada ativação
desses receptores nicotínicos e dão início a potenciais de ação nos
neurônios pós-ganglionares. A própria nicotina possui afinidade
levemente maior pelos receptores nicotÍnicos neuronais do que pelos
musculares esqueléticos. A ação é a mesma nos gânglios tanto sim-
páticos quanto parassimpáticos. Por conseguinte, a resposta inicial
assemelha-se, com freqüência, à descarga simultânea de ambos os
sistemas nervosos simpático e parassimpático. No caso do sistema
cardiovascular, os efeitos da nicotina são principalmente simpati-
comiméticos. A injeção parenteral de nicotina provoca acentuada
hipertensão; a taquicardia simpática pode alternar com bradicardia
mediada vagalmente. Tanto no trato gastrintestinal quanto no tra-
to urinário, os efeitos são, em grande parte, parassimpaticomiméti-
cos: é comum a ocorrência de náusea, vômitos, diarréia e elimina-
ção de urina. A exposição prolongada pode resultar em bloqueio
despolarizante dos gânglios.
Verifica-se a presença de receptores nicotÍnicos neuronais nas
terminações nervosas sensoriais - particularmente em nervos afe-
rentes nas artérias coronárias e corpos carótico e aórtico, bem como
Raspado
~~~1~6r-1\
II '
-~
NA-8
-1-6,5 W\
\
~
nas células do glomo. A ativação desses receptores por estimulantes
nicorínicos e a dos receptores muscarínicos nas células do glomo
por estimulantes muscarínicos produzem respostas medulares com-
plexas, incluindo alterações respiratórias e descarga vagal.
9. Junção neuromuscular - Os receptores nicotÍnicos encontra-
dos no aparelho da placa terminal neuromuscular são semelhantes,
porém não idênticos aos receptores localizados nos gânglios autô-
nomos (ver Quadro 7.1). Ambos os tipos respondem à acetilcolina
e nicotina. (Entretanto, conforme discutido no Capo 8, os recepto-
res diferem nas suas exigências estruturais no que concerne a dro-
gas bloqueadoras nicotínicas.) Quando se aplica diretamente um
agonista nicotínico (por iontoforese ou por injeção intra-arterial),
ocorre despolarização imediata da placa terminal, causada por um
aumento da permeabilidade a íons de sódio e potássio. Dependen-
do da sincronização da despolarização das placas terminais através
do músculo, a resposta contrátil varia desde fasciculações desorga-
nizadas de unidades motoras independentes até uma forte contra-
ção de todo o músculo. Os agentes nicorínicos despolarizantes que
não sofrem hidrólise rápida (como a própria nicotina) provocam o
rápido desenvolvimento de bloqueio despolarizante; o bloqueio da
transmissão persiste, mesmo quando a membrana já está repolari-
zada (esse tema é discutido de forma mais detalhada nos Caps. 8 e
27). No caso do músculo esquelético, esse bloqueio manifesta-se
na forma de paralisia flácida.
11.FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO
INDIRETA
As ações da acetilcolina liberada dos nervos autônomos e motores
somáticos são interrompidas com a destruição enzimática da molé-
cula. A hidrólise é efetuada pela ação da acetilcolinesterase, presenc
te em altas concentrações nas sinapses colinérgicas. Os colinomi-
méticos de ação indireta exercem seu efeito primário sobre o sítio
ativo dessa enzima, embora alguns também possuam ações diretas
nos receptores nicotÍnicos. As principais diferenças entre os mem-
bros do grupo são químicas e farmacocinéticas - suas proprieda-
des farmacodinâmicas são quase idênticas.
Química e Farmacocinética
A. ESTRUTURA
Os inibidores da colinesterase comumente utilizados são divididos
em três grupos químicos: (1) alcoóis simples, que possuem um grupo
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS E INIBIDORES DA COLlNESTERASE / 85

o
11

H3C-NH-C-O~ ~
Neosligmina Carbaril

Fisosligmina Edrofônio

Fig. 7.5 Inibidores da colinesterase. A neostigmina exemplifica o composto típico, que é um éster de ácido carbâmico ([1]) e um fenol
com grupo de amônio quaternário ([2]) A fisostigmina, um carbamato de ocorrência natural, é uma amina terciária. O edrofônio não é
um éster, mas liga-se ao sítio ativo da enzima.

de amônio quaternário, como, por exemplo, o edrofônio; (2) éste- Os inibidores da colinesterase organofosforados (à exceção do
res do ácido carbâmico de alcoóis, que possuem grupos de amônio ecotiofato) são bem absorvidos pela pele, pulmões, trato digestivo
quaternário ou terciário (carbamatos, como, por exemplo, a neos- e conjuntiva - tornando-os, assim, perigosos para os seres huma-
tigmina); e (3) derivados orgânicos do ácido fosfórico (organofos- nos e altamente eficazes como inseticidas. São relativamente me-
forados, como, por exemplo, o ecotiofato). A Fig. 7.5 fornece exem- nos estáveis do que os carbamatos quando dissolvidos em água e,
plos dos primeiros dois grupos. O edrofônio, a neostigmina e o portanto, apresentam meia-vida limitada no ambiente (em compa-
ambenônio são fármacos de amônio quaternário sintéticos, que são ração com a outra classe importante de inseticidas, os hidrocarbo-
utilizados em medicina. A fisostigmina (eserina) é uma amina ter- netos halogenados, como, por exemplo, o DDT). O ecotiofato é
ciária de ocorrência natural, de maior lipossolubilidade, que tam- altamente polar e mais estável do que a maioria dos outros organo-
bém é utilizada em terapêutica. O carbaril é típico de um grande fosforados. Pode ser preparado em solução aquosa para uso oftál-
grupo de inseticidas do carbamato, desenvolvido pela sua liposso- mico e retém a sua atividade durante várias semanas.
lubilidade muito elevada, de modo que sua absorção pelo inseto e
distribuição no seu sistema nervoso central são muito rápidas.
A Fig. 7.6 apresenta alguns dos cerca de 50.000 compostos or-
ganofosforados. Muitos dos organofosforados (o ecotiofato é uma o
exceção) são líquidos altamente lipossolúveis. O ecotiofato, um H5c2-o,,1I : ./ CH3
derivado da tiocolina, tem valor clínico, visto que conserva a dura- /p+ S-CH2-CH2-N- CH3
ção de ação muito longa de Outros organofosforados, porém é mais H5C2- O : "- CH3
Ecoliofalo Soman
estável em solução aquosa. O soman é um "gás de nervos" extre-
mamente potente. O paration e o malation são inseticidas tiofosfo-
rados, que são inativos como tais; são convertidos em derivados de
fosfato em animais e plantas e são utilizados como inseticidas.

B. ABSORÇÃO, DISTRIBUiÇÃO E METABOLISMO

Paralion Paraoxon
A absorção dos carbamatos quaternários pela conjuntiva, pele e
pulmões é previsivelmente baixa, visto que a sua carga perma~ente
os torna relativamente insolúveis em lipídios. De forma semelhan- o
te, são necessárias doses muito mais altas para administração oral ,,11:
do que para injeção parenteral. A distribuição no sistema nervoso •. /P+S-
I
I
central é insignificante. Por outro lado, a fisostigmina é bem absor-
vida por todas as vias e pode ser utilizada topicamente no olho
(Quadro 7.4). Distribui-se no sistema nervoso central e é mais tó-
Malalion Malaoxon
xica do que os carbamatos quaternários mais polares. Os carbama-
tos são relativamente estáveis em solução aquosa, mas podem ser Fig. 7.6 Estruturas de alguns inibidores da colinesterase organofos-
metabolizados no organismo por esterases inespecíficas, bem como forados. As linhas tracejadas indicam a ligação que é hidrolisada na
pela colinesterase. Todavia, a duração de seu efeito é determinada ligação à enzima. As ligações éster sombreadas no malation repre-
principalmente pela estabilidade do complexo inibidor-enzima (ver sentam os pontos de desintoxicação da molécula nos mamíferos e
Mecanismo de Ação, adiante), e não pelo metabolismo ou excreção. nas aves.
 86 / FARMACOLOGIA
Os inseticidas tiofosfatados (paration, malation e compostos
relacionados) são muito lipossolúveis e sofrem rápida absorção por
todas as vias. Devem ser ativados no organismo através de sua con-
versão em análogos oxigenados (Fig. 7.6), um processo que ocorre
rapidamente tanto nos insetos quanto nos vertebrados. O malati-
on e alguns outros inseticidas organofosforados também são rapi-
damente metabolizados por outras vias a produtos inativos nas aves
e nos mamíferos, mas não nos insetos. Por conseguinte, esses agen-
tes são considerados suficientemente seguros para venda ao públi-
co geral. Infelizmente, os peixes são incapazes de desintoxicar o
malation, e um número significativo desses animais tem morrido
em decorrência do uso maciço desse agente em vias aquáticas ou
nas suas proximidades. O paration não é desintoxicado efetivamente
nos vertebrados; por conseguinte, é consideravelmente mais peri-
goso do que o malation nos seres humanos que no gado e não está
disponível para uso público geral.
Todos os organofosforados, com exceção do ecotiofato, distri-
buem-se por todas as partes do corpo, incluindo no sistema nervo-
so central. Por conseguinte, o envenenamento por esses agentes
inclui um importante componente de toxicidade do sistema ner-
voso central.
Farmacodinâmica
A. MECANISMO DE AçÃO
A acetilcolinesterase constitui o alvo primário dessas drogas e a
butirilcolinesterase também é inibida. A acetilcolinesterase é uma
enzima extremamente ativa. Na etapa inicial, a acetilcolina liga-se
ao sítio ativo da enzima e é hidrolisada, com produção de colina
livre e de enzima acetilada. Na segunda etapa, a ligação covalente
da acetilenzima é clivada, com adição de água (hidratação). Todo o
processo leva cerca de 150 microssegundos.
Todos os inibidores da colinesterase aumentam a concentração
de acetilcolina endógena nos receptores colinérgicos através da ini-
bição da acetilcolinesterase. Entretanto, os detalhes moleculares de
sua interação com a enzima variam de acordo com os três subgru-
pos químicos mencionados anteriormente. - liso vascular) que recebem inervação colinérgica.
O primeiro grupo, do qual o edrofônio é o principal exemplo,
consiste em alcoóis quaternários. Esses agentes ligam-se reversivel-
mente ao sítio ativo, de modo eletrostático ou através de ligações
de hidrogênio, impedindo, dessa maneira, o acesso da acetilcolina.
O complexo enzima-inibidor não envolve uma ligação covalente e
apresenta vida correspondentemente curta (da ordem de 2-10 minu-
tos). O segundo grupo consiste em ésteres de carbamato, como, por
exemplo, a neostigmina e a fisostigmina. Esses agentes sofrem hi-
drólise seqüencial em duas etapas, análoga àquela descrita para a
acetilcolina. Entretanto, a ligação covalente da enzima carbamila-
da é consideravelmente mais resistente ao segundo processo (hidra-
tação), de modo que essa etapa é correspondente mente prolongada
(da ordem de 30 minutos a 6 horas). O terceiro grupo é constituí-
do pelos organofosforados. Esses agentes são também inicialmente
ligados e hidrolisados pela enzima, resultando num sítio ativo fos-
forilado. A ligação covalente fósforo-enzima é extremamente está-
vel e sofre hidrólise em água, numa taxa muito lenta (centenas de
horas). Após a etapa inicial de ligação-hidrólise, o complexo enzi-
mático fosforilado pode sofrer outro processo, denominado enve-
lhecimento. Aparentemente, esse processo envolve a ruptura de uma
das ligações de oxigênio-fósforo do inibidor, com maior fortaleci-
mento da ligação fósforo-enzima. A taxa de envelhecimento varia
de acordo com o composto organofosforado específico. Quando
administrados antes da ocorrência do envelhecimento, os nucleófi-
los fortes, como a pralidoxima, são capazes de clivar a ligação fósfo-
ro-enzima, podendo ser utilizados como drogas "regeneradoras de
colinesterase" para os casos de envenenamento por inseticidas or-
ganofosforados (ver Capo 8). Uma vez ocorrido o envelhecimento,
o complexo enzima-inibidor é ainda mais estável, e a sua clivagem
torna-se mais difícil, mesmo com compostos regeneradores de
oXlma.
Devido a acentuadas diferenças na duração de ação, os inibido-
res organofosforados são algumas vezes designados inibidores "ir-
reversíveis" da colinesterase, enquanto o edrofônio e os carbamatos
são considerados inibidores "reversíveis". Todavia, os mecanismos
moleculares de ação dos três grupos não sustentam essa descrição
simplista.
B. EFEITOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS
Os efeitos farmacológicos mais proeminentes dos inibidores da
colinesterase são observados nos sistemas cardiovascular e gastrin-
testinal, no olho e na junção neuromuscular dos músculos esque-
léticos. Como a ação primária consiste em amplificar as ações da
acetilcolina endógena, os efeitos são semelhantes (mas nem sem-
pre idênticos) aos efeitos dos agonistas colinomiméticos de ação
direta.
1. Sistema nervoso central - Em baixas concentrações, os inibi-
dores da colinesterase lipossolúveis causam ativação difusa do ele-
troencefalograma e resposta subjetiva do estado de alerta. Em con-
centrações mais elevadas, provocam convulsões generalizadas, que
podem ser seguidas de coma e parada respiratória.
2. Olho, trato respiratório, trato gastrintestinal e trato urinário
- Os efeitos dos inibidores da colinesterase sobre esses sistemas de
órgãos, todos eles bem inervados pelo sistema nervoso parassimpá-
tico, são, do ponto de vista qualitativo, muito semelhantes aos dos
colinomiméticos de ação direta.
3. Sistema cardiovascular - Os inibidores da colinesterase podem
aumentar a ativação tanto nos gânglios simpáticos quanto paras-
simpáticos que suprem o coração, bem como nos receptores de
acetilcolina nas células neuroefetoras (músculo cardíaco e músculo
No coração, predominam os efeitos da divisão parassimpática.
Assim, os inibidores da colinesterase, como edrofônio, fisostigmi-
na ou neostigmina, imitam os efeitos da ativação nervosa vagal so-
bre o coração. São produzidos efeitos cronotrópicos, dromotrópicos
e inotrópicos negativos e o débito cardíaco cai. Essa queda é atri-
buível à bradicardia, redução da contratilidade atrial e alguma re-
dução da contratilidade ventricular. Este último efeito ocorre em
conseqüência da inibição pré-juncional da liberação de noradrena-
... bem como da inibição dos efeitos simpáticos celulares pós-
lina,
)UnClOnalS.
Os inibidores da colinesterase exercem efeitos menos pronunci-
ados sobre o músculo liso vascular e sobre a pressão arterial do que
os agonistas muscarínicos de ação direta. Isso se deve à capacidade
das drogas de ação indireta de modificar o tônus dos vasos inerva-
dos por nervos colinérgicos, bem como ao fato de que os efeitos finais
sobre o tônus vascular podem refletir a ativação de ambos os siste-
mas nervosos simpático e parassimpático. O efeito colinomimético
é mínimo no tecido efetor muscular liso, visto que poucos leitos
vasculares recebem inervação colinérgica. A ativação dos gânglios
simpáticos pode aumentar a resistência vascular.
Por conseguinte, os efeitos cardiovasculares finais de doses mo-
deradas de inibidores da colinesterase consistem em bradicardia
moderada, queda do débito cardíaco e ausência de alteração ou re-
dução moderada da pressão arterial. Essas drogas, quando adminis-
tradas em doses elevadas (tóxicas), causam bradicardia (em certas
ocasiões, taquicardia) e hipotensão mais acentuadas.
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS
4. Junção neuromuscular - Os inibidores da colinesterase exercem
importantes efeitos terapêuticos e tóxicos no nível da junção neuro-
muscular dos músculos esqueléticos. As concentrações baixas (tera-
pêuticas) prolongam e intensificam moderadamente as ações da ace-
tilcolina fisiologicamente liberada. Isso aumenta a força de contra-
ção, particularmente nos músculos enfraquecidos por agentes bloque-
adores neuromusculares curariformes ou pela miastenia grave. Em
concentrações mais altas, o acúmulo de ãcetilcolina pode resultar em
fibrilação de fibras musculares. Pode ocorrer também disparo anti-
drômico do neurônio motor, resultando em fasciculações que envol-
vem toda a unidade motora. Com a inibição acentuada da acetilco-
linesterase, ocorre bloqueio neuromuscular despolarizante, que pode
ser seguido de uma fase de bloqueio não-despolarizante, conforme
observado com a succinilcolina (ver Quadro 27.2 e Fig. 27.6).
Alguns inibidores da colinesterase de carbamato quaternário,
como, por exemplo, neostigmina, exercem um efeito agonista ni-
cotínico direto adicional na junção neuromuscular. Isso pode con-
tribuir para a eficácia desses agentes na terapia da miastenia.
111.FARMACOLOGIA CLíNICA
DOS COLINOMIMÉTICOS
Os principais usos terapêuticos dos colinomiméticos incluem do-
enças dos olhos (glaucoma, esotropia acomodativa), do trato gas-
trintestinal e trato urinário (atonia pós-operatória, bexiga neurogê-
nica), da junção neuromuscular (miastenia grave, paralisia neuro-
muscular induzi da por curare) e, raramente, do coração (certas ar-
ritmias atriais). Em certas ocasiões, são utilizados inibidores da co-
linesterase para o tratamento da superdosagem de atropina. Vários
inibidores da colinesterase mais recentes estão sendo utilizados no
tratamento de pacientes com doença de Alzheimer.
Usos Clínicos
A. OLHO
O glaucoma é uma doença caracterizada por aumento da pressão
intra-ocular. Os estimulantes muscarínicos e os inibidores da coli-
nesterase reduzem a pressão intra-ocular ao produzir contração do
corpo ciliar, de modo a facilitar o efluxo de humor aquoso e, ral-
vez, ao diminuir também a sua taxa de secreção (ver Fig. 6.9). No
passado, o glaucoma era tratado com agonistas diretos (pilocarpina,
metacolina, carbacol) ou com inibidores da colinesterase (fisostig-
mina, demecário, ecotiofato, isoflurofato). No caso do glaucoma
crônico, esses fármacos foram substituídos, em grande parte, por
i3-bloqueadores tópicos e derivados das prostaglandinas.
O glaucoma de ângulo fechado agudo é uma emergência médi-
ca, que freqüentemente é trarada a princípio com fármacos, mas que,
em geral, exige cirurgia para correção permanente. Com freqüên-
cia, a terapia inicial consiste numa associação de agonista muscarí-
nico direto e inibidor da colinesterase (por exemplo, pilocarpina
mais fisostigmina), bem como outros fármacos. Uma vez controla-
da a pressão intra-ocular e diminuído o risco de perda da visão, pode-
se preparar o paciente para cirurgia corretiva (iridectomia). O glau-
coma de ângulo aberto e alguns casos de glaucoma secundário são
doenças crônicas que não são passíveis de correção cirúrgica tradi-
cional, embora as mais novas técnicas com laser pareçam ser úteis.
Outros tratamentos para o glaucoma são descritos no Boxe, Trata-
mento do Glaucoma no Capo 10.
A esotropia acomodativa (estrabismo causado por erro de aco-
modação hipermétrope) em crianças de pouca idade é algumas ve-
E INIBIDORES DA COLlNESTERASE / 87
zes diagnosticada e tratada com agonistas colinomiméticos. A dose
é semelhante àquela utilizada para o glaucoma, ou maior.
B. TRATO GASTRINTESTlNAL E TRATO URINÁRIO
Nos distúrbios clínicos que envolvem a depressão da atividade do
músculo liso sem obstrução, os agentes colinomiméticos com efei-
toS muscarínicos diretos ou indiretos podem ser úteis. Esses distúr-
bios incluem íleo paralítico pós-operatório (atonia ou paralisia do
estômago ou do intestino após manipulação cirúrgica) e megacó-
lon congênito. Pode ocorrer retenção urinária no pós-operatório ou
pós-parto, podendo ser também secundária a uma lesão ou doença
da medula espinhal (bexiga neurogênica). Algumas vezes, os fárma-
cos colinomiméticos também são utilizados para aumentar o tônus
do esfíncter esofágico inferior em pacientes com esofagite de reflu-
xo. Dentre os ésteres de colina, o betanecol é o mais amplamente
utilizado para o tratamento desses distúrbios. Para problemas gas-
trintestinais, é habitualmente administrado por via oral, numa dose
de 10-25 mg, 3 ou 4 vezes ao dia. Em pacientes com retenção uri-
nária, o betanecol pode ser administrado por via subcutânea, numa
dose de 5 mg, repetindo-se a dose em 30 minutos, se necessário.
Entre os inibidores da colinesterase, a neostigmina é a mais ampla-
mente utilizada para essas aplicações. Na presença de íleo paralíti-
co ou atonia da bexiga, a neostigmina pode ser administrada por
via subcutânea, numa dose de 0,5-1 mg. Se os pacientes forem ca-
pazes de tomar o fármaco por via oral, a neostigmina pode ser ad-
ministrada numa dose de 15 mg por via oral. Em todas essas situ-
ações, o médico deve ter certeza de que não existe nenhuma obs-
trução mecânica ao fluxo antes de prescrever o colinomimético. Caso
contrário, o fármaco pode exacerbar o problema e até mesmo cau-
sar perfuração, em conseqüência do aumento de pressão.
A pilocarpina tem sido utilizada há muito tempo para aumen-
tar a secreção salivar. A cevimelina é um novo agonista muscaríni-
co de ação direta utilizado no tratamento do ressecamento da boca
associado à síndrome de Sjogren.
C. JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
A miastenia grave é uma doença que afeta as junções neuromuscu-
lares dos músculos esqueléticos. Um processo auto-imune leva à
produção de anticorpos, diminuindo o número de receptores ni-
cotínicos funcionais nas placas terminais pós-juncionais. Os acha-
dos freqüentes incluem ptose, diplopia, dificuldade na fala e deglu-
tição e fraqueza dos membros. A doença grave pode acometer to-
dos os músculos, incluindo aqueles necessários à respiração. A do-
ença assemelha-se à paralisia neuromuscular produzida pela d-
tubocurarina e por bloqueadores neuromusculares não-despolari-
zantes semelhantes (ver Capo 27). Os pacientes com miastenia
mostram-se extremamente sensíveis à ação de drogas curariformes
e outros fármacos capazes de interferir na transmissão neuromus-
cular, como, por exemplo, os antibióticos aminoglicosídicos.
Os inibidores da colinesterase - mas não os agonistas dos re-
ceptores de acetilcolina de açãddireta - são extremamente valio-
sos na terapia da miastenia. Quase todos os pacientes são também
..
tratados com agentes imunossupressores e alguns são submetidos à
nmectomla.
O edrofônio é algumas vezes utilizado como teste diagnóstico
para a miastenia. Uma dose de 2 mg é injetada por via intravenosa
após determinação basal da força muscular. Se não houver nenhu-
ma reação depois de 45 segundos, pode-se injetar uma dose adici-
onal de 8 mg. Alguns médicos dividem a dose de 8 mg em duas
doses de 3 e 5 mg, administradas em intervalo de 45 segundos. Se
o paciente tiver miastenia grave, observa-se habitualmente uma
melhora da força muscular, que dura cerca de 5 minutos.
88 / FARMACOLOGIA

o edrofônio também é utilizado para avaliar a suficiência do Quadro 7.4 Usos terapêuticas e duração de ação dos
tratamento com os inibidores da colinesterase de ação mais prolon- inibidores da colinesterase
gada em pacientes com miastenia grave. Se quantidades excessivas
Duração de Ação
de inibidor da colinesterase tiverem sido utilizadas, o paciente pode Usos Aproximada
tornar-se paradoxalmente fraco, devido ao bloqueio despolarizante
nicotínico da placa terminal motora. Esses pacientes também po- Alcoóis
dem apresentar sintomas de estimulação excessiva dos receptores Edrofônio Miastenia grave, íleo 5-15 minutos
muscarínicos (cólicas abdominais, diarréia, aumento da salivação, paralítico, arritmias

secreções brônquicas excessivas, miose, bradicardia). O edrofônio Carbamatos e fármacos relacionados

em pequenas doses (1-2 mg por via intravenosa) não produz alívio Neostígmina Miastenia grave, íleo 0,5-2 horas
paralítico
ou até mesmo agrava a fraqueza, se o paciente estiver recebendo
terapia com inibidores da colinesterase em doses excessivas. Por Piridostigmina Miastenia grave 3-6 horas
outro lado, se houver melhora do paciente com edrofônio, pode-se Fisostígmina Glaucoma 0,5-2 horas
indicar um aumento na dose do inibidor da colinesterase. Em ge-
Ambenônio Miastenia grave 4-8 horas
ral, ocorrem siruações clínicas em que a miastenia grave (crise mi-
astênica) deve ser diferenciada da terapia farmacológica excessiva Demecário Glaucoma 4-6 horas
(crise colinérgica) em pacientes miastênicos muito doentes; esses Organofosforados
eventos devem ser tratados no hospital com disponibilidade de sis- Ecotiofato Glaucoma 100 horas
temas adequados de suporte de emergência (por exemplo, ventila-
ção mecânica).
A terapia a longo prazo da miastenia grave é habirualmente efe-
tuada com neostigmina, piridostigmina ou ambenônio. As doses O bloqueio dos receptores muscarínicos produzido por todos esses
são tituladas para níveis ótimos, com base em mudanças da força fármacos é de natureza competitiva e pode ser superado ao aumen-
muscular. Esses agentes são de ação relativamente curta e, por tar-se a quantidade de acetilcolina endógena presente nas junções
conseguinte, exigem doses freqüentes (a cada 4 horas para a neos- neuroefetoras. Teoricamente, pode-se utilizar um inibidor da coli-
tigmina e a cada 6 horas para a piridostigmina e o ambenônio; nesterase para reverter esses efeitos. A fisostigmina tem sido utiliza-
Quadro 7.4). Dispõe-se de preparações de liberação prolongada; da com esse propósito, uma vez que penetra no sistema nervoso
todavia, essas preparações só devem ser utilizadas à noite e quando central para reverter tanto os sinais centrais quanto periféricos do
necessário. Os inibidores da colinesterase de ação mais prolonga- bloqueio muscarínico. Todavia, conforme assinalado anteriormente,
da, como os agentes organofosforados, não sãó utilizados, visto que a própria fisostigmina pode produzir efeitos perigosos no sistema
as necessidades posológicas nessa doença modificam-se com dema- nervoso central, de modo que essa terapia só é utilizada para paci-
siada rapidez para permitir um controle preciso com fármacos de entes com elevação perigosa da temperatura corporal ou taquicar-
ação longa. dia supraventricular muito rápida.
Se os efeitos muscarínicos dessa terapia forem proeminentes,
podem ser controlados pela administração de agentes antimuscarí- F. SISTEMA NERVOSO CENTRAL
nicos, como a atropina. Com freqüência, verifica-se o desenvolvi-
mento de tolerância aos efeitos muscarínicos dos inibidores da co- A tacrina é um fármaco com ação anticolinesterásica e outras ações
linesterase, de modo que não há necessidade de tratamento com colinomiméticas, que tem sido utilizado no tratamento da doença
de Alzheimer leve a moderada. As evidências da eficácia da tacrina
atropma.
Com freqüência, o bloqueio neuromuscular é produzido como são moderadas, e a sua hepatotoxicidade é significativa. O donepezil,
adjuvante da anestesia cirúrgica, utilizando-se relaxantes neuromus- a galantamina e a rivastigmina são inibidores da acetilcolinesterase
culares não-despolarizantes, como pancurônio e fármacos mais mais seletivos e mais recentes, que parecem produzir o mesmo be-
novos (ver Capo 27). Após a cirurgia, é habitualmente desejável nefício clínico moderado da tacrina no tratamento da disfunção
reverter imediatamente essa paralisia farmacológica. Essa reversão cognitiva de pacientes com doença de Alzheimer. O donepezil pode
ser administrado uma vez ao dia em virtude de sua meia-vida lon-
pode ser facilmente efetuada com inibidores da colinesterase, e os
fármacos de escolha consistem em neostigmina e edrofônio. Esses ga. Esse fármaco carece do efeito hepatotóxico da tacrina. Entre-
fármacos são administrados por via intravenosa ou por via intra- tanto, ainda não foram efetuados estudos clínicos comparativos
muscular para efeito imediato. desses fármacos mais recentes e da tacrina. Essas drogas são discu-
tidas no Capo 61.
D. CORAÇÃO
Toxicidade
O edrofônio, um inibidor da colinesterase de ação curta, tem sido
utilizado no tratamento das taquiarritmias supraventriculares, parti- O potencial tóxico dos estimulantes dos receptores colinérgicos varia
cularmente a taquicardia supraventricular paroxística. Para essa indi- acentuadamente, dependendo de sua absorção, acesso ao sistema
cação, o edrofônio foi substituído por fármacos mais novos (adeno- nervoso central e metabolismo.
sina e os bloqueadores dos canais de cálcio, verapamil e diltiazem).
A. ESTIMULANTES MUSCARíNICOS DE AçÃO DIRETA
E. INTOXICAÇÃO POR FÁRMACOS ANTIMUSCARíNICOS
As drogas como a pilocarpina e os ésteres de colina causam sinais
A intoxicação pela atropina é potencialmente letal em crianças (ver previsíveis de excesso muscarínico quando administrados em super-
Capo 8) e pode causar distúrbios graves e prolongados do compor- dosagem. Esses efeitos consistem em náusea, vômitos, diarréia,
tamento e arritmias em adultos. Os antidepressivos tricíclicos, quan- salivação, sudorese, vaso dilatação cutânea e constrição brônquica.
do tomados em superdosagem (freqüentemente com intenção sui- Todos os efeitos são bloqueados competitivamente pela atropina e
cida), também provocam grave bloqueio muscarínico (ver Capo 30). seus congêneres.
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES
Certos cogumelos, particularmente os do gênero lnocybe, con-
têm alcalóides muscarínicos. A ingestão desses cogumelos provoca
sinais típicos de excesso muscarínico dentro de 15-30 minutos. O
tratamento consiste na administração parenteral de atropina, na dose
de 1-2 mg. (O cogumelo Amanita muscaria, a primeira fonte de
muscarina, contém concentrações muito baixas do alcalóide.)
B. ESTIMULANTES NICOTíNICOS DE AçÃo DIRETA
A própria nicotina constitui a única causa comum desse tipo de
envenenamento. A toxicidade aguda do alcalóide já está bem defi-
nida, porém é muito menos importante do que os efeitos crônicos
associados ao fumo. Além dos produtos do tabaco, a nicotina tam-
bém é utilizada em inseticidas.
1. T oxicidade aguda - A dose fatal de nicotina é de cerca de 40
mg ou 1 gota do líquido puro. Esta é a quantidade de nicotina pre-
sente em dois cigarros comuns. Felizmente, a maior parte da nico-
tina nos cigarros é destruída ao ser queimada ou escapa pela fuma-
ça "lateral". A ingestão de inseticidas à base de nicotina ou de taba-
co por lactentes e crianças é habitualmente seguida de vômitos, li-
mitando a quantidade do alcalóide absorvido.
Os efeitos tóxicos de uma grande dose de nicotina consistem
simplesmente na extensão dos efeitos anteriormente descritos. Os
mais perigosos incluem: (1) ações estimulantes centrais, que pro-
vocam convulsões, podendo evoluir para coma e parada respirató-
ria; (2) despolarização da placa terminal dos músculos esqueléticos,
podendo resultar em bloqueio despolarizante e paralisia respirató-
ria; e (3) hipertensão e arritmias cardíacas.
O tratamento do envenenamento agudo pela nicotina é, em
grande parte, sintomático. O excesso muscarínico resultante da
estimulação dos gânglios parassimpáticos pode ser controlado com
atropina. Em geral, a estimulação central é tratada com anticon-
vulsivantes por via parenteral, como o diazepam. O bloqueio neu-
romuscular não responde ao tratamento farmacológico, podendo
exigir respiração mecânica.
___ m n !_~_~!_~~~_ç~~~_P.~~~~~~~~~~
COLlNOMIMÉTlCOS DE AÇÃO DIRETA
Acetilcolina (Miochol-E)
Oftálmica: solução intra-ocular a 1: 100 (10 mg/mL)
Betanecol (genérico, Urecholine)
Oral: comprimidos de 5, 10, 25, 50 mg
Parenteral: 5 mg/mL para injeção SC
Carbacol
Oftálmico (tópico, Isopto Carbachol, Carboptic): gotas a
0,75, 1,5,2,25,3%
Oftálmico (intra-ocular, Miostat, Carbastat): solução a
0,01%
Cevimelina (Evoxac)
Oral: cápsulas de 30 mg
Pilocarpina (genérico, Isopto Carpine)
Oftálmica (tópica): soluções a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8,
10%, gel a 4%
Inserções oftálmicas de liberação prolongada (Ocusert Pilo-
20, Ocusert Pilo-40): liberação de 20 e 40 fLg de
pilocarpina por hora, durante 1 semana, respectivamente
Oral (Salagen): comprimidos de 5 mg
INIBIDORES DA COLlNESTERASE
Ambenônio (Mytelase)
Oral: comprimidos de 10 mg
COLlNÉRGICOS E INIBIDORES DA COLlNESTERASE / 89
Felizmente, a nicotina é metabolizada e excretada de modo re-
lativamente rápido. Os pacientes que sobrevivem às primeiras 4
horas geralmente se recuperam por completo, se não houver hipo-
xia e lesão cerebral.
2. T oxicidade cr6nica da nicotina - Os custos do tabagismo em
termos de saúde para o fumante e seu custo socioeconômico para a
população em geral ainda não estão completamente estabelecidos.
Entretanto, o Surgeon Generais Report on Health Promotion and
Disease Prevention, de 1979, declarou que "o fumo de cigarros cons-
titui, claramente, a maior causa isolada de doença e morre prema-
tura passível de prevenção nos Estados Unidos". Essa declaração foi
apoiada por numerosos estudos. Infelizmente, o fato de as doenças
mais importantes associadas ao tabaco terem início tardio reduz o
incentivo de abandonar o fumo.
É evidente que o potencial de dependência do cigarro está cla-
ramente relacionado ao seu conteúdo de nicotina. Não se sabe até
que ponto a nicotina em si contribui para os outros efeitos adver-
sos bem documentados do uso cr6nico do tabaco. Parece altamen-
te provável que a nicotina possa contribuir para o risco aumentado
de doenças vasculares e morre coronariana súbita associadas ao fumo.
É também provável que a nicotina contribua para a elevada inci-
dência de recidivas de úlceras em fumantes com úlcera péptica.
C. INIBIDORES DA COLlNESTERASE
Os efeitos tóxicos agudos dos inibidores da colinesterase, à seme-
lhança daqueles dos agentes de ação direta, representam uma ex-
tensão direta de suas ações farmacológicas. A principal fonte dessas
intoxicações consiste no uso de pesticidas na agricultura e no lar.
Nos Estados Unidos, existem cerca de 100 organofosforados e 20
carbamatos inibidores da colinesterase disponíveis em pesticidas e
vermífugos veterinários.
A intoxicação aguda deve ser reconhecida e tratada prontamen-
te em pacientes com exposição maciça. Os sinais iniciais predomi-
nantes são aqueles do excesso muscarínico: miose, salivação, sudo-
-- ou - - - __ n -- - - - -----
Demecário (Humorsol)
Oftálmico: gotas a 0,125,0,25%
Donepezil (Aricept)
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Ecotiofato (Phospholine)
Oftálmico: pó para reconstituição para gotas a 0,03, 0,06,
0,125,0,25%
Edrofônio (genérico, Tensilon)
Parenteral: 10 mg/mL para injeção 1M ou IV
Fisostigmina. eserina (genérico)
Parenteral: 1 mg/mL para injeção 1M ou IV lenta
Galantamina (Reminyl)
Oral: cápsulas de 4, 8, 12 mg; solução de 4 mg/mL
Neostigmina (genérico, Prostigmin)
Oral: comprimidos de 15 mg
Parenteral: 1:1.000 em 10 mL; 12.000, 1:4.000 em 1 mL
Piridostigmina (Mestinon, Regonol)
Oral: comprimidos de 60 mg; comprimidos de liberação
prolongada de 180 mg; xarope a 15 mg/mL
Parenteral: 5mg/mL para injeção 1M ou IV lenta
Rivastigmina (Exelon)
Oral: comprimidos de 1,5, 3, 4,5, 6 mg; solução de 2 mg/mL
Tacrina (Cognex)
Oral: comprimidos de 10, 20, 30, 40 mg
90 / FARMACOLOGIA
rese, constrição brônquica, vômitos e diarréia. Em geral, segue-se
rapidamente o comprometimento do sistema nervoso central, acom-
panhado de efeitos nicotínicos periféricos, sobretudo bloqueio neu-
romuscular despolarizante. A terapia sempre inclui: (1) manuten-
ção dos sinais vitais - respiração, em particular, que pode estar
afetada; (2) descontam inação para impedir qualquer absorção adi-
cional- isso pode exigir a remoção de todas as roupas do indivÍ-
duo e a lavagem da pele nos casos de exposição a pós e aerossóis; e
(3) atropina por via parenteral em altas doses, administrada tão fre-
qüentemente quanto necessário para controlar os sinais de excesso
muscarínico. Com freqüência, a terapia também inclui tratamento
com pralidoxina, conforme descrito no Capo 8.
A exposição crônica a certos compostos organofosforados, in-
cluindo alguns inibidores da colinesterase organofosforados, pro-
voca neuropatia associada à desmielinização dos axônios. O trior-
tocresilfosfato, um aditivo de óleos lubrificantes, é o protótipo dessa
classe. Os efeitos não são causados pela inibição da colinesterase.
REFERÊNCIAS
Abou-Donia MB. Lapadula DM: Mechanisms of organophospho-
rus esrer-induced delayed neuroroxiciry: Type I and rype IL
Annu Rev Pharmacol 1990;30:405.
Accili EA, Redaelli G, DiFrancesco o: Two diS[incr parhways of
muscarinic current responses in rabbir sino-arrial node
myocyres. PAugers Arch 1998:437: 164.
Aquilonius SoM, Harrvig P: C1inical pharmacology of cholineS[erase
inhibitors. Clin Pharmacokiner 1986; 11:236.
Benowirz NL: Pharmacology of nicorine: Addicrion and rherapeu-
rics. Annu Rev Pharmacol ToxicoI1996;36:597.
Boehm S, KubiS[a H: Fine runing of symparheric rransmirrer release
via ionorropic and meraborropic presynapric receprors. Phar-
macol Rev 2002;54:43.
Brodde O-E, Michel Me Adrenergic and muscarinic receptors in
rhe human hearr. Pharmacol Rev 1999;51 :651.
Caulfield MP, Birdsall NJM: Internarional Union of Pharmacology.
XVII. Classificarion of muscarinic acerylcholine receprors.
Pharmacol Rev 1998;50:279.
Cosrello RW er ai: Localizarion of eosinophils ro airway nerves and
effecr on ncuronal M, muscarinic receptor funcrion. Am J
Physiol 1997;273:L93.
Devillers- Thiéry A er ai: Funcrional archirecrure of rhe nicorinic
acerylcholine recepror: A protorype of ligand-gared ion chan-
nels. J Membrane Biol 1993; 136:97.
Eglen RM, Hedge SS, Warson N: Muscarinic recepror subrypes and
smoorh muscle funcrion. Pharmacol Rev 1996;48:531.
Furchgorr RF, Zawadzki JV: The obligarory role of endothelial cells
in the relaxarion of anerial smooth muscle by acerylcholine.
Narure 1980;288:373.
Gomeza J er ai: Pronounced pharmacologic deficits in M, mus-
carinic acerylcholine receptor knockour mice. Proc Nad Acad
Sci USA 1999;96: 1692.
González C (editor): The Carorid Body Chemoreceprors.Chapman &
HalL 1997.
Hamilron SE CraI: Disruprion of rhe M1 recepror gene ablares mus-
carinic recepror-dependent M current regulation and seizure
acriviry in mice. Proc Nad Acad Sci USA 1997;94: 1331 1.
Hobbiger F: Pharmacology of anticholinesterase drugs. ln: Zaimis E
(editor): Handbook 01 Experimenral Pharmacology. Vol42:
Neuromuscular juncrion. Springer, ] 976.
Irvinc RF, Schell MJ: Back in the water: the rerurn of the inosirol
phosphares. Nat Rev Moi Cell Biol 2001 ;2:327.
Levine RR, Birdsall NJM, Nathanson NM (editors): Subrypes of
muscarinic receptors. Life Sci 1999;64:355.
Levv MN, Schwarrz PJ (editors): Vagal Conrrol olthe Heart. Futura,
1994.
Lindsrrom J er ai: Srructural and funcrional hererogeneiry of nico-
rinic receptors. In: Bock G, Marsh J (edirors): The Biology 01
Nicotine Dependence. Ciba Symposium 152. Wiley, 1990.
Lucas RJ er aI: International Union of Pharmacology. XX. Currenr
starus of rhe nomenclatute for nicotinic acerylcholine recep-
rors and their subunits. Pharmacol Rev 1999;5 1:397.
Méry P-F er a1:Muscarinic regularion of the L-rype calcium current
in isolared cardiac myocytes. Life Sci 1997;60: 1] 13.
Moliror H: A comparative study of the effects of five choline com-
pounds used in therapeutics: Acerylcholine chloride, acetyl-
bera-methylcholine chloride, carbaminoyl choline, ethyl ether
bera-methylcholine chloride, carbaminoyl beta-methylcholine
chloride. J Pharmacol Exp Ther ] 936;58:337.
Moncada S et ai: Nitric oxide: Physiology, pathophysiology, and
pharmacology. Pharmacol Rev ] 991 ;43: ]09.
Newton GE et aI: Muscarinic receptor modularion of basal and
beta-adrenergic stimulared function of the failing human left
venrricle. J C1in Invest ] 996;98:2756.
Noranha-Blob L er aI: Muscarinic receptors: Relationships among
phosphoinositide breakdown, adenylate cyclase inhibition, in
vitro derrusor muscle contraction, and in vivo cystometro-
gram studies in guinea pig bladder. J Pharmacol Exp Ther
] 989;249:843.
Okamoto H et aI: Muscarinic agonist potencies at three different
effector systems linked to the M(2) or M(3) receptor in longi-
tudinal smooth muscle of guinea-pig small intestine. Br J
PharmacoI2002;]35:1765.
Pappano AJ: Modulation of the heartbeat by the vagus nerve. In:
Zipes DP, Jalife J (editors): Cardiac Elecrrophysiology: From
Cell to Bedside. Saunders, ] 995.
pfeiffer A er ai: Muscarinic receprors mediating acid secretion in iso-
lated rat gastric mucosa cells are of M3 rype. Gastroenterology
1990;98:2 I 8.
Rand M]: Neuropharmacological effects of nicotine in relation to
cholinergic mechanisms. Prog Brain Res 1989;79:3.
Smoking and cardiovascular disease. MMWR Morb Mortal WkJy
Rep 1984;32:677.
The Surgeon General: Smoking and Health. US Department of
Health and Human Services, 1964.
Sussman JL et aI: Atomic srructure of acerylcholinesterase fram Tor-
pedo califórnica: A protorypic acerylcholine-binding protein.
Science 1991 ;253:872.
Taylor P, Radic Z: The cholinesterases: From genes to proteins.
Annu Rev Pharmacol Toxicol 1994;34:281.
Vincent A, Drachman DB: Myasrhenia gravis. Adv Neural
2002;88: 159.
Wickman KD, Clapham DE: lon channel regulation by G proteins.
Physiol Rev 1995;75:865.
 Agentes Bloqueadores dos
Receptores Colinérgicos
Achilles J. Pappano, PhO, e Bertram G. Katzung, MO, PhO
A exemplo dos agonistas, os antagonistas dos receptores colinérgicos são
divididos em subgrupos muscarínico e nicotínico, com base em suas
afinidades por receptores específicos. As drogas antinicotínicas consis-
tem em bloqueadores ganglionares e bloqueadores da junção neuromus-
cular. Os agenres bloqueadores ganglionares têm pouca aplicação clíni-
ca e são discutidos no final deste capítulo. Os bloqueadores neuromus-
culares são descritos no Capo 27. O presenre capítulo é dedicado às dro-
gas que bloqueiam os receptores colinérgicos muscarínicos.
Conforme assinalado nos Caps. 6 e 7, foram descritos cinco
subtipos de receptores muscarínicos, baseando-se, primariamente,
em dados de experimentos de ligação de liganres e clonagem do
cDNA. Na atualidade, utiliza-se comumente uma terminologia-
padrão para esses subtipos (M) a M,), e as evidências, baseadas em
sua maior parte em agonistas e antagonistas seletivos, indicam a
existência de diferenças funcionais enrre vários desses subtipos.
Conforme sugerido no Capo 6, o receptor do subtipo M) parece
estar localizado em neurônios do sistema nervoso central, nos cor-
pos celulares pós-ganglionares simpáticos e em muitos locais pré-
sinápticos. Os receptores M210calizam-se no miocárdio, em órgãos
com musculatura lisa e alguns locais neuronais. Os receptores M3
são mais comuns nas membranas das células efetoras, particularmen-
te das células glandulares e células musculares lisas.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES MUSCARíNICOS
Os antagonistas muscarínicos são freqüentemente denominados
drogas parassimpaticolíticas, em virtude de sua capacidade de blo-
quear os efeitos da descarga autônoma parassimpática. Entretanto,
não "lisam" os nervos parassimpáticos e exercem alguns efeitos que
não podem ser previstos com base no bloqueio do sistema nervoso
parassimpático. Por essas razões, é preferível utilizar o termo "anti-
muscarínico" .
Os compostos de ocorrência natural com efeitos anrimuscaríni-
cos já são conhecidos e utilizados há milênios como remédios, ve-
nenos e cosméticos. O protótipo dessas drogas é a atropina. São
conhecidos muitos alcalóides vegetais semelhantes, e já foram pre-
paradas centenas de compostos antimuscarínicos sintéticos.
Química e Farmacocinética
A. ORIGEM E QUíMICA
A atropina e seus congêneres de ocorrência natural consistem em
ésteres alcalóides de amina terciária do ácido trópico (F ig. 8.1). A
atropina (hiosciamina) é encontrada na planta Atropa belladonna,
também conhecida como beladona, e na Datura stramonium, tam-
bém conhecida como figueira-do-inferno. A escopalamina (hiosci-
na) ocorre em Hyoscyamus nigerou meimendro negro, na forma do
estereoisômero l( -). A atropina de ocorrência natural é a l( - )-hi-
osciamina, porém o composto sofre rápida racemização, de modo
que o material comercial consiste em d,l-hiosciamina. Os isômeros
1(-) de ambos os alcalóides são pelo menos 100 vezes mais potentes
do que os isômeros d( +).
Diversas moléculas semi-sintéticas e totalmente sintéticas apre-
sentam efeitos anrimuscarínicos.
Os membros terciários dessas classes (Fig. 8.2) são freqüentemen-
te utilizados, devido a seus efeitos sobre o olho ou o sistema nervo-
so central. Muitos fármacos anti-histamínicos (ver Capo 16), anti-
psicóticos (ver Capo 29) e antidepressivos (ver Capo 30) exibem es-
truturas semelhantes e, de modo previsível, efeitos antimuscaríni-
cos significativos.
Foram desenvolvidos fármacos antimuscarínicos de amina qua-
ternária (Fig. 8.2) para obter efeitos mais periféricos, com redução
dos efeitos sobre o sistema nervoso central.
B. ABSORÇÃO
Os alcalóides naturais e a maioria dos fármacos antimuscarínicos ter-
ciários são bem absorvidos pelo trato digestivo e pela membrana con-
juntival. Quando aplicados num veículo apropriado, alguns deles (por
exemplo, escopalamina) são até mesmo absorvidos pela pele (via trans-
dérmica). Por outro lado, apenas 10-30% da dose de uma droga
antimuscarínica quaternária são absorvidos após administração oral,
refletindo a lipossolubilidade diminuída da molécula carregada.
C. DISTRIBUiÇÃO
A atropina e as outras drogas terciárias apresentam ampla distribui-
ção no corpo. São alcançados níveis significativos no sistema ner-
~-----y------}\ Y )
Ácido trópico Base
Fig. 8.1 A estrutura da atropina (sem o oxigênio em [1]) ou da es-
copolamina (presença do oxigênio), Na homatropina, o grupo hi-
droximetil em [2] é substituído por um grupo hidroxila, e o oxigê-
nio em [1] está ausente.
 92 / FARMACOLOGIA

Aminas quaternárias para aplicações gastrintestinais (doença péptica, hiparmotilidadel:

Propanteli na Glicopirrolato

Aminas terciárias para aplicações periféricas:

R'\
O

II / C2H5

COCH2CH2N
O - ~ !\N-CH3 ""-C2H5

~ N-C-CH,-N~

~ ;N p,,,"".,", Diciclomina
(doença péptica) (doença .péptica, hipermotilidade)

Tropicamida
(midriática, cicloplégica)

Amina quaternária para uso na asma: Amina terciária para a doença de Parkinson:

Q HH,

Fig.
Ipratrópio

8.2 Estruturas de algumas drogas antimuscarínicas semi-sintéticas e sintéticas.

Ó -CH~

Benztropina

voso central dentro de 30 minutos a 1 hora, o que pode limitar a
dose tolerada quando o fármaco é tomado pelos seus efeitos perifé-
ricos. A escopalamina distribui-se rapidamente e de modo comple-
to no sistema nervoso central, onde exerce efeitos mais acentuados
do que a maioria dos outros fármacos antimuscarínicos. Em con-
traste, os derivados quaternários são pouco captados pelo cérebro
e, portanto, relativamente desprovidos de efeitos sobre o sistema
nervoso central quando administrados em baixas doses.
D. METABOLISMO E EXCREÇÃO
A atropina desaparece rapidamente do sangue após a sua adminis-
tração, com meia-vida de 2 horas. Cerca de 60% da dose são excre-
tados em sua forma inalterada na urina. A maior parte do restante
aparece na urina como produtos de hidrólise e de conjugação. 6
efeito da droga sobre a função parassimpática declina rapidamente
em todos os órgãos, à exceção do olho. Os efeitos sobre a íris e o
músculo ciliar persistem por 2:: 72 horas.
Farmacodinâmica
A. MECANISMO DE AçÃo
A atropina provoca bloqueio reversível (superável) das ações dos
colinomiméticos nos receptores muscarínicos - isto é, o bloqueio
por uma pequena dose de atropina pode ser superado pela concen-
 AGENTES
tração mais elevada de acetilcolina ou de agonista muscarínico equi-
valente. Experimentos de mutação sugerem a necessidade de um
aminoácido específico no receptor para formar a ligação caracterís-
tica com o átomo de hidrogênio da acetilcolina; esse aminoácido
também é necessário para a ligação de drogas antimuscarínicas.
Quando a atropina liga-se ao receptor muscarínico, ela impede as
ações descritas no Capo 7, como a liberação de inositol trifosfato
(IP3) e a inibição da adenilil ciclase, que são produzidas por agonis-
tas muscarínicos.
A eficácia das drogas antimuscarínicas varia de acordo com o
tecido em estudo e com a origem do agonista. Os tecidos mais sen-
síveis à atropina incluem as glândulas salivares, brônquicas e sudo-
ríparas. A secreção de ácido pelas células parietais gástricas é a que
apresenta menor sensibilidade. Na maioria dos tecidos, os fárma-
cos antimuscarínicos são mais eficazes no bloqueio de agonistas dos
receptores colinérgicos de administração exógena do que a acetil-
colina liberada endogenamente.
A atropina apresenta alta seletividade para os receptores musca-
rínicos. Sua potência nos receptores nicotínicos é muito menor e,
em geral, as ações em receptores não-muscarínicos são clinicamen-
te indetectáveis.
A atropina não distingue os subgrupos Mp M2 e M3 de recepto-
res muscarínicos. Por outro lado, outros fármacos antimuscaríni-
cos apresentam seletividade moderada para um ou outro desses
subgrupos (Quadro 8.1). As drogas antimuscarínicas sintéticas são,
em sua maioria, consideravelmente menos seletivas do que a atro-
pina em suas interações com receptores não-muscarínicos. Por exem-
plo, alguns fármacos antimuscarínicos de amina quaternária exer-
cem ações bloqueadoras ganglionares significativas, enquanto ou-
tros são potentes bloqueadores dos receptores de histamina. Já fo-
ram mencionados os efeitos antimuscarínicos de outros grupos,
como, por exemplo, agentes antipsicóticos e antidepressivos. Sua
seletividade relativa pelos subtipos de receptores muscarínicos ain-
da não foi estabeleci da.
B. EFEITOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS
1. Sistema nervoso central- Nas doses habitualmente utilizadas, a
atropina exerce efeitos estimulantes mínimos sobre o sistema ner-
voso central, particularmente os centros medulares parassimpáticos,
com efeito sedativo mais lento e mais duradouro sobre o cérebro. A
escopalamina possui efeitos centrais mais pronunciados, produzin-
do sonolência quando administrada nas doses recomendadas, bem
como amnésia nos indivíduos sensíveis. Em doses tóxicas, a
escopalamina e, em menor grau, a atropina podem causar excita-
ção, agitação, alucinações e coma.
O tremor da doença de Parkinson é reduzido pelos fármacos
antimuscarínicos de ação central, e a atropina - na forma de extra-
to de beladona - foi uma das primeiras drogas utilizadas na terapia
dessa doença. Conforme discutido no Capo 28, o tremor e a tigidez
do parkinsonismo parecem resultar de um excesso relativo de ativi-
dade colinérgica, devido a uma deficiência de atividade dopaminér-
gica no sistema de gânglios da base-estriado. A associação de um
fármaco antimuscarínico com uma droga precursora da dopamina
(levodopa) pode proporcionar uma terapia mais eficaz do que am-
bas as drogas administradas isoladamente.
Os distúrbios vestibulares, particularmente a cinetose, parecem
envolver a transmissão colinérgica muscarínica. Com freqüência, a
escopalamina mostra-se eficaz na prevenção ou na reversão desses
distúrbios.
2. Olho - O músculo constritor da pupila (ver Fig. 6.9) depende
da ativação dos receptores colinérgicos muscarínicos. Essa ativação
é bloqueada pela atropina tópica e por outros fármacos antimusca-
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS / 93
rínicos terciários, resultando em atividade dilatadora simpática não-
regulada e midríase (Fig. 8.3). As pupilas dilatadas eram considera-
das esteticamente desejáveis durante a renascença, explicando o
nome beladona (em italiano, "mulher bonita") dado à planta e a
seu extrato ativo, devido ao uso do extrato como gotas oftálmicas
naquela época.
O segundo efeito ocular importante das drogas antimuscaríni-
cas consiste no enfraquecimento da contração do músculo ciliar ou
cicloplegia. O resultado da cicloplegia consiste na perda da capaci-
dade de acomodação; o olho totalmente atropinizado é incapaz de
focar para a visão de perto (Fig. 8.3).
Tanto a midríase quanto a cicloplegia mostram-se úteis em
oftalmologia. Todavia, são também potencialmente perigosas, vis-
to que é possível precipitar glaucoma agudo em pacientes com ân-
gulo estreito da câmara anterior.
Um terceiro efeito ocular dos agentes antimuscarínicos consiste
na redução da secreção lacrimal. Em certas ocasiões, os pacientes
queixam-se de olhos secos ou "cheios de areia" quando recebem
grandes doses de fármacos antimuscarínicos.
3. Sistema cardiovascular - O nó sinoatrial mostra-se muito sensí-
vel ao bloqueio dos receptores muscarínicos. O efeito de doses te-
rapêuticas moderadas a elevadas de atropina sobre o coração iner-
vado e com batimento espontâneo consiste em bloqueio da redu-
ção vagal e taquicardia relativa. Entretanto, a administração de doses
menores freqüentemente resulta em bradicardia inicial antes da
manifestação dos efeitos do bloqueio vagal periférico (Fig. 8.4). Essa
redução pode ser devida ao bloqueio dos receptores muscarínicos
pré-sinápticos nas fibras pós-ganglionares vagais, que normalmen-
te limitam a liberação de acetilcolina no nó sinusal e em outros te-
cidos. Os mesmos mecanismos atuam no controle da função do nó
atrioventricular; na presença de tônus vagal elevado, a administra-
ção de atropina pode reduzir significativamente o intervalo PR do
ECG ao bloquear os receptores muscarínicos no nó atrioventricu-
lar. De forma semelhante, ocorre bloqueio dos efeitos muscaríni-
cos sobre o músculo atrial; todavia, esses efeitos carecem de signifi-
cado clínico, exceto no flutter e na fibrilação atriais. Devido a um
menor grau de controle muscarínico, os ventrículos são menos afe-
tados pelos fármacos antimuscarínicos em níveis terapêuticos. Em
concentrações tóxicas, essas drogas podem causar bloqueio da con-
dução intraventricular através de um mecanismo desconhecido.
Os vasos sangüíneos não recebem inervação direta do sistema
nervoso parassimpático. Entretanto, a estimulação nervosa paras-
simpática dilata as artérias coronárias, e os nervos colinérgicos sim-
páticos causam vaso dilatação no leito vascular dos músculos esque-
léticos (ver Capo 6). A atropina tem a capacidade de bloquear essa
vasodilatação. Além disso, quase todos os vasos contêm receptores
muscarínicos endoteliais, que medeiam a vasodilatação (ver Capo
7). Esses receptores são prontamente bloqueados pelos fármacos
antimuscarínicos. Em doses tóxicas e, em alguns indivíduos, em
doses normais, os fármacos antimuscarínicos provocam vasodilata-
ção cutânea, particularmente na porção superior do corpo. O me-
canismo envolvido permanece desconhecido.
Os efeitos cardiovasculares efetivos da atropina em pacientes com
hemodinâmica normal não são drásticos: pode ocorrer taquicardia,
porém verifica-se pouco efeito sobre a pressão arterial. Entretanto,
é fácil evitar os efeitos cardiovasculares da administração de estimu-
lantes muscarínicos de ação direta.
4. Sistema respiratório - Tanto o músculo liso quanto as glându-
las secretoras das vias aéreas recebem inervação vagal e contêm re-
ceptores muscarínicos. Mesmo nos indivíduos normais, é possível
detectar a ocorrência de alguma bronco dilatação e diminuição das
secreções após a administração de atropina. O efeito é muito mais
94 / FARMACOLOGIA

Quadro 8.1 Subgrupos de receptores muscarínicos e seus antagonistas (Os acrônimos identificam antagonistas seletivos
utilizados apenas em estudos de pesquisas.)

Subgrupo
Propriedade M, M.
Localizações primárias Nervos Coração, nervos, músculo liso Glândulas, músculo liso, endotélio

Sistema efetor dominante t IP3, t DAG t cAMP, t corrente de canal "de K+

................................................... "
t IP3, t DAG
.
Antagonistas Pirenzepina, telenzepína, Galamina,' metoctramina, 4-DAMP, HHSD, darífenacina
diciclomina,2 tri-hexifenidil3 AF-DX 116

Constante de dissociação aproximada4

Atropina

Pirenzepina 10 50 200

AF-DX 116 800 100 3.000

HHSD 40 200 2

'Em uso clínico como agente bloqueador neuromuscular.

'Em uso clínico como agente antiespasmódico intestinal.
3Em uso clinico no tratamento da doença de Parkinson.
'Relativo à atropina. Os números menores indicam maior afinidade.
AF-DX 116, 11-({2-[(Dietilamino)metil]-1-piperidinil}acetil)-5, l1-diidro-6H-pirido-[2,3-b](1 ,4)benzodiazepin-6-ona; DAG, Diacilglicerol; IP3, inositol trifosfato; 4-DAMP, 4-
Difenilacetóxi-N-metilpiperidina; HHSD, Hexa-hídrosiladifenidol.

significativo em pacientes com doença das vias aéreas, embora os
fármacos antimuscarínicos não sejam tão úteis quanto os estimu-
lantes dos receptores f?,-adrenérgicos no tratamento da asma (ver
Cap_ 20). A eficácia dos fármacos antimuscarínicos não-seletivos no
tratamento da doença pulmonar obsuutiva crônica (DPOC) é li-
mitada, visto que o bloqueio dos receptores Mz auto-inibitórios nos
nervos parassimpáticos pós-ganglionares pode opor-se à broncodi-
latação causada por bloqueio dos receptores M3 no músculo liso das
vias aéreas. Todavia, os fármacos antimuscarínicos são valiosos em
alguns pacientes com asma e DPOC
Com freqüência, são utilizados fármacos antimuscarínicos antes
da administração de anestésicos inalatórios, a fim de diminuir o acú-
mulo de secreções na traquéia e a possibilidade de laringoespasmo.
5. Trato gastrintestinal - O bloqueio dos receptores muscarínicos
possui efeitos notáveis sobre a motilidade e algumas das funções se-
cretoras do trato digestivo. Todavia, até mesmo o bloqueio muscarí-
nico completo é incapaz de abolir totalmente a atividade nesse siste-
ma de órgãos, visto que os hormônios locais e os neurônios não-co-
linérgicos no sistema nervoso entérico (ver os Caps. 6 e 63) também
modulam a função gastrintestinal. Como em outros tecidos, os esti-
mulantes muscarínicos de administração exógena são mais eficazmen-
te bloqueados do que os efeitos da atividade nervosa parassimpática
(vagal). A remoção da auto-inibição - um mecanismo de retroalimen-
tação negativa através do qual a acetilcolina neural suprime a sua
própria liberação - poderia explicar a maior eficácia dos fármacos
antimuscarínicos contra estimulantes muscarínicos exógenos.
As drogas antimuscarínicas exercem efeitos acentuados sobre a
secreção salivar; com freqüência, ocorre ressecamento da boca em
pacientes que fazem uso de fármacos antimuscarínicos para a do-
ença de Parkinson ou distúrbios urinários (Fig. 8.5). A secreção
gástrica é bloqueada com menos eficácia: ocorre redução do volu-

/ 1 Ej E ~eOQl
o~ -----
O I J I
<i>- ;
0.-
:to
o::>
,ro
-o.
SEroE
:a:m
'O -6
o.
O~!:Q 4 " ---
2 "-
.' j---J
Pupila
t t \ I Acomodação
I
': ~ \
~ '

o 15 30 45 60 90 1 2 4 6 8 10
Tempo (minutos) (dias)

Fig. 8.3 Efeitos de gotas tópicas de escopolamina sobre o diâmetro pupilar (mm) e a acomodação (dioptrias) no olho humano normal.
Uma gota de solução da droga a 0,5% foi aplicada no tempo zero, e foi administrada uma segunda gota 30 minutos depois (setas). Foi
obtida a média das respostas de 42 olhos. Observe a recuperação extremamente lenta. (Redesenhado de Marron J Cycloplegia and mydriasis
by use of atropine, scopolamine, and homatropine-paredrine. Arch Ophthalmol 1940;23:340.)
 AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS / 95

<>
.:;0
TII
:;o

+
60
120,-t,
80
100
70
/• -
111 a:1 1Y .-
100
10
0,1 II
~
.. ÕOcupação
90 odo '"
.!::::%
11,0
Dose
I ,1
de atropina (jJ.g/kg)
receptor
ti \EfeitO
\/ ..
I
I o
0,5
.üo <> o-oo.""
.",
2o. Co~
:;o .Ql
",
100
60
80
«<> 40
!::'
Ql

20
(ii O

0,5 1,0 2,0 mg

Dose de a/rapina (escala log)

Fig. 8.5 Efeitos da injeção subcutânea de atropina sobre a salivação,

a velocidade de micção, a freqüência cardíaca e a acomodação em
adultos normais. Observe que a salivação é a mais sensível dessas
variáveis, e a acomodação, a menos sensível. (Dados de Herxheimer
A: Br J Pharmacol 1958; 13: 184.)

I _, I
1,6
/ \ Efeito
to gástrico é prolongado, e ocorre aumento do tempo de trânsito
o
intestinal. A diarréia causada por superdosagem de fármacos paras-
:s 1,2
simpaticomiméticos é facilmente interrompida, e até mesmo aque-
-ê
.9 Ocupação _ la causada por agentes não-autônomos pode, em geral, ser tempo-
êii
> do receptor
rariamente controlada. Entretanto, a "paralisia" intestinal induzi-
~ 0,8
<FI

o da por fármacos antimuscarínicos é temporária; os mecanismos

x 0,5
:;o locais no sistema nervoso entérico restabelecem habitualmente pelo
li: o
-o menos pane do peristalrismo depois de 1-3 dias de terapia com
0,4 .o",<> fármacos antimuscarínicos .
'"
o.
:;o
ü 6. Trato geniturinário - A ação antimuscarínica da atropina e seus
O
o J 1,0
O 0,1 10 100 análogos relaxa o músculo liso dos ureteres e da parede vesical e
B diminui a micção (Fig. 8.5). Essa ação mostra-se útil no tratamen-
Dose de atropina (jJ.g/kg)
to do espasmo induzido por inflamação leve, cirurgia e cenas con-
Fig. 8.4 Efeitos de doses crescentes de atropina sobre a freqüência dições neurológicas; entretanto, pode precipitar retenção urinária
cardíaca (A) e o fluxo salivar (8) em comparação com a ocupação em homens idosos, que podem apresentar hipenrofia prostática (ver
dos receptores muscarínicos nos seres humanos. O efeito parassim- seção adiante, Farmacologia Clínica dos Fármacos Bloqueadores dos
paticomimético da atropina em baixas doses é atribuído ao bloqueio Receptores Muscarínicos). As drogas antimuscarínicas não exercem
dos receptores muscarínicos pré-juncionais que suprimem a libera- efeito significativo sobre o útero.
ção de acetilcolina. (Modificado e reproduzido, com permissão, de We-
Ilstein A, Pitschner HF: Complex dose-response curves of atropine in man 7. Gli'indulas sudoríparas - A arropina suprime a sudorese termor-
explained by different functions of M, and M2 cholinoceptors. Naunyn Sch- reguladora. As fibras colinérgicas simpáticas inervam as glândulas
miedebergs Arch PharmacoI1988;338: 19.)
sudoríparas écrinas, e seus receptores muscarínicos são de fácil acesso
às drogas antimuscarínicas. Nos adultos, a temperatura corporal é
elevada por esse efeito apenas quando são administradas altas do-
ses; todavia, em lactentes e crianças, até mesmo doses habituais
me e da quantidade de ácido, pepsina e mucina; todavia, podem podem causar "febre auopínica".
ser necessárias grandes doses de atropina. A secreção basal é bloque-
ada mais efetivamente do que a estimulada por alimento, nicotina
ou álcool. A pirenzepina e um análogo mais potente, a telenzepina,
reduzem a secreção de ácido gástrico com menos efeitos adversos 11.FARMACOLOGIA CLíNICA DOS
do que a atropina e outros fármacos menos seletivos. Isso resulta de
um bloqueio seletivo dos receptores muscarínicos excitatórios pré- FÁRMACOS BLOQUEADORES
sinápticos nas terminações nervosas vagais, conforme sugerido pela DOS RECEPTORES
elevada relação de afinidade entre M, e M3 (Quadro 8.1). A piren-
zepina e a telenzepina encontram-se em fase de investigação nos MUSCARíNICOS
Estados Unidos. As secreções pancreática e intestinal são pouco
afetadas pela atropina; esses processos estão primariamente sob con-
trole hormonal, mais do que sob controle vagal.
Aplicações Terapêuticas
A motilidade do músculo liso gastrintestinal é afetada desde o A. DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
estômago até o cólon. Em geral, as paredes das vísceras encontram-
se relaxadas, e tanto o tônus quanto os movimentos propulsivos en- 1. Doença de Parkinson - Conforme descrito no Capo 28, o trata-
contram-se diminuídos. Por conseguinte, o tempo de esvaziamen- mento da doença de Parkinson constitui, com freqüência, um exer-
96 / FARMACOLOGIA

dcio de polifarmácia, visto que não existe nenhum fármaco isola- Quadro 8.2 Fármacos antimuscarínicos utilizados em
do totalmente eficaz durante toda a evolução da doença. Os agen- oftalmologia
tes antimuscarínicos promovidos para essa aplicação (ver Quadro
28.1) foram desenvolvidos, em sua maioria, antes da disponibili- Duração do Concentração
Fármaco Efeito (dias) Habitual (%)
dade da levodopa. Seu uso é acompanhado de todos os efeitos ad-
versos descritos adiante; todavia, esses fármacos continuam sendo Atropina 7-10 0,5-1
úteis como terapia adjuvante em alguns pacientes. 3-7
Escopolamina 0,25
2. Cinetose - Alguns distúrbios vestibulares respondem às drogas Homatropina 1-3 2-5
antimuscarínicas (e a fármacos anti-histamínicos com efeitos anti-
Ciclopentolato 0,5-2
muscarínicos). A escopalamina é um dos remédios mais antigos para
o enjôo no mar e é tão eficaz quanto qualquer fármaco mais recen- Tropicamida 0,25 0,5-1
temente introduzido. Pode ser administrada por injeção, por via oral
ou na forma de emplastro transdérmico. A formulação transdérmi-
ca produz níveis sangüíneos significativos durante 48-72 horas.
Infelizmente, as doses úteis por qualquer via de administração ge-
Conforme descrito no Capo 20, o reflexo broncoconstritor neu-
ralmente provocam sedação significativa e boca seca.
ral hiperativo, presente na maioria dos indivíduos portadores de
asma, é mediado pelo vago, atuando sobre os receptores muscarí-
B. DISTÚRBIOS OFTALMOLÓGICOS
nicos presentes nas células musculares lisas brônquicas. O ipratr6-
A determinação acurada do erro de refração em pacientes que não pio (Fig. 8.2), um análogo sintético da atropina, é utilizado como
cooperam, como, por exemplo, crianças de pouca idade, exige pa- fármaco inalado na asma. A administração por aerossol tem a van-
ralisia ciliar. Além disso, o exame oftalmológico da retina é enor- tagem de concentração máxima no tecido-alvo brônquico, com
memente facilitado com a midríase. Por conseguinte, os fármacos efeitos sistêmicos reduzidos. Essa aplicação é considerada de modo
antimuscarínicos, quando administrados topicamente na forma de mais pormenorizado no Capo 20. O ipratrópio também mostrou-
gotas oculares ou pomada, são extremamente úteis para a realiza- se útil na DPOC, uma condição que ocorre com maior freqüência
ção de um exame completo. Para adultos e crianças de mais idade, em pacientes idosos, particularmente fumantes crônicos. Os paci-
preferem-se as drogas de ação mais curta (Quadro 8.2). Para crian- entes com DPOC beneficiam-se com o uso de broncodilatadores,
ças menores, é algumas vezes necessária a maior eficácia da atropi- particularmente fármacos antimuscarínicos, como o ipratrópio. Os
na; entretanto, a possibilidade de envenenamento antimuscarínico fármacos dessa categoria em fase de investigação incluem o tiotr6pio,
também aumenta correspondentemente. A perda da droga do saco um fármaco antimuscarínico quaternário de ação prolongada, ad-
conjuntival para a nasofaringe através do ducto nasolacrimal pode ministrado por aerossol.
ser reduzida mediante o uso da pomada, em lugar das gotas. No
passado, foram selecionados fármacos antimuscarínicos oftálmicos D. DISTÚRBIOS CARDIOVASCULARES
do subgrupo das aminas terciárias para garantir uma boa penetra-
A dor do infarto do miocárdio é algumas vezes acompanhada de
ção após a aplicação à conjuntiva. Entretanto, experimentos recen-
acentuada descarga vagal reflexa, podendo resultar em depressão
tes em animais sugerem que o glicopirrolato, um fármaco quater- suficiente da função do nó sinoatrial ou atrioventricular, compro-
nário, possui início de ação tão rápido quanto a atropina, com igual metendo o débito cardíaco. A atropina ou um fármaco antimusca-
duração de ação.
rínico semelhante por via parenteral constituem terapia apropriada
Os fármacos antimuscarínicos nunca devem ser utilizados para nessa situação. Raramente, indivíduos sem outra cardiopatia detec-
midríase, a não ser que haja necessidade de cicloplegia ou ação pro- tável apresentam reflexos do seio carótico hiperativos, podendo
longada. As drogas estimulantes dos receptores cx-adrenérgicos, sofrer desfalecimento ou até mesmo síncope, em conseqüência da
como, por exemplo, a fenilefrina, produzem midríase de curta du- descarga vagal em resposta à pressão exercida no pescoço, como, por
ração, que é habitualmente suficiente para exame de fundo de olho exemplo, por um colarinho apertado. Esses indivíduos podem be-
(ver Capo 9). neficiar-se do uso criterioso de atropina ou de um fármaco antimus-
Um segundo uso oftálmico consiste na prevenção da formação carínico relacionado.
de sinéquias (aderências) na uveíte e irite. As preparações de ação A fisiopatologia também pode influenciar a atividade muscarí-
mais prolongada, em particular a homatropina, são valiosas para essa nica de outras maneiras. Foram detectados auto-anticorpos circu-
indicação. lantes contra a segunda alça extracelular dos receptores muscaríni-
cos cardíacos em alguns pacientes com miocardiopatia dilatada idi-
C. DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS opática. Esses anticorpos exercem ações parassimpaticomiméticas
sobre o coração, que são evitadas com a administração de atropina.
O uso da atropina tornou-se parte da medicação pré-operatória de
Embora se desconheça o seu papel na patologia da insuficiência
rotina quando eram utilizados anestésicos como o éter, visto que
esses anestésicos irritantes causavam acentuado aumento nas secre- cardíaca, pode fornecer indícios sobre a base molecular da ativação
dos receptores.
ções das vias aéreas e estavam associados a freqüentes episódios de
laringoespasmo. Esses efeitos perigosos podiam ser evitados com
E. DISTÚRBIOS GASTRINTESTINAIS
uma injeção pré-anestésica de atropina ou escopolamina. Além disso,
a escopolamina provoca amnésia significativa para eventos associa- Na atualidade, os agentes antimuscarínicos são raramente utiliza-
dos à cirurgia e parto obstétrico, um efeito colateral que era consi- dos para a úlcera péptica nos Estados Unidos (ver Capo 63). Os
derado desejável. Por outro lado, a retenção urinária e a hipomoti- fármacos antimuscarínicos podem proporcionar algum alívio no
lidade intestinal após a cirurgia eram freqüentemente exacerbadas tratamento da diarréia do viajante e de outras condições de hiper-
pelos fármacos antimuscarínicos. Os mais novos anestésicos inala- motilidade leves ou autolimitadas. Com freqüência, os fármacos
tórios são muito menos irritantes para as vias aéreas. antimuscarínicos são associados a uma droga antidiarréica opióide,
 AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS / 97

constituindo uma terapia extremamente eficaz. Todavia, nessa as- atropina ao dia durante um período de 1 mês, a fim de obter um
sociação, a dose muito baixa do fármaco antimuscarínico atua pri- controle total do excesso muscarínico.
mariamente para desencorajar o abuso do fármaco opióide. A asso-
2. Compostos regeneradores da colinesterase - Dispõe-se também
ciação clássica de atropina com difenoxilato, um congênere não-
de uma segunda classe de compostos, capazes de regenerar a enzi-
analgésico da meperidina, é disponível com muitos nomes (por
ma ativa a partir do complexo organofosforado-colinesterase, para
exemplo, Lomotil), tanto em comprimidos quanto na forma líqui-
o tratamento do envenenamento por organofosforados. Esses fár-
da (ver Capo 63).
macos oxímicos incluem a pralidoxima (PAM), a diacetilmonoxi-
ma (DAM) e outros.
F. DISTÚRBIOS URINÁRIOS

A atropina e outras drogas antimuscarínicas têm sido utilizadas para

proporcionar alívio sintomático no tratamento da urgência uriná-
ria causada por distúrbios vesicais inflamatórios de pouca gravida-
de (Quadro 8.3). Todavia, a terapia antimicrobiana específica é
essencial na cistite bacteriana.
A oxibutinina é freqüentemente utilizada para aliviar o espasmo Pralidoxima Oiacetilmonoxima
vesical após cirurgia urológica, como, por exemplo, prostatecwmia.
Além disso, mostra-se valiosa para reduzir a micção involuntária em
O grupo oxima (=NOH) possui afinidade muito elevada pelo
pacientes com doença neurológica, como, por exemplo, crianças com átomo de fósforo, e essas drogas têm a capacidade de hidrolisar a
meningomielocele. Nesses pacientes, a oxibutinina oral ou a instila- enzima fosforilada, se o complexo não estiver "envelhecido" (ver
ção do fármaco na bexiga através de cateter parecem melhorar a ca-
Capo 7). A pralidoxima é a mais extensamente estudada - nos seres
pacidade e a continência da bexiga, além de reduzir a infecção e a lesão humanos - dentre os fármacos apresentados, sendo a única dispo-
renal. A tolterodina, um fármaco antimuscarínico M3-seletivo, é dis-
nível para uso clínico nos Estados Unidos. É extremamente efici-
ponível para uso em adultos com incontinência urinária.
ente na regeneração da colinesterase associada às junções neuromus-
A imipramina, um antidepressivo tricíclico com fortes ações
culares dos músculos esqueléticos. Em virtude de sua carga positi-
antimuscarínicas, tem sido utilizada, há muito tempo, para a in-
va, a pralidoxima não penetra o sistema nervoso central e é ineficaz
continência em indivíduos idosos internados em asilos. Mostra-se
na reversão dos efeitos centrais do envenenamento por organofos-
moderadamente eficaz, porém provoca toxicidade significativa do forados. Por outro lado, a diacetilmonoxima atravessa a barreira
sistema nervoso central. A propiverina, um fármaco antimuscarí- hematoencefálica e, em animais eXperimentais, pode regenerar parte
nico mais novo, foi aprovada para essa finalidade. da colinesterase do sistema nervoso central.
Os fármacos antimuscarínicos também têm sido utilizados na
urolitíase, para aliviar o espasmo do músculo liso ureteral causado
pela passagem de cálculo. Todavia, sua utilidade nessa condição é
questionável. Quadro 8.3 Fármacos antimuscarínicos utilizados em
condições gastrintestinais e geniturinárias
G. ENVENENAMENTO COLlNÉRGICO
Fármaco Dose Habitual
A ocorrência de acentuado excesso colinérgico constitui uma emer-
Aminas quaternárias
gência médica, particularmente em comunidades rurais onde é co- 50 mg, 3 vezes ao dia
Anisotropina
mum o uso de inseticidas inibidores da colinesterase, bem como
em culturas nas quais é comum a ingestão de cogumelos silvestres. Clidínio 2,5 mg, 3-4 vezes ao dia
O uso potencial de inibidores da colinesterase como "gases de ner- Glicopirrolato 1 mg, 2-3 vezes ao dia
.....................
vos" para guerra química também exige que se conheçam os méto-
Isopropamida 5 mg, 2 vezes ao dia
dos para tratamento do envenenamento agudo (ver Capo 59).
Mepenzolato 2,5-50 mg, 4 vezes ao dia
1. Terapia antimuscarínica- Conforme assinalado no Capo 7, tanto ....................
os efeitos nicotínicos quanto os efeitos muscarínicos dos inibidores Metantelina 50-100 mg, 4 vezes ao dia
da colinesterase podem ser potencialmente fatais. Infelizmente, não Metescopolamina 2,5 mg, 4 vezes ao dia
se dispõe de nenhum método eficaz para bloquear diretamente os
Oxifenônio 5-10 mg, 4 vezes ao dia
efeitos nicotínicos da inibição da colinesterase, visto que os agonis-
tas ebloqueadores nicotínicos causam bloqueio da transmissão (ver Propantelina 15 mg, 4 vezes ao dia
Capo 27). Para reverter os efeitos muscarínicos, deve-se utilizar uma
Aminas terciárias
droga de amina terciária (e não quaternária) (de preferência a atro- Atropina 0,4 mg, 3-4 vezes ao dia
................................................................. " ...
pina), visto que é necessário tratar tanto os efeitos dos inibidores
Diciclomina 10-20 mg, 4 vezes ao dia
organofosforados sobre o sistema nervoso central quanto os efeitos
periféricos. Podem ser necessárias grandes doses de atropina para Escopolamina 0,4 mg, 3 vezes ao dia
combater os efeitos muscarínicos de agentes extremamente poten-
Oxibutinina 5 mg, 3 vezes ao dia
tes, como o paration e os gases de nervos da guerra química: po-
dem-se administrar 1-2 mg de atropina por via intravenosa, a cada Oxifenciclimina 10 mg, 2 vezes ao dia
5-15 minutos, até o aparecimento de sinais de seu efeito (boca seca,
Propiverina 15 mg, 2-3 vezes ao dia
reversão da miose). É possível que haja necessidade de repetir mui-
tas vezes a droga, visto que os efeitos agudos do agente anticolines- Tolterodina 2 mg, 2 vezes ao dia
terásico podem durar 24-48 horas ou mais. Nessa situação poten- Tridiexetil 25-50 mg, 3-4 vezes ao dia
cialmente fatal, pode ser necessária a administração de até 1 g de
98 / FARMACOLOGIA
A pralidoxima é administrada na forma de infusão intravenosa,
1-2 g durante 15-30 minutos. A despeito da possibilidade de enve-
lhecimento do complexo fosfato-enzima, relatos recentes sugerem
que a administração de múltiplas doses de pralidoxima durante
vários dias pode ser útil em caso de envenenamento grave. Em do-
ses excessivas, a pralidoxima pode induzir fraqueza neuromuscular
e outros efeitos adversos. A pralidoxima não é recomendada para
reverter a inibição da acetilcolinesterase por inibidores de carbamato.
O Capo 59 fornece mais detalhes sobre o tratamento da toxicidade
dos anticolinesterásicos.
Uma terceira abordagem na proteção contra a inibição excessi-
va da AChE consiste em pré-tratamento com inibidores reversíveis
da enzima, a fim de impedir a ligação do inibido r organofosforado
irreversível. Essa profilaxia pode ser efetuada com piridostigmina
ou fisostigmina, porém é reservada para situações nas quais se pre-
vê um envenenamento yossivelmente letal, como, por exemplo,
numa guerra química. E necessário o uso simultâneo de atropina
para controlar o excesso muscarínico.
O envenenamento por cogumelos tem sido tradicionalmente
dividido em tipos de início rápido e de início tardio. O tipo de iní-
cio rápido torna-se habitualmente aparente dentro de 15-30 minu-
tos após a ingestão dos cogumelos. Com freqüência, caracteriza-se
inteiramente por sinais de excesso muscarínico: náusea, vômitos,
diarréia, vasodilatação, taquicardia reflexa (em certas ocasiões, bra-
dicardia), sudorese, salivação e, algumas vezes, broncoconstrição.
Embora a Amanita muscaria contenha muscarina (o alcalóide que
recebeu este nome devido ao cogumelo), são encontrados numero-
sos outros alcalóides nesse fungo, incluindo agentes antimuscaríni-
cosoDe fato, a ingestão de A. muscaria pode provocar sinais de en-
venenamento por atropina, e não de excesso muscarínico. Outros
cogumelos, particularmente do gênero lnocybe, causam envenena-
mento de início rápido, do tipo com excesso muscarínico. A atro-
pina por via parenteral, na dose de 1-2 mg, constitui um tratamen-
to eficaz nessas intoxicações.
O envenenamento por cogumelos de início tardio, habitualmen-
te causado por Amanita phalloides, A. virosa, Galerina autumnalis ou
G. marginata, manifesta-se dentro de 6-12 horas após a sua ingestão.
Embora os sintomas iniciais incluam habitualmente náusea e vômi-
tos, a principal toxicidade envolve lesão celular hepática e renal por
amatoxinas, que inibem a RNA polimerase. A atropina carecede valor
nessa forma de envenenamento por cogumelos (ver Capo 59).
H. OUTRAS APLICAÇÕES
A hiperidrose é algumas vezes reduzida através do uso de fármacos
antimuscarínicos. Todavia, o alívio é, quando muito, incompleto,
talvez devido ao comprometimento freqüente das glândulas apó-
crinas, mais do que das glândulas écrinas.
Efeitos Adversos
O tratamento com atropina ou seus congêneres, dirigido para de-
terminado sistema de órgãos, quase sempre induz efeitos indesejá-
veis em outros sistemas orgânicos. Assim, a midríase e a cicloplegia
constituem efeitos adversos quando se utiliza um fármaco antimus-
carínico para reduzir a secreção ou motilidade gastrintestinais,
embora constituam efeitos terapêuticos quando o fármaco é utili-
zado em oftalmologia.
Em concentrações mais elevadas, a atropina provoca bloqueio
de todas as funções parassimpáticas. Todavia, a atropina é um fár-
maco notavelmente seguro em adultos. O envenenamento por atro-
pina tem ocorrido em conseqüência de tentativa de suicídio; toda-
via, a maioria dos casos deve-se a tentativas de induzir alucinações.
Os indivíduos envenenados apresentam boca seca, midríase, taqui-
cardia, pele quente e ruborizada, agitação e delírio por um período
de até uma semana. Com freqüência, ocorre elevação da tempera-
tura corporal. Esses efeitos estão ilustrados no ditado "seco como
um osso, cego como um morcego, vermelho como uma beterraba,
louco como um chapeleiro".
Infelizmente, as crianças, em particular os lactentes, são muito
sensíveis aos efeitos hipertérmicos da atropina. Embora a adminis-
tração acidental de mais de 400 mg tenha sido seguida de recupera-
ção, já ocorreram mortes com doses tão pequenas quanto 2 mg. Por
conseguinte, a atropina deve ser considerada uma droga altamente
perigosa quando ocorre superdosagem em lactentes ou crianças.
As superdosagens de atropina ou seus congêneres são, em geral,
tratadas de modo sintomático (ver Capo 59). No passado, recomen-
dava-se o uso de fisostigmina ou de outro inibidor da colinesterase;
todavia, a maioria dos especialistas no controle de envenenamen-
tos considera atualmente a fisostigmina mais perigosa e menos efi-
caz do que o tratamento sintomático na maioria dos pacientes.
Quando a fisostigmina é considerada necessária, são administradas
pequenas doses lentamente por via intravenosa (1-4 mg em adultos,
0,5-1 mg em crianças). O tratamento sintomático pode exigir con-
trole da temperatura com cobertores térmicos e controle das con-
vulsões com diazepam.
O envenenamento causado por altas doses de drogas antimus-
carínicas quaternárias está associado a todos os sinais periféricos de
bloqueio parassimpático, porém há poucos efeitos da atropina ou
até mesmo nenhum sobre o sistema nervoso central. Entretanto,
essas drogas mais polares podem causar bloqueio ganglionar signi-
ficativo, com acentuada hipotensão ortostática (ver adiante). Se
houver necessidade, pode-se efetuar o tratamento dos efeitos anti-
muscarínicos com um inibidor da colinesterase quaternário, como
a neostigmina. O controle da hipotensão pode exigir a administra-
ção de um fármaco simpaticomimético, como a fenilefrina.
Contra-indicações
As contra-indicações para o uso de fármacos antimuscarínicos são
relativas, e não absolutas. O excessomuscarínico óbvio, particularmente
aquele causado por inibidores da colinesterase, pode ser sempre tratado
com atropina.
As drogas antimuscarínicas estão contra-indicadas para pacien-
tes com glaucoma, particularmente glaucoma de ângulo fechado.
Até mesmo o uso sistêmico de doses moderadas pode precipitar o
fechamento do ângulo (e glaucoma agudo) em pacientes com câ-
maras anteriores superficiais.
Nos homens idosos, os fármacos antimuscarínicos devem ser
sempre utilizados com cautela, e sua administração deve ser evita-
da àqueles que apresentam história de hiperplasia prostática.
Como as drogas antimuscarínicas retardam o esvaziamento gás-
trico, podem aumentar os sintomas em pacientes com úlcera gás-
trica. Os fármacos antimuscarínicos não-seletivos nunca devem ser
prescritos para tratamento da doença ácido-péptica (ver Capo 63).
111.FARMACOLOGIA BÁSICA E
CLíNICA DOS FÁRMACOS
BLOQUEADORES
GANGLIONARES
Esses fármacos bloqueiam a ação da acetilcolina e de agonistas se-
melhantes nos receptores nicotínicos dos gânglios autônomos tan-
 AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS / 99

to simpáticos quanto parassimpáticos. Alguns membros do grupo
também bloqueiam o canal iônico regulado pelo receptor colinér-
gico nicotínico. As drogas bloqueadoras ganglionares continuam
sendo importantes e úteis em pesquisas farmacológicas e fisiológi-
cas, em virtude de sua capacidade de bloquear roda a descarga au-
tônoma. Entretanto, a sua falta de seletividade acarreta uma gama
tão ampla de efeitos indesejáveis que seu uso clínico foi abandonado.
Química e Farmacocinética
Todos os agentes bloqueadores ganglionares de interesse consistem
em aminas sintéticas. A primeira a ser reconhecida por esta ação foi
o tetraetilamônio (TEA). Em virtude da duração de ação muito
curta do TEA, foi desenvolvido o hexametônio ("C6"), que foi logo
introduzido na clínica médica como primeiro fármaco eficaz no tra-
tamento da hipertensão. Como mostra a Fig. 8.6, existe uma rela-
ção óbvia entre as estruturas do agonista acetilcolina e dos antago-
nistas nicotínicos, tetraetilamônio e hexametônio. O decametônio,
o análogo "CIO" do hexametônio, é um fármaco bloqueado r des-
polarizante neuromuscular eficaz.
Como os compostos bloqueadores ganglionares de amina quater-
nária eram absorvidos precariamente e de modo irregular após a sua
administração oral, foi desenvolvida a mecamilamina, uma amina
secundária, para melhorar o grau e a extensão de absorção pelo traro
gastrintestinal. O trimetafan, um bloqueador ganglionar de ação
curta, é inativo por via oral e administrado por infusão intravenosa.
Farmacodinâmica
A. MECANISMO DE AçÃO
Os receptores nicotínicos ganglionares, a exemplo daqueles da jun-
ção neuromuscular do músculo esquelético, estão sujeiros a bloqueio
tanto despolarizante quanto não-despolarizante (ver os Caps. 7 e
27). A própria nicotina, a carbamilcolina e até mesmo a acetilcoli-
na (quando amplificada com um inibidor da colinesterase) podem
produzir bloqueio ganglionar despolarizante.
As drogas atualmente utilizadas como agentes bloqueadores gan-
glionares são classificadas como agonistas competitivos não despo-
larizantes. Entretanto, as evidências sugerem que, na realidade, o
hexametônio produz a maior parte de seu bloqueio ao ocupar lo-
cais no interior ou na superfície do canal iônico, que é controlado
pelo receptor de acetilcolina, mas não ao ocupar o próprio receptor
colinérgico. Em contraste, o trimetafan parece bloquear o receptor
nicotínico, e não o canal. O bloqueio pode ser pelo menos parcial-
mente superado ao aumentar-se a concentração de agonistas nor-
mais, como, por exemplo, a acetilcolina.
tecido, o bloqueio ganglionar provoca, em geral, dilatação mode-
rada da pupila.
3. Sistema cardiovascular - Os vasos sangüíneos recebem princi-
palmente fibras vasoconstritoras do sistema nervoso simpático; por
conseguinte, o bloqueio ganglionar provoca uma redução muito
importante no tônus arteriolar e venomotor. Pode ocorrer queda
abrupta da pressão arterial, devido à redução da resistência vascular
periférica e do retorno venoso (Fig. 6.7). A hipotensão é particu-
larmente acentuada na posição ortostática (hipotensão ortostática
ou postural), em virtude do bloqueio dos reflexos posturais que
normalmente impedem o acúmulo venoso.
Os efeitos cardíacos consistem em diminuição da contratilida-
de e em taquicardia moderada, visto que o nó sinoatrial é habitual-
mente dominado pelo sistema nervoso parassimpático.
4. Trato gastrintestinal- A secreção é reduzida, porém não o sufi-
ciente para o tratamento efetivo da doença péptica. A motilidade
encontra-se profundamente inibida, e a constipação pode ser acen-
tuada.
5. Outros sistemas - O músculo liso geniturinário depende parci-
almente da inervação autônoma para sua função normal. Por con-
seguinte, o bloqueio ganglionar provoca hesitação miccional e pode
precipitar retenção urinária em homens com hiperplasia prostáti-
ca. A função sexual é afetada, visro que tanto a ereção quanto a eja-
culação podem ser impedidas com doses moderadas.
A sudorese termorreguladora é bloqueada pelos agentes bloque-
adores ganglionares. Entretanto, a hipertermia não representa um
problema, exceto em ambientes muito quentes, visto que a vasodi-
latação cutânea é habitualmente suficiente para manter a tempera-
tura corporal normal.
6. Resposta a drogas autônomas - Como os receptores nas células
efetoras (muscarínicos, Ci e [:)) não são bloqueados, os pacientes em
uso de fármacos bloqueadores ganglionares respondem integralmen-
te a drogas autônomas que atuam sobre esses receptores. De fato,
as respostas podem ser exageradas ou até mesmo revertidas (por
exemplo, a noradrenalina pode causar taquicardia, mais do que
bradicardia), devido à ausência dos reflexos homeostáticos, que
normalmente moderam as respostas autônomas.
Hexametônio

B. EFEITOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS

1. Sistema nervoso central- Os fármacos de amina quaternária e CH3

o trimetafan carecem de efeitos centrais, uma vez que não atraves- CH3

sam a barreira hematoencefálica. Todavia, a mecamilamina pene- QrCH3

NH-CH3
tra facilmente no sistema nervoso central. Os efeitos relatados des- Mecamilamina Tetraetilamônio
ta última droga consistem em sedação, tremor, movimentos
coreiformes e aberrações mentais.

2. Olho - Como o músculo ciliar recebe a sua inervação primaria-

mente do sistema nervoso parassimpático, os fármacos bloqueado-
res ganglionares provocam cicloplegia previsível, com perda da aco-
modação. O efeito sobre a pupila não é fácil de prever, visro que a Acetilcolina
íris recebe inervação simpática (mediando a dilatação pupilar), bem
como inervação parassimpática (mediando a constrição pupilar). Fig. 8.6 Alguns fármacos bloqueadores ganglionares. A acetilcoli-
Como o tônus parassimpático é habitualmente dominante nesse na é mostrada como referência.
100 / FARMACOLOGIA

PREPARAÇÕES DISPONíVEIS

AGENTES ANTICOLlNÉRGICOS ANTIMUSCARíNICOS * Ipratrópio (genérico, Atrovent)

Atropina (genérico) Aerossol: inalador dosimetrado com 200 doses
Oral: comprimidos de 0,4 mg Solução para nebulizador: 0,02 %
Parenteral: O,OS,0,1,0,3, 0,4, 0,5, 0,8, 1 mg/mL para 5pray nasal: 0,03, 0,06%
injeção Mepenzolato (Cantil)
Oftálmica (genérico, Isopto Atropine): gotas a 0,5, 1,2%; Oral: comprimidos de 25 mg
pomadas a 1% Metantelina (Banthine)
Alcalóides da beladona, extrato ou tintura (genérico) Oral: comprimidos de SO mg
Oral: líquido de 0,27-0,33 mg/mL Metescopalamina (Pamine)
Ciclopentolato (genérico, Cyclogyl, outros) Oral: comprimidos de 2,S mg
Oftálmico: gotas a O,S, 1,2% Oxibutinina (genérico, Ditropan)
Clidínio (Quarzan) Oral: comprimidos de 5 mg; comprimidos de liberação
Oral: cápsulas de 2,5, 5 mg prolongada de S, 10, 1S mg; xarope a S mg/S mL
Diciclomina (genérico, Bentyl, outros) Propantelina (genérico, Pro-Banthine)
Oral: cápsulas de 10, 20 mg; comprimidos de 20 mg; xarope Oral: comprimidos de 7,S, 1S mg
de 10 mg/5 mL Tolterodina (Detrol)
Parenteral: 10 mg/mL para injeção Oral: comprimidos de 1, 2 mg; cápsulas de liberação
Escopolamina (genérico) prolongada de 2, 4 mg
Oral: comprimidos de 0,4 mg Tridiexetil (Pathilon)
Parenteral: 0,3, 0,4, 0,65, 0,86, 1 mg/mL para injeção Oral: comprimidos de 2S mg
Oftálmica (Isopto Hyoscine): solução a 0,25% Tropicamida (genérico, Mydriacyl Ophthalmic, outros)
Transdérmica (Transderm Scop): emplastro de 1,5 mg Oftálmica: gotas a O,S, 1%
(fornece O,S mg)
Flavoxato (Urispas) BLOQUEADORES GANGLlONARES
Oral: comprimidos de 100 mg Mecamilamina (Inversine)
Glicopirrolato (genérico, Robinul) Oral: comprimidos de 2,S mg
Oral: comprimidos de 1, 2 mg Trimetafan (Arfonad)
Parenteral: 0,2 mg/mL para injeção Parenteral: SO mg/mL
I-Hiosciamina (Anaspaz, Cystospaz-M, Levsinex)
Oral: comprimidos de 0, 12S, 0,15 mg; cápsulas de liberação REGENERADOR DA COLlNESTERASE
programada de 0,375 mg; elixir e solução orais a 0,125
Pralidoxima (genérico, Protopam)
mg/5 mL
Parenteral: 0,5 mg/mL para injeção Parenteral: frasco de 1 9 com 20 mL de diluente para
Homatropina (genérico, Isopto Homatropine) administração IV; 600 mg em auto-injetor de 2 mL
Oftálmica: gotas a 2, S%

*Os fármacos antimuscarínicos utilizados no parkinsonismo estão relacionados no Capo 28.

Aplicações Clínicas e Toxicidade
Devido à disponibilidade de fármacos bloqueadores autônomos
mais seletivos, as aplicações dos bloqueadores ganglionares quase
desapareceram. A mecamilamina está sendo estudada para uso pos-
sível na redução do desejo mórbido de nicotina em pacientes que
querem abandonar o fumo, bem como para algumas outras indica-
ções centrais. Em certas ocasiões, o trimetafan é utilizado no trata-
mento das emergências hipertensivas e aneurisma dissecante da aorra
para produzir hipotensão controlada, que pode ser de grande valia
na neurocirurgia, a fim de reduzir o sangramenro no campo opera-
tório, bem como em pacientes submetidos à terapia eletroconvulsiva.
A toxicidade dos fármacos bloqueadores ganglionares limita-se aos
efeitos autônomos já descritos. Para a maioria dos pacientes, esses
efeitos são intoleráveis, exceto para uso agudo.
Berdie GJ er ai: Angle c10sure glaucama precipirared by aerosolized
atropine. Arch Inrem Med 1991:151:1658.
Brodde O-E, Michel MC: Adrenergic and muscarinic receprors in
the human hearr. Pharmacol Rev 1999:51 :651.
Campbell SC: Clinical aspects of inhaled anricholinergic rherapy.
Respir Care 200 I ;46:275.
Chapple CR, Yamanishi T, Chess- Williams R: Muscarinic recepror
types and managemenr of rhe overacrive bladder. Urology
2002:60(5 Suppl 1):82.
Chrisrofl FL, Palmer JM, Wood JO: Neuropharmacalogy of rhe
muscarinic anragonisr relenzepine in myenreric ganglia of rhe
guinea-pig small inrestine. Eur J Pharmacol 1991: 195:333.
Ooods HN er ai: Selecriviry of muscarinic anragonisrs in radioligand
and in vivo experimenrs for rhe putarive MI' M" and M.l
receprors. J Pharmacol Exp Ther 1987;242:257.
Fukusaki M er aI: Effects of conrrolled hyporension with sevoRurane
anesrhesia on heparic funcrion of surgical parienrs. Eur J
Anaesthesiol 1999; 16: 111.

REFERÊNCIAS Gumey AM, Rang HP: The channel-blocking acrion of merhonium

campounds on rar submandibular ganglion cells. Br J Phar-
Amirai Y er ai: Arropine poisoning in children during rhe Persian maca I 1984:82:623.
Gulf crisis. JAMA ]992:268:630. Holrmann G, Küppers U, Singer MV: Telenzepine, a new MI-
Andersson KE, Hedl und P: Pharmacologic perspecrive on rhe recepror anragonisr, is a more porem inhibiror of penragas-
parhophysiology of rhe lower urinary rracr. Urology rrin-srimulared gasrric acid ourpur than pirenzepine in dogs.
2002:60(5 Suppl ]): 13. Scand J GasrroenreroI1990;25:293.
 AGENTES
)imson weed poisoning-Texas, New York, and CaJifornia, 1994.
MMWR Morbid Morral WkJy Rep 1995;44:4 I.
Kranke P er ai: The efficacy and safery of uansdermal scopolamine
for rhe prevention of postoperarive nausea and vomiring: a
quantirarive sysrematic review. Anesrh Analg 2002;95: 133.
Lee AM, )acoby OB, Fryer AO: Selective muscarinic receptor antag-
onisrs for airway diseases. Curr Opin Pharmacol 200 I; 1:223.
Maesen FP er aI: Tiarrapium btomide, a new long-acting antimus-
carinic branchodilator: A pharmacodynamic srudy in parients
with chronic obsrrucrive pulmonary disease (COPO). Eur
Respir) 1995;8: I 506.
Marsui S er ai: Beneficial effect of muscarinic-2 anragonisr on
dilared cardiomyopathy induced by autoimmune mechanism
againsr muscarinic-2 receptor. ) Cardiovasc Pharmacol
2001 ;38(Suppl 1):S43.
Mazur O er ai: Clinical and uradynamic effecrs of prapiverine in
parients suffering fram urgency and urge incontinence: A
mulricenue dose-oprimizing study. Scand ) Urol Nephrol
1995;29:289.
Olson K: Mushrooms. [n: Olson K (editor). Poisoning & Drug
Overdose, 3rd ed. McGraw-Hill, 1998.
Peuides G et aI: Trimethaphan (Arfonad) contrai of hyperrension
and rachycardia during elecuoconvulsive rherapy: a double-
blind srudy. ) C1in Anesth J 996;8: I04.
Rascol O et ai: Antiverrigo medicatians and drug-induced vertigo: A
pharmacological review. Orugs 1995;50:777.
Schneider F er ai: Plasma and urine concenuations of auopine afrer
the ingestion of cooked deadly nighrshade berries. ) Toxicol
1996;34:113.
Simpson )1 et aI: Trimerhaphan versus sodium nirroprusside for the
contrai of proximal hyperrension during aorric crass-c1amp-
ing: rhe effecrs on spinal cord ischemia. Anesr Analg
1996;82:68.
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES COLlNÉRGICOS / 101
Smellie )M et ai: Nocrurnal enuresis: A placebo-contralled uia! of
rwo antidepressant drugs. Arch Dis Child 1996;75:62.
Varssano O et ai: The mydriaric effect of topical glycopyrralate.
Graefes Arch Clin Exp OphthalmoI1996;234:205.
Wellstein A, Pirschner HF: Complex dose-response curves of
auopine in man eXplained by different functions of M,- and
M,-cholinoceptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
1988;338: 19.
Young)M er ai: Mecamylamine: new rherapeutic uses and toxic-
irylrisk prafile. Clin Ther 2001;23:532.
Tratamento do Envenenamento por Anticolinesterásicos
Cannon)G et ai: Suucture-acrivity studies an a potent antaganist to
organophosphare-induced roxicity. ) Med Chem 1991 ;34:
1582.
deKorr WLAM, Kiestra SH, Sangster B: The use of auapine and
oximes in organophosphare intoxicarions: A modified
appraach. Clin Toxicol 1988;26: I 99.
Farrar HC, Wells TG, Kearns GL: Use of conrinuous infusion of
pralidoxime for uearment of organophosphare poisoning in
children. ) Pediarr ] 990; I] 6:658.
Loke WK, Simm MK, Go ML: O-subsrirured derivatives of prali-
doxime: muscarinic properries and prorection againsr soman
effects in rats. Eut) Pharmacol 2002:442:279.
Solana RP et ai: Evaluation of a rwo-drug combinarion preuearment
against organophosphorus exposure. Toxicol Appl Pharmacol
1990; I02:42 I.
 Drog~s Ativadoras dos Receptores
Adrenérgicos e Outras Drogas
Simpaticomiméticas
Brian B. Hoffman, MD
o sistema nervoso simpático é um importante regulador das ativida-
des de vários órgãos, como o coração e a vasculatura periférica, parti-
cularmente em resposta ao estresse (ver Capo 6). Os efeitos finais da
estimulação simpática são mediados pela liberação de noradrenalina
das terminações nervosas, que servem para ativar os receptores adre-
nérgicos em locais pós-sinápticos. Além disso, em resposta a uma
variedade de estímulos, como estresse, a medula supra-renal libera
adrenalina, que é transportada pelo sangue até os tecidos-alvo - em
outras palavras, a adrenalina atua como hormônio. Assim, é de espe-
rar que as drogas que imitam as ações da adrenalina ou da noradre-
nalina - drogas simpaticomiméticas - apresentem uma ampla gama
de efeitos. Por conseguinte, o conhecimento da farmacologia desses
agentes constitui uma extensão lógica do que sabemos a respeito do
papel fisiológico das catecolaminas.
Modo e Espectro de Ação dos Fármacos
Simpaticomiméticos
À semelhança das drogas colinomiméticas, os fármacos simpatico-
mim éticos podem ser agrupados com base no seu modo de ação e
no espectro de receptores que eles ativam. Algumas dessas drogas
(por exemplo, noradrenalina, adrenalina) atuam de modo direto,
isto é, interagem diretamente com os receptores adrenérgicos, ati-
vando-os. Outras atuam de modo indireto; suas ações dependem
da liberação de catecolaminas endógenas. Esses fármacos de ação
indireta podem atuar através de dois mecanismos diferentes: (1)
deslocamento das catecolaminas armazenadas da terminação ner-
vosa adrenérgica (por exemplo, anfetamina e tiramina) ou (2) ini-
bição da recaptação das catecolaminas já liberadas (por exemplo,
cocaína e antidepressivos tricíclicos). Algumas drogas exercem ações
tanto diretas quanto indiretas. Ambos os tipos de fármacos simpa-
ticomiméticos, tanto diretos quanto indiretos, causam, em última
análise, a ativação dos receptores adrenérgicos, resultando em al-
guns dos efeitos característicos das catecolaminas ou em todos eles.
A seletividade dos diferentes simpaticomiméticos para vários tipos
de receptores adrenérgicos é discutida adiante.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
IDENTIFICAÇÃO DOS RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
O empenho para desvendar os mecanismos moleculares através
dos quais as catecolaminas atuam tem uma história longa e rica.
Muito se deve, em termos conceituais, aos trabalhos realizados por
John Langley e Paul Ehrlich, há 100 anos, ao formularem a hipó-
tese de que as drogas exercem seus efeitos através da interação com
substâncias "receptivas" específicas. Em 1948, Raymond Ahlquist
racionalizou inúmeras observações ao conceituar que as cate cola-
minas atuavam através de dois receptores principais. A esses re-
ceptores, deu os nomes de a e 13. Os receptores a são aqueles que
apresentam as potências comparativas da adrenalina 2: noradre-
nalina > > isoproterenol. Os receptores 13possuem as seguintes
potências comparativas: isoproterenol > adrenalina 2: noradre-
nalina. A hipótese de Ahlquist foi notavelmente confirmada com
o desenvolvimento de drogas que antagonizam seletivamente os
receptores 13, mas não os receptores a (ver Capo 10). Evidências
mais recentes sugerem que os receptores a são constituídos por
duas grandes famílias. Assim, no momento atual, parece apropri-
ado classificar os receptores adrenérgicos em três grandes grupos:
os receptores 13, aI e a2• Cada um desses grandes grupos de re-
ceptores também apresenta três subtipos.
A. RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
Pouco depois da demonstração de receptores a e 13distintos, foi
descoberto que existem pelo menos dois subtipos de receptores 13,
designados como 131e 132' Em termos operacionais, os receptores
131e 132são definidos pelas suas afinidades pela adrenalina e nora-
drenalina: os receptores 131apresentam afinidade aproximadamen-
te igual pela adrenalina e noradrenalina, enquanto os receptores 13z
possuem maior afinidade pela adrenalina do que pela noradrenali-
na. Subseqüentemente, foram identificados os receptores 133como
um terceiro subtipo novo e distinto de receptores 13-adrenérgicos.
O Quadro 9.1 fornece uma lista de algumas das propriedades de
cada um desses tipos de receptores.
B. RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS
Após a demonstração dos subtipos 13,foi constatada a existência de
dois grandes grupos de receptores a: aI e az. A princípio, esses re-
ceptores foram identificados com drogas antagonistas, que os dis-
tinguiram entre receptores aI e az. Por exemplo, os receptores a
adrenérgicos foram identificados numa variedade de tecidos ao
medir a ligação de compostos antagonistas marcados com isótopos
radioativos, que são considerados como tendo grande afinidade por
esses receptores, como, por exemplo, a diidroergocriptina (ai e az),
a prazosina (ai) e a ioimbina (az). Esses radioligantes foram utili-
zados para medir o número de receptores nos tecidos e determinar
a afinidade (por deslocamento do ligante marcado com isótopo
radioativo) de outras drogas que interagem com os receptores.
O conceito de subtipos dentro do grupo aI surgiu de experimen-
tos farmacológicos que demonstraram a existência de curvas de dose
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 103

Quadro 9.1 Tipos e subtipos de receptores adrenérgicos

Geneno
Receptor Agonista Antagonista Efeitos Cromossomo

Tipo Ol, Fenilefrina, metoxamina Prazosina, corinantina t IP3, DAG comum a todos

WB41 01, prazosina C5

CEC (irreversível) C8
•••••••••••• H ••••••••• H •• H •• H ••••• H •••• Vi;iS4.i .O.f ... ·.·H. H •••• H. H •••• H ••• ••• ••••• H. H ••••• H H H •••••••• H ••••••••• H ••••• H •••••••••• H

Tipo 0z Rauwolscina, ioimbina t cAMP comum a todos C20

CiZA Clonidina, BHT920 t cAMP; t canais de K+; t canais de Ca2+ Cl0

Oximetazolina

Prazosina t cAMP; t canais de Ca'+ C2

Prazosina t cAMP C4

Tipo 13 Isoproterenol Propranolol t cAMP comum a todos

Dobutamina Betaxolol t cAMP Cl0

13,

Procaterol, terbutalina Butoxamina t cAMP C5

BRL37344 t cAMP C8

Tipo dopamínico Dopamina

Fenoldopam t cAMP C5

Bromocriptina t cAMP; t canais de K+; t canais de Ca'+ Cll

Quimpirol AJ76 t cAMP; t canais de K+; t canais de Ca'+ C3

Clozapina t cAMP Cll

i CAMP C4

Chave: BRL37344 = Sódio-4-(2 -[2 -hidróxi-{3-clorofenil}etilamino]propil)fenóxi-acetato

BHT920 = 6-Alil- 2-amino-5, 6, 7,8-tetra-hidro-4H- tiazolo-[4, 5-dj-azepina
CEC = Cloroetilclonidina
DAG = Diacilglicerol
IP, = Inositol trifosfato
WB4101 = N-[2-(2,6-dimetoxifenoxi)etilj-2,3-diidro-1 ,4-benzodioxano-2-metanamina

de agonistas-resposta de formas complexas para a contração do nica e renal. Hoje em dia, há consideráveis evidências sobre a exis-
músculo liso, bem como de diferenças nas afinidades de antagonis- tência de pelo menos cinco subtipos de receptores dopamínicos. Os
tas na inibição da resposta contrátil em vários tecidos. Esses experi- subtipos de receptores dopamínicos farmacologicamente distintos,
mentos demonstraram a existência de dois subtipos de receptores denominados DI e D" já são conhecidos há algum tempo. A clo-
aI' que podem ser diferenciados com base nas suas afinidades re- nagem molecular identificou vários genes distintos, que codificam
versíveis por uma variedade de drogas e compostos experimentais. cada um desses subtipos. Existe ainda maior complexidade, devido
Subseqüentemente, foi identificado um terceiro subtipo de recep- à presença de íntrons na região de codificação dos genes dos recep-
tor ai por técnicas de clonagem molecular. Esses receptores ai são tores semelhantes a D" permitindo uma junção (spliciniJ alternati-
denominados receptores alA> alB e a1O. Há evidências de que o va dos éxons nesse importante subtipo. Existe uma extensa varia-
receptor alA possua variantes de junção (splice). Uma importante ção polimórfica no gene do receptor humano D4' A terminologia
área atual de investigação consiste em estabelecer a importância de dos vários subtipos é a seguinte: DI' D2, D~, D4 e Ds, incluindo dois
cada um desses vários subtipos para mediar respostas aos recepto- receptores semelhantes a DI (DI e Ds) e três receptores semelhan-
res ai numa variedade de órgãos. tes a D, (D2, D3 e D4). Esses subtipos podem ser importantes para
entender-se a eficácia e os efeitos adversos de novos fármacos an-
A hipótese de que existem subtipos de receptores a, surgiu de
experimentos farmacológicos e clonagem molecular. Hoje em dia, tipsicóticos (ver Capo 29).
sabe-se que existem três subtipos de receptores a" denominados alA'
a'B e a,o que são produtos de genes distintos, Seletividade dos Receptores
O Quadro 9.2 fornece exemplos de agonistas simpaticomiméticos
C. RECEPTORES DE DOPAMINA
de utilidade clínica, que são relativamente seletivos para os subgru-
A dopamina, uma catecolamina endógena, produz uma variedade pos de receptores al-, a,- e r3 adrenérgicos, em comparação com
de efeitos biológicos, que são mediados por interações com recep- alguns fármacos não-seletivos. A seletividade significa que uma droga
tores específicos de dopamina (Quadro 9.1). Esses receptores são pode ligar-se preferencialmente a determinado subgrupo de recep-
distintos dos receptores a e r3 e são particularmente importantes tores em concentrações demasiadamente baixas para interagir ex-
no cérebro (ver os Caps. 21 e 29), bem como na vasculatura esplânc- tensamente com outro subgrupo. Por exemplo, a noradrenalina ativa
104 / FARMACOLOGIA
Quadro 9.2 Seletividade relativa dos agonistas dos
receptores adrenérgicos
dos Receptores
Afinidades
...........•... _ _.. ·.......•...... _.·.. _
n._ .. _..•. ·.n.·."
Agonistas alfa
Fenilefrina, metoxamina
Clonidina, metilnoradrenalina Cl,
Agonistas alfa e beta mistos
Noradrenalina
Adrenalina
Agonistas beta
Dobutamina'
Isoproterenol 13,
Terbutalina, metaproterenol, albuterol, 13,
ritodrina
Agonistas dopaminicos
Dopamina D,
Fenoldopam
'Ver o texto.
preferencialmente os receptores 131> em comparação com os recep-
tores 132'Entretanto, a seletividade não costuma ser absoluta (a se-
letividade quase absoluta foi denominada "especificidade") e, em
concentrações mais elevadas, outras classes relacionadas de recep-
tores também podem interagir com a droga. Em conseqüência, a
subclassificação "numérica" dos receptores adrenérgicos tem impor-
tância clínica principalmente para drogas que apresentam seletivi-
dade relativamente grande. Devido a variações na cinética e dinâ-
mica das drogas entre pacientes, a extensão da seletividade de uma
droga deve ser considerada, se essapropriedade for identificada como
clinicamente importante no tratamento de determinado paciente.
O número exato de subtipos de receptores adrenérgicos que são
realmente expressos nos tecidos humanos é incerto; todavia, foi
demonstrada a expressão de subtipos em tecidos nos quais ainda
não foi estabelecida a importância fisiológica ou farmacológica do
subtipo em questão. Esses resultados sugerem a possibilidade de
desenvolvimento de novas drogas para explorar a expressão de de-
terminado subtipo de receptor num único tecido-alvo. Por exem-
plo, a determinação dos vasos sangüíneos específicos que expres-
sam os subtipos de aI e a2 poderia levar ao desenvolvimento de
fármacos com seletividade para certos leitos vasculares, como os
vasos esplâncnicos ou coronários. De forma semelhante, tem havi-
do sempre uma extensa pesquisa dos subtipos de receptores aI que
medeiam respostas farmacológicas na próstata humana.
MECANISMOS MOLECULARES DA AÇÃO
SIMPA TICOMIMÉTICA
Os efeitos das catecolaminas são mediados por receptores da superfí-
cie celular. Conforme descrito no Capo 2, esses receptores estão aco-
piados por proteínas G às várias proteínas efetoras, cujas atividades
são reguladas por esses receptores. Cada proteína G é um heterotrí-
mero, que consiste em subunidades a, 13e "I. As proteínas G são clas-
sificadas com base nas suas subunidades a distintas. As proteínas G
de importância particular para a função dos receptores adrenérgicos
incluem: Gs, a proteína G estimuladora da adenilil ciclase; Gi, a pro-
teína G inibitória da adenilil ciclase; e Gq, a proteína que acopla os
receptores a à fosfolipase C. A ativação dos receptores acoplados às
proteínas G pelas catecolaminas promove a dissociação do GDP da
subunidade a da proteína G apropriada. A seguir, o GTP liga-se a
essa proteína G, e a subunidade a dissocia-se da unidade 13-"1.A se-
Relativasj .
guir, a subunidade a ativada ligada ao GTP regula a atividade de seu
efetor. Os efetores das subunidades a ativadas por receptores adre-
nérgicos incluem a adenilil ciclase, a cGMP fosfodiesterase, a fosfoli-
> Cl, »»> ~ pase C e canais iônicos. A subunidade a é inativada pela hidrólise do
GTP ligado à GDP e Pi e pela reassociação subseqüente da subuni~
dade a com a subunidade 13-"1.As subunidades13--y podem exercer
efeitos independentes adicionais, atuando numa variedade de efeto-
res, como canais iônicos e enzimas.
Tipos de Receptores
= 13, »» Cl
A. RECEPTORES ALFA
» 13, »» Cl Os receptores aI estimulam a hidrólise de polifosfoinositídios, com
conseqüente formação de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)e diacilgli-
cerol (DAG) (Fig. 9.1). As proteínas G da família Gq acoplam os
= D, » 13» Cl
receptores aI com a fosfolipase C. O IP3 promove a liberação do
Ca2+ seqüestrado das reservas intracelulares, com conseqüente au-
mento na concentração citoplasmática de Ca2+ livre e ativação de
várias proteína cinases cálcio-dependentes. A ativação desses recep-
tores também pode aumentar o influxo de cálcio através da mem-
brana plasmática da célula. O inositol1 ,4,5-trifosfato sofre desfos-
forilação seqüencial, levando, em última análise, à formação de ino-
sitollivre. O DAG ativa a proteína cinase C, que modula a ativida-
de de muitas vias de sinalização. Além disso, os receptores aI ati-
vam vias de transdução de sinais originalmente descritas para re-
ceptores de fatores de crescimento peptídicos que ativam tirosina
cinases. Por exemplo, foi constatado que os receptores aI ativam
cinases ativadas por mitógenos (MAP cinases) e polifosfoinositol-
3-cinase (PI-3 cinase). Essas vias podem ser importantes para a es-
timulação do crescimento e proliferação celulares mediadas pelos
receptores aI> através da regulação da expressão gênica. A impor-
tância fisiológica dessa "comunicação cruzada" entre importantes
vias de sinalização ainda não foi estabeleci da.
Os receptores a2 inibem a atividade da adenilil ciclase e produ-
zem redução dos níveis intracelulares de cAMPo Além desse efeito
bem documentado, a ativação dos receptores a2 utiliza vias de si-
nalização adicionais, incluindo a regulação das atividades dos ca-
nais iônicos e as atividades de enzimas importantes envolvidas na
transdução de sinais. A inibição da atividade da adenilil ciclase,
mediada pelos receptores a2, é transduzida pela proteína regulado-
ra inibitória, Gi, que acopla os receptores a, à inibição da adenilil
ciclase (Fig. 9.2). Ainda não foi esclarecido como a ativação da Gi
leva à inibição da adenilil ciclase, mas é provável que ambas as su-
bunidades a e 13-"1da Gi contribuam para essa resposta. Além dis-
so, alguns dos efeitos dos receptores a2 adrenérgicos independem
de sua capacidade de inibir a adenilil ciclase; por exemplo, os ago-
nistas dos receptores a, provocam agregação plaquetária e diminui-
ção dos níveis plaquetários de cAMP, porém ainda não foi esclare-
cido se a agregação resulta da diminuição do cAMP ou de outros
mecanismos envolvendo efetores regulados pela proteína Gi.
B. RECEPTORES BETA
O mecanismo de ação dos agonistas 13foi estudado com conside-
ráveis detalhes. A ativação de todos os três subtipos de receptores
(131)132e 133)resulta em ativação da adenilil ciclase e aumento da
conversão do ATP em cAMP (Fig. 9.2). A ativação da enzima
ciclase é mediada pela proteína de acoplamento estimuladora, Gs•
O cAMP constitui o principal segundo mensageiro da ativação
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 105

o Agonista

PKC
ativada

Fosto-
lipase C IP3

Ca2+-dependente
Proteína cinase ~

tI ~
~ ~ Cálcio
livre O:<----armazenado
..• Cálcio
Proteína
cinase ativada

Fig. 9.1 Ativação das respostas al. A estimulação dos receptores al pelas catecolaminas resulta em ativação de uma proteína de aco-
plamento Gq. A subunidade a dessa proteína G ativa o efetor, a fosfolipase C, o que determina a liberação de IP3 (inositol 1,4,5-
trifosfato) e DAG (diacilglicerol) do fosfatidilinositoI4,5-difosfato (Ptdlns 4,S-PJ O IP3 estimula a liberação das reservas seqüestradas
de cálcio, resultando em aumento na concentração citoplasmática de Cal+. A seguir, o Ca2+ pode ativar proteína cinases Ca2+-depen-
dentes que, por sua vez, fosforilam seus substratos. O DAG ativa a proteína cinase C. Ver o texto para efeitos adicionais da ativação
dos receptores al.

D Agonista Adenilil ciclase

1(\ =:rJ
I
il~II
GDP
as
GDP + GTP
GTP GDP

ATP cAMP

t
r-
Enzlma
. ciJ

ADP
ATP =1---0- 2C t
2R
Enzima P04

~
Efeito biológico

Fig. 9.2 Ativação e inibição da adenilil ciclase por agonistas que se ligam aos receptores de catecolaminas. A ligação aos receptores 13
adrenérgicos estimula a adenilil ciclase ao ativar a proteína G estimuladora, G" resultando em dissociação de sua subunidade a carregada
com GTP. Essasubunidade as ativa diretamente a adenilil ciclase, produzindo aumento na síntese de cAMPo Os ligantes dos receptores a2
adrenérgicos inibem a adenilil ciclase ao provocar a dissociação da proteína G inibitória, Gi, em suas subunidades, isto é, uma subunidade
ai carregada com GTP e uma subunidade 13-)'. O mecanismo pelo qual essas subunidades inibem a adenilil ciclase permanece incerto. O
cAMP liga-se à subunidade reguladora (R) da proteína cinase cAMP-dependente, com conseqüente liberação de subunidades catalíticas
ativas (C) que fosforilam substratos protéicos específicos e modificam sua atividade. Essasunidades catalíticas também fosforilam a pro-
teína de ligação de elementos de resposta do cAMP (CREB,cAMP response element binding protein), que modifica a expressão gênica.
Ver o texto para outras ações dos receptores adrenérgicos 13 e a2·
106 / FARMACOLOGIA
dos receptores 13.Por exemplo, no fígado de muitas espécies, a.ati-
vação dos receptores 13aumenta a síntese de cAMP, determinando
uma cascata de eventos que culmina na ativação da glicogênio fos-
forilase. No coração, a ativação dos receptores 13aumenta o influxo
de cálcio através da membrana celular e seu seqüestro no interior
da célula. A ativação dos receptores 13também promove o relaxa-
mento do músculo liso. Apesar de o mecanismo envolvido não es-
tar bem estabelecido, pode incluir a fosforilação da cinase das ca-
deias leves de miosina numa forma inativa (ver Fig. 12.1). Os re-
ceptores 13adrenérgicos podem ativar os canais de cálcio sensíveis à
voltagem no coração através de aumento mediado pela Gs' inde-
pendentemente de alterações na concentração de cAMPo Em cer-
tas circunstâncias, os receptores 132podem acoplar-se a proteínas Gi.
Foi demonstrado que esses receptores ativam cinases adicionais,
como MAP cinases, através da formação de complexos de múlti-
plas subunidades encontrados no interior das células, contendo
múltiplas moléculas de sinalização. Além disso, evidências recentes
sugerem que a formação de dímeros dos próprios receptores 13(tanto
homodímeros quanto heterodímeros dos receptores 131e (32)está
significativamente envolvida nos seus mecanismos de sinalização.
C. RECEPTORESDE DOPAMINA
Tipicamente, o receptor DI está associado à estimulação da adeni-
lil ciclase (Quadro 9.1). Por exemplo, o relaxamento do músculo
liso induzido pelo receptor DI é presumivelmente devido ao acú-
mulo de cAMP no músculo liso dos leitos vasculares onde a dopa-
mina atua como vasodilatado r. Foi constatado que os receptores D2
inibem a atividade da adenilil ciclase, abrem os canais de potássio e
diminuem o influxo de cálcio.
Regulação dos Receptores
As respostas mediadas pelos receptores adrenérgicos não são fixasnem
estáticas. O número e a função dos receptores adrenérgicos na super-
fície celular e suas respostas podem ser regulados pelas próprias cate-
colaminas, por outros hormônios e drogas, pela idade e por diversos
estados mórbidos. Essas alterações podem modificar a magnitude da
resposta fisiológica de um tecido às catecolaminas e podem ser clini-
camente importantes durante o curso do tratamento. Um dos exem-
plos mais bem estudados da regulação dos receptores é a dessensibi-
lização dos receptores adrenérgicos, que pode ocorrer após exposição
a catecolaminas e outros fármacos simpaticomiméticos. Após expo-
sição de uma célula ou tecido a determinado agonista por um certo
período de tempo, esse tecido freqüentemente torna-se menos res-
ponsivo à estimulação posterior por esse mesmo fármaco. Outros
termos, como tolerância, refratariedade e taquifilaxia, também têm
sido utilizados para referir-se ao fenômeno da dessensibilização. Esse
processo possui importância clínica potencial, visto que pode limitar
a resposta terapêutica aos agentes simpaticomiméticos.
Foi constatada a contribuição de muitos mecanismos no pro-
cesso de dessensibilização. Alguns mecanismos, operando em níveis
de transcrição, tradução e de proteínas, atuam de modo relativa-
mente lento - no decorrer de várias horas ou dias. Outros mecanis-
mos de dessensibilização ocorrem rapidamente, em questão de
minutos. A rápida modulação da função dos receptores nas células
dessensibilizadas pode envolver uma modificação covalente crítica
do receptor, particularmente através de fosforilação de radicais de
aminoácidos específicos, associação desses receptores a outras pro-
teínas ou alterações na sua localização subcelular.
Existem duas grandes categorias de dessensibilização de respos-
tas mediadas por receptores acoplados à proteína G. A dessensibili-
zação homóloga refere-se à perda de responsividade exclusivamente
dos receptores que foram expostos à ativação repetida ou duradou-
ra por determinada droga. A dessensibilização heteróloga refere-se à
perda de responsividade de alguns receptores de superfície celular
que não foram diretamente ativados pela droga em questão.
Um importante mecanismo de dessensibilização que ocorre ra-
pidamente envolve a fosforilação de receptores por membros da
família de cinases receptoras acopladas à proteína G (GRK) , dos
quais existem, pelo menos, sete membros. Receptores adrenérgicos
específicos atuam como substratos dessas cinases apenas quando
estão ligados a um agonista. Esse mecanismo fornece um exemplo
de dessensibilização homóloga, visto que envolve especificamente
apenas receptores ocupados por agonistas.
A fosforilação desses receptores aumenta a sua afinidade pelas
l3-arrestinas; através de sua ligação a uma molécula de ~-arrestina,
diminui a capacidade do receptor de ativar proteínas G, presumi-
velmente devido a um impedimento estérico (ver Fig. 2.12). As
arrestinas constituem outra grande família de proteínas amplamente
expressas. A fosforilação dos receptores, seguida de ligação da
l3-arrestina, tem sido associada à endocitose subseqüente do recep-
tor. Essa resposta pode ser facilitada pela capacidade das l3-arresti-
nas de ligar-se à proteína estrutural, clatrina. Além de atenuar as res-
postas que exigem a presença do receptor na superfície celular, esses
processos reguladores também podem contribuir para novos meca-
nismos de sinalização de receptores através de vias intracelulares.
A dessensibilização dos receptores também pode ser mediada por
retroalimentação de segundos mensageiros. Por exemplo, os recep-
tores 13adrenérgicos estimulam o acúmulo de cAMP, levando à
ativação da proteína cinase A; a proteína cinase A pode fosforilar
resíduos nos receptores 13,com conseqüente inibição da função do
receptor. Por exemplo, para o receptor 132'a fosforilação ocorre em
resíduos serina na terceira alça citoplasmática, bem como na extre-
midade carbóxi-terminal do receptor. De forma semelhante, a ati-
vação da proteína cinase C por receptores acoplados à Gq pode re-
sultar em fosforilação dessa classe de receptores acoplados à prote-
ína G. Esse mecanismo de retroalimentação de segundo mensagei-
ro foi denominado dessensibilização heteróloga, visto que a proteí-
na cinase A ou a proteína cinase C ativadas podem fosforilar qual-
quer receptor estruturalmente semelhante com sítios apropriados
para fosforilação por essas enzimas.
POLlMORFISMOS DOS RECEPTORES
ADRENÉRGICOS
Desde a elucidação das seqüências dos genes que codificam os sub-
tipos al' a2 e 13de receptores adrenérgicos, ficou evidente que exis-
tem polimorfismos genéticos relativamente comuns para muitos
desses subtipos de receptores nos seres humanos. Alguns deles po-
dem determinar alterações em seqüências de aminoácidos críticas
que possuem importância farmacológica. Há evidências de que al-
guns desses polimorfismos podem modificar a suscetibilidade a
determinadas doenças, como a insuficiência cardíaca, alterar a pro-
pensão de um receptor a sofrer dessensibilização e alterar as respos-
tas terapêuticas a fármacos em doenças como a asma.
QUíMICA E FARMACOCINÉTICA DAS
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS
A feniletilamina pode ser considerada o composto original do qual
derivam as drogas simpaticomiméticas (Fig. 9.3). Esse composto
consiste num anel de benzeno com uma cadeia lateral de etilamina.
Podem-se efetuar substituição: (1) no grupo amino terminal, (2)
no anel de benzeno, e (3) nos carbonos a e 13.A substituição por
grupos -OH nas posições 3 e 4 produz drogas simpaticomiméticas
conhecidas coletivamente como catecolaminas. Os efeitos da mo-
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 107

eatecol Feniletilamina

HO

Noradrenalina
h
HO~~H-CH2-NH-CH3
OH

Adrenalina

HO

HO 1 ~
-o-HO -
~H-CH2-NH-~
OH
Isoproterenol
CH3
CH3
HO\Jh CH2-CH2-NH2
Dopamina

Fig. 9.3 Feniletilamina e algumas catecolaminas importantes. O catecol é mostrado para referência.

dificação da feniletilamina consistem em alterar a afinidade das efeitos sobre o sistema nervoso central que tipicamente não são
drogas pelos receptores a e 13, além de influenciar a capacidade observados com as catecolaminas.
intrínseca de ativar os receptores. Além disso, a estrutura química
determina as propriedades farmacocinéticas dessas moléculas. As C. SUBSTITUiÇÃO NO CARBONO ALFA
drogas simpaticomiméticas podem ativar os receptores tanto a
As substituições no carbono a bloqueiam a oxidação pela monoami-
quanto 13; todavia, a atividade relativa nos receptores a versus re-
na oxidase (MAO) e prolongam a ação dessas drogas, particularmen-
ceptores 13varia desde uma atividade a quase pura (metoxamina)
te das não-catecolaminas. A efedrina e a anfetamina são exemplos de
até uma atividade 13quase pura (isoproterenol).
compostos a-substituídos (Fig. 9.4). Os compostos a-metílicos são
também denominados fenilisopropilaminas. Além de sua resistência
A. SUBSTITUiÇÃO NO GRUPO AMINO
à oxidação pela MAO, algumas fenilisopropilaminas apresentam maior
O aumento do tamanho dos substituintes alquílicos no grupo ami- capacidade de deslocar as catecolaminas dos sítios de armazenamento
no tende a aumentar a atividade dos receptores 13.Por exemplo, a nos nervos noradrenérgicos. Por conseguinte, parte de sua atividade
substituição de meti I na noradrenalina, produzindo adrenalina, depende da presença de reservas normais de noradrenalina no orga-
intensifica a atividade nos receptores 132'A atividade 13é ainda mais nismo; trata-se de simpaticomiméticos de ação indireta.
aumentada com a substituição de isopropil no nitrogênio amínico
(isoproterenol). Em geral, os agonistas 132-seletivos exigem um gran- D. SUBSTITUiÇÃO NO CARBONO BETA
de grupo substituinte amínico. Quanto maior o substituinte no
grupo amínico, menor a atividade nos receptores a; por exemplo, Tipicamente, os agonistas de ação direta possuem um grupo ~-hi-
o isoproterenol é muito fraco nos receptores a. droxílico, o que não ocorre com a dopamina. Além de ativar os
receptores adrenérgicos, esse grupo hidroxílico pode ser importan-
B. SUBSTITUiÇÃO NO ANEL DE BENZENO te para o armazenamento de aminas simpaticomiméticas em vesí-
culas neurais.
Observa-se uma atividade a e 13máxima com as catecolaminas
(drogas que possuem grupos -OH nas posições 3 e 4). A ausên- EFEITOS DOS FÁRMACOS
cia de um ou outro desses grupos, particularmente do grupo hi- SIMPATICOMIMÉTICOS SOBRE SISTEMAS
droxila em C3, sem outras substituições no anel, pode reduzir dras-
DE ÓRGÃOS
ticamente a potência das drogas. Por exemplo, a fenilefrina (Fig.
9.4) é muito menos potente do que a adrenalina; na verdade, a
Os Quadros 6.3 e 9.3 fornecem um resumo geral das ações celula-
afinidade pelo receptor a é cerca de 100 vezes menor, e a ativida-
res dos agentes simpaticomiméticos. O efeito final de determinada
de 13é quase insignificante, exceto em concentrações muito ele-
droga no organismo intacto depende de sua afinidade relativa pe-
vadas. Todavia, as catecolaminas estão sujeitas à inativação pela
los receptores (a ou 13), de sua atividade intrínseca e dos reflexos
catecol- O-metiltransferase (COMT), uma enzima encontrada no
compensatórios provocados por suas ações diretas.
trato digestivo e no fígado (ver Capo 6). Por conseguinte, a au-
sência de um ou de ambos os grupos -OH no anel fenílico au-
Sistema Cardiovascular
menta a biodisponibilidade após administração oral e prolonga a
duração de ação. Além disso, a ausência de grupos -OH no anel A.VASOSSANGÜ~EOS
tende a aumentar a distribuição da molécula no sistema nervoso
central. Por exemplo, a efedrina e a anfetamina (Fig. 9.4) são ati- O tônus do músculo liso vascular é regulado por receptores adre-
vas por via oral, possuem duração de ação prolongada e exercem nérgicos. Por conseguinte, as catecolaminas são importantes no
 108 / FARMACOLOGIA

CH30
HO

h
\JOH [H~CH,-NH-CH,
Fenilefrina
Q-\( -
OCH3
I
OH
CH-
I
CH3
CH-

Metoxamina
NH2

O\( - OH
I I
CH-CH-NH-CH3
CH3
Efedrina

Fig. 9.4 Alguns exemplos de fármacos

O·
\(
simpaticomiméticos
-
CH2-TH-NH2
CH3
Anfetamina

não-catecolamínicos.

controle da resistência vascular periférica e da capacitância veno- vasos esplâncnicos. Os vasos no músculo esquelético podem con-
sa. Os receptores a aumentam a resistência arterial, enquanto os trair-se ou dilatar-se, dependendo da ativação dos receptores a ou
receptores 132promovem o relaxamento do músculo liso. Existem 13.Por conseguinte, os efeitos globais de um agente simpaticomi-
diferenças importantes nos tipos de receptores encontrados nos mético sobre os vasos sangüíneos dependem das atividades relati-
vários leitos vasculares (Quadro 9.4). Os vasos cutâneos apresen- vas da droga nos receptores a e 13e dos locais anatômicos dos vasos
tam receptores predominantemente a e sofrem contração na pre- afetados. Além disso, os receptores Dj promovem a vasodilatação
sença de adrenalina e noradrenalina, o mesmo ocorrendo com os dos vasos renais, esplâncnicos, coronários, cerebrais e, talvez, de
outros vasos de resistência. A ativação dos receptores Di na vas-
culatura renal pode desempenhar um importante papel na natriu-
Quadro 9.3 Distribuição dos subtipos de receptores rese induzida pela administração farmacológica de dopamina.
adrenérgicos
B. CORAÇÃO
Tipo Tecido Ações
Os efeitos diretos sobre o coração são determinados, em grande
A maioria dos músculos lisos Contração parte, pelos receptores 13l> embora estejam também envolvidos os
vasculares (inervados)
receptores 132e, em menor grau, os receptores a. A ativação dos
Músculo dilatador pupilar Contração (dilatação da receptores 13resulta em aumento do influxo de cálcio nas células
pupila) cardíacas. Isso possui conseqüências tanto elétricas (Fig. 9.5) quan-
Músculo liso pilomotor
to mecânicas. Ocorre aumento da atividade marca-passo, tanto
Ereção dos pêlos
normal (nó sinoatrial) quanto anormal (por exemplo, fibras de
Próstata Contração Purkinje) (efeito cronotrópico positivo). A velocidade de condu-
Coração Aumenta a força de ção no nó atrioventricular aumenta, e verifica-se uma diminui-
contração ção do período refratário. A contratilidade intrínseca apresenta-
se aumentada (efeito inotrópico positivo), enquanto o relaxamento
Receptores adrenérgicos pós- Provavelmente múltiplas
sinápticos do SNC é acelerado. Em conseqüência, a resposta de contração do mús-

Plaquetas Agregação

Terminações nervosas Inibição da liberação de

adrenérgicas e colinérgicas transmissores

Alguns músculos lisos Contração o

vasculares

Células adiposas Inibição da lipólise

mV
13, Coração Aumenta a força e a
freqüência de contração

13, Músculo liso respiratório, Promove o relaxamento dos

uterino e vascular músculos lisos -70
1 segundo
Músculo esquelético Promove a captação de
potássio Fig. 9.5 Efeito da adrenalina sobre o potencial transmembranoso
Fígado humano de uma célula marca-passo no coração de rã. O traçado indicado
Ativa a glicogenólise
com seta foi registrado após a adição de adrenalina. Observe a in-
Células adiposas Ativa a lipólise clinação aumentada da despolarização diastólica e o intervalo di-
minuído entre os potenciais de ação. Essa aceleração do marca-
D, Músculo liso Dilata os vasos sangüíneos
renais passo é típica das drogas f3,-estimulantes. (Modificado e reproduzi-
do, com permissão, de Brown H, Giles W, Noble S: Membrane currents
D, Terminações nervosas Modula a liberação de underlying rhythmic activity in frog sinus venosus. In: The Sinus Nade:
transmissor Structure, Functian, and Clinical Relevance. Bonke FIM [editor], Martinus
Nijhoff, 1978)
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
culo cardíaco isolado tem a sua tensão aumentada, porém a sua
duração abreviada. No coração intacto, a pressão inrravenrricular
aumenta e cai mais rapidamente, e ocorre redução do tempo de
ejeção. Esses efeitos diretos são facilmente demonstrados na au-
sência de reflexos provocados por alterações da pressão arterial,
como, por exemplo, em preparações de miocárdio isolado e em
pacientes com bloqueio ganglionar. Na presença de atividade re-
flexa normal, os efeitos diretos sobre a freqüência cardíaca podem
ser dominados por uma resposta reflexa a alterações da pressão
arterial. A estimulação fisiológica do coração pelas catecolaminas
tende a aumentar o fluxo sangüíneo coronariano.
C. PRESSÃO ARTERIAL
Os efeitos das drogas simpaticomiméticas sobre a pressão arterial
podem ser explicados com base nos seus efeitos sobre o coração, a
resistência vascular periférica e o retorno venoso (ver Fig. 6.7 e Qua-
dro 9.4). Um agonista C\' relativamente puro, como a fenilefrina,
aumenta a resistência arterial periférica e diminui a capacitância ve-
nosa. Em geral, o aumento da resistência arterial resulta em elevação
da pressão arterial dose-dependente (Fig. 9.6). Na presença de refle-
xos cardiovasculares normais, a elevação da pressão arterial provoca
aumento do tônus vagal mediado por barorreceptores, com redução
da freqüência cardíaca, que pode ser muito acentuada. Entretanto, o
débito cardíaco pode não diminuir de modo proporcional a essa re-
dução da freqüência, visto que o aumento do retorno venoso pode
aumentar o volume sistólico. Além disso, a estimulação direta dos
receptores C\' adrenérgicos do coração pode exercer uma ação inorró-
pica positiva moderada. Apesar de serem os efeitos esperados de ago-
nistas C\' puros nos indivíduos normais, o uso dessas drogas em paci-
entes hipotensos geralmente não leva a uma resposta reflexa rápida,
FC
PA
FC
Fig. 9.6 Efeitos de um simpaticomimético a-seletivo (fenilefrina), [3-seletivo (isoproterenol) e não-seletivo (adrenalina), administrado na
forma de injeção intravenosa "em bolo" a um cão. (PA, pressão arterial; FC, freqüência cardíaca.) Os reflexos estão atenuados, porém
não eliminados nesse animal anestesiado.
E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 109
visto que, nessa situação, a pressão arterial está retomando a seu va-
lor normal, e não ultrapassando o normal.
A resposta da pressão arterial a um agonista puro dos receptores
13adrenérgicos é muito diferente. A estimulação dos receptores 13
no coração aumenta o débito cardíaco. Um agonista 13relativamente
puro, como o isoproterenol, também diminui a resistência perifé-
rica ao ativar os receptores 132'produzindo vasodilaração em certos
leitos vasculares (Quadro 9.4). O efeito final consiste em manter
ou elevar levemente a pressão sistólica, permitindo, ao mesmo tem-
po, uma queda da pressão diastólica, devido à maior vazão diastó-
lica (Fig. 9.6). As ações das drogas com efeitos tanto C\' quanto 13
(por exemplo, adrenalina e noradrenalina) são discutidas adiante.
Olho
O músculo dilatado r da pupila da íris contém receptores C\', e a sua
ativação por drogas como a fenilefrina provoca midríase (Fig. 6.9).
Os estimulantes C\' e 13também exercem efeitos importantes sobre
a pressão intra-ocular. Evidências atuais sugerem que os agonistas
C\' aumentam o efluxo de humor aquoso do olho, enquanto os an-
ragonistas 13diminuem a produção de humor aquoso. Esses efeitos
são importantes no tratamento do glaucoma (ver Capo 10), uma
importante causa de cegueira. Os estimulantes 13relaxam o múscu-
lo ciliar em menor grau, causando redução insignificante na aco-
modação. Além disso, os agentes adrenérgicos podem proteger di-
retamente as células neuronais na retina.
Trato Respiratório
O músculo liso brônquico contém receptores 132que causam rela-
xamento. A ativação desses receptores resulta em broncodilatação
 110 / FARMACOLOGIA

Quadro 9.4 Respostas cardiovasculares a aminas Glândulas Exócrinas

simpaticomiméticas1
As glândulas salivares contêm receptores adrenérgicos que regulam
Fenile- Adrena- Isoprote- a secreção de amilase e de água. Todavia, certos fármacos simpati-
frina lina renol
comiméticos, como, por exemplo, a clonidina, produzem sintomas
Resistência vascular (tônus) de boca seca. O mecanismo desse efeito permanece incerto; é pro-
Cutânea, membranas 11 11 o vável que os efeitos sobre o sistema nervoso central sejam responsá-
mucosas «(X)
veis, embora possa haver contribuição de efeitos periféricos.
Músculo esquelético (13" (X) 1 t ou t
Renal «(X, 13) 1 t As glândulas sudoríparas apócrinas, que se localizam nas palmas
11 t ou I' das mãos e em algumas outras áreas, respondem a estimulantes dos
Esplâncnica «(X)
Resistência periférica total 111
1
t ou
1
I' receptores adrenérgicos, com aumento na produção de suor. Tra-
Tônus venoso «(X, 13) ta-se de glândulas apócrinas não envolvidas na termorregulação, que
Cardíaca estão habitualmente associadas a estresse psicológico. (As glându-
Contratilidade (131) o ou 1 111 111 las sudoríparas écrinas termorreguladoras, de distribuição difusa, são
Freqüência cardíaca t t (reflexo 1 ou t 111 reguladas por nervos pós-ganglionares colinérgicos simpdticos, que
(predominantemente 13,)
Volume sistólico t, 1
O,vaga I) t 1 ativam os receptores colinérgicos muscarínicos; ver Capo 6.)
Débito cardíaco t 1 11
Pressão arterial
Efeitos Metabólicos
Média t 1 t t
Diastólica 11 t ou t' t t Os agentes simpaticomiméticos exercem efeitos importantes sobre
Sistólica 11 t 1 O ou t o metabolismo intermediário. A ativação dos receptores 13adrenér-
Pressão do pulso O t 1 11 gicos nas células adiposas resulta em aumento da lipólise, com libe-
'i = aumento; t = diminuição;
O = nenhuma alteração. ração aumentada de ácidos graxos livres e glicerol no sangue. Os
'Pequenas doses produzem uma redução, enquanto doses altas causam aumento. receptores 133-adrenérgicos desempenham um papel na mediação
dessa resposta. Surgiu considerável interesse no desenvolvimento de
agonistas seletivos dos receptores 133' que poderiam ser úteis em
(ver Capo 20 e Quadro 9.3). Os vasos sangüíneos da mucosa das algumas doenças metabólicas. Os lipócitos humanos também con-
vias respiratórias superiores contêm receptores a; a ação desconges- têm receptores a2, que inibem a lipólise ao diminuir o cAMP in-
tionante dos estimulantes dos receptores adrenérgicos é clinicamente tracelular. Os agentes simpaticomiméticos intensificam a glicoge-
útil (ver Farmacologia Clínica). nólise no fígado, com conseqüente aumento da liberação de glico-
se na circulação. No fígado humano, os efeitos das catecolaminas
Trato Gastrintestinal são provavelmente mediados, em grande parte, pelos receptores 13,
embora os receptores al também possam desempenhar algum pa-
É possível produzir relaxamento do músculo liso gastrintestinal com pel. As catecolaminas em altas concentrações também podem cau-
agentes a e l3-estimulantes. Os receptores 13, que parecem estar sar acidose metabólica. A ativação dos receptores 132-adrenérgicos
localizados diretamente nas células musculares lisas, medeiam o pela adrenalina endógena ou por agentes simpaticomiméticos pro-
relaxamento através de hiperpolarização e diminuição da atividade move a captação de potássio no interior das células, resultando em
em espícula nessas células. Os estimulantes a, particularmente os queda do potássio extracelular. Isso pode produzir queda da con-
agonistas az-seletivos, diminuem a atividade muscular indiretamente centração plasmática de potássio durante situações de estresse, ou
através da redução pré-sináptica da liberação de acetilcolina e, pos- proteger o organismo contra uma elevação do potássio plasmático
sivelmente, de outros estimulantes no sistema nervoso entérico (ver durante o exercício. O bloqueio desses receptores pode acentuar a
Capo 6). A resposta mediada pelos receptores a tem, provavelmen- elevação do potássio plasmático que ocorre durante o exercício físi-
te, maior significado farmacológico do que a resposta a estimulan- co. Os receptores 13e os receptores a2 expressos nas ilhotas pancre-
tes 13.Os receptores a2 também podem diminuir o fluxo de água e áticas tendem a aumentar e a diminuir a secreção de insulina, res-
de sal para a luz do intestino. pectivamente, embora o principal regulador da liberação de insuli-
na seja a concentração plasmática de glicose.
Trato Geniturinário
Efeitos sobre a Função Endócrina
O útero humano contém receptores a e 132'A capacidade dos re- ea Leucocitose
ceptores 13 de mediar o relaxamento pode ser clinicamente útil
durante a gravidez (ver Farmacologia Clínica). A base da bexiga, o As catecolaminas atuam como importantes reguladores endógenos
esfíncter uretral e a próstata contêm receptores a, que medeiam a da secreção hormonal de diversas glândulas. Conforme assinalado
contração e, portanto, promovem a continência urinária. O subti- anteriormente, a secreção de insulina é estimulada pelos receptores
po específico de receptor aI envolvido na mediação da constrição 13e inibida pelos receptores a2• De forma semelhante, a secreção
da base da bexiga e da próstata permanece incerto; todavia, é pro- de renina é estimulada pelos receptores 13, e inibida pelos recepto-
vável que os receptores alA possam desempenhar um papel impor- res a2; com efeito, os antagonistas dos receptores 13podem dimi-
tante. Os receptores 132da parede vesical medeiam um relaxamen- nuir a renina plasmática e a pressão arterial em pacientes com hi-
to. A ejaculação depende da ativação normal dos receptores a (e, pertensão, pelo menos em parte, através desse mecanismo. Os re-
possivelmente, do receptor purinérgico) no dueto deferente, nas ceptores adrenérgicos também modulam a secreção de hormônio
vesículas seminais e na próstata. A detumescência do tecido erétil paratireoidiano, calcitonina, tiroxina e gastrina; todavia, a impor-
que normalmente ocorre após a ejaculação também é produzida pela tância fisiológica desses mecanismos de controle é provavelmente
noradrenalina (e, possivelmente, pelo neuropeptídio Y) liberada dos limitada. A adrenalina e agentes relacionados em altas concentra-
nervos simpáticos. A ativação a parece exercer um efeito de de tu- ções causam leucocitose, em parte, ao promover a desmarginação
mescência semelhante sobre o tecido erétil em fêmeas de animais. dos leucócitos seqüestrados da circulação geral.
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central
A ação dos agentes simpaticomiméticos sobre o sistema nervoso
central varia acentuadamente, dependendo de sua capacidade de
atravessar a barreira hematoencefálica. As catecolaminas são quase
totalmente excluídas por essa barreira, e são observados efeitos sub-
jetivos sobre o sistema nervoso central apenas com taxas máximas
de infusão. Esses efeitos incluem desde "nervosismo" até "uma sen-
sação de desastre iminente", isto é, sensações consideradas indese-
jáveis. Além disso, os efeitos periféricos de agonistas dos receptores
13adrenérgicos, como taquicardia e tremor, assemelham-se às ma-
nifestações somáticas da ansiedade. Em contraste, as não-catecola-
minas com ações indiretas, como as anfetaminas, que penetram
facilmente no sistema nervoso central a partir da circulação, pro-
duzem efeitos qualitativamente muito diferentes sobre o sistema
nervoso central. Essas ações incluem desde leve estado alerta, com
maior atenção para tarefas monótonas, elevação do humor, insô-
nia, euforia e anorexia até um comportamento psicótico totalmen-
te desenvolvido. Esses efeitos não são facilmente atribuídos a ações
mediadas pelos receptores a ou 13e podem representar uma inten-
sificação dos processos mediados pela dopamina ou outrOS efeitos
dessas drogas no sistema nervoso central.
DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS ESPECíFICAS
Catecolaminas
A epinefrina (adrenalina) é um vasoconstritor e estimulante cardía-
co muito potente. A elevação da pressão arterial sistólica, que ocorre
após a liberação ou administração de adrenalina, é causada pelas suas
ações inotrópica e cronotrópica positivas sobre o coração (predomi-
nantemente pelos receptores 131)e pela vasoconsuição induzida em
muitos leitos vasculares (receptores a). A adrenalina também ativa
os receptores 132em alguns vasos (por exemplo, vasos sangüíneos dos
músculos esqueléticos), resultando em sua dilatação. Por conseguin-
te, a resistência periférica total pode diminuir, explicando a queda da
pressão diastólica que algumas vezes é observada com a injeção de
adrenalina (Fig. 9.6; Quadro 9.4). A ativação desses receptores 132no
músculo esquelético contribui para o aumento do fluxo sangüíneo
durante o exercício físico. Em condições fisiológicas, a adrenalina atua,
em grande parte, como hormônio; após a sua liberação da medula
supra-renal no sangue, a adrenalina atua sobre células distantes.
A norepinefrina (levarterenol, noradrenalina) e a adrenalina
apresentam efeitos semelhantes sobre os receptores 131do coração,
com potência também semelhante nos receptores a. A noradrena-
lina tem relativamente pouco efeito sobre os receptores 132' Por
conseguinte, a noradrenalina aumenta a resistência periférica e a
pressão arterial tanto sistólica quanto diastólica. Os reflexos vagais
compensatórios tendem a superar os efeitos cronotrópicos positi-
vos diretos da noradrenalina; todavia, os efeitos inotrópicos positi-
vos sobre o coração são mantidos (Quadro 9.4).
O isoproterenol (isoprenalina) é um agonista muito potente dos
receptores 13,que exerce pouco efeito sobre os receptores a. A dro-
ga possui ações cronotrópica e inotrópica positivas. Como o iso-
proterenol ativa quase exclusivamente os receptores 13,trata-se de
um potente vaso dilatado r. Essas ações determinam uma acentuada
elevação do débito cardíaco associada a uma queda da pressão dias-
tólica e arterial média e menor redução ou leve elevação da pressão
sistólica (Quadro 9.4; Fig. 9.6).
A dopamina, o precursor metabólico imediato da noradrenali-
na, ativa os receptores DI em vários leitos vasculares, resultando em
vasodilatação. O efeito sobre o fluxo sangüíneo renal pode ter va-
lor clínico, embora não se tenha certeza disso. Não se sabe até que
ponto a ativação dos receptores D2 pré-sinápticos, que suprimem a
E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 111
liberação de noradrenalina, contribui para esses efeitos. Além dis-
so, a dopamina ativa os receptores 131no coração. Em doses baixas,
pode ocorrer diminuição da resistência periférica. Com taxas mais
altas de infusão, a dopamina ativa os receptores a vasculares, resul-
tando em vasoconstrição, incluindo no leito vascular renal. Por
conseguinte, em elevada taxa de infusão, a dopamina pode imitar
as ações da adrenalina.
O fenoldopam é um agonista dos receptores DI> que provoca
seletivamente vasodilatação periférica em alguns leitos vasculares.
A indicação primária do fenoldopam consiste na administração
intravenosa do fármaco para tratamento da hipertensão grave (Cap.
ll). As infusões contínuas do fármaco exercem efeitos imediatos
sobre a pressão arterial.
Os agonistas da dopamina com ações centrais possuem valor
considerável no tratamento da doença de Parkinson e prolactine-
mia. Esses fármacos são discutidos nos Caps. 28 e 37.
A dobutamina é uma catecolamina sintética relativamente
13I-seletiva. Conforme discutido adiante, a dobutamina também
atIva os receptores aI'
Outros Simpaticomiméticos
Esses fármacos são de interesse, em virtude de suas características
farmacocinéticas (atividade oral, distribuição no sistema nervoso
central) ou de sua seletividade relativa por subclasses específicas de
receptores.
A fenilefrina foi anteriormente descrita como exemplo de ago-
nista a relativamente puro (Quadro 9.2). Atua diretamente sobre
os receptores. Como não se trata de um derivado catecólico (Fig.
9.4), a fenilefrina não é inativada pela COMT e apresenta duração
de ação muito mais prolongada que as catecolaminas. Trata-se de
um midriático e descongestionante eficaz, que pode ser utilizado
para elevar a pressão arterial (Fig. 9.6).
A metoxamina atua farmacologicamente como a fenilefrina, visto
que se trata predominantemente de um agonista dos receptores aI
de ação direta. Pode causar elevação prolongada da pressão arterial,
devido à vasoconstrição; além disso, provoca bradicardia mediada
vagalmente. A metoxamina é disponível para uso parenteral; toda-
via, as aplicações clínicas do fármaco são raras e limitam-se a esta-
dos hipotensivos.
A midodrina é uma pró-droga, que é enzimaticamente hidroli-
sada a desglimidodrina, um agonista seletivo dos receptores aI' A
concentração máxima de desglimidodrina é alcançada cerca de 1
hora após a administração de midodrina. A midodrina é principal-
mente indicada para tratamento da hipotensão postural, tipicamente
causada por comprometimento da função do sistema nervoso au-
tônomo. Enquanto o fármaco é eficaz na redução da queda da pres-
são arterial quando o paciente está em posição ortostática, pode
causar hipertensão com o indivíduo em decúbito.
A efedrina é encontrada em várias plantas e vem sendo utilizada
na China há mais de 2.000 anos. Foi introduzida na medicina oci-
dental em 1924 como primeira droga simpaticomimética ativa por
via oral. É encontrada no Ma-huang, um fitoterápico popular (ver
Capo 65). O Ma-huang contém múltiplos alcalóides semelhantes à
efedrina, além da própria efedrina. Como se trata de uma
fenilisopropilamina não-catecólica (Fig. 9.4), a efedrina possui alta
biodisponibilidade e duração de ação relativamente longa - de vá-
rias horas, em lugar de minutos. Como no caso de muitas outras
fenilisopropilaminas, uma fração significativa da droga é excretada
em sua forma inalterada na urina. Por ser uma base fraca, a sua
excreção pode ser acelerada mediante acidificação da urina.
A efedrina não tem sido extensamente estudada em seres huma-
nos, a despeito de sua longa história de uso. A sua capacidade de
112 / FARMACOLOGIA
ativar os receptores 13é provavelmente responsável pelo seu uso
anterior na asma. Devido a seu acesso ao sistema nervoso central,
atua como estimulante leve. A ingestão de alcalóides da efedrina
contidos no Ma-huang tem levado a uma preocupação quanto à
segurança desse fitoterápico. A pseudo-efedrina, um dos quatro
enantiômeros da efedrina, é disponível sem prescrição médica como
componente de muitas misturas descongestionantes.
A xilometazolina e a oximetazolina são agonistas a de ação di-
reta. Essas drogas têm sido utilizadas como descongestionantes tó-
picos, em virtude de sua capacidade de promover constrição da
mucosa nasal. Quando tomada em altas doses, a oximetazolina pode
causar hipotensão, presumivelmente devido a um efeito central se-
melhante ao da clonidina (Cap. 11). (Conforme mostrado no
Quadro 9.1, a oximetazolina possui afinidade significativa pelos
receptores a2A-)
A anfetamina é uma fenilisopropilamina (Fig. 9.4), cuja im-
portância principal decorre de seu uso e abuso como estimulante
do sistema nervoso central (ver Capo 32). Sua farmacocinética as-
semelha-se à da efedrina; todavia, a anfetamina penetra com muita
facilidade no sistema nervoso central, onde exerce efeitos estimu-
lantes acentuados sobre o humor e o estado de alerta, com efeito
depressor sobre o apetite. Suas ações periféricas são mediadas pri-
mariamente pela liberação de catecolaminas. A metanfetamina (N
metilanfetamina) é muito semelhante à anfetamina, com relação
ainda maior entre ações centrais e periféricas. A fendimetrazina
(ver Fig. 32.1) é uma variante da fenilisopropilamina, com efei-
tos semelhantes aos da anfetamina. Foi promovida como anore-
xígeno, bem como droga popular de abuso. O metilfenidato e a
pemolina são variantes da anfetamina, cujos principais efeitos far-
macológicos e potencial de abuso assemelham-se aos da anfeta-
mina. Essas duas drogas parecem ser eficazes em algumas crian-
ças com distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ver Far-
macologia Clínica). A pemolina deve ser utilizada com muita cau-
tela, devido à sua associação à insuficiência hepática potencialmen-
te fatal. O modafinil é uma nova droga com semelhanças e dife-
renças em relação à anfetamina. Exerce efeitos significativos so-
bre os receptores alE centrais; todavia, além disso, parece afetar
as sinapses GABAérgica, glutaminérgica e serotoninérgica (ver Far-
macologia Clínica). A fenilpropanolamina (PPA) é uma droga
simpaticomimética que tem sido utilizada durante muitos anos
BETA,·SElETIVOS
BETAz·SELETIVOS
Ritodrina
Fig. 9.7 Exemplos
como medicamento adquirido sem receita médica em numerosas
medicações para redução do peso corporal e resfriado. Nos Esta-
dos Unidos, teve a sua venda proibida sem prescrição médica,
devido a preocupações quanto a sua associação a casos de aciden-
te vascular cerebral hemorrágico.
Drogas Simpaticomiméticas com
Seletividade para Receptores
Os agonistas a2-seletivos têm a importante capacidade de reduzir a
pressão arterial através de ações no sistema nervoso central, embora
sua aplicação local direta a um vaso sangüíneo possa causar vaso-
constrição. Esses fármacos (por exemplo, clonidina, metildopa,
guanfacina, guanabenz) mostram-se úteis no tratamento da hiper-
tensão (e de algumas outras condições) e são discutidos no Capo 11.
A dexmedetomidina é um agonista a2-seletivo de ação central, in-
dicado para sedação de pacientes inicialmente intubados e subme-
tidos a ventilação mecânica durante o tratamento numa unidade
de tratamento intensivo.
Os agonistas l3-seletivos são muito importantes, devido à sepa-
ração que foi obtida dos efeitos 131e 132(Quadro 9.2). Embora seja
incompleta, essa separação é suficiente para diminuir os efeitos
adversos em várias aplicações clínicas.
Os agentes 131-seletivosincluem a dobutamina e um agonista
parcial, o prenalterol (Fig. 9.7). Como são menos eficazes na ativa-
ção dos receptores 132vasodilatadores, podem aumentar o débito
cardíaco, com taquicardia reflexa menos intensa do que a que ocorre
com agonistas 13não-seletivos, como o isoproterenol. A dobutami-
na consiste em dois isômeros, administrados na forma de mistura
racêmica. O isômero (+) é um potente agonista 131e antagonista
dos receptores aI' O isômero (-) é um potente agonista aI' capaz
de produzir vasoconstrição significativa quando administrado iso-
ladamente. Essa ação tende a reduzir a vasodilatação e também pode
contribuir para a ação inotrópica positiva causada pelo isômero com
atividade predominante nos receptores 13.Uma importante limita-
ção dessas drogas - bem como de outros fármacos simpaticomimé-
ticos de ação direta - consiste no possível desenvolvimento de tole-
rância a seus efeitos com uso prolongado e probabilidade de que a
estimulação cardíaca crônica em pacientes com insuficiência cardí-
aca possa agravar a evolução a longo prazo.
HO
-o~ -
2 I
O-CH -CH-CH2-NH-CH(CH3f2
OH
Prenalterol
Terbutalina
de agonistas [3, e [32·seletivos.
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORESADRENÉRGICOS E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 113

Quadro 9.5 Alimentos aos quais se atribui elevado teor de concentrações em alimentos fermentados, como queijos (Quadro
tiramina ou outros agentes simpaticomiméticos. Num 9.5). A tiramina é rapidamente metabolizada pela MAO no fíga-
paciente em uso de inibidor irreversível da MAO, a presença do, sendo normalmente inativa quando tomada por via oral, em
de 20-50 mg de tiramina numa refeição pode elevar virtude do efeito de primeira passagem muito elevado, isto é, com
significativamente a pressão arterial (ver também Capo 30). baixa biodisponibilidade. Quando administrada por via parenteral,
Observe que apenas o queijo, a salsicha, o peixe em possui ação simpaticomimética indireta, causada pela liberação de
conserva e os suplementos de levedura contêm tiramina catecolaminas armazenadas. Por conseguinte, seu espectro de ação
suficiente para serem consistentemente perigosos. Isso não assemelha-se ao da noradrenalina. Em pacientes tratados com ini-
afasta a possibilidade de que algumas preparações de bidores da MAO - particularmente inibidores da isoforma MAO-
outros alimentos possam conter quantidades de tiramina A -, esse efeito da tiramina pode ser acentuadamente intensifica-
significativamente acima da média do, resultando em elevações pronunciadas da pressão arterial. Isso
Conteúdo de Tiramina ocorre devido ao aumento da biodisponibilidade da tiramina e das
Alimento reservas neuronais de catecolaminas. Os pacientes em uso de inibi-
de uma Porção Média
dores da MAO devem ter muita cautela para evitar o consumo de
Cerveja (Nenhum dado) alimentos contendo tiramina. Existem diferenças nos efeitos de
vários inibidores da MAO sobre a biodisponibilidade da tiramina,
Feijão em geral, feijão tipo fava Desprezível (mas contém
dopamina) e os antagonistas específicos de isoformas ou reversíveis podem ser
..... , " .
mais seguros (ver Caps. 28 e 30) .
Queijo natural ou curado Zero a 130 mg (o Cheddar,
Gruyére e Stilton
apresentam conteúdo
particularmente alto)

Fígado de galinha Zero a 9 mg

11.FARMACOLOGIA CLíNICA
Chocolate Desprezível (mas contém DOS FÁRMACOS
feniletilamina)
SIMPATICOMIMÉTICOS
Salsicha, fermentada (por exemplo, Zero a 74 mg
salame, pepperoni, salsicha
de verão) O princípio racional para o uso das drogas simpaticomiméticas na
terapia baseia-se no conhecimento dos efeitos fisiológicos das cate-
Peixe defumado ou em conserva Zero a 198 mg colaminas sobre os tecidos. A seleção de determinado fármaco sim-
(por exemplo, arenque em
conserva) paticomimético entre a enorme variedade de compostos disponí-
veis depende de diversos fatores, como necessidade de ativação dos
Escargot (Nenhum dado) receptores a, 131ou 132;duração de ação desejada; e via de adminis-
tração preferida. As drogas simpaticomiméticas são muito poten-
Vinho (tinto) Zero a 3 mg
tes e podem exercer efeitos profundos numa variedade de sistemas
Levedura (por exemplo, suplementos 2-68 mg de órgãos, particularmente o coração e a circulação periférica. Por
de levedura de cerveja dietética) conseguinte, recomenda-se muita cautela quando esses agentes são
administrados por via parenteral. Na maioria dos casos, é necessá-
rio proceder a uma cuidadosa monitorização da resposta farmaco-
lógica para determinar a dose apropriada, em vez de utilizar doses
Os agentes 132-seletivos conquistaram um importante lugar de fixas do fármaco, particularmente quando este estiver sendo infun-
destaque no tratamento da asma e são discutidos no Capo 20. Ou- dido. Em geral, é desejável utilizar a dose mínima necessária para
tra aplicação consiste na produção de relaxamento uterino no tra- obter a resposta desejada. Os efeitos adversos dessas drogas geral-
balho de parto prematuro (ritodrina; ver adiante). As Figs. 9.7 e 20.4 mente podem ser compreendidos em termos de seus efeitos fisioló-
fornecem alguns exemplos de drogas 132-seletivas de uso atual; muitas gicos conhecidos.
outras já estão disponíveis ou encontram-se em fase de pesquisa.
Apl icações Cardiovascu lares
Simpaticomiméticos Especiais
A. CONDiÇÃO EM QUE É NECESSÁRIO AUMENTAR O
A cocaína é um anestésico local com ação simpaticomimética peri-
FLUXO SANGüíNEO OU A PRESSÃO ARTERIAL
férica, que resulta da inibição da recaptação do transmissor nas si-
napses noradrenérgicas (ver Capo 6). Penetra rapidamente no siste- Pode ocorrer hipotensão numa variedade de contextos, como re-
ma nervoso central e produz um efeito semelhante ao da anfetami- dução do volume sangüíneo, arritmias cardíacas, doença neuroló-
na, de duração mais curta e de maior intensidade. A principal ação gica, reações adversas a medicações, como agentes anti-hipertensi-
da cocaína sobre o sistema nervoso central consiste em inibir a re- vos e infecção. Se for mantida a perfusão cerebral, renal e cardíaca,
captação da dopamina em neurônios dos "centros do prazer" do a hipotensão em si geralmente não exige tratamento direto vigoro-
cérebro. Essas propriedades, e o fato de que a cocaína pode ser fu- so. Com efeito, a estratégia correta consiste habitualmente em co-
mada, "cheirada" ou injetada para obter um rápido início de seus locar o paciente em decúbito e em assegurar um volume de líquido
efeitos, fizeram dela uma droga de acentuado abuso (ver Capo 32). adequado, enquanto o problema primário está sendo determinado
É interessante assinalar que camundongos com knockout para o e tratado. O uso de agentes simpaticomiméticos simplesmente para
transportador de dopamina ainda auto-administram cocaína, su- elevar uma pressão arterial que não representa uma ameaça imedi-
gerindo que a droga pode ter alvos farmacológicos adicionais. ata ao paciente pode aumentar a morbidade (ver Toxicidade das
A tiramina (ver Fig. 6.5) é um subproduto normal do metabo- Drogas Simpaticomiméticas, adiante). Pode-se utilizar agentes sim-
lismo da tirosina no organismo. É também encontrada em altas paticomiméticos numa emergência hipotensiva para preservar o
 114 / FARMACOLOGIA
fluxo sangüíneo cerebral e coronariano. Essas situações podem sur-
gir em hemorragias graves, lesão da medula espinhal ou superdosa-
gem de agentes anti-hipertensivos ou depressores do sistema ner-
voso central. Em geral, o tratamento é de curta duração, enquanto
está sendo administrado sangue ou o líquido intravenoso apropri-
ado. Nessa situação, se houver necessidade de vasoconstrição, po-
dem ser utilizados agonistas a de ação direta, como noradrenalina,
fenilefrina ou metoxamina. Para o tratamento da hipotensão ortos-
tática crônica, a efedrina oral tem sido a terapia tradicional. A mi-
dodrina, um agonista a ativo por via oral, pode constituir o simpa-
ticomimético preferido nessa situação, se estudos adicionais con-
firmarem a sua segurança e eficácia a longo prazo.
O choque é uma complexa síndrome cardiovascular aguda, que
resulta em redução crítica da perfusão dos tecidos vitais e numa
ampla gama de efeitos sistêmicos. Em geral, o choque está associa-
do à hipotensão, alteração do estado mental, oligúria e acidose
metabólica. Quando não tratado, o choque geralmeme progride
para um estado de deterioração refratária e para morte. Os três prin-
cipais mecanismos responsáveis pelo choque consistem em hipo-
volemia, insuficiência cardíaca e alteração da resistência vascular. A
reposição de volume e o tratamento da doença subjacente consti-
tuem a base do tratamento do choque. Embora as drogas simpati-
comiméticas tenham sido utilizadas no tratamento de praticamen-
te todas as formas de choque, a sua eficácia continua sendo incerta.
Na maioria das formas de choque, a vasoconstrição mediada pelo
sistema nervoso simpático já é intensa. Com efeiro, o empenho para
reduzir em lugar de aumentar a resistência periférica pode ser mais
produtivo se for melhorada a perfusão cerebral, coronariana e re-
nal. A decisão quanto ao uso de vasoconstrirores ou de vaso dilata-
dores deve ser romada com base nas informações sobre a causa sub-
jacente, o que pode exigir monitorização invasiva.
O choque cardiogênico, que habitualmente é causado por in-
farto maciço do miocárdio, possui prognóstico sombrio. Em algu-
mas circunstâncias, tem sido utilizada a perfusão mecanicamente
assistida, bem como a cirurgia cardíaca de emergência. A reposição
líquida ideal exige a monirorização da pressão capilar pulmonar em
cunha e outros parâmetros da função cardíaca. Os agentes inotró-
picos positivos, como a dopamina ou a dobutamina, podem desem-
penhar algum papel nessa situação. Quando administradas em do-
ses baixas a moderadas, essas drogas podem aumentar o débito car-
díaco e, em comparação com a noradrenalina, causam relativamente
pouca vasoconstrição periférica. O isoproterenol aumenta a freqüên-
cia e o trabalho cardíacos mais do que a dopamina ou a dobutami-
na. Ver o Capo 13 e o Quadro 13.6 para uma discussão do choque
associado ao infarto do miocárdio.
Infelizmente, o paciente em estado de choque pode não respon-
der a nenhuma dessas manobras terapêuticas; nesse contexro, é gran-
de a tentação de usar vasoconstritores para manter a pressão arteri-
al adequada. Embora se possa melhorar a perfusão coronariana, esse
ganho pode ser anulado pelo aumento das demandas de oxigênio
do miocárdio, bem como por uma vasoconstrição mais acentuada
dos vasos sangüíneos nas vísceras abdominais. Por conseguinte, a
terapia no choque deve ter por objetivo melhorar ao máximo a
perfusão tecidual, e não a pressão arterial.
B. CONDiÇÕES NAS QUAIS É NECESSÁRIO REDUZIR O
FLUXO SANGüíNEO
A redução do fluxo sangüíneo regional é desejável para obter uma
hemostasia na cirurgia, para reduzir a difusão de anestésicos locais
fora do local de administração e para diminuir a congestão das
mucosas. Em todos esses casos, a ativação dos receprores aé dese-
jável, e a escolha do fármaco depende da eficácia máxima necessá-
ria, da duração de ação desejável e da via de administração.
A hemostasia farmacológica eficaz, que é freqüentemente ne-
cessária para cirurgias da face, orais e nasofaríngeas, exige fárma-
cos de alta eficácia que possam ser administrados em alta concen-
tração por aplicação local. Em geral, a adrenalina é aplicada topi-
camente em compressas nasais (para a epistaxe) ou em fio dental
(para gengivectomia). A cocaína é ainda utilizada algumas vezes
na cirurgia nasofaríngea, visto que combina um efeito hemostáti-
co com anestesia local. Em certas ocasiões, a cocaína é misturada
com adrenalina para obter-se um grau máximo de hemostasia e
anestesia local.
A associação de agonistas a com alguns anestésicos locais pro-
longam acentuadamente a duração do bloqueio nervoso por infil-
tração; assim, é possível reduzir a dose total de anestésico local (e a
probabilidade de roxicidade). O agente preferido para essa aplica-
ção é a adrenalina, 1:200.000; todavia, a noradrenalina, a fenilefri-
na e outros agonistas a também têm sido utilizados. Podem ocor-
rer efeitos sistêmicos sobre o coração e a vasculatura periférica,
mesmo com a administração local dessas drogas.
Os descongestionantes das mucosas consistem em agonistas a
que reduzem o desconforto da febre do feno e, em menor grau, o
resfriado comum ao diminuir o volume da mucosa nasal. Esses efei-
ros são provavelmente mediados por receptores a]. Infelizmente, o
uso desses fármacos pode ser acompanhado de hiperemia de rebo-
te, e o uso tópico repetido de altas concentrações pode resultar em
alterações isquêmicas das mucosas, provavelmente em conseqüên-
cia da vasoconstrição das artérias nutrícias. A constrição desses va-
sos pode envolver a ativação dos receptores 0'2' Por exemplo, a fe-
nilefrina é freqüentemente utilizada em descongestionantes nasais
na forma de spray. Pode-se obter uma duração de ação mais pro-
longada - à custa de concentrações locais muito menores e efeitos
potenciais maiores sobre o coração e o sistema nervoso central- pela
administração oral de fármacos como a efedrina ou um de seus isô-
meros, a pseudo-efedrina. Os descongestionantes tópicos de ação
prolongada incluem a xilometazolina e a oximetazolina. Todos es-
ses descongestionantes das mucosas são disponíveis como produ-
ros adquiridos sem receita médica.
C. APLICAÇÕES CARDíACAS
As catecolaminas, como o isoproterenol e a adrenalina, têm sido
utilizadas no tratamento de emergência temporário do bloqueio
cardíaco complero e parada cardíaca. A adrenalina pode ser útil na
parada cardíaca, em parte devido à redistribuição do fluxo sangüí-
neo durante a reanimação cardiopulmonar para as coronárias e o
cérebro. Todavia, os marca-passos eletrônicos são mais seguros e
também mais eficazes no bloqueio cardíaco, devendo ser colocados
o mais rápido possível se houver qualquer indicação de bloqueio
de alro grau contínuo.
A insuficiência cardíaca pode responder aos efeitos inotrópicos
positivos de fármacos como a dobutamina. Essas aplicações são
discutidas no Capo 13. O desenvolvimento de tolerância ou de des-
sensibilização constitui uma importante limitação ao uso das cate-
colaminas na insuficiência cardíaca.
Aplicações Pulmonares
Um dos usos mais importantes dos agentes simpaticomiméticos
consiste na terapia da asma brônquica. Esse uso é discutido no Capo
20. Para essa indicação, dispõem-se de drogas não-seletivas (adre-
nalina), de agentes 13-seletivos (isoproterenol) e de agentes 132-sele-
tivos (metaproterenol, terbutalina, albuterol). Na atualidade, os
outros simpaticomiméticos além dos agentes 132-seletivos são rara-
mente utilizados, devido à sua tendência a produzir mais efeitos
adversos do que as drogas seletivas.
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
,-- ---- -- -
APLICAÇÃO
--- --- -- .. -- -- DA
-- FARMACOLOGIA
-- ---
BÁSICA
A síndrome de Horner é uma condição - geralmente unilateral -
que resulta da interrupção dos nervos simpáticos da face. Os efei-
tos consistem em vasodilatação, ptose, miose e perda da sudore-
se do lado afetado. A síndrome pode ser causada por lesão pré-
ganglionar ou pós-ganglionar, como um tumor. O conhecimento
do local da lesão (pré- ou pós-ganglionar) ajuda a determinar a
melhor terapia.
A compreensão dos efeitos da desnervação sobre o metabolis-
mo dos neurotransmissores permite ao médico utilizar drogas para
localizar a lesão. Na maioria das situações, uma lesão localizada
num nervo irá provocar degeneração da porção dista I dessa fibra
e perda do transmissor contido na terminação nervosa degenera-
da - sem afetar os neurônios inervados pelas fibras. Por conseguin-
te, uma lesão pré-ganglionar deixa o neurônio adrenérgico pós-
ganglionar intacto, enquanto uma lesão pós-ganglionar resulta em
degeneração das terminações nervosas adrenérgicas e perda das
Anafilaxia
o choque anafllático e as reações imediatas (tipo I) relacionadas,
mediadas por IgE, afetam tanto o sistema respiratório quanto o
cardiovascular. A síndrome de broncoespasmo, congestão das mu-
cosas, angioedema e hipotensão grave em geral respondem rapida-
mente à administração parenteral de adrenalina, na dose de 0,3-
0,5 mg (0,3-0,5 mL de solução de adrenalina aI: 1.000). A injeção
intramuscular pode constituir a via de administração preferida, visto
que o fluxo sangüíneo cutâneo (e, portanto, a absorção sistêmica
da droga a partir de sua injeção subcutânea) pode ser imprevisível
nos pacientes hipotensos. Em alguns pacientes com comprometi-
mento da função cardiovascular, pode ser necessária a injeção in-
travenosa muito cautelosa de adrenalina. A adrenalina constitui o
agente de escolha devido à extensa experiência experimental e clí-
nica com a droga na anafilaxia, e pela sua propriedade de ativar os
receptores a, 131e 132'que podem ser rodos importantes para rever-
ter o processo fisiopatológico subjacente à anafllaxia. Os glicocor-
ticóides e os anti-histamínicos (agonistas dos receptores tanto Hj
quanto H2) podem ser úteis como terapia secundária na anafllaxia;
todavia, o tratamento inicial consiste em adrenalina.
Aplicações Oftálmicas
A fenilefrina é um agente midriático eficaz freqüentemente utiliza-
do para facilitar o exame da retina. Trata-se também de um des-
congestionante útil na hiperemia alérgica discreta e no prurido das
membranas conjuntivais. Os simpaticomiméticos administrados na
forma de gotas oftálmicas também são úteis para localizar a lesão
na síndrome de Horner. (Ver o Boxe, Aplicação da Farmacologia
Básica a um Problema Clínico.)
O glaucoma responde a uma variedade de fármacos simpati-
comiméticos e simpaticoplégicos. (Ver o boxe no Capo 10: Trata-
mento do Glaucoma.) A adrenalina e sua pró-droga, a dipivefri-
na, são raramente utilizadas hoje em dia, enquanto os agentes 13-
bloqueadores estão entre as terapias mais importantes. A apraclo-
nidina e a brimonidina são agonistas a2-seletivos, que também
reduzem a pressão intra-ocular e que foram aprovados para uso
no glaucoma. O mecanismo de ação dessas drogas no tratamento
do glaucoma permanece incerto; efeitos neuroprotetores diretos
podem estar envolvidos, além dos benefícios de reduzir a pressão
intra-ocular.
E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 115
- .. -- A UM PROBLEMA-- CLíNICO
---- --- --- ---- -- ----
catecolaminas nelas armazenadas. Como os simpaticomiméticos
de ação indireta necessitam de reservas normais de catecolami-
nas, essas drogas podem ser utilizadas para testar a presença de
terminações nervosas adrenérgicas normais. A íris, por ser facil-
mente visível e responder aos simpaticomiméticos tópicos, cons-
titui um tecido de análise conveniente no paciente.
Se a lesão da síndrome de Horner for pós-ganglionar, os sim-
paticomiméticos de ação indireta (por exemplo, cocaína, hidróxi-
anfetamina) não irão dilatar a pupila anormalmente contraída -
devido à perda das catecolaminas das terminações nervosas na
íris. Por outro lado, ocorrerá dilatação da pupila em resposta à fe-
nilefrina, que atua diretamente sobre os receptores a no músculo
liso da íris. Um paciente com lesão pré-ganglionar, por outro lado,
irá apresentar uma resposta normal a ambas as drogas, visto que
as fibras pós-ganglionares e suas reservas de catecolaminas per-
manecem intactas nessa situação.
Aplicações Geniturinárias
Conforme assinalado anteriormente, os agentes 132-seletivos relaxam
o útero grávido. A ritodrina, a terbutalina e drogas semelhantes têm
sido utilizadas para suprimir o trabalho de parto prematuro. O
objetivo é retardar o parto por um tempo suficiente para assegurar
a maturação adequada do feto. Essas drogas podem retardar o tra-
balho de parto em vários dias, podendo proporcionar tempo sufi-
ciente para a administração de corticosteróides, que diminuem a
incidência da síndrome de angústia respiratória neonatal. Todavia,
a metanálise de estudos clínicos mais antigos e um estudo rando-
mizado sugerem que a terapia com agonistas 13pode não ter bene-
fício significativo sobre a mortalidade perinatal de lactentes, poden-
do aumentar a morbidade materna.
Em certas ocasiões, a terapia oral com simpaticomiméticos
mostra-se útil para o tratamento da incontinência por estresse. Pode-
se recorrer à efedrina ou pseudo-efedrina.
Aplicações para o Sistema Nervoso Central
Conforme assinalado anteriormente, as anfetaminas têm o efeito
de melhorar o humor (efeito euforizante). Esse efeito é responsá-
vel pelo abuso disseminado dessa droga e de alguns de seus análo-
gos (ver Capo 32). As anfetaminas também têm a ação de estimu-
lar o estado de vigília e adiar o sono, manifestando-se por maior
atenção a tarefas repetitivas e pela aceleração e dessincronização
do EEG. Uma aplicação terapêutica desse efeito é no tratamento
da narcolepsia. O modafinil, um novo substituto da anfetamina,
foi aprovado para uso na narcolepsia, e sustenta-se que esse fár-
maco tem menos inconvenientes (alterações excessivas do humor,
insônia, potencial de abuso) do que a anfetamina nessa condição.
O efeito desses fármacos como supressores do apetite é facilmen-
te demonstrado em animais experimentais. Em seres humanos obe-
sos, pode-se observar uma resposta inicial alentadora; todavia, não
há evidências de que se possa obter uma melhora a longo prazo
no controle do peso apenas com o uso de anfetaminas, particu-
larmente quando administradas por um período de tempo relati-
vamente curto. Uma aplicação final dos simpaticomiméticos ati-
vos no SNC é no distúrbio de hiperatividade com déficit de aten-
ção (DHDA) de crianças, uma síndrome comportamental pouco
definida e excessivamente diagnosticada, que consiste em curta
duração da atenção, comportamento físico hipercinético e pro-
116 / FARMACOLOGIA
blemas de aprendizado. Alguns pacientes com essa síndrome res-
pondem de modo satisfatório a baixas doses de metilfenidato e
agentes relacionados ou à clonidina. As formulações de liberação
prolongada do metilfenidato podem simplificar os esquemas po-
sológicos e aumentar a obediência do paciente à terapia, particu-
larmente a crianças de idade escolar. As evidências de vários estu-
dos clínicos sugerem que o modafinil também pode ser útil no
OHOA.
Outros Usos Terapêuticas
Embora o agonista (Xl clonidina seja utilizado primariamente no
tratamento da hipertensão (Cap. 11), foi constatada a eficácia do
fármaco no tratamento da diarréia em diabéticos com neuropatia
autônoma, talvez devido à sua capacidade de aumentar a absorção
de sal e de água pelo intestino. Além disso, a clonidina mostra-se
eficaz ao reduzir o desejo mórbido de narcóticos e álcool durante a
abstinência e também pode facilitar a interrupção do fumo de ci-
garros. A clonidina também tem sido utilizada para diminuir as
ondas de calor da menopausa e está sendo usada experimentalmen-
te para reduzir a instabilidade hemodinâmica durante a anestesia
geral. A dexmedetomidina está indicada para sedação em situações
de tratamento intensivo.
TOXICIDADE DAS DROGAS
SIMPATICOMIMÉTICAS
Os efeitos adversos dos agonistas dos receptores adrenérgicos cons-
tituem, basicamente, extensões de seus efeitos farmacológicos no
sistema cardiovascular e no sistema nervoso central.
Os efeitos adversos cardiovasculares observados com fármacos
pressores administrados na forma de infusão intravenosa consistem
em acentuada elevação da pressão arterial, que pode causar aumen-
to do trabalho cardíaco que, por sua vez, pode precipitar isquemia
e insuficiência cardíacas. As drogas estimulantes dos receptores 13
de administração sistêmica podem causar taquicardia sinusal e até
mesmo provocar arritmias ventriculares graves. Os fármacos sim-
paticomiméticos podem provocar lesão do miocárdio, particular-
mente após infusão prolongada. Recomenda-se ter cautela especial
em pacientes idosos ou naqueles com hipertensão ou coronariopa-
tia. Para evitar respostas farmacológicas excessivas, é essencial mo-
nitorizar a pressão arterial quando se administram fármacos simpa-
ticomiméticos por via parenteral.
Se um efeito simpaticomimético adverso exigir a sua reversão
urgente, pode-se utilizar um antagonista específico dos receptores
adrenérgicos (ver Capo 10).
Raramente, observa-se a ocorrência de toxicidade do sistema
nervoso central com o uso de catecolaminas ou drogas como a fe-
nilefrina. Em doses moderadas, as anfetaminas provocam comu-
mente agitação, tremor, insônia e ansiedade; em altas doses, pode
ser induzido um estado paranóide. A cocaína pode precipitar con-
vulsões, hemorragia cerebral, arritmias ou infarto do miocárdio. A
terapia é discutida no Capo 59.
 DROGAS ATIVADORAS DOS RECEPTORESADRENÉRGICOS E OUTRAS DROGAS SIMPATICOMIMÉTICAS / 117

___________
-- --__
._-_---~~~-~~~çQ~-~-~!~~~-~!Y_~I_~~
. ------ _
Adrenalina (genérico, Adrenalin Chloride, outros) Fenoldopam (Corlopam)
Parenteral: 1:1.000 (1 mg/mL), 1:2.000 (0,5 mg/mL), 1:10.000 Parenteral: 10 mg/mL para infusão IV
(0,1 mg/mL), 1: 100.000 (0,01 mg/mL) para injeção Hidróxi-anfetamina (Paredrine)
Auto-injetor parenteral (Epipen): 1:2000 (0,5 mg/mL) Oftálmica: gotas a 1%
Oftálmica: gotas aO, 1,0,5, 1,2% Isoproterenol (genérico, Isuprel)
Nasal: gotas e spray a 0,1% Parenteral: 1:5.000 (0,2 mg/mL), 1:50.000 (0,02 mg/mL) para
Aerossol para broncoespasmo (Primatene Mist, Bronkaid injeção
Mist): 0,16, 0,2 mg/spray Mefentermina (Wyamine Sulfate)
Solução para aerossol: 1: 100 Parenteral: 15, 30 mg/mL para injeção
Anfetamina, mistura racêmica (genérico) Metanfetamina (Desoxyn)
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Oral: comprimidos de 5 mg
Oral (Adderall): misturas 1:1: 1: 1 de sulfato de anfetamina, Metaraminol (Aramine)
aspartato de anfetamina, sulfato de dextro-anfetamina e Parenteral: 10 mg/mL para injeção
sacarato de dextro-anfetamina, formuladas para conter um Metilfenidato (genérico, Ritalin, Ritalin-SR)
total de 5, 7,5, 10, 12,5, 15,20 ou 30 mg em comprimidos; Oral: comprimidos de 5, 10, 20 mg
ou 10, 20 ou 30 mg em cápsulas Oral de liberação prolongada: comprimidos de 10, 18, 20, 27,
Apraclonidina (Iopidine) 36, 54 mg; cápsulas de 20, 30, 40 mg
Tópica: soluções a 0,5, 1% Metoxamina (Vasoxyl)
Brimonidina (Alphagan) Parenteral: 20 mg/mL para injeção
Tópica: solução a 0,15,0,2% Midodrina (ProAmatine)
Dexmedetomidina (Precedex) Oral: comprimidos de 2,5, 5 mg
Parenteral: 100 fl-g/mL Modafinil (Provigil)
Dexmetilfenidato (rocalin) Oral: comprimidos de 100, 200 mg
Oral: Comprimidos de 2,5, 5, 1 mg ° Nafazolina (Privine)
Dextroanfetamina (genérico, Dexedrine) Nasal: gotas e spray a 0,05%
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Oftálmica: gotas a 0,012, 0,02, 0,03%
Oral de liberação prolongada: cápsulas de 5, 10, 15 mg Noradrenalina (genérico, Levophed)
Misturas orais com anfetamina: ver Anfetamina (Adderall) Parenteral: 1 mg/mL para injeção
Dipivefrina (genérico, Propine) Oximetazolina (genérico, Afrin, Neo-Synephrine 12 Hour,
Tópica: solução oftálmica a 0,1% outros)
Dobutamina (genérico, Dobutrex) Nasal: spraya 0,025, 0,05%
Parenteral: 12,5 mg/mL em frascos de 20 mL para injeção Oftálmica: gotas a 0,025%
Dopamina (genérico, Intropin) Pemolina (genérico, Cylert)
Parenteral: 40, 80, 160 mg/mL para injeção; 80, 160, 320 mg/ Oral: comprimidos de 18,75, 37,5, 75 mg; comprimidos
100 mL em soro glicosado a 5% para injeção mastigáveis de 37,5 mg
Efedrina (genérico) Pseudo-efedrina (genérico, Sudafed, outros)
Oral: cápsulas de 25 mg Oral: comprimidos de 30, 60 mg; cápsulas de 60 mg; xarope
Parenteral: 50 mg/mL para injeção de 15,30 mg/5 mL; gotas de 7,5 mg/0,8 mL
Nasal: spray a 0,25% Oral de liberação prolongada: comprimidos, cápsulas de 120,
Fendimetrazina (genérico) 240 mg
Oral: comprimidos, cápsulas de 35 mg; cápsulas de liberação Tetraidrozolina (genérico, Tyzine)
prolongada de 105 mg Nasal: gotas a 0,05, 0,1%
Fenilefrina (genérico, Neo-Synephrine) Oftálmica: gotas a 0,05%
Oral: comprimidos mastigáveis de 1 mg ° Xilometazolina (genérico, Otrivin, Neo-Synephrine Long-
Parenteral: 10 mg/mL para injeção Acting, Chlorohist LA)
Nasal: gotas e spray aO, 125,0,16,0,25,0,5, 1%; creme a 0,5% Nasal: gotas a 0,05, gotas e spray aO, 1%

'os agonistas ", utilizados na hipertensão estão relacionados no Capo 11 Os agonistas 13, utilizados na asma estão relacionados no Capo 20.

REFERÊNCIAS Evans WE, McLeod HL: Pharmacogenomics-drug disposition,

Angers S er ai: Derecrion of bera,-adrenergic recepror dimerizarion
in living cells using bioluminescence resonance energy transfer
(BRET). Proc Nari Acad Sci USA 2000;97:3684.
Bray GA: Use and abuse of apperite-suppressant drugs in rhe treat-
menr of obesiry. Ann Intern Med 1993; 119(7 Pan 2):707.
Brogden RN, Markham A: Fenoldopam: A review of irs pharmaco-
dynamic and pharmacokineric properries and intravenous
c1inical porential in the management of hyperrensive urgen-
cies and emergencies. Drugs 1997;54:634.
Brodde O-E er ai: Presence, disrriburion and physiological funcrion
of adrenergic and muscarinic recepror subrypes in rhe human
hean. Basic Res Cardiol 200 1;96:528.
Bylund DB er al: Internarional Union of Pharmacology nomencla-
rure of adrenoceprors. Pharmacol Rev 1994;46: 121.
drug rargers, and side effecrs. N Engl J Med 2003;348:538.
Ewan PW: Anaphylaxis. BMJ 1998;316:1442.
Glassman AH er al: Heavy smokers, smoking cessarion, and c1oni-
dine: Results of a double-blind, randomized tria!. JAMA
1988;259:2863.
Goldenberg RL, R~use DJ: Prevention of premature binh. N Engl J
Med 1998;339:313.
Graham RM er ai: Alpha,-adrenergic recepror subrypes. Molecular
srrucrure, funcrion, and signaling. Circ Res 1996;78:737.
Hieble JP et aI: Internarional Union of Pharmacology. X. Recom-
mendation for nomenclarure of alpha,-adrenoceprors: Con-
sensus updare. Pharmacol Rev 1995;47:267.
Jordan J: New rrends in rhe trearment of onhostaric hyporension.
Curr Hypertens Rep 200 1;3:216.
118 / FARMACOLOGIA
Koshimizu T er al: Recenr progress in alpha,-adrenocepror pharma-
cology. Biol Pharm Buli 2002;25:40 l.
Lin JS er aI: Role of carecholamines in rhe modaflnil and amphera-
mine induced wakefulness, a compararive pharmacological
srudy in rhe cat. Brain Res 1992;591 :319.
McCabe BJ: Dierary ryramine and orher pressor amines in MAOI
regimens: A review. J Am Dier Assoc 1986:86: 1059.
McClellan KJ, Wiseman LR, Wilde MI: Midodrine. A review of irs
rherapeuric use in rhe managemenr of orrhosraric hyporen-
sion. DrugsAging 1998;12:7.
Mirler MM, Hayduk R: Beneflrs and risks of pharmacorherapy for
narcolepsy. Drug Saf2002;25:79l.
Missale C er ai: Dopamine receprors: From srrucrure to funcrion.
Physiol Rev 1998;78: 189.
1999 Receptor and Ion Channel Nomenclature Supplement. Trends
Pharmacol Sci 1999.
Perry 5J, Lefkowirz RJ: Arresring developmenrs in heprahelical
receptor signaling and regularion. Trends Cell Biol 2002; 12:
130.
Philipp M, Brede M, Hein L: Physiological signiflcance of alpha2-
adrenergic recepror subrype diversiry: one recepror is nor
enough. Am J Physiol lntegrarive Comp Physiol 2002;283:
R287.
Pierce KL, Lefkowirz RJ: C1assical and new roles of bera-arresrins in
rhe regularion of G-prorein-coupled receprors. Nar Rev Neu-
rosci 2001;2:727.
Posr SR, Hammond HK, lnsel PA: Bera-adrenergic receprors and
recepror signaling in hearr fàilure. Annu Rev Pharmacol Toxi-
col 1999;39:343.
Rocha BA er aI: Cocaine self-adminisrrarion in dopamine-rrans-
porrer knockour mice. Nar Neurosci 1998;2: 132.
Rockman HA, Koch W], Lefkowirz R]: Seven-rransmembrane-
spanning receprors and hearr funcrion. Narure 2002;415:206.
Rohrer DK, Kobilka BK: Insighrs from in vivo modiflcarion of
adrenergic recepror gene expression. Annu Rev Pharmacol
Toxicol ] 998;38:351.
Ruffolo RR Jr, Hieble ]1': Adrenocepror pharmacology: Urogeniral
applicarions. Eur Urol 1999;36(Suppl 1): 17.
Ruffolo RR] r: FundamentaIs of recepror rheory: Basics for shock
research. Circ Shock 1992;37: 176.
Small KM, McGraw DW, Liggerr 5B: Pharmacology and physiol-
ogy of human adrenergic recepror polymorphisms. Ann Rev
Pharmacol Toxicol 2003;43:381.
50lrau ]B, Zimmerman T]: Changing paradigms in rhe medical
rrearmenr of glaucoma. Surv Ophrhalmol 2002;47(Suppl
1):S2.
Spirzer WO er aI: The use of ~-agonisrs and rhe risk of dearh and
near dearh from asrhma. N Engl] Med 1992;326:501.
Sunahara RK, Dessauer CW, Gilman AG: Complexiry and diversiry
of mammalian adenylyl cyclases. Annu Rev Pharmacol Toxicol
1996;36:46l.
Trearment of prererm labor wirh rhe bera-adrenergic agonisr riro-
drine. The Canada Prererm Labor Invesrigarors Group. N
Engl] Med 1992;327:308.
Trendelenburg A-U er aI: A srudy of presynapric alpha,-aurorecep-
rors in alpha2A/Il_' alpha,~_, and alpha2c_ adrenocepror-defi-
cienr mice. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
2001 ;364: 117.
Tsao 1', von Zasrrow M: Downregularion of G prorein-coupled
receptors. Curr Opin Neurobiol 2000; 10:365.
Weyer C, Gautier ]F, Danforrh E] r: Development of~.l-adrenocep-
ror agonisrs fot rhe rrearment of obesiry and diabetes-an
updare. Diabetes Merab 1999;25: 11.
Wheeler LA, Gil DW, WoldeMussie E: Role of alpha-2 adrenergic
receptors in neuroprotection and glaucoma. Surv Ophrhalmol
2001 ;45(Suppl 3):S290.
Zhong H, Minneman KP: Alpha,-adrenocepror subtypes. Eur]
Pharmacol 1999:375:26.
 Drogas Antagonistas dos Receptores
Adrenérgicos
Brian B. Hoffman, MD
Como as catecolaminas desempenham um papel numa variedade
de respostas fisiológicas e fisiopatológicas, as drogas que bloqueiam
os receptores adrenérgicos exercem efeitos importantes, alguns dos
quais apresentam grande utilidade clínica. Esses efeitos variam ra-
dicalmente de acordo com a seletividade da droga em relação aos
receptores a e 13. A classificação dos receptores adrenérgicos em
subtipos al' a2 e 13 e os efeitos de ativação desses receptores são as-
suntos tratados nos Caps. 6 e 9. O bloqueio dos receptores dopa-
mínicos periféricos não tem, por enquanto, nenhuma importância
clínica reconhecida. Por outro lado, o bloqueio dos receptores do-
pamínicos do sistema nervoso central é muito importante; as dro-
gas que atuam sobre esses receptores são discutidas nos Caps. 21 e
29. Este capítulo trata das drogas antagonistas farmacológicas, cujo
principal efeito consiste em ocupar os receptores al' a2 ou 13 fora
do sisrema nervoso central e impedir a sua ativação por catecolami-
nas e agonistas relacionados.
Antagonistas dos receptores al- e a2-adrenérgicos têm sido muito
úteis na exploração experimental da função do sistema nervoso
autônomo. Na terapêutica clínica os antagonistas a não-seletivos
têm sido utilizados no tratamento do feocromocitoma (tumores que
secretam catecolaminas), enquanto os antagonistas aI-seletivos são
utilizados na hipertensão primária e hiperplasia prostática benig-
na. Os antagonistas dos receptores beta mostraram-se úteis numa
variedade muito mais ampla de situações clínicas, e seu uso está fir-
memente estabelecido no tratamento da hipertensão, da cardiopa-
tia isquêmica, das arritmias, dos distúrbios endocrinológicos e neu-
rológicos e outras condições.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES ALFA
Mecanismo de Ação
Os antagonistas dos receptores alfa podem ser reversíveis ou irre-
versíveis em sua interação com esses receptores. Os antagonistas
reversíveis dissociam-se dos receptores, o que não ocorre com as
drogas irreversíveis. A fentolamina (Fig. 10.1) e a tolazolina são
exemplos de antagonistas reversíveis. A prazosina (e análogos) e o
labetalol- fármacos utilizados principalmente em virtude de seus
efeitos anti-hipertensivos -, bem como vários derivados do espo-
rão do centeio (ergot) (ver Capo 16), também são antagonistas re-
versíveis dos receptores a-adrenérgicos. A fenoxibenzamina, um
agente relacionado com as mostardas nitrogenadas, forma um in-
termediário reativo etilenoimônio (Fig. 10.1), que se liga de forma
covalente aos receptores a, resultando em bloqueio irreversível. A
Fig. 10.2 ilustra os efeitos de uma droga reversível em comparação
com os de um fámaco irreversível.
A duração de ação de um antagonista reversível depende, em
grande parte, da meia-vida da droga no corpo e da velocidade com
que ela se dissocia de seu receptor: quanto mais curta a meia-vida
da droga no organismo ou a sua ligação ao receptor, menor o tem-
po necessário para o desaparecimento de seus efeitos. Todavia, os
efeitos de um antagonista irreversível podem persistir por muito
tempo após a droga ter sido depurada do plasma. No caso da feno-
xibenzamina, a restauração da responsividade [ecidual após bloqueio
ex[enso dos receptores a depende da síntese de novos receptores, o
que pode levar vários dias. A velocidade de retorno do efeito da droga
nos receptores aI adrenérgicos pode ser particularmente importante
em pacientes que apresentam um evento cardiovascular súbito ou
que são candidatos à cirurgia de urgência.
Efeitos Farmacológicos
A. EFEITOS CARDIOVASCULARES
Como o tônus das arteríolas e das veias é determinado, em grande
parte, pelos receptores a no músculo liso vascular, as drogas anta-
gonis[as dos receptores a produzem redução da resistência vascular
periférica e da pressão arterial (Fig. 10.3). Esses fármacos podem
impedir os efeitos pressores de doses habituais de agonistas a; com
efeito, no caso de agonistas com efeitos tanto a quanto 132 (por
exemplo, adrenalina), o antagonismo seletivo dos receptores aI pode
converter uma resposta pressora em resposta depressora (Fig. 10.3).
Essa alteração da resposta é denominada reversão da adrenalina;
ilustra como a ativação dos receptores tanto a quanto 13 no mesmo
tecido pode resultar em respostas opostas. Os antagonistas dos re-
ceptores a podem causar hipotensão postural e taquicardia reflexa.
A hipotensão postural é devida ao antagonismo da estimulação dos
receptores aI pelo sistema nervoso simpático no músculo liso ve-
noso; a contração das veias constitui um importante componente
da capacidade de manter a pressão arterial na posição ortostática,
visto que diminui o acúmulo venoso na periferia. A constrição das
arteríolas nas pernas também pode contribuir para a resposta pos-
tural. A taquicardia pode ser mais pronunciada com agentes que
bloqueiam os receptores a2 pré-sinápticos no coração (Quadro
10.1), visto que a liberação aumentada de noradrenalina irá esti-
mular ainda mais os receptores 13 no coração.
B. OUTROS EFEITOS
Os efeitos de menor importância que indicam bloqueio dos recep-
tores a em outros tecidos incluem miose e congestão nasal. O blo-
queio dos receptores aI da base da bexiga e da próstata está associ-
ado a uma redução da resistência ao fluxo de urina. Cada fármaco,
120 / FARMACOLOGIA

Tansulosina

Fentolamina Fenoxibenzamina Intermediário ativo

(etilenoimônio)

," I ~N
I \---.I
CH30a;N~Nr-\N-~-O~
CH30 '- O

NH2

Prazosina

Fig. 10.1 Estrutura de várias drogas bloqueadoras dos receptores a,

em particular, pode exercer outros efeitos importantes,
antagonismo dos receptores a
(ver adiante).
FÁRMACOS ESPECíFICOS
A fentolamina, derivado imidazolínico, é um potente antagonista
competitivo no nível dos receptores tanto aI' quanto a2 (Quadro
10.1). A fentolamina produz redução da resistência periférica atra-
vés do bloqueio dos receptores aI e, possivelmente, dos receptores
az no músculo liso vascular. A estimulação cardíaca induzida pela
além do fentolamina é devida à ativação da estimulação simpática do coração
em resposta a mecanismos barorreflexos. Além disso, como a fen-
tolamina bloqueia poderosamente os receptores az, o antagonismo
dos receptores az pré-sinápticos pode provocar aumento da libera-
ção de noradrenalina dos nervos simpáticos. A liberação aumenta-
da de noradrenalina pode contribuir para a estimulação cardíaca
através dos receptores l3-adrenérgicos não-bloqueados, particular-
mente após injeção intravenosa. Além de atuar como antagonista
dos receptores aI e a2, a fentolamina também inibe as respostas à
serotonina e pode ser um agonista nos receptores muscarínicos e

1
1
50
I/
50 160
II100 80 /
10 Controle
20 ,/ /
I // /
0,4 Ilmol/L (oL
//7í '" <!a..
1,2
<ll

/'" E2'""O"'"'"OlcNoradrenalina
o'x
'(Ú
<J)
_ (~mol/L) I
/
1

/'
""i
• 100 I

Fig. 10.2 Curvas de dose-resposta à adrenalina na presença de dois agentes bloqueadores dos receptores a-adrenérgicos diferentes. A
tensão produzida em tiras isoladas e baço de gato, um tecido rico em receptores a, foi medida em resposta a doses graduadas de nora-
drenalina. Esquerda: A tolazolina, um bloqueador reversível, desvia a curva para a direita, sem diminuir a resposta máxima, quando
presente em concentrações de 10 e 20 J.Lmol/L. Direita: A dibenamina, um análogo da fenoxibenzamina, de ação irreversível, reduziu a
resposta máxima alcançada em ambas as concentrações testadas. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Bickerton RK: The response of
isolated strips of cat spleen to sympathomimetic drugs and their antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1963;142:99,)
 DROGAS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS / 121

PA 135/85 128/50

FC

190/124 160/82 175/110

PA 135/90

FC 180

L Adrenalina antes da fentolamma 210

PA 125/85
100/35

FC

L Adrenalina depois da210

fentolamina

Fig. 10.3 Em cima: Efeitos da fentolamina, um fármaco bloqueador dos receptores a, sobre a pressão arterial em cão anestesiado. A
reversão da adrenalina é demonstrada por traçados que mostram a resposta à adrenalina antes (meio) e depois (embaixo) da adminis-
tração de fentolamina. Todas as drogas foram administradas por via intravenosa. (PA, pressão arterial; FC, freqüência cardíaca.)

receptores histamínicos H] e H2• Por conseguinte, a fentolamina ção da noradrenalina liberada pelas terminações nervosas adrenér-
exerce múltiplas ações potenciais, embora ainda não se tenha escla- gicas pré-sinápticas. A fenoxibenzamina bloqueia os receptores his-
recido se algumas delas são clinicamente significativas. tamínicos (H]), de acetilcolina e de serotonina, bem como os re-
A fentolamina sofre absorção limitada após administração Otal. ceptores a (Cap. 16).
Suas propriedades farmacocinéticas não estão bem estabelecidas; As ações farmacológicas da fenoxibenzamina estão primariamen-
pode atingir concentrações máximas dentro de uma hora após sua te relacionadas ao antagonismo dos eventos mediados pelos recep-
administração oral e apresenta meia-vida de cerca de 5-7 horas. Os tores a. O aspecto mais importante consiste na capacidade da fe-
principais efeitos adversos estão relacionados à esrimulação cardía- noxibenzamina de atenuar a vasoconstrição induzida pelas cateco-
ca, que pode causar taquicardia intensa, arritmias e isquemia do laminas. Enquanto a fenoxibenzamina provoca uma redução rela-
miocárdio, particularmente após administração intravenosa. Com tivamente pequena da pressão arterial em indivíduos em decúbito,
a sua administração oral, os efeitos adversos consistem em taqui- ela reduz a pressão arterial quando o tônus simpático encontra-se
cardia, congestão nasal e cefaléia.
A fentolamina tem sido utilizada no tratamento do feocromoci-
toma - particularmente no intra-operatório -, bem como da
Quadro 10.1 Seletividade relativa dos antagonistas pelos
disfunção erétil masculina através de injeção intracavernosa e ad-
receptores adrenérgicos
ministração oral (ver adiante).
A tolazolina assemelha-se à fentolamina. A tolazolina possui Afinidade pelos Receptores
aplicações clínicas muito limitadas no tratamento da hipertensão
Antagonistas a
pulmonar em recém-nascidos com síndrome de angústia respirató- Prazosina, terazosina, doxazosina <X, »» <x,

ria. Sua eficácia nesse contexto é duvidosa, e a droga é raramente Fenoxibenzamina <X, > <X,

utilizada. Fentolamina (Yl = ct2

Os derivados do esporão do centeio - por exemplo, ergotami-

Rauwolscina, ioimbina, tolazolina <X, » <X,

na, diidroergotamina - causam bloqueio reversível dos receptores Antagonistas mistos

u. Entretanto, os efeitos clinicamente significativos dessas drogas Labetalol, carvedilol 13, = 13, 2: <x, > <X2

resultam, em sua maioria, de outras ações. Por exemplo, a ergo ta-

Antagonistas ~
mina atua provavelmente no nível dos receptores de serotonina no Metoprolol, acebutolol, alprenolol, 13, »> 132
tratamento da enxaqueca (Cap. 16). atenolol, betaxolol, celiprolol,
A fenoxibenzamina liga-se de forma covalente aos receptores u, esmolol
causando bloqueio irreversível de longa duração (14-48 horas ou Propranolol, cartelol, pembutolol,
pindolol, timolol
mais). É um tanto seletiva para os receptores aI' porém menos do Butoxamina
que a prazosina (Quadro 10.1). A droga também inibe a recapta-
 122 / FARMACOLOGIA

elevado, como, por exemplo, em conseqüência da postura ereta ou Além disso, quando comparada com outros antagonistas, a tansu-
devido à redução do volume sangüíneo. O débito cardíaco pode losina exerce menos efeitos sobre a pressão arterial do paciente em
aumentar, devido aos efeitos reflexos e a algum bloqueio dos recep- posição ortostática. Todavia, é conveniente ter cautela na prescri-
tores 0'2 pré-sinápticos nos nervos simpáticos cardíacos. ção de qualquer antagonista o' a pacientes com redução da função
A fenoxibenzamina é absorvida após administração oral, embo- do sistema nervoso simpático.
ra a sua biodisponibilidade seja baixa, e suas propriedades cinéticas
não estejam bem elucidadas. Em geral, a droga é administrada por OUTROS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
via oral, começando com doses baixas de 10-20 mg/dia e aumen- ALFA-ADRENÉRGICOS
tando-se progressivamente a dose até obter-se o efeito desejado. Em
geral, uma dose de menos de 100 mg/dia é suficiente para obter A alfuzosina é um derivado da quinazolina aI-seletiva que também
um bloqueio adequado dos receptores 0'. O principal uso da fenoxi- demonstrou ser eficaz na HPB. Possui biodisponibilidade de cerca
benzamina é encontrado no tratamento do feocromocitoma (ver de 60%, é extensamente metabolizada e apresenta meia-vida de
adiante).
eliminação de cerca de 5 horas. No momento atual, esse fármaco
Muitos dos efeitos adversos da fenoxibenzamina derivam de sua
ainda não é disponível nos Estados Unidos, A indoramina é outro
ação de bloqueio dos receptores 0'; os mais importantes consistem antagonista aI-seletivo que também possui eficácia como anti-hi-
em hipotensão postural e taquicardia. Além disso, ocorrem conges- pertensivo. O urapidil é um antagonista aI (seu efeito primário)
tão nasal e inibição da ejaculação. Como a fenoxibenzamina pene- que também apresenta ações fracas como agonista a2 e agonista dos
tra o sistema nervoso central, ela pode causar efeitos menos especí- receptores 5-HTIA' atuando como antagonista fraco nos receptores
ficos, incluindo fadiga, sedação e náusea. Por ser um agente alqui- [31' É utilizado na Europa como fármaco anti-hiperten,sivo e para
!ante, a fenoxibenzamina pode ter outros efeitos adversos que ain- tratamento da hiperplasia prostática benigna. O labetalol exerce
da nã~ foram caracterizados. A fenoxibenzamina produz tumores efeitos tanto aI-seletivos quanto [3-bloqueadores. Esse fármaco é
em animais, porém, as implicações clínicas dessa observação per- discutido mais adiante. As drogas neurolépticas, como a c1orpro-
manecem desconhecidas.
mazina e o haloperidol, são potentes antagonistas dos receptores
A prazosina é uma piperazinil quinazolina eficaz no tratamento dopamínicos, mas também podem atuar como antagonistas nos
da hipertensão (ver Capo 11). É altamente seletiva para os recepto- receptores a. Seu antagonismo nos receptores a provavelmente
res 0'1' com afinidade relativamente baixa pelos receptores 0'2 (tipi- contribui para alguns dos efeitos adversos, particularmente a hipo-
camente, 1.000 vezes menos potente). Isso pode explicar, em par- tensão. De forma semelhante, o antidepressivo trazodona tem a
te, a ausência relativa de taquicardia observada com o uso da pra- capacidade de bloquear os receptores a I'
zosina, em comparação com a relatada com a fentolamina e a feno- A ioimbina, um alcalóide indólico, é antagonista a2-seletivo.
xibenzamina. A prazosina provoca relaxamento do músculo liso Não tem nenhuma função clínica estabelecida. Teoricamente,
tanto arterial quanto venoso, devido ao bloqueio dos receptores 0'1' poderia ser útil na insuficiência autônoma, ao promover a libera-
A prazosina é extensamente metabolizada nos seres humanos; em ção de neurotransmissores através do bloqueio dos receptores a2
virtude de sua degradação metabólica pelo fígado, apenas cerca de pré-sinápticos. Foi sugerido que a ioimbina melhora a função se-
50% do fármaco estão disponíveis após administração oral. Nor- xual masculina; entretanto, as evidências desse efeito nos seres
malmente, a meia-vida desse fármaco é de cerca de três horas.
humanos são limitadas. A ioimbina pode reverter abruptamente
A terazosina é outro antagonista aI-seletivo e reversível, que se os efeitos anti-hipertensivos de um agonista dos receptores a2-
mostra eficaz na hipertensão (Cap. 11), Foi também aprovada para adrenérgicos, como a c10nidina - uma interação farmacológica
uso em homens com sintomas urinários causados por hiperplasia adversa potencialmente grave.
prostática benigna (HPB), A terazosina possui alta biodisponibili-
dade, porém é extensamente metabolizada no fígado, e apenas uma
pequena fração da droga original é excretada na urina. A meia-vida
da terazosina é de 9-12 horas.
A doxazosina mostra-se eficaz no tratamento da hipertensão e
11.FARMACOLOGIA CLíNICA DAS
da HPB. Difere da prazosina e da terazosina, pela sua meia-vida mais DROGAS BLOQUEADORAS DOS
prolongada, de cerca de 22 horas. Possui biodisponibilidade mo-
derada e é extensamente metabolizada, com excreção de uma quan-
RECEPTORES ALFA
tidade muito pequena da droga original na urina ou nas fezes. A
doxazosina possui metabólitos ativos, porém a sua contribuição para Feocromocitoma
os efeitos do fármaco é provavelmente pequena.
A tansulosina é um antagonista aI competitivo, cuja estrutura O principal uso clínico da fenoxibenzamina e da fentolamina é no
difere acentuadamente da estrutura da maioria dos outros bloque- tratamento do feocromocitoma. O feocromocitoma é um tumor
adores dos receptores aI' Possui alta biodisponibilidade e meia-vida geralmente encontrado na medula supra-renal, que libera uma
prolongada de 9-15 horas. É metabolizada extensamente no fíga- mistura de adrenalina e noradrenalina. Os pacientes apresentam
do. A tansulosina apresenta maior seletividade para os receptores muitos sinais e sintomas de excesso catecolamínico, incluindo hi-
aIA e aIO do que o subtipo alB• A eficácia dessa droga na HPB su- pertensão intermitente ou sustentada, cefaléias, palpitações e aumen-
gere que o subtipo aIA pode ser o subtipo a mais importante que to da sudorese.
medeia a contração do músculo liso da próstata, As evidências su- O diagnóstico de feocromocitoma é habitualmente estabeleci-
gerem que a tansulosina apresenta uma potência relativamente maior do com base no ensaio químico das catecolaminas circulantes e da
na inibição da contração do músculo liso da próstata versus múscu- excreção urinária de seus metabólitos, especialmente o ácido 3-
lo liso vascular, em comparação com outros antagonistas aI-seleti- hidroxi-4-metoximandélico, metanefrina e normetanefrina. A de-
vos, que exercem efeitos iguais ou maiores no músculo liso vascu- terminação dos níveis plasmáticos de metanefrinas mostrou-se pro-
lar. Esse achado sugere que os receptores aIA são menos importan- missora como instrumento diagnóstico eficaz. Dispõe-se de uma
tes na indução da contração das artérias e veias dos seres humanos. variedade de técnicas diagnósticas para localizar um feocromocito-
 DROGAS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS / 123

l \
240
ma diagnosticado bioquimicamente, incluindo TC e IRM, bem
0-0 Em decúbilo
como cintilografia com vários isótopos radioativos.
220
200 6~ Posição ortostática
A infusão de fentolamina foi recomendada no passado como 180 0-0/\
teste diagnóstico em casos de suspeita de feocromocitoma, visto 160 I-
que os pacientes portadores desse tumor freqüentemente apresen-
tam maior queda da pressão arterial em resposta a fármacos a-
bloqueadores do que os pacientes com hipertensão primária. Em
certas ocasiões, o teste provocativo com infusão de histamina era
utilizado, visto que esse vasodilatador pode produzir uma acen- IOl
tuada elevação reflexa da pressão em pacientes com feocromoci- E 140
.S-
toma. Esses testes são obsoletos, visto que a determinação das e;;
catecolaminas circulantes e das catecolaminas e seus metabólitos 2 120
<õ
na urina constitui uma abordagem diagnóstica mais segura e muito o
mais confiável. 't)l
<fJ
100
'"
Algumas vezes, ocorre liberação inevitável de catecolaminas ar- à:
80
mazenadas durante a manipulação operatória do feocromocitoma;
a hipertensão resultante pode ser controlada com fentolamina ou 60
nitroprussiato. O nitroprussiato possui muitas vantagens, particu-
larmente em virtude de sua duração de ação mais curta e porque Dibenzyline
40
seus efeitos podem ser mais facilmente titulados.
Os antagonistas dos receptores alfa são mais úteis no tratamen- 20
to pré-operatório de pacientes portadores de feocromocitoma (Fig.
10.4). A administração de fenoxibenzamina no período pré-opera- o
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 131415
tório ajuda a controlar a hipertensão e tende a reverter as alterações
Semanas
crônicas decorrentes da secreção excessiva de catecolaminas, como
redução do volume plasmático, quando presente. Além disso, a Fig. 10.4 Efeitos da fenoxibenzamina (Dibenzyline) sobre a pres-
evolução operatória do paciente pode ser simplificada. As doses orais são arterial em paciente com feocromocitoma. A administração
de 10-20 mg/dia podem ser aumentadas a intervalos de vários dias da droga foi iniciada na terceira semana, como mostra a barra
até obter-se o controle da hipertensão. Alguns médicos prescrevem sombreada. As pressões sistólica e diastólica em decúbito estão
fenoxibenzamina a pacientes com feocromocitoma durante 1-3 indicadas pelos círculos; as pressões na posição ortostática, por
semanas antes da cirurgia. Outros cirurgiões preferem operar paci- triângulos e pela área hachurada Observe que a droga a-bloque-
entes na ausência de tratamento com fenoxibenzamina, recorren- adora reduziu drasticamente a pressão arterial. A redução na hi-
do a técnicas anestésicas modernas para controlar a pressão arterial potensão ortostática, que era acentuada antes do tratamento, é
e a freqüência cardíaca durante a cirurgia. A fenoxibenzamina pode provavelmente devida à normalização do volume sangüíneo, uma
ser muito útil no tratamento crônico do feocromocitoma inoperá- variável que algumas vezes está acentuadamente reduzida em
vel ou metastático. Embora haja menos experiência com drogas pacientes com hipertensão prolongada induzida por feocromoci-
alternativas, a hipertensão em pacientes com feocromocitoma tam- toma. (Redesenhadoe reproduzido, com permissão,de EngelmanE.Sjo-
bém pode responder a antagonistas aI-seletivos reversíveis ou a erdsma A: Chronic medical therapy for pheochromocytoma. Ann Intern
Med 1961;61229.)
antagonistas convencionais dos canais de cálcio. Pode ser necessá-
ria a administração de antagonistas dos receptores 13após a insti-
tuição do bloqueio dos receptores a para reverter os efeitos cardía-
cos do excesso de catecolaminas. Os antagonistas beta não devem
te, os antagonistas dos receptores a-adrenérgicos são mais úteis
ser empregados antes de se estabelecer um bloqueio eficaz dos re-
quando a elevação da pressão arterial reflete concentrações circu-
ceptores a, visto que o bloqueio dos receptores 13sem oposição pode,
teoricamente, produzir elevação da pressão arterial, devido ao au- lantes excessivas de agonistas a. Nessa circunstância, que pode re-
mento da vasoconstrição. sultar da presença de feocromocitoma, de superdosagem de simpa-
Raramente, o feocromocitoma é tratado com metirosina (a- ticomimético ou da abstinência de clonidina, pode-se utilizar fen-
metirosina), o análogo a-metilado da tirosina. Esse fármaco atua tolamina para controlar a pressão arterial elevada. Entretanto, ou-
como inibidor competitivo da tirosina hidroxilase e, em doses orais tras drogas são geralmente preferíveis (ver Capo 11), visto que é
de 1-4 g/dia, interfere na síntese de dopamina (ver Fig. 6.5), dimi- necessária uma experiência considerável para utilizar a fentolamina
nuindo, assim, as quantidades de noradrenalina e adrenalina secre- com segurança nessas situações, sendo essa experiência comparti-
tadas pelo tumor. A metirosina, apesar de não ser um antagonista lhada por poucos médicos.
dos receptores a-adrenétgicos, pode atuar de modo aditivo com a
fenoxibenzamina e um antagonista dos receptores l3-adtenérgicos Hipertensão Crônica
no tratamento do feocromocitoma. A metirosina é particularmen-
te útil em pacientes sintomáticos com feocromocitoma inoperável Os membros da família de antagonistas aI-seletivos à qual perten-
ou metastático. ce a prazosina são drogas eficazes no tratamento da hipertensão sis-
têmica leve a moderada. Em geral, esses fármacos são bem tolera-
dos pela maioria dos pacientes. Entretanto, sua eficácia na preven-
Emergências Hipertensivas
ção da insuficiência cardíaca quando utilizados como monoterapia
Os fármacos antagonistas dos receptores a-adrenérgicos possuem para a hipertensão tem sido questionada. Seu principal efeito ad-
aplicação limitada no tratamento das emergências hipertensivas, verso consiste em hipotensão postural, que pode ser grave após a
embora o labetalol tenha sido utilizado nesse contexto. T eoricamen- primeira dose, embora seja comum (ver Capo 11). Os antagonistas
 124 / FARMACOLOGIA
a não-seletivos não são utilizados na hipertensão sistêmica primá-
ria. A prazosina e fármacos relacionados também podem estar as-
sociados a uma sensação de tontura. Esse sintoma pode não ser
devido a uma queda da pressão arterial; todavia, convém avaliar
rotineiramente a ocorrência de alterações posturais da pressão arte-
rial em todo paciente tratado de hipertensão.
Um aspecto interessante é a constatação de que o uso de anta-
gonistas dos receptores a-adrenérgicos, como a prazosina, está as-
sociado a uma ausência de alteração dos lipídios plasmáticos ou a
aumentos nas concentrações de HDL, podendo constituir uma
alteração favorável. O mecanismo desse efeito permanece desco-
nhecido.
Doença Vascular Periférica
Embora se tenha tentado o uso de drogas bloqueadoras dos recep-
tores a no tratamento da doença vascular periférica oclusiva, não
há evidências de que os efeitos sejam significativos na presença de
alterações morfológicas que limitam o fluxo nos vasos. Em certas
ocasiões, os indivíduos com fenômeno de Raynaud e outras condi-
ções que envolvem vasoespasmo excessivo e reversível na circula-
ção periférica obtêm benefício com o uso de fentolamina, prazosi-
na ou fenoxibenzamina, embora os bloqueadores dos canais de cál-
cio possam ser preferíveis para muitos pacientes.
Excesso de Vasoconstritor Local
A fentolamina tem sido utilizada para reverter a vasoconstrição lo-
cal intensa causada por infiltração inadvertida de agonistas a (por
exemplo, noradrenalina) no tecido subcutâneo durante a adminis-
tração intravenosa. O antagonista a é administrado por infiltração
local no tecido isquêmico.
Obstrução Uriná ria
A hiperplasia prostática benigna é um distúrbio prevalente em ho-
mens idosos. Dispõe-se de uma variedade de tratamentos cirúrgi-
cos que são eficientes para alívio dos sintomas urinários da HPB;
entretanto, a terapia farmacológica mostra-se eficaz em muitos pa-
cientes. Foi constatada pela primeira vez a utilidade do bloqueio
dos receptores alfa na HPB com o uso da fenoxibenzamina em
pacientes selecionados com alto risco cirúrgico. O mecanismo de
ação na melhora do fluxo urinário envolve a teversão parcial da
contração do músculo liso na próstata aumentada e na base da be-
xiga. Foi sugerido que alguns antagonistas dos receptores ai podem
exercer efeitos adicionais sobre células da próstata que ajudam a
melhorar os sintomas.
Diversos estudos bem controlados demonstraram a eficácia re-
produzível de vários antagonistas dos receptores ai em pacientes
com HPB - de vários anos de duração em muitos casos. A prazo-
sina, a doxazosina e a terazosina são eficazes. Essas drogas mostram-
se particularmente úteis em pacientes que também apresentam hi-
pertensão. Tem havido considerável interesse quanto ao subtipo de
receptor ai mais importante na contração do músculo liso na prós-
tata: os antagonistas dos receptores alA com seletividade para subti-
pos podem resultar em melhor eficácia e segurança no tratamento
dessa doença. Conforme assinalado anteriormente, a tansulosina
também é eficaz na HPB e exerce pouco ou nenhum efeito sobre a
pressão arterial. Essa droga pode ser preferida para pacientes que
apresentaram hipotensão postural com outros antagonistas dos re-
ceptores ai' Algumas evidências sugerem que a eficácia dos anta-
gonistas dos receptores ai é superior àquela da finasterida, o inibi-
dor da 5a-redutase (ver Capo 40).
Disfunção Erétil
Uma associação do antagonista dos receptores a-adrenérgicos fen-
tolamina com o vasodilatador inespecífico papaverina, quando in-
jetada diretamente no pênis, pode produzir ereção em homens com
disfunção sexual. Podem ocorrer reações fibróticas, particularmen-
te com a administração a longo prazo. A absorção sistêmica pode
resultar em hipotensão ortostática; o priapismo pode exigir trata-
mento direto com um agonista dos receptores a-adrenérgicos, como
a fenilefrina. A fentolamina administrada por via oral está sendo
investigada para pacientes com disfunção erétil (e em mulheres com
distúrbios de excitação). Outros tratamentos incluem prostaglan-
dinas (ver Capo 18), sildenafil, um inibidor da cGMP fosfodieste-
rase (ver Capo 12) e apomorfina.
Aplicações dos Antagonistas Alfa2
Os antagonistas alfaz têm relativamente pouca utilidade clínica. Tem
havido interesse experimental no desenvolvimento de antagonistas
altamente seletivos para uso no fenômeno de Raynaud, a fim de
inibir a contração do músculo liso, bem como para uso no diabete
tipo 2 (os receptores (X2inibem a secreção de insulina) e na depres-
são psiquiátrica. Não se sabe até que ponto o reconhecimento de
múltiplos subtipos de receptores a2 levará ao desenvolvimento de
novas drogas clinicamente úteis e seletivas para esses subtipos.
111.FARMACOLOGIA BÁSICA DAS
DROGAS ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES BETA
As drogas incluídas nessa categoria compartilham a característica
de antagonizar os efeitos das catecolaminas nos receptores [3-adre-
nérgicos. As drogas beta-bloqueadoras ocupam os receptores [3 e
reduzem competitivamente a ocupação desses receptores pelas ca-
tecolaminas e por outros agonistas [3. (Alguns membros desse gru-
po, utilizados apenas para fins experimentais, ligam-se de modo
irreversível aos receptores [3.) A maioria das drogas [3-bloqueado-
ras de uso clínico consiste em antagonistas puros, isto é, a ocupa-
ção de um receptor [3 por uma dessas drogas não provoca ativação
do receptor. Entretanto, algumas são agonistas parciais, isto é, pro-
duzem ativação parcial do receptor, ainda que em menor grau que
a causada pelos agonistas integrais, epinefrina e isoproterenol. Con-
f€lrme descrito no Capo 2, os agonistas parciais inibem a ativação
dos receptores [3 na presença de altas concentrações de catecolami-
nas, porém ativam moderadamente os receptores na ausência de
agonistas endógenos. Outra grande diferença entre as numerosas
drogas bloqueadoras dos receptores [3 diz respeito à sua afinidade
relativa pelos receptores [31e [32 (Quadro 10.1). Alguns desses an-
tagonistas têm maior afinidade pelos receptores [31do que pelos re-
ceptores [32' e essa seletividade pode ter implicações clínicas rele-
vantes. Como nenhum dos antagonistas dos receptores [3 clinica-
mente disponíveis é absolutamente específico para os receptores [3]>
a seletividade está relacionada à dose, isto é, tende a diminuir com
concentrações mais elevadas da droga. Outras diferenças importan-
tes entre os antagonistas [3 estão relacionadas às suas características
farmacocinéticas e aos efeitos anestésicos locais estabilizadores das
membranas
Do ponto de vista químico, os antagonistas dos receptores [3
(Fig. 10.5) assemelham-se ao isoproterenol (ver Fig. 9.3), um po-
tente agonista dos receptores [3.
 DROGAS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS / 125

CH2- CH2- 0- CH3

Propranolol Metoprolol

0- CH2- CH- CH2- NH- CICH3)3

HO~
HO~ lH
Nadolol Timolol

Pindolol Atenolol

o
II O-CH2-CH-CH
/'//' OH 3,2

I
~ O
CH3-CQ II I 2-NH-CHICH \
NH-C-CH 2-CH2-CH3
Acebutolol labetalol

Fig. 10.5 Estruturas de alguns antagonistas dos receptores [3.

Propriedades Farmacocinéticas dos antagonistas 0, à exceção do betaxolo\' pembutolo!, pindolol e

sotaloL -
Antagonistas dos Receptores Beta

A. ABSORÇÃO C. DISTRIBUiÇÃO E DEPURAÇÃO

As drogas pertencentes a essa classe são, em sua maioria, bem ab-
sorvidas após administração oral, com obtenção de concentrações
máximas dentro de 1-3 horas após a sua ingestão, Dispõe-se de
preparações de liberação prolongada de propranolol e meto-
prolol.
B. BIODISPONIBILlDADE
o propranolol sofre extenso metabolismo hepático (de -primeira
passagem), e sua biodisponibilidade é relativamente baixa (Quadro
10.2). A pr'oporção da droga que alcança a circulação sistêmica
aumenta à medida que se aumenta a dose, sugerindo que os meca-
nismos hepáticos de extração podem ficar saturados. Uma impor-
tante conseqüência da baixa biodisponibilidade do propranolol é
que a administração oral dessa droga resulta em concentrações muito
menores do que as obtidas após injeção intravenosa da mesma dose.
Como o efeito de primeira passagem varia de um indivíduo para
outro, existe uma grande variabilidade individual na concentração
plasmática obtida após a administração oral de propranolol. A bio-
disponibilidade é limitada, em grau variáve\' para a maioria dos
OS antagonistas 0 distribuem-se rapidamente e apresentam gran-
des volumes de distribuição, O propranolol e o pembutolol são
muito lipofílicos e atravessam facilmente a barreira hematoencefá-
lica (Quadro 10.2). Os antagonistas 0 apresentam, em sua maio-
ria, meias-vidas na faixa de 3-10 horas. Uma exceção importante é
o esmolo!, que sofre rápida hidrólise e possui meia-vida de cerca de
10 minutos. O propranolol e o metoprolol são extensamente me-
tabolizados no fígado, com aparecimento de apenas uma pequena
quantidade da droga inalterada na urina. O genótipo 2D6
(CYP2D6) do cito cromo P450 constitui um importante determi-
nante das diferenças individuais na depuração plasmática do meto-
prolol (Cap, 4). Os metabolizadores deficientes exibem concentra-
ções plasmáticas três a dez vezes maiores após a administração de
metoprolol do que os metabolizadores extensos. O atenolo\' o celi-
prolol e o pindolol não são metabolizados de forma tão completa.
O nadolol é excretado de modo inalterado na urina e possui a meia-
vida mais prolongada entre todos os antagonistas 0 disponíveis (até
24 horas). A meia-vida do nadolol prolonga-se na presença de in-
suficiência renal. A eliminação de drogas como o propranolol pode
prolongar-se na presença de hepatopatia, redução do fluxo sangüí-
126 / FARMACOLOGIA

Quadro 10.2 Propriedades de diversos fármacos bloqueadores dos receptores beta

Atividade Ação
Agonista Anestésica Lipossolu- Meia-vida de Biodisponibilidade
Seletividade Parcial Local bilidade Eliminação Aproximada
Acebutolol ~, Sim Sim Baixa 3-4 horas 50
Atenolol ~, Não Não Baixa 6-9 horas 40
Betaxolol ~, Não Leve Baixa 14-22 horas 90

Bisoprolol ~, Não Não Baixa 9-12 horas 80

Carteolol Nenhuma Sim Não Baixa 6 horas 85
•••••••• o ••••••••

Carvedilol' Nenhuma Não Não Ausência de dados 6-8 horas 25-35

Celiprolol ~, Sim' Não Ausência de dados 4-5 horas 70

Esmolol
.................
~, Não Não Baixa 10 minutos -O
Labetalol' Nenhuma Sim' Sim Moderada 5 horas 30
......•..........

Metoprolol ~, Não Sim Moderada 3-4 horas 50

Nadolol Nenhuma Não Não Baixa 14-24 horas 33
Pembutolol
..................
Nenhuma Sim Não Alta 5 horas > 90
Pindolol Nenhuma Sim Sim Moderada 3-4 horas 90

Propranolol Nenhuma Não Sim Alta 3,5-6 horas 303

Sotalol Nenhuma Não Não Baixa 12 horas 90

Timolol Nenhuma Não Não Moderada 4-5 horas 50
'O carvedilol e o labetalol também causam bloqueio dos receptores c<,-adrenérgicos.
'Efeitos agonistas parciais nos receptores 13,.
3A biodisponibilidade é dependente da dose..

neo hepático ou inibição das enzimas hepáticas. É interessante as-
sinalar que os efeitos farmacodinâmicos dessas drogas estão freqüen-
temente prolongados além do período previsto, com base nos da-
dos de suas meias-vidas.
Farmacodinâmica das Drogas Antagonistas
dos Receptores J3
Os efeitos dessas drogas são devidos, em sua maior parte, à ocupa-
ção e ao bloqueio dos receptores 13.Entretanto, algumas ações po-
dem resultar de outros efeitos, incluindo atividade de agonista par-
cial nos receptores 13e ação anestésica local, que diferem entre os
13-bloqueadores (Quadro 10.2).
A. EFEITOS SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR
Os fármacos 13-bloqueadores, quando administrados de forma crô-
nica, reduzem a pressão arterial em pacientes com hipertensão. Os
mecanismos envolvidos podem incluir efeitos sobre o coração e os
vasos sangüíneos, supressão do sistema de renina-angiotensina e,
talvez, efeitos sobre o sistema nervoso central. Os agentes bloquea-
dores dos receprores 13-adrenérgicos possuem grande importância
clínica no tratamento da hipertensão (ver Capo 11). Em contraste,
essas drogas, quando administradas em doses convencionais, geral-
mente não causam hipotensão em indivíduos sadios com pressão
arterial normal.
Os antagonistas dos receprores 13exercem efeiros proeminentes
sobre o coração (Fig. 10.6). Os efeitos inotrópicos e cronotrópicos
negativos são previsíveis, com base no papel desempenhado pelos
receptores adrenérgicos na regulação dessas funções. A redução da
condução atrioventricular, com aumento do intervalo PR, é uma
conseqüência do bloqueio dos receprores adrenérgicos no nó atri-
oventricular. Esses efeiros podem ser clinicamente valiosos para al-
guns pacientes, porém são potencialmente perigosos para outros.
No sistema vascular, o bloqueio dos receptores 13opõe-se à vasodi-
latação mediada por 132' Isso pode levar agudamente a um aumen-
ro da resistência periférica, devido a efeitos mediados por recepto-
res <X não-bloqueados, à medida que ocorre descarga do sistema
nervoso simpático em resposta à pressão arterial baixa. As drogas
13-bloqueadoras antagonizam a liberação da renina induzi da pelo
sistema nervoso simpático. Conforme assinalado no Capo 11, a re-
lação entre os efeiros sobre a liberação de renina e os efeiros sobre a
pressão arterial não está bem esclarecida. De qualquer modo, en-
quanto os efeiros agudos dessas drogas podem incluir um aumento
da resistência periférica, a sua administração crônica resulta em
queda da resistência periférica em pacientes com hipertensão. Ain-
da não foi esclarecido como esse ajuste ocorre.
B. EFEITOS SOBRE O TRATO RESPIRATÓRIO
O bloqueio dos receptores 132no músculo liso brônquico pode de-
terminar um aumento da resistência das vias aéreas, particularmente
em pacientes com asma. Os antagonistas dos receprores 131>como
o meroprolol ou o atenolol, podem ter alguma vantagem sobre os
antagonistas 13não-seletivos quando se deseja um bloqueio dos re-
ceprores 131no coração, enquanto o bloqueio dos receptores 132não
é desejável. Todavia, nenhum dos antagonistas 13j-seletivos atual-
mente disponíveis é específico para evitar totalmente as interações
com os receprores 132-adrenérgicos. Em conseqüência, esses fárma-
cos devem ser geralmente evitados em pacientes com asma. Por
 DROGAS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS / 127

0,5 mg/kg de
propranolol

1 I-Lglkg de adrenalina 1 /.Lg/kg de adrenalina

Força de
contração
cardíaca

Pressão

~r
arterial 100
(mmHg)
200O t -- Fluxo aórtico
(Umin)
200

[----1~-
Freqüência 1 min
cardíaca L-J
(batimentos/min) 100

Fig. 10.6 O efeito da injeção de adrenalina antes e depois do propranolol em cão anestesiado. Na presença de um agente bloqueador
dos receptores [3,a adrenalina não aumenta mais a força de contração (medida por um calibrador de tensão fixado à parede ventricular)
nem aumenta a freqüência cardíaca. A pressão arterial ainda está elevada pela adrenalina, visto que a vasoconstrição não é bloqueada.
(Reproduzido, com permissão, de Shanks RG:The pharmacology of [3sympathetic blockade. Am J CardioI1966;18:312.)

outro lado, alguns pacientes com doença pulmonar obstrutiva crô- cos com reserva inadequada de glucagon e em pacientes submeti-
nica (DPOC) podem tolerar muito bem esses fármacos. dos a pancreatectomia, visto que as catecolaminas podem consti-
tuir os principais fatores na estimulação da liberação da glicose pelo
C. EFEITO SOBRE O OLHO fígado, em resposta à hipoglicemia. As drogas seletivas dos recepto-
res [31podem ter menos tendência a inibir a recuperação da hipo-
Vários agentes [3-bloqueadores reduzem a pressão inrra-ocular,
glicemia. Os antagonistas dos receptores [3são muito mais seguros
particularmente em olhos com glaucoma. Em geral, o mecanismo
em pacientes com diabete tipo 2 que não apresentam episódios de
relatado consiste em diminuição da produção de humor aquoso.
hipoglicemia.
(Ver Farmacologia Clínica e o Boxe: O Tratamemo do Glaucoma.) O uso crônico de antagonistas dos receptores [3-adrenérgicos
tem sido associado a um aumento das concentrações plasmáticas
D. EFEITOS METABÓLICOS E ENDÓCRINOS
de colesterol das VLDL e a uma redução das concentrações de co-
Os antagonistas [3, como o propranolol, inibem a estimulação da lesterol das HDL. Ambas as alterações são potencialmente desfa-
lipólise pelo sistema nervoso simpático. Os efeitos sobre o metabo- voráveis em termos de risco de doença cardiovascular. Embora as
lismo dos carboidratos não estão tão bem esclarecidos, embora a concentrações de LDL geralmente não sofram qualquer alteração,
glicogenólise no fígado humano seja, pelo menos parcialmente, observa-se um declínio variável na relação do colesterol das HDLI
inibida após bloqueio dos receptores [32' Entretamo, o glucagon é colesterol das LDL, que pode aumentar o risco de coronariopatia.
o principal hormônio utilizado no combate à hipoglicemia. Não Essas alterações tendem a ocorrer com bloqueadores [3 tanto sele-
foi esclarecido até que ponto os antagonistas [3 comprometem a tivos quanto não-seletivos, embora talvez tenham menos proba-
recuperação da hipoglicemia; todavia, devem ser utilizados com bilidade de ocorrer com o uso de [3-bloqueadores com atividade
muita cautela em pacientes diabéticos insulino-dependentes. Esse simpaticomimética intrínseca (agonistas parciais). Os mecanismos
aspecto pode ser particularmente importante em pacientes diabéti- através dos quais os antagonistas dos receptores [3 produzem essas

o TRATAMENTO DO GLAUCOMA

o glaucoma constitui uma importante causa de cegueira e possui grande
interesse farmacológico, vistoque, em sua forma crônica, responde freqüen-
temente à terapia farmacológica. A principal manifestação consiste em ele-
vação da pressão intra-ocular, que inicialmente não está associada a qual-
quer sintoma. Sem tratamento, o aumento da pressão intra-ocular resulta
em lesão da retina e do nervo óptico, com restrição dos campos visuais e,
por fim, cegueira. A pressão intra-ocular é facilmente medida como parte
do exame oftalmológico de rotina. São reconhecidos dois tipos principais
de glaucoma: de ângulo aberto e de ângulo fechado (ou de ângulo estrei-
to). A forma de ângulo fechado está associada a uma câmara anterior su-
perficial, em que a íris dilatada pode ocluir a via de drenagem de fluxo no
ângulo entre a córnea e o corpo ciliar (Fig.6.9). Essaforma está associada a
elevações agudas e dolorosas da pressão, que devem ser controladas numa
base emergencial com fármacos, ou impedidas através da remoção cirúrgi-
ca de parte da íris (iridectomia). A forma de glaucoma de ângulo aberto é
uma condição crônica, cujo tratamento é, em grande parte, farmacológico.
Como a pressão intra-ocular é uma função do equilíbrio entre a entrada de
líquido e a sua drenagem fora do globo ocular, as estratégias para o trata-
mento do glaucoma de ângulo aberto podem ser divididas em duas clas-
ses: redução da secreção de humor aquoso e aumento do fluxo aquoso.
Foiconstatada a utilidade de cinco grupos gerais de fármacos - colinomi-
méticos,agonistas a, [3-bloqueadores, análogos da prostaglandina F'a e
diuréticos - na redução da pressão intra-ocular, que podem estar relacio-
nados a essas estratégias, conforme mostrado no Quadro 10.3. Dos cinco
grupos de fármacos relacionados no Quadro 10.3, os análogos da prosta-
glandina e os [3-bloqueadores são os mais populares. Essapopularidade de-
corre da conveniência (administração uma ou duas vezes ao dia) e da au-
sência relativa de efeitos adversos (exceto em pacientes com asma ou mar-
ca-passo cardíaco ou com doença das vias de condução no caso dos [3-blo-
queadores). Outras drogas que se mostraram capazes de reduzir a pressão
intra-ocular incluem a prostaglandina E,e a maconha. O uso de drogas no
glaucoma de ângulo fechado agudo limita-se aos colinomiméticos, à ace-
tazolamida e aos fármacos antes da cirurgia. O início de ação dos outros
fármacos é demasiado lento nessa situação.
 128 / FARMACOLOGIA

Quadro 10.3 Fármacos utilizados no glaucoma de ângulo aberto

•••••••.••••.•• -•••••••••••••••••• ' ••••••.••••••••••••• n ••••••••••.•••• ~. o-o••••••••••••••.•••••••••••••••••••••••••• ,_ ••.•• _.',.

Mecanismo
,_u •• 0.0 ,_••••••.• o-o••••••••••.••••••• ~••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• _•••••
Métodos de Administração
_••••••• _,n •••• Ou, ••• _, •••• n ••••• n' •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

Colinomiméticos
Pilocarpina, carbacol, fisostigmina, Contração do músculo ciliar, abertura Gotas ou gel tópicos; inserção de película de
ecotiofato, demecário da rede trabecular; aumento do efluxo plástico de liberação prolongada
Agonistas alfa
Não-seletivos Aumento do efluxo Gotas tópicas
Adrenalina, dipivefrina

Alfa,-seletivos Diminuição da secreção aquosa

Apraclonidina Tópica, apenas após laser
Brimonidina Tópica
Beta-bloqueadores
Timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol, Diminuição da secreção aquosa do epitélio ciliar Gotas tópicas
metipranolol
Diuréticos
Dorzolamida, brinzolamida Diminuição da secreção devido à falta de HC03- Tópica

Acetazolamida, diclorfenamida, Oral

metazolamida

Prostaglandinas
Latanoprost, unoprostona Aumento do efluxo Tópica

alterações ainda não foram esclarecidos, embora a alteração na sen- metabolismo de primeira passagem no fígado. Dispõe-se de uma
sibilidade à ação da insulina possa contribuir. forma de propranolol de ação prolongada; pode ocorrer absorção
prolongada do fármaco no decorret de um período de 24 horas. O
E. EFEITOS NÃO~RELACIONADOS AO BLOQUEIO BETA propranolol possui efeitos desprezíveis nos receptores e nos re- a
ceptores muscarínicos; entretanto, pode bloquear alguns recepto-
A atividade [3-agonista parcial era significativa na primeira droga
res da serownina no cérebro, embora a importância clínica desse
[3-bloqueadora sintetizada, o dicloroisoproterenol. Foi suger:ido que
efeito não esteja bem estabelecida. A droga não possui nenhuma ação
a preservação de alguma atividade simpaticomimética intrínseca é
agonista parcial detectável nos receptores [3.
desejável para evii:ar efeitos adversos, como precipitação de asma ou
O metoprolol, o atenolol e vários outros fármacos (ver Quadro
bradicardia excessiva. O pindolol e outros agonistas parciais estão
10.2) são membros do grupo [31-seletivo. Esses fármacos podem ser
relacionados no Quadro 10.2. Ainda não ficou claro até que ponto
mais seguros para pacientes que apresentam broncoconstrição em
o agonismo parcial é clinicamente valioso. Além disso, esses agen-
resposta ao propranolol. Como a sua seletividade [31é bastante li-
tes podem não ser tão eficazes quanto os antagonistas puros na pre-
mitada, esses fármacos devem ser utilizados com muita cautela, ou
venção secundária do infarto do miocárdio. Todavia, podem ser
úteis em pacientes que desenvolvem bradicardia ou broncoconstri- até mesmo ser evitados em pacientes com história de asma. T oda-
via, em pacientes selecionados com doença pulmonar obstrutiva
ção sintomática em tesposta a drogas antagonistas puras dos recep-
crônica - por exemplo, com infarto do miocárdio -, os benefíci-
tores [3-adrenérgicos, porém apenas se forem claramente indicados
pata uma situação clínica específica. os podem superar os riscos. Os antagonistas [31-seletivos podem ser
A ação anestésica local, também conhecida como ação "estabili- preferíveis em pacientes com diabete ou com doença vascular peri-
zadoradas membranas", constitui um efeito proeminente de vári- férica, quando há necessidade de terapia com [3-bloqueador, visto
os [3-bloqueadores (Quadro 10.2). Essa ação resulta do bloqueio que os receptores [32são provavelmente importantes no fígado (re-
anestésico local típico dos canais de sódio e pode ser demonstrada cuperação da hipoglicemia) e nos vasos sangüíneos (vasodilatação).
experimentalmente em neurônios isolados, no músculo cardíaco e O nadolol é notável pela sua duração de ação muito longa; seu
em membranas do músculo esquelético. Todavia, é pouco prová- espectro de ação assemelha-se ao do timolol. O timolol é um fár-
vel que esse efeito seja importante após administração sistêmica maco não-seletivo desprovido de atividade anestésica local. Possui
desses fármacos, visto que a concentração plasmática habitualmen- excelentes efeitos hipotensores oculares quando administrado to-
te obtida por essas vias é demasiado baixa para a manifestação dos picamente no olho. O levobunolol (não-seletivo) e o betaxolol ([31-
efeitos anestésicos. Essas drogas não são utilizadas topicamente no seletivo) são utilizados para aplicação oftálmica tópica no glauco-
olho, onde a anestesia local da córnea setia altamente indesejável. ma. Esta última droga pode ter menos probabilidade de induzir
O sotalol é um antagonista não-seletivo dos receptores [3, que care- broncoconstrição do que os antagonistas não-seletivos. O carteolol
ce de ação anestésica local, mas que possui efeitos antiarrítmicos de é um antagonista não-seletivo dos receptores [3.
classe lU pronunciados, refletindo um bloqueio dos canais de po- O pindolol, o aceburolol, o carteolol, o bopindolol, * o oxpre-
tássio (ver Capo 14). nolol, * o celiprolol e o pembutolol são de interesse, por apresenta-
rem atividade [3-agonista parcial.
FÁRMACOS ESPECíFICOS Mostram-se eficazes nas principais aplicações cardiovasculares do
grupo [3-bloqueador (hipertensão e angina). Embora esses agonis-
(Ver Quadro 10.2)
O propranolol é o protótipo das drogas [3-bloqueadoras. Sua bio-
disponibilidade é baixa e dose-dependente, em virtude do extenso *Não disponível nos Estados Unidos.
 DROGAS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS / 129

tas parciais possam ter menos tendência a causar bradicardia e anor-
malidades nos lipídios plasmáticos do que os antagonistas, a im-
portância clínica global da atividade simpaticomimética intrínseca
ainda não foi claramente estabelecida. O pindolol, talvez em con-
seqüência de suas ações sobre a sinalização da serotonina, pode
potencializar a ação de medicações antidepressivas tradicionais. O
celiprolol* é um antagonista ~j-seletivo com a capacidade mode-
rada de ativar os receptores ~2'
Há evidências limitadas sugerindo que o celiprolol pode ter
menos efeitos adversos broncoconstrirores na asma, podendo até
mesmo promover uma broncodilatação. O acebutolol também é um
antagonista ~j-seletivo.
O labetalol é um antagonista reversível dos receptores adrenér-
gicos, disponível como mistura racêmica de dois pares de isômeros
quirais (a molécula possui dois centros de assimetria). Os isômeros
(5,5) e (R,5) são inativos, o isômero (5,R) é um potente bloquea-
dor a, e o isômero (R,R), um potente bloqueador [3. A afinidade
do labetalol pelos receptores a é menor que a da fentolamina; to-
davia, o labetalol é aj-seletivo. 5ua potência ~-bloqueadora é um
pouco menor que a do propranolol. A hipotensão induzida pelo
labetalol é acompanhada de taquicardia menos intensa do que a que
ocorre com o uso de fentolamina e a-bloqueadores semelhantes.
O carvedilol, o medroxalol* e o bucindolol* são antagonistas
não-seletivos dos receptores [3, que têm alguma capacidade de blo-
quear os receptores aj-adrenérgicos.
O carvedilol antagoniza as ações das catecolaminas com mais
potência nos receptores ~ do que nos receptores a. A droga possui
meia-vida de cerca de 6-8 horas. O carvedilol é extensamente meta-
bolizado no fígado, e observa-se um metabolismo estereosseletivo de
seus dois isômeros. Como o metabolismo do (R)-carvedilol é influ-
enciado por polimorfismos na atividade do citocromo P450 2D6 e
por drogas que inibem a atividade dessa enzima (como a quinidina e
a fluoxetina), podem ocorrer interações farmacológicas. O carvedilol
'Não disponível nos Estados Unidos.
também parece atenuar a peroxidação dos lipídios iniciada por radi-
cais livres de oxigênio, além de inibir a mito gênese do músculo liso
vascular, independentemente do bloqueio dos receptores adrenérgi-
coso Esses efeitos podem contribuir para os benefícios clínicos do fár-
maco na insuficiência cardíaca congestiva (ver Capo 13).
O esmolol é um antagonista dos receptores adrenérgicos ~j-se-
letivos de ação ultracurta. A estrutura do esmolol contém uma li-
gação éster; as esterases dos eritrócitos metabolizam rapidamente o
esmolol a um metabólito que apresenta baixa afinidade pelos re-
ceptores f3. Em conseqüência, o esmolol possui meia-vida curta
(cerca de 10 minutos). Portanto, durante infusões contínuas do
fármaco, as concentrações em estado de equilíbrio dinâmico são
alcançadas prontamente, e as ações terapêuticas da droga cessam
rapidamente quando se interrompe a infusão. O esmolol é poten-
cialmente muito mais seguro do que os antagonistas de ação mais
longa para pacientes criticamente enfermos que necessitam de an-
tagonista dos receptores ~-adrenérgicos. O esmolol pode ser útil no
controle das arritmias supraventriculares, das arritmias associadas à
tireotoxicose, da hipertensão perioperatória e da isquemia do mio-
cárdio em pacientes agudamente doentes.
A butoxamina é seletiva para os receptores f32' As drogas blo-
que adoras f32-seletivas não têm sido ativamente pesquisadas, visto
não haver nenhuma aplicação clínica óbvia para seu uso.
IV. FARMACOLOGIA CLíNICA
DAS DROGAS BLOQUEADORAS
DOS RECEPTORES BETA
Hipertensão
As drogas bloqueadoras dos receptores f3-adrenérgicos mostraram-
se eficazes e bem toleradas na hipertensão. Embora muitos pacien-

Drama Comédia Documentário

00) u
'"
'(3
'"
'" u:
E ~
CF
';;;o
c'"::
..
I
110
90 ..
.. \fl[
70
50

10 30 50 70 90 110
Tempo (min)

Fig. 10.7 Freqüência cardíaca num paciente com cardiopatia isquêmica, medida por telemetria enquanto ele está assistindo a televisão.
As medidas foram iniciadas uma hora após a administração de placebo (linha preta, superior) ou 40 mg de oxprenolol, um antagonista
~ não-seletivo com atividade agonista parcial. A freqüência cardíaca não apenas foi reduzida pela droga nas condições do experimento,
como também variou muito menos em resposta a estímulos. (Modificado e reproduzido,com permissão,de TaylorSH:Oxprenololin clinicalprac-
tice. Am J CardioI1983;52:34D)
 130 / FARMACOLOGIA

Arritmias Cardíacas
Os antagonistas 13mostram-se eficazes no tratamento das arritmias
tanto ventticulares quanto supraventriculates (ver Capo 14). Foi
sugerido que a melhora da sobrevida após infarto do miocárdio em
pacientes que utilizam antagonistas 13(Fig. 10.8; ver anteriormen-
te) é devida à supressão das arritmias, embora esse fato não tenha
sido comprovado. Ao aumentar o período refratário do nó atrio-
ventricular, os antagonistas 13 reduzem a freqüência da resposta
ventricular no fluttere na fibrilação atriais. Esses fármacos também
podem reduzir os batimentos ectópicos ventriculares, particularmen-
I I I I I I ! I I I I I I I I I t

te se a atividade ectópica tiver sido precipitada pelas catecolaminas.

24 36 48 60 72
O sotalol possui efeitos antiarrítmicos adicionais envolvendo o blo-
Tempo (meses) queio dos canais iônicos, além de sua ação i3-bloqueadora; esses
efeitos são discutidos no Capo 14.
Fig. 10.8 Efeitos da terapia com f3-bloqueador sobre as taxas de
mortalidade cumulativa por todas as causas durante seis anos em
1.884 pacientes que sobreviveram a infartos do miocárdio. Os pa- Outros Distúrbios Cardiovasculares
cientes foram randomicamente distribuídos em grupos que rece-
beram tratamento com placebo (linha tracejada) ou timolol (linha
Foi constatado que os antagonistas dos receptores 13aumentam o
cheia). (Reproduzido, com permissão, de Pederson TR: Six-year follow-up volume sistólico em alguns pacientes com miocardiopatia obstru-
of the Norwegian multicenter study on timolol after acute myocardial in- tiva. Acredita-se que esse efeito benéfico decorra da redução da eje-
farction. N Engl J Med 1985;313: 1055.) ção ventricular e diminuição da resistência ao fluxo. Os antagonis-
tas 13mostram-se úteis no aneurisma dissecante da aorta para dimi-
nuir a taxa de desenvolvimento da pressão sistólica. Estudos clíni-
cos demonstraram que pelo menos três antagonistas 13- metopro-
tes hipertensos respondam ao uso de apenas um i3-bloqueador, o 101, bisoprolol e carvedilol- são eficazes no tratamento da insufi-
fármaco é freqüentemente utilizado em associação a um diurético ciência cardíaca crônica em pacientes selecionados. Embota a ad-
ou a um vasodilatador. A despeito da meia-vida curta de muitos ministração desses fármacos possa produzir agravamento agudo da
antagonistas 13,essas drogas podem ser administradas uma ou duas insuficiência cardíaca congestiva, seu uso prolongado e cauteloso
vezes ao dia e ainda exercer efeito terapêutico adequado. O labeta- com incremento gradual das doses em pacientes que os toleram pode
101, um antagonista cx e 13competitivo, mostra-se eficaz na hiper- prolongar a vida. Embora os mecanismos envolvidos permaneçam
tensão, embora seu papel efetivo ainda não tenha sido estabeleci- incertos, esses fármacos parecem exercer efeitos benéficos sobre a
do. O uso desses fármacos é discutido de modo pormenorizado no remodelagem miocárdica e diminuição do risco de morre súbita (ver
Capo 11. Há algumas evidências de que alguns fármacos dessa clas- Cap.13).
se podem set menos eficazes em indivíduos negros e indivíduos
idosos. Todavia, essas diferenças são relativamente pequenas e po- Glaucoma
dem não se aplicar a um paciente específico. De fato, como os efei-
(Ver Boxe, O Tratamento do Glaucoma)
tos sobre a pressão arterial são facilmente medidos, o resultado te-
rapêutico para essa indicação pode set prontamente detectado em Verificou-se casualmente que a administração sistêmica de l3-blo-
qualquer paciente. queadores para outras indicações reduz a pressão intra-ocular em
pacientes com glaucoma. Posteriormente, foi constatado que a ad-
Cardiopatia Isquêmica ministração tópica também reduz a pressão intra-ocular. O meca-
nismo parece envolver uma diminuição da produção de humor
Os bloqueadores dos receptores i3-adrenérgicos reduzem a fre- aquoso pelo corpo ciliar, que é fisiologicamente ativada pelo cAMPo
qüência dos episódios de angina e melhoram a tolerância ao exer- O timolol e antagonistas 13relacionados mostram-se apropriados
cício em muitos pacientes com angina (ver Capo 12). Essas ações para uso local no olho, visto que carecem de propriedades anestési-
estão relacionadas ao bloqueio dos receptores 13cardíacos, resul- cas locais. Os antagonistas 13parecem ter uma eficácia comparável
tando em diminuição do trabalho cardíaco e da demanda de oxi- à da adrenalina ou pilocarpina no glaucoma de ângulo aberto e são
gênio. A redução da freqüência cardíaca e a sua regularização mais bem tolerados pela maioria dos pacientes. Embora a dose di-
podem contribuir para os benefícios clínicos observados (Fig. ária máxima aplicada localmente O mg) seja pequena em compa-
10.7). Múltiplos estudos prospectivos em larga escala indicam que ração com as doses sistêmicas comumente utilizadas no tratamento
o uso prolongado de timolol, propranolol ou metoprolol em pa- da hipertensão ou da angina 00-60 mg), pode ocorrer absorção do
cientes que sofreram infarro do miocárdio prolonga a sobrevida timolol pelo olho em quantidades suficientes para causar graves
(Fig. 10.8). No momento atua!, existem dados menos favoráveis efeitos adversos sobre o coração e as vias aéreas de indivíduos susce-
para o uso de outros fármacos além dos três antagonistas dos re- tíveis. O timolol tópico pode interagir com o verapamil adminis-
ceptores i3-adrenérgicos mencionados para essa indicação. É im- trado por via oral e aumentar o risco de bloqueio cardíaco.
portante assinalar que os levantamentos eferuados em muitas O betaxolol, o carreolo!, o levobunolol e o metipranolol são os
populações revelaram que os antagonistas dos receptores 13são antagonistas dos receptores 13mais recentes aprovados para o trata-
insuficientemente utilizados, resultando em morbidade e morta- mento do glaucoma. O betaxolol possui a vantagem potencial de
lidade desnecessárias. Os estudos em animais experimentais su- ser i3!-seletivo; ainda que não tenha sido determinado até que pon-
gerem que o uso de antagonistas dos teceptores 13durante a fase to essa vantagem potencial possa diminuir os efeitos sistêmicos
aguda de um infarro do miocárdio pode limitar o seu tamanho. adversos. Aparentemente, o fármaco provocou agtavamento dos
Todavia, essa aplicação é ainda controvertida. sintomas pulmonares em alguns pacientes.
 DROGAS
Hipertireoidismo
A ação excessiva das catecolaminas constitui um importante aspec-
to da fisiopatologia do hipertireoidismo, particularmente em rela-
ção ao coração (ver Capo 38). Os antagonistas (3 possuem efeitos
salutares nessa condição. Esses efeitos benéficos estão presumivel-
mente relacionados ao bloqueio dos teceptores adrenérgicos e, tal-
vez em parte, à inibição da conversão periférica da tiroxina em trii-
odotironina. Esta última ação pode variar de um antagonista (3para
outro. O propranolol tem sido utilizado extensamente em pacien-
tes com tempestade tireoidiana (hipertireoidismo grave); é utiliza-
do com cautela em pacientes com essa condição, a fim de controlar
as taquicardias supraventriculares e freqüentem ente precipitam in-
suficiência cardíaca.
Doenças Neurológicas
Vários estudos demonstraram um efeito benéfico do propranolol
na redução da freqüência e da intensidade da enxaqueca. Outros
antagonistas dos receptores (3 com eficácia preventiva incluem o
metoprolol e, provavelmente, também o atenolo!, o timolol e o
nadolol. O mecanismo envolvido permanece desconhecido. Como
a atividade simpática pode aumentar o tremor do músculo esque-
lético, não é surpreendente que se tenha constatado que os antago-
nistas (3 teduzem certos tremores (ver Capo 28). As manifestações
somáticas da ansiedade podem responder notavelmente a doses
baixas de propranolo!, sobretudo quando tomadas profilaticamen-
te. Por exemplo, foi constatado um efeito benéfico para músicos
com ansiedade de desempenho ("medo do palco"). O propranolol
pode contribuir para o tratamento sintomático da abstinência do
álcool em alguns pacientes.
Outras Condições
Foi constatado que os antagonistas dos receptores (3 diminuem a
pressão da veia porta em pacientes com cirrose. Há evidências de
que tanto o propranolol quanto o nadolol diminuem a incidência
do primeiro episódio de sangramento de varizes esofágicas, bem
como a taxa de mortalidade associada a sangramento em pacientes
com cirrose. O nadolol em associação ao mono nitrato de isossor-
bida parece ser mais eficaz do que a escleroterapia na prevenção de
novo sangramento em pacientes que sofreram episódios anteriores
de varizes esofágicas.
ESCOLHA DE UM FÁRMACO ANTAGONISTA
DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
O propranolol é o padrão que tem sido utilizado para compara-
ção no desenvolvimento de novos antagonistas (3 para uso sistê-
mico. Durante muitos anos de seu uso disseminado, foi constata-
do ser uma droga segura e eficaz para muitas indicações. Como é
possível que algumas das ações de um antagonista dos receptores
(3 possam estar relacionadas a algum outrO efeito do fármaco, es-
sas drogas não devem ser consideradas intercambiáveis para todas
as aplicações. Por exemplo, apenas os antagonistas (3 com eficácia
reconhecida no hipertireoidismo ou na terapia profilática após
infarto do miocárdio devem ser utilizados para essas indicações.
É possível que os efeitos benéficos de uma droga nessas situações
possam não ser compartilhados por outra droga da mesma classe.
As possíveis vantagens e desvantagens dos antagonistas dos recep-
tores (3 que são agonistas parciais não foram claramente definidas
em contextos clínicos, embora as evidências atuais sugiram que,
provavelmente, sejam menos eficazes na prevenção secundária após
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS / 131
a ocorrência de infarto do miocárdio, em comparação com anta-
gOnIstas puros.
TOXICIDADE CLíNICA DAS DROGAS
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES BETA
Foram relatados diversos efeitos tóxicos de menor importância as-
sociados ao propranolol. É rara a ocorrência de erupções cutâneas,
febre e outras manifestações de alergia medicamentosa. Os efeitos
relacionados ao sistema nervoso central incluem sedação, distúrbi-
os do sono e depressão. Em raros casos, podem ocorrer reações psi-
cóticas. Deve-se considerar seriamente a suspensão, quando clini-
camente viável, do uso de (3-bloqueadores em qualquer paciente que
venha a apresentar depressão. Foi sugerido que as drogas antago-
nisras dos receptores (3 com baixa lipossolubilidade estão associa-
das a menor incidência de efeitos adversos sobre o sistema nervoso
central do que os compostos com maior lipossolubilidade (Quadro
10.2). São necessários estudos adicionais com o objetivo de com-
parar os efeitos adversos de várias drogas sobre o sistema nervoso
central antes que possam ser feitas recomendações específicas, em-
bora pareça razoável tentar o uso dos fármacos hidrofílicos nadolol
ou atenolol num paciente que apresenta efeitos desagradáveis do
sistema nervoso central com outros ~-bloqueadores.
Os principais efeitos adversos das drogas antagonistas dos recep-
tores (3 estão relacionados às conseqüências previsíveis do bloqueio
(3. O bloqueio dos receptores (32 associado ao uso de agentes não-
selerivos geralmente provoca agravamento da asma preexistente e
de outras formas de obstrução das vias aéreas, sem que ocorram essas
conseqüências em indivíduos normais. Com efeito, uma asma re-
lativamente rrivial pode ser agravada após bloqueio (3. Entretanto,
devido à possibilidade de salvar a vida do paciente com doença car-
diovascular, deve-se considerar fortemente a rêatização de provas
rerapêuticas individualizadas em alguns grupos de pacientes, como,
por exemplo, aqueles com doença pulmonar obstrutiva crônica que
apresentam indicações favoráveis para (3-bloqueadores. Embora as
drogas (3j-seletivas possam ter menos efeito sobre as vias aéreas do
que os antagonistas (3 não-seletivos, elas devem ser utilizadas com
muita cautela, ou até mesmo evitadas, em pacientes com vias aére-
as reativas. Apesar de os antagonistas (3j-seletivos serem, em gera!,
bem tolerados por pacientes com doença vascular periférica leve a
moderada, é necessário ter muita cautela quanto a seu uso em paci-
entes com doença vascular periférica ou distúrbios vasoespásticos
graves.
O bloqueio dos receptores (3 deprime a contratilidade e a exci-
tabilidade do miocárdio. Em pacientes com função miocárdica
anormal, o débito urinário pode depender da estimulação simpáti-
ca. Se esse estÍmulo for removido por bloqueio (3, pode sobrevir uma
descompensação cardíaca. Por conseguinte, deve-se ter cautela com
o uso de antagonistas dos receptores (3 em pacientes com insufici-
ência cardíaca compensada, embora o uso a longo prazo desses fár-
macos nesses pacientes possa prolongar a vida. Um efeito cardíaco
adverso potencialmente fatal de um antagonista ~ pode ser direta-
mente superado com isoproterenol ou com glucagon (o glucagon
estimula o coração através dos receptores de glucagon, que não são
bloqueados pelos antagonistas (3), porém nenhum desses métodos
é isento de risco. Uma dose muito pequena de um antagonista (3
(por exemplo, 10 mg de propranolol) pode provocar insuficiência
cardíaca grave em indivíduos suscetÍveis. Os (3-bloqueadores podem
interagir com o antagonista do cálcio, verapamil; foi descrita a ocor-
rência de hipotensão grave, bradicardia, insuficiência cardíaca e
anormalidades da condução cardíaca. Esses efeitos adversos também
podem surgir em pacientes suscetíveis que fazem uso de (3-bloque-
ador tópico (oftálmico) e verapamil oral.
 132 / FARMACOLOGIA

PREPARAÇÕES DISPONíVEIS
- - -~,- n _ n _. n u __ u. __ . n U Uu n _. U __ u .__ ._._. .__ U _ U u _._n .__ ._. . U U •

AlFA-BLOQUEADORES labetalol (genérico, Normodyne, Trandate)

Doxazosina (genérico, Cardura) Oral: comprimidos de 100,200, 300 mg
Oral: comprimidos de 1, 2, 4, 8 mg Parenteral: 5 mg/mL para injeção
Fenoxibenzamina (Dibenzyline) levobunolol (Betagan Liquifilm, outros)
Oral: cápsulas de 10 mg Oftálmico: gotas a 0,25, 0,5%
Fentolamina (genérico, Regitine) Metipranolol (Optipranolol)
Parenteral: 5 mg/ampola para injeção Oftálmico: gotas a 0,3%
Prazosina (genérico, Minipress) Metoprolol (genérico, Lopressor, Toprol)
Oral: cápsulas de 1, 2, 5 mg Oral: comprimidos de 50, 100 mg
Tansulosina (Flomax) Oral de liberação prolongada: comprimidos de 25, 50, 100,
Oral cápsula de 0,4 mg 200 mg
Terazosina (genérico, Hytrin) Parenteral: 1 mg/mL para injeção
Oral: comprimidos, cápsulas de 1, 2, 5, 10 mg Nadolol (genérico, Corgard)
Tolazolina (Priscoline) Oral: comprimidos de 20, 40, 80, 120, 160 mg
Parenteral: 25 mg/mL para injeção Pembutolol (Levatol)
Oral: comprimidos de 20 mg
BETA-BLOQUEADORES Pindolol (genérico, Visken)
Acebutolol (genérico, Sectral) Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Oral: cápsulas de 200, 400 mg Propranolol (genérico, Inderal)
Atenolol (genérico, Tenormin) Oral: comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; soluções a
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg 4, 8, 80 mg/mL
Parenteral: 0,5 mg/mL para injeção IV Oral de liberação prolongada cápsulas de 60, 80, 120, 160
Betaxolol mg
Oral: comprimidos de 10, 20 mg (Kerlone) Parenteral: 1 mg/mL para injeção
Oftálmico: gotas a 0,25%, 0,5% (genérico, Betoptic) Sotalol (genérico, Betapace)
Bisoprolol (Zebeta) Oral: comprimidos de 80, 120, 160, 240 mg
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Timolol
Carteolol Oral: comprimidos de 5, 10, 20 mg (genérico, Blocadren)
Oral: comprimidos de 2,5, 5 mg (Cartrol) Oftálmico: gotas, gel a 0,25, 0,5% (genérico, Timoptic)
Oftálmico: gotas a 1% (genérico, Ocupress)
Carvedilol (Coreg) INIBIDOR DA SíNTESE

Oral: comprimidos de 3,125, 6,25, 12,5,25 mg Metirosina (Demser)

Esmolol (Brevibloc) Oral: cápsulas de 250 mg
Parenteral: 10 mg/mL para injeção IV; 250 mg/mL para
infusão IV

A interrupção abrupta da terapia com antagonistas 13após uso REFERÊNCIAS

crônico possui certos riscos. As evidências sugerem que os pacien-
tes com cardiopatia isquêmica podem apresentar risco aumentado,
se o bloqueio 13for subitamente interrompido. O mecanismo des-
se efeito ainda não foi definido com certeza, mas pode envolver uma
supra-regulação no número de receptores 13.Até que se disponha
de melhores evidências relativas à magnitude do risco, a prudência
determina uma redução gradual da dose, mais do que a interrup-
ção abrupta do fármaco quando a terapia é suspensa, particularmen-
te com drogas que possuem meias-vidas curtas, como o proprano-
101 e o metoprolol.
A incidência de episódios hipoglicêmicos em pacientes diabéti-
cos que são exacerbados por agentes 13-bloqueadores ainda não é
conhecida. Entretanto, não é aconselhável utilizar antagonistas 13
em pacientes com diabete insulino-dependente que estão sujeitos a
freqüentes reações hipoglicêmicas, se houver disponibilidade de
terapias alternativas. Os antagonistas 131-seletivos oferecem alguma
vantagem para esses pacientes, visto que a taxa de recuperação da
hipoglicemia pode ser mais rápida, em comparação com diabéticos
que recebem antagonistas não-seletivos dos receptores 13-adrenér-
gicos. Essas drogas estão associadas a um considerável benefício
potencial em pacientes diabéticos após infarto do miocárdio, de
modo que é necessário avaliar os riscos e benefícios em cada caso
particular.
Alward WlM: Medical management of glaucoma. N Engl ] Med
1998;339: 1298.
Becker A] et ai: Oral phenrolamine as treatment for erectile dys-
function.] UroI1998;159:1214.
Blaufarb I, Pfeifer TM, Frishman WH: Beta-blockers: Orug intetac-
tions of clinica! significance. Orug Saf 1995; 13:359.
Brantigan CO. Brantigan TA, ]oseph N: Effect ofbeta blockade and
beta stimulation on stage fright. Am] Med 1982;72:88.
Bris[QwM: Antiadrenergic therapy of chronic heart failure: surprises
and new opportunities. Circulation 2003; 107: 1100.
Cheng]. Kamiya K, Kodama I: Carvedilol: molecular and cellular
basis for its multifaceted therapeutic potentia!. Cardiovasc
Orug Rev 2001;] 9: 152.
Cleland ]G: Beta-blockers for heart failure: why, which, when, and
where. Med Clin North Am 2003;87:339.
Cooper KL, McKiernan ]M, Kaplan SA: Alpha-adrenocepror antag-
onists in the treatmem of benign prostatic hyperplasia. Orugs
1999;57:9.
Fallon B: Imracavernous injection therapy for male erectile dysfunc-
tion. Urol Clin North Am ]995;22:833.
Fitzgerald] o: Do partial agonist beta-blockers have improved clini-
cal utiliry? Cardiovasc Orugs Ther ] 993; 7:303.
Freemanrle N et ai: Beta blockade after myocardia! infarction: Sys-
tematic review and meta regression analysis. BM] 1999;318:
1730.
Frjshman WH: Carvedilo!. N Engl] Med 1998;339: 1759.
 DROGAS
Gold EH et ai: Synthesis and comparison of some cardiovascular
properries of the stereoisomers of labetalol. J Med Chem
1982;25: 1363.
Harada K, Ohmori M, Fujimura A: Comparison of the antagonistic
activiry of tamsulosin and doxazosin at vascular u1-adrenocep-
tors in humans. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol
1996;354:557.
Kaplan SA et ai: Combination therapy using oral u-blockers and
intracavernosaJ injection in men wirh erecrile dysfuncrion.
Utology 1998;52:739.
Kyprianou N: Ooxazosin and rerazosin suppress prosrate growth by
inducing apoptosis: c1inical significance. J Utol 2003; 169:
1520.
Lepor H et ai: The efficacy of terazosin, finasteride, or borh in
benign prostate hyperplasia. N Engl J Med 1996; 335:533.
Nickerson M: The pharmacology of adrenergic blockade. Pharma-
col Rev ] 949; 1:27.
Padma-Nathan H et ai: Long-term safery and ef/icacy of oral phen-
tolamine mesylate (Vasomax) in men wirh mild to moderare
erectile dysfuncrion. 1m J Impor Res 2002;14:266.
Rosen RC er ai: Oral phentolamine and female sexual arousal disor-
der: A pilor srudy. J Sex Mariral Ther 1999;25: 137.
Ruffolo RR Jr et ai: Pharmacologic and rherapeuric applicarions of
alpharadrenoceptor subrypes. Annu Rev Pharmacol Toxicol
1993;32:243.
Ruffolo RR Jr, Hieble JP: Alpha-adrenoceptors. Pharmacol Ther
1994;61:1.
Teerlink JR, Massie BM: Bera-adrenergic blocker morraliry rrials in
congesrive hearr failure. Am J Cardiol 1999;84(Suppl
9A):94R.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS / 133
van Zwieren PA: An overview of rhe pharmacodynamic properries
and therapeuric porential of combined alpha- and bera-
adrenoceptor antagonisrs. Orugs 1993;45:509.
Villanueva C er a1: Nadolol plus isosorbide mononirrare compared
wirh sclerorherapy for prevention of variceal bleeding. N Engl
J Med 1996;334: 1624.
Wespes E: Intracavernous injecrion as an oprion for aging men wirh
erecrile dysfuncrion. Aging Male 2002;5: 177.
Wilde MI, Firton A, McTavish O: Alfuzosin. A review of irs phar-
macodynamic and pharmacokineric properries, and rherapeu-
ric porential in benign prosraric hyperplasia. Orugs
1993;45:410.
Wilde MI, Firron A, Sorkin EM: Terazosin. A review of its pharma-
codynamic and pharmacokineric properries, and rherapeutic
porencial in benign prostatic hyperplasia. Orugs Aging
1993;3:258.
Wilde MI, McTavish o: Tamsulosin. A review of its pharmacologi-
cal properries and therapeutic potential in the management of
symptomaric benign prostatic hyperplasia. Orugs 1996;52:
883.
Wilt TJ, MacOonald R, Rutks I: Tamsulosin for benign prostatic
hyperplasia. Cochrane Oatabase Syst Rev 2003;(1):
C0002081.
Wurrke H er ai: Increased frequency of cytochrome P450 206 poor
metabolizers among parients wirh metoprolol-associared
adverse effects. Clin Pharmacol Ther 2002;72:429.
Yedinak KC: Formulary considerations in selection ofbeta-blockers.
Pharmacoeconomics 1993;4: 104.
 ~
SECAO
I 111
Fármacos Cardiovasculares e Renais
Fármacos Anti-hipertensivos
Neal L. Benowitz, MO
A hipertensão é a doença cardiovascular mais comum. Assim, o ter-
ceiro National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES
III), conduzido de 1992 a 1994, constatou que 27% da população
adulta nos Estados Unidos apresentam hipertensão. A prevalência
varia com a idade, a raça, a educação e muitas outras variáveis. A
hipertensão arterial, quando persistente, danifica os vasos sangüí-
neos renais, cardíacos e cerebrais e resulta em aumento na incidên-
cia de insuficiência renal, coronariopatia, insuficiência cardíaca e
acidente vascular cerebral. Foi constatado que a redução farmaco-
lógica efetiva da pressão artetial impede a lesão dos vasos sangüíne-
os e diminui significativamente as taxas de morbidade e de morta-
lidade. Dispõe-se de muitos fármacos eficazes. O conhecimento de
seus mecanismos anti-hipertensivos e de seus locais de ação permi-
te uma previsão correta de sua eficácia e toxicidade. Em conseqüên-
cia, o uso racional desses fármacos, isoladamente ou em associações,
pode reduzir a pressão arterial com risco mínimo de toxicidade na
maioria dos pacientes.
HIPERTENSÃO E REGULAÇÃO DA
PRESSÃO ARTERIAL
Diagnóstico
O diagnóstico de hipertensão baseia-se em medidas repetidas e te-
produzíveis de elevação da pressão arterial. O diagnóstico serve
principalmente para prever as conseqüências do distúrbio para o
paciente; raramente inclui um relato sobre a causa da hipertensão.
Estudos epidemiológicos indicam que os riscos de lesão renal,
cardíaca e cerebral estão diretamente relacionados com o grau de
elevação da pressão arterial. Até mesmo uma hipertensão leve (pres-
são arterial 2: 140/90 mm Hg) em adultos jovens ou de meia-ida-
de aumenta o risco de possível lesão de órgãos-alvo. Os riscos - e,
portanto, a urgência da instituição da terapia - aumentam pro-
porcionalmente com a magnitude da elevação da pressão arterial.
O risco de lesão de órgãos-alvo em qualquer nível de pressão arteri-
al ou idade é maior nos indivíduos negros e relativamente menor
nas mulheres pré-menopáu.sicas do que nos homens. OutroS fato-
res de risco positivos incluem o tabagismo, a hiperlipidemia, o di-
abete, a presença de manifestações de lesão de órgãos-alvo por oca-
sião do diagnóstico e uma história familiar de doença cardiovascular.
m
É preciso assinalar que o diagnóstico de hipertensão depende
da medida da pressão arterial, e não dos sintomas relatados pelo
paciente. Com efeito, a hipertensão é habitualmente assintomá-
tica, até que a lesão de órgãos-alvo seja iminente ou já tenha ocor-
rido.
Etiologia da Hipertensão
É possível estabelecer uma causa específica para a hipertensãoem
apenas 10-15% dos pacientes. Entretanto, é importante conside-
rar causas específicas em cada caso, visto que algumas delas são
passíveis de tratamento citúrgico definitivo, como constrição da
artéria renal, coarctação da aorta, feocromocitoma, doença de
Cushing e aldosteronismo primário.
Os pacientes nos quais não se pode identificar nenhuma causa
específica para a hipertensão são considerados portadores de hiper-
tensão essencial. *
Na maioria dos casos, a elevação da pressão arterial está associa-
da a um aumento global da resistência ao fluxo sangüíneo através
das artedolas, enquanto o débito cardíaco está habitualmente nor-
mal. A investigação meticulosa da função do sistema nervoso autô-
nomo, dos reflexos barorreceptores, do sistema de renina-angioten-
sina-aldosterona e do rim não conseguiu identificar qualquer anor-
malidade primária como causa do aumento da resistência vascular
periférica na hipertensão essencial.
Em geral, a elevação da pressão arterial é causada por uma com-
binação de várias anormalidades (múltifatorial). Evidências epide-
miológicas indicam que a herança genética, o estresse psicológico e
fatores ambientais e dietéticos (maior ingestão de sal e ingestão di-
minuída de potássio ou de cálcio) podem talvez contribuir para o
desenvolvimento da hipertensão. Não ocorre aumento da pressão
arterial com a idade em populações com baixa ingestão diária de
sódio. Os pacientes com hipertensão lábil parecem ter maior ten-
dência a apresentar elevações da pressão arterial após uma carga de
sal do que controles normais.
*0 adjetivo pretendia, originalmente, transmitir a idéia hoje abandonada de que a
elevação da pressão arterial era essencial para uma petfusão adequada dos tecidos
doentes.
136 / FARMACOLOGIA

A hereditariedade da hipertensão essencial é estimada em cerca

de 30%. Mutações em vários genes têm sido associadas a diversas 3. DÉBITO DA BOMBA
Coração
causas raras de hipertensão. As variações funcionais dos genes do
angiotensinogênio, da enzima conversora de angiotensina (ECA) e
do receptor 132-adrenérgico parecem contribuir para alguns casos
de hipertensão essencial.

Regulação Normal da Pressão Arterial

De acordo com a equação hidráulica, a pressão arterial (PA) é dire-
tamente proporcional ao produto do fluxo sangüíneo (débito car-
díaco, DC) pela resistência à passagem do sangue através das arte-
~
ríolas pré-capilares (resistência vascular periférica, RVP): Renina

PA = De x RVP J

Fisiologicamente, tanto em indivíduos normais quanto nos hi-

pertensos, a pressão arterial é mantida pela regulação contínua do
débito cardíaco e da resistência vascular periférica, exercida em três
locais anatômicos (Fig. 11.1): arteríolas, vê nulas pós-capilares (va-
sos de capacitância) e coração. Um quarto local anatômico de con-
trole, o rim, contribui para a manutenção da pressão arterial ao
regular o volume do líquido intravascular. Os barorreflexos, medi-
ados por nervos autônomos, atuam em combinação com mecanis-
mos humorais, incluindo o sistema de renina-angiotensina-aldos-
terona, coordenando a função desses quatro locais de controle e
mantendo a pressão arterial normal. Por fim, a liberação local de
hormônios do endotélio vascular também pode estar envolvida na
regulação da resistência vascular. Por exemplo, o óxido nítrico (ver
Capo 19) dilata os vasos sangüíneos, enquanto a endotelina-1 (ver
Capo 17) causa a sua constrição.
A pressão arterial em um paciente hipertenso é controlada pelos
mesmos mecanismos que atuam nos indivíduos normotensos. A
regulação da pressão arterial nos hipertensos difere daquela de in-
divíduos sadios, pelo fato de que os barorreceptores e os sistemas
de controle renais de volume sangüíneo-pressão parecem estar "ajus-
tados" em um nível mais elevado de pressão arterial. Todas as dro-
gas anti-hipertensivas atuam ao interferir nesses mecanismos nor-
mais, que são revistos a seguir.
A. BARORREFLEXO POSTURAL (FIG. 11.2)
Os barorreflexos são responsáveis por ajustes rápidos, de momento
a momento, na pressão arterial, como, por exemplo, na transição
Fig. 11.1 Locais anatômicos de controle da pressão arterial.
de uma postura em decúbito para a postura ereta. Os neurônios
simpáticos centrais que surgem da área vasomotora da medula
oblonga são tonicamente ativos. Os barorreceptores caróticos são
estimulados pelo estiramento das paredes vasculares produzido
pela pressão interna (pressão arterial). A ativação dos barorrecep-
tores inibe a descarga simpática central. Por outro lado, a redu-
ção do estiramento determina uma diminuição na atividade ba-
rorreceptora. Assim, no caso de uma transição para a postura ere-
ta, os barorreceptores percebem a redução da pressão arterial, que
resulta do acúmulo de sangue nas veias abaixo do nível do coração,
como uma redução do estiramento das paredes, liberando a ini-
bição da descarga simpática. O aumento reflexo na descarga sim-
pática atua através das terminações nervosas, aumentando a resis-
tência vascular periférica (constrição das arteríolas) e o débito
cardíaco (estimulação direta do coração e constrição dos vasos de
capacitância, o que aumenta o retorno venoso ao coração), res-
taurando, assim, a pressão arterial normal. O mesmo barorrefle-
xo atua em resposta a qualquer evento capaz de baixar a pressão
arterial, incluindo redução primária na resistência vascular peri-
férica (por exemplo, causada por um fármaco vasodilatador) ou
redução do volume intravascular (por exemplo, devido à hemor-
ragia ou à perda de sal e de água pelos rins).

2. Núcleo do trato solitário

Tronco
Fibra sensitiva
encefálico

Pressão arterial

Medula
espinhal
4. Gânglio 5. Terminação
autônomo nervosa simpática

Fig. 11.2 Arco reflexo barorreceptor.


B. RESPOSTA RENAL À REDUÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL
Ao controlar o volume sangüíneo, o rim é o principal responsável
pelo controle a longo prazo da pressão arterial. Assim, uma redu-
ção da pressão de perfusão renal determina a redistribuição intra-
renal do fluxo sangüíneo, com aumento na reabsorção de sal e de
água. Além disso, tanto a diminuição da pressão nas arteríolas re-
nais quanto a redução da atividade neural simpática (através dos
receptores ~-adrenérgicos) estimulam a produção de renina, o que
aumenta a produção de angiotensina II (ver Fig. 11.1 e Capo 17). A
angiotensina II causa: (1) constrição direta dos vasos de resistência e
(2) estimulação da síntese de aldosterona no córtex renal, aumentan-
do a absorção renal de sódio e o volume sangüíneo intravascular. A
vasopressina liberada da neuro-hipófise também desempenha um
papel na manutenção da pressão arterial em virtude de sua capacida-
de de regular a reabsorção de água pelo rim (ver Capo 17).
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
Todos os agentes anti-hipertensivos atuam em um ou mais dos
quatro locais anatômicos de controle mostrados na Fig. 11.1, pro-
duzindo seus efeitos ao interferir nos mecanismos normais de re-
gulação da pressão arterial. Uma classificação útil desses fármacos
consiste em dividi-Ios de acordo com o principal local regulador ou
mecanismo sobre o qual atuam (Fig. 11.3). Em virtude de seu
mecanismo de ação comum, as drogas em cada categoria tendem a
produzir um espectro semelhante de toxicidades. As categorias in-
cluem as seguintes:
(1) Diuréticos, que reduzem a pressão arterial através da deple-
ção do sódio COtPOtal, diminuição do volume sangüíneo e, talvez,
outros mecanismos.
(2) Agentes simpaticoplégicos, que baixam a pressão arterial
através da redução da resistência vascular periférica, inibição da
função cardíaca e aumento do acúmulo venoso de sangue nos va-
sos de capacitância. (Os dois últimos efeitos reduzem o débito car-
díaco.) Essas drogas são ainda subdivididas de acordo com seus
supostos locais de ação no arco reflexo simpático (ver adiante).
(3) Vasodilatadores diretos, que reduzem a pressão ao relaxar o
músculo liso vascular, dilatando, assim, os vasos de resistência e-
em graus variáveis - aumentando também a capacitância.
(4) Agentes que bloqueiam a produção ou a ação da angioten-
sina e, portanto, reduzem a resistência vascular periférica e (poten-
cialmente) o volume sangüíneo.
O fato de esses grupos de fármacos atuarem por diferentes me-
canismos permite a associação de drogas de dois ou mais grupos com
aumento da eficácia e, em alguns casos, diminuição da toxicidade.
(Ver o Boxe: Monoterapia Versus Polifarmácia na Hipertensão.)
FÁRMACOS QUE ALTERAM O
EQUILíBRIO DE SÓDIO E DE ÁGUA
Sabe-se, há muitos anos, que a restrição dietética de sódio diminui
a pressão arterial em pacientes hipertensos. Com o advento dos
diuréticos, a restrição de sódio passou a ser considerada menos
importante. Entretanto, hoje em dia, existe um consenso geral de
que o controle dietético da pressão arterial constitui uma medida
terapêutica relativamente atóxica, que até mesmo pode ser preven-
tiva. Diversos estudos mostraram que a restrição dietética de sódio,
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 137
ainda que modesta, produz redução da pressão arterial (mesmo que
em graus variáveis) em muitos indivíduos hipertensos.
Mecanismos de Ação e Efeitos
Hemodinâmicos dos Diuréticos
Os diuréticos reduzem a pressão arterial, sobretudo ao produzir
depleção das reservas corporais de sódio. Inicialmente, reduzem a
pressão arterial ao diminuir o volume sangüíneo e o débito cardía-
co; pode ocorrer aumento da resistência vascular periférica. Depois
de 6-8 semanas, o débito cardíaco normaliza-se, enquanto a resis-
tência vascular periférica declina. Acredita-se que o sódio possa
contribuir para a resistência vascular, ao aumentar a rigidez dos vasos
e a reatividade neural, o que está possivelmente relacionado a um
aumento da troca de sódio-cálcio, com conseqüente aumento do
cálcio intracelular. Esses efeitos são revertidos pelos diuréticos ou
pela restrição de sódio.
Alguns diuréticos exercem efeitos vasodilatadores diretos, além
de sua ação diurética. A indapamida é um diurético não-tiazídico
do grupo das sulfonamidas, com atividade tanto diurética quanto
vasodilatadora. Em conseqüência da vasodilatação, o débito cardí-
aco permanece inalterado ou aumenta levemente. A amilorida ini-
be as respostas do músculo liso a estímulos contráteis, provavelmente
através de efeitos sobre o movimento transmembranoso de cálcio e
intracelular, que independem de sua ação sobre a excreção de sódio.
Os diuréticos são eficazes para reduzir a pressão arterial em 10-
15 mm Hg na maioria dos pacientes e, quanto utilizados isolada-
mente, proporcionam freqüentemente um tratamento adequado
para a hipertensão essencial leve ou moderada. Nos casos mais gra-
ves de hipertensão, os diuréticos são utilizados em associação com
agentes simpaticoplégicos e vasodilatadores para controlar a tendên-
cia à retenção de sódio causada por esses fármacos. A responsivida-
de vascular - isto é, a capacidade de constrição ou de dilatação -
é diminuída pelas drogas simpaticoplégicas e vasodilatadoras, de
modo que a vasculatura comporta-se como um tubo rígido. Em
conseqüência, a pressão torna-se enormemente sensível ao volume
sangüíneo. Assim, nos casos de hipertensão grave, quando são uti-
lizados múltiplos fármacos, a pressão arterial pode ser bem contro-
lada quando o volume sangüíneo estiver dentro de 95% do nor-
mal; porém, torna-se demasiado elevada, se o volume sangüíneo
atingir 105% do normal.
Uso dos Diuréticos
Os locais de ação no rim e a farmacocinética de diversos agentes
diuréticos são discutidos no Capo 15. Os diuréticos tiazídicos mos-
tram-se apropriados para a maioria dos pacientes com hipertensão
leve ou moderada e normalidade da função renal e cardíaca. São
necessários diuréticos mais potentes (como, por exemplo, os que
atuam sobre a alça de Henle) na hipertensão grave, quando são
utilizados múltiplos fármacos com propriedades de retenção de
sódio; na insuficiência renal, quando a taxa de filtração glomerular
é inferior a 30 ou 40 mL/min; e na insuficiência cardíaca ou cirro-
se, em que a retenção de sódio é acentuada.
Os diuréticos poupadores de potássio são úteis tanto para evitar
a depleção excessiva de potássio, particularmente em pacientes que
fazem uso de digitálicos, quanto para aumentar os efeitos natriuré-
ticos de outrOS diuréticos.
Algumas características farmacocinéticas da hidroclorotiazida,
bem como as suas doses iniciais e de manutenção habituais, estão
indicadas no Quadro 11.1. Apesar de os diuréticos tiazídicos serem
mais natriuréticos em doses mais elevadas (até 100-200 mg de hi-
droclorotiazida), quando utilizados como fármacos isolados, a ad-
 138 I FARMACOLOGIA

Centro vasomotor

Metildopa
Clonidina
Guanabenzo
Guanfacina

Terminações nervosas simpáticas

Guanetidina
Guanadrel
Reserpina

Gânglios simpáticos
Receptores i3 cardfacos Trimetafan
Propranolol e outros
i3-bloqueadores

Receptores de angiotensina Receptores C< dos vasos Músculo liso vascular

dos vasos
Prazosina e outros Hidralazina Verapamil e outros
Losartan e outros bloqueadores C<1 Minoxidil bloqueadores dos
bloqueadores dos N~roprussiato canais de cálcio
receptores de Diazóxido Fenoldopam
angiotensina

Receptores i3 de células
justaglomerulares que
Túbulos renais liberam renina
Tiazfdicos etc. Propranolol e outros
i3-bloqueadores

Enzima
conversora de
angiotensina Renina
Angiotensina 1I----'1(---Angiotensina I c Angiotensinogênio

t
Captoprii e outros
inibidores da ECA

Fig. 11.3 Locais de ação das principais classes de agentes anti-hipertensivos.

ministração de doses mais baixas (25-50 mg) exerce efeito anti-hiper-
tensivo tão acentuado quanto as doses mais altas. Em contraste com
os tiazídicos, a resposta da pressão arterial aos diuréticos de alça
continua aumentando com doses muitas vezes acima da dose tera-
pêutica habitual.
e podem precipitar a gota. O uso de doses baixas minimiza esses
efeitos metabólicos adversos, sem comprometer a ação anti-hiper-
tensiva. Vários estudos de controle de casos relataram um risco
pequeno, porém significativo, de carcinoma de células renais asso-
ciado ao uso de diuréticos.

Toxicidade dos Diuréticos

No tratamento da hipertensão, a depleção de potássio constitui o
efeito adverso mais comum dos diuréticos (exceto os diuréticos
poupadores de potássio). Embora graus leves de hipocalemia sejam
bem tolerados por muitos pacientes, a hipocalemia pode ser peri-
gosa em indivíduos em uso de digitálicos, naqueles que apresentam
arritmias crônicas ou que sofreram infarto agudo do miocárdio ou
que possuem disfunção ventricular esquerda. A perda de potássio
está associada à reabsorção de sódio, de modo que a restrição da
ingestão dietética de sódio irá minimizar a perda de potássio. Os
diuréticos também podem causar depleção de magnésio, compro-
meter a tolerância à glicose e aumentar as concentrações séricas de
lipídios. Os diuréticos aumentam as concentrações de ácido úrico
FÁRMACOS QUE ALTERAM A
FUNÇÃO DO SISTEMA NERVOSO
SIMPÁTICO
Em pacientes com hipertensão moderada a grave, os esquemas far-
macológicos mais eficazes incluem um fármaco que inibe a ação do
sistema nervoso simpático. As drogas nesse grupo são classificadas
de acordo com o local em que comprometem o arco reflexo simpá-
tico (Fig. 11.2). Essa classificação neuroanatômica explica as dife-
renças proeminentes nos efeitos cardiovasculares das drogas e per-
mite ao médico prever as interações dessas drogas entre si e com
outros fármacos.
 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 139

Quadro 11.1 Características farmacocinéticas e doses de fármacos anti-hipertensivos orais selecionados

Redução da
Faixa Posológica Dose Necessária
Biodisponibilidade Dose Inicial de Manutenção na Insuficiência
Fármaco Meia-vida (h) (porcentagem) Sugerida Habitual Renal Moderada'

Atenolol 6 60 50 mg/dia 50-100 mg/dia Sim

.....................

Captopril 2,2 65 50-75 mg/dia 75-150 mg/dia Sim

Clonidina 8-12 95 0,2 mg/dia 0,2-1,2 mg/dia Sim

Guanetidina 5 dias 3-50 10 mg/dia 25-50 mg/dia Sim

Hidralazina 25 100 mg/dia 40-200 mg/dia Não

Hidroclorotiazida 12 70 25 mg/dia 25-50 mg/dia Não

Lisinopril 12 25 10 mg/dia 10-80 mg/dia Sim

.........................
Losartan 36 50 mg/dia 2,5-100 mg/dia Não

Metildopa 2 25 1 g/dia 1-2 g/dia Não

M.inoxidil 4 90 5-10 mg/dia 40 mg/dia Não

Nifedipina 2 50 30 mg/dia 30-90 mg/dia Não

Prazosina 3-4 70 3 mg/dia 10- 30 mg/dia Não

Propranolol 3-6 25 80 mg/dia 80-480 mg/dia Não

Reserpina 24-48 NA 0,25 mg/dia 0,25 mg/dia Não

Verapamil 4-6 22 180 mg/dia 240-480 mg/dia Não

'Depuração da creatinina :,. 30 mUmin. Muitos desses farmacos exigem ajuste da dose se a depuraçao da creatinina cair para menos de 30 mUmin.
'O metabólitoativo do losartan apresenta meia-vida de 3-4 horas.

o aspecto mais importante é que as subclasses de drogas apre-
sentam diferentes padrões de toxicidade porencial. Os fármacos que
reduzem a pressão arterial através de suas ações sobre o sistema
nervoso central tendem a causar sedação e depressão mental, po-
dendo produzir distúrbios do sono, incluindo pesadelos. As drogas
que atuam ao inibir a transmissão através dos gânglios autônomos
produzem toxicidade, devido à inibição da regulação parassimpáti-
ca, além de um bloqueio simpático profundo. As drogas que am-
am principalmente ao diminuir a liberação de noradrenalina das
terminações nervosas simpáticas produzem efeitos que se asseme-
lham aos da simpatectomia cirúrgica, incluindo inibição da ejacu-
lação e hipotensão que aumenta com a posmra ereta e após o exer-
cício. Os fármacos que bloqueiam os receptores adrenérgicos pós-
sinápticos produzem um espectro mais seletivo de efeitos, depen-
dendo da classe de receptores aos quais se ligam.
Por fim, convém assinalar que todos os agentes que reduzem a
pressão arterial ao alterar a função simpática podem produzir efei-
tos compensatórios através de mecanismos que não dependem dos
nervos adrenérgicos. Assim, o efeito anti-hipertensivo desses fárma-
cos, quando utilizados isoladamente, pode ser limitado pela reten-
ção de sódio pelos rins e expansão do volume sangüíneo. Por esses
motivos, os agentes anti-hipertensivos simpaticoplégicos são mais
eficazes quando utilizados concomitantemente com um diurético.
DROGAS SIMPATICOPLÉGICAS DE AÇÃO
CENTRAL
Mecanismos e Locais de Ação
Esses fármacos reduzem a descarga simpática dos centros vasopresso-
res no tronco encefálico, mas permitem que esses centros conservem
ou até mesmo aumentem a sua sensibilidade ao controle barorrecep-
tor. Por conseguinte, as ações anti-hipertensivas e tóxicas dessas dro-
gas geralmente dependem menos da postura do que dos efeitos de
drogas que amam diretamente sobre neurônios simpáticos periféricos.
A metildopa (L-a-metil-3,4-diidroxifenilalanina) é um análogo
da L-dopa, que é convertida em a-metildopamina e a-metilnora-
drenalina; essa via é diretamente paralela à síntese de noradrenali-
na a partir da dopa, ilustrada na Fig. 6.5. A a-metilnoradrenalina é
armazenada em vesículas de nervos adrenérgicos, onde substimi
estequiometricamente a noradrenalina, sendo liberada pela estimu-
lação nervosa para interagir com receptores adrenérgicos pós-sináp-
ticos. Entretanto, essa substituição da noradrenalina por um falso
transmissor nos neurônios periféricos não é responsável pelo efeito
anti-hipertensivo da metildopa, visto que a a-metilnoradrenalina
liberada é um agonista eficaz nos receptores a-adrenérgicos que
medeiam a constrição simpática periférica das artedolas e vênulas.
A estimulação elétrica direta dos nervos simpáticos em animais tra-
tados com metildopa produz respostas simpáticas semelhantes àque-
las observadas em animais não-tratados.
Com efeito, a ação anti-hipertensiva da metildopa parece ser de-
vida à estimulação dos receptores a-adrenérgicos centrais pela a-
metilnoradrenalina ou a-metildopamina, com base nas seguintes evi-
dências: (1) São necessárias doses muito mais baixas de metildopa para
reduzir a pressão arterial em animais quando a droga é administrada
centralmente por injeção intraventricular cerebral do que por via
intravenosa. (2) Os antagonistas dos receptores a, sobretudo os an-
tagonistas al-seletivos, quando administrados centralmente, bloquei-
am o efeito anti-hipertensivo da metildopa, seja ela administrada
centralmente ou por via intravenosa. (3) Os inibidores potentes da
dopa descarboxilase, quando administrados centralmente, bloqueiam
o efeito anti-hipertensivo da metildopa, mostrando, assim, que o
metabolismo da droga original no sistema nervoso central é necessá-
no para a sua ação.
140 / FARMACOLOGIA
A ação anti-hipertensiva da clonidina, um derivado 2-imidazo-
línico, foi descoberta enquanto se testava a droga para uso como
descongestionante nasal de aplicação tópica.
Após injeção intravenosa, a clonidina produz uma breve eleva-
ção da pressão arterial, seguida de hipotensão mais prolongada. A
resposta pressora é devida à estimulação direta dos receptores a-
adrenérgicos nas arteríolas. A droga é classificada como agonista
parcial dos receptores a, visto que ela rambém inibe os efeitos pres-
sores de outros agonistas a.
Evidências consideráveis indicam que o efeito hipotensor da clo-
nidina é exercido sobre os receptores a-adrenérgicos na medula
oblonga. Nos animais, o efeito hipotensor da clonidina é impedido
pela administração central de antagonistas a. A clonidina reduz o
tônus simpático e aumenta o tônus parassimpático, resultando em
diminuição da pressão arterial e bradicardia. A redução da pressão
é acompanhada de um declínio nos níveis circulantes de catecola-
minas. Essas observações sugerem que a clonidina sensibiliza os
centros pressores do tronco encefálico à inibição por barorreflexos.
Assim, os estudos da clonidina e da metildopa sugerem que a
regulação normal da pressão arterial envolve neurônios adrenérgi-
cos centrais que modulam os reflexos barorreceptores. Tanto a clo-
nidina quanto a a-metilnoradrenalina ligam-se mais firmemente aos
receptores a2-adrenérgicos do que aos aI' Conforme assinalado no
Capo 6, os receptores a2 estão localizados em neurônios adrenérgi-
cos pré-sinápticos, bem como em alguns locais pós-sinápticos. É Outros efeitos adversos importantes da metildopa consistem na
possível que a clonidina e a a-metilnoradrenalina atuem no cére-
bro ao diminuir a liberação de noradrenalina nos sítios receptores
relevantes. Alternativamente, essas drogas podem atuar sobre os
receptores a2-adrenérgicos pós-sinápticos, inibindo a atividade de
neurônios apropriados. Por fim, a clonidina liga-se também a um
sítio não-receptor adrenérgico, o receptor de imidazolina, que tam-
bém pode mediar efeitos anti-hipertensivos.
A metildopa e a clonidina produzem efeitos hemodinâmicos
levemente diferentes: a clonidina diminui mais a freqüência cardí-
aca e o débito cardíaco do que a metildopa. Essa diferença sugere
que os dois fármacos não possuem o mesmo local de ação. Podem
atuar principalmente sobre diferentes populações de neurônios nos
centros vasomotores do tronco encefálico.
O guanabenzo e a guanfacina são drogas anti-hipertensivas de
ação central, que compartilham os efeitos da clonidina na estimu-
lação dos receptores a-adrenérgicos centrais. Não parecem ofere-
cer qualquer vantagem em relação à clonidina.
METILDOPA
A metÍldopa mostra-se útil no tratamento da hipertensão leve a
moderadamente grave. Baixa a pressão arterial, principalmente ao
diminuir a resistência vascular periférica, com redução variável na
freqüência cardíaca e no débito cardíaco.
A maioria dos reflexos cardiovasculares permanece intacta após
a administração de metildopa, e a redução da pressão arterial não
depende tanto da manutenção da postura ereta. Algumas vezes,
ocorre hipotensão postural (ortostática), particularmente nos paci-
entes com depleção de volume. Uma vantagem potencial da metil-
dopa é que ela causa redução da resistência vascular renal.
n-Metildopa
(CH3 = grupo ,,·metilal
Farmacocinética e Posologia
As características farmacocinéticas da metildopa estão relaciona-
das no Quadro 11.1. A metildopa penetra no cérebro através de
um transportador de aminoácidos aromáticos. Uma dose oral de
metildopa produz seu efeito anti-hipertensivo máximo em 4-6 ho-
ras, podendo o efeito persistir por um período de até 24 horas.
Como o efeito depende do acúmulo e armazenamento de um
metabólito (a a-metilnoradrenalina) nas vesículas das terminações
nervosas, a ação persiste após desaparecimento da droga original
da circulação.
Toxicidade
O efeito indesejável mais freqüente da metildopa consiste em seda-
ção franca, particularmente no início do tratamento. Com a tera-
pia a longo prazo, os pacientes podem queixar-se de cansaço men-
tal persistente e comprometimento da concentração mental. Podem
ocorrer pesadelos, depressão mental, vertigem e sinais extrapirami-
dais, apesar de serem relativamente raros. Tanto em homens quan-
to em mulheres tratados com metildopa, pode ocorrer lactação as-
sociada a um aumento da secreção de prolactina. Essa toxicidade é
provavelmente mediada por uma ação inibitória sobre os mecanis-
mos dopaminérgicos no hipotálamo.
obtenção de um teste de Coombs positivo (que ocorre em 10-20%
dos pacientes tratados durante mais de 12 meses), que algumas vezes
dificulta a realização de uma reação cruzada para transfusão e rara-
mente está associada a anemia hemolítica, bem como a hepatite e
febre medicamentosa. A interrupção da droga geralmente resulta
na regressão imediata dessas anormalidades.
CLONIDINA
Os estudos hemodinâmicos realizados indicam que a redução da
pressão arterial pela clonidina decorre de uma diminuição do débi-
to cardíaco, devido à freqüência cardíaca diminuída e ao relaxamento
dos vasos de capacitância, com redução da resistência vascular peri-
férica, sobretudo quando os pacientes estão em posição ereta (quan-
do o tônus simpático normalmente está aumentado).
A redução da pressão arterial pela clonidina é acompanhada de
diminuição da resistência vascular renal e manutenção do fluxo
sangüíneo renal. À semelhança da metildopa, a clonidina reduz a
pressão arterial em decúbito e apenas raramente provoca hipoten-
são postural. Os efeitos pressores da clonidina não são observados
após a ingestão de doses terapêuticas da droga, mas a superdosa-
gem pode ser complicada por hipertensão grave.
Clonidina
Farmacocinética e Posologia
As características farmacocinéticas típicas da clonidina estão indi-
cadas no Quadro 11.1.
A clonidina é lipossolúvel e penetra rapidamente no cérebro a
partir da circulação. Devido à sua meia-vida relativamente curta e
 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 141

ao fato de que seu efeito anti-hipertensivo está diretamente relaci- FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
onado com a concentração sangüínea, a clonidina oral deve ser NEURÔNIOS ADRENÉRGICOS
administrada duas vezes ao dia, para manter um controle uniforme
da pressão arterial. Entretanto, ao contrário da metildopa, a curva Essas drogas reduzem a pressão arterial, ao interromper a liberação
de dose-resposta da clonidina é tal que as doses crescentes são mais fisiológica normal de noradrenalina dos neurônios simpáticos pós-
eficazes (porém, também mais tóxicas). ganglionares.
Dispõe-se também de uma preparação transdérmica de clonidi-
na, que reduz a pressão arterial durante sete dias após uma única GUANETIDINA
aplicação. Essa preparação parece produzir menos sedação do que
os comprimidos de clonidina; todavia, está freqüentemente associ- A guanetidina, em doses suficientemente altas, pode produzir sim-
ada a reações cutâneas locais. patoplegia profunda. Em virtude de sua elevada eficácia máxima, a
guanetidina tornou-se a base da terapia ambulatorial da hiperten-
Toxicidade são grave durante muitos anos. Pela mesma razão, a guanetidina
pode produzir todos os efeitos tóxicos esperados da "simpatecto-
o ressecamento da boca e a sedação são freqüentes e podem ser mia farmacológica", incluindo hipotensão postural pronunciada,
intensos. Ambos os efeitos são mediados centralmente, dependem diarréia e distúrbio da ejaculação. Em virtude desses efeitos adver-
da dose e coincidem cronologicamente com o efeito anti-hiperten- sos, a guanetidina é, hoje em dia, raramente utilizada.
sivo do fármaco.
A clonidina não deve ser administrada a pacientes que correm NH

risco de depressão mental, e a sua administração deve ser inter- H II

rompida se ocorrer depressão durante a terapia. O tratamento con-
comitante com antidepressivos tricíclicos pode bloquear o efeito O-CH2-CH2-N-r NH2

anti-hipertensivo da clonidina. Acredita-se que a interação seja Guanetídina

devida às ações bloqueadoras dos agentes tricíclicos nos recepto-
res a-adrenérgicos A guanetidina é excessivamente polar para penetrar no sistema
A interrupção da clonidina após uso prolongado, particular- nervoso central. Em conseqüência, ela carece dos efeitos centrais
mente em doses altas (mais de 1 mg/dia), pode resultar em crise observados em muitos dos outros fármacos anti-hipertensivos des-
hipertensiva potencialmente fatal, mediada por um aumento da critos neste capítulo.
atividade nervosa simpática. Os pacientes apresentam nervosismo,
O guanadrel é uma droga semelhante à guanetidina, que tam-
taquicardia, cefaléia e sudorese após a omissão de uma ou duas bém é disponível nos Estados Unidos. A betanidina e a debriso-
doses do fármaco. Embora não se conheça a incidência da crise quina, que são agentes anti-hipertensivos não disponíveis para uso
hipertensiva grave, ela é alta o suficiente para exigir que todos os clínico nos Estados Unidos, assemelham-se à guanetidina no seu
pacientes em uso de clonidina sejam cuidadosamente avisados mecanismo'de ação anti-hipertensiva.
quanto a essa possibilidade. Se houver necessidade de interrom-
per a droga, a suspensão deve ser feita de modo gradual, enquan-
Mecanismo e Locais de Ação
to se introduz outro agente anti-hipertensivo em seu lugar. O tra-
tamento da crise hipertensiva consiste em reinstituição da terapia A guanetidina inibe a liberação de noradrenalina das terminações
com clonidina ou administração de agentes bloqueadores dos re- nervosas simpáticas (Fig. 11.4). Esse efeito é provavelmente respon-
ceptores a e ~-adrenérgicos. sável pela maior parte da simpatoplegia que ocorre nos pacientes.
A guanetidina é transportada através da membrana dos nervos sim-
FÁRMACOS BLOQUEADORES páticos pelo mesmo mecanismo que transporta a própria noradre-
GANGLIONARES nalina (captação 1), sendo a captação essencial para a ação da dro-
ga. Após penetrar o nervo, a guanetidina concentra-se em vesículas
Historicamente, as drogas que bloqueiam a estimulação dos neu- transmissoras, onde substitui a noradrenalina. Em virtude de subs-
rônios autônomos pós-ganglionares pela acetilcolina estavam entre tituir a noradrenalina, a droga causa depleção gradual das reservas
os primeiros fármacos utilizados no tratamento da hipertensão. A de noradrenalina na terminação nervosa.
maioria dessas drogas não está mais disponível clinicamente, devi- A inibição da liberação de noradrenalina é provavelmente cau-
do aos efeitos tóxicos intoleráveis relacionados à sua ação primária sada pelas propriedades anestésicas locais da guanetidina sobre
(ver adiante). as terminações nervosas simpáticas. Apesar de a droga não com-
Os bloqueadores ganglionares bloqueiam competitivamente os prometer a condução axonal nas fibras simpáticas, pode ocorrer
receptores colinérgicos nicotínicos dos neurônios pós-ganglionares bloqueio local da atividade elétrica da membrana nas termina-
nos gânglios tanto simpáticos quanto parassimpáticos. Além disso, ções nervosas, visto que elas captam especificamente a droga e a
essas drogas podem bloquear diretamente o canal de acetilcolina concentram.
nicotínico, de maneira idêntica aos bloqueadores nicotínicos neu- Como a captação neuronal é necessária para a atividade hipo-
romusculares (ver Fig. 27.5). tens ora da guanetidina, as drogas que bloqueiam o processo de cap-
Os efeitos adversos dos bloqueadores ganglionares consistem tação das catecolaminas ou que deslocam aminas da terminação
nas extensões diretas de seus efeitos farmacológicos. Esses efeitos nervosa (ver Capo 6) bloqueiam seus efeitos. Essas drogas incluem
incluem tanto simpatoplegia (hipotensão ortostática excessiva e a cocaína, a anfetamina, os antidepressivos tricíclicos, as fenotiazi-
disfunção sexual) quanto parassimpatoplegia (constipação, reten- nas e a fenoxibenzamina.
ção urinária, precipitação de glaucoma, visão turva, boca seca A guanetidina aumenta a sensibilidade aos efeitos hipertensivos
etc.). Essas toxicidades graves constituíram o principal motivo de aminas simpaticomiméticas administradas exogenamente. Isso
para o abandono dos bloqueadores ganglionares na terapia da hi- resulta da inibição da captação neurona! dessas aminas e, após tra-
pertensão. tamento prolongado com guanetidina, da supersensibilidade das
 142 / FARMACOLOGIA

G 3. A cocafna e os ATC bloqueiam

o transporte de G através da membrana

Varicosldade
noradrenérgica ou
terminação nervosa

"~- ~ 2. vesfculas
A
dasG reservas
desloca NE das
e causa depleção

Canal
de Na+

1. A G bloqueia a liberação
Fenda
fisiológica de NE
juncional

Fig. 11.4 Ações da guanetidina e interações farmacológicas envolvendo o neurônio adrenérgico. (G, guanetidina; NE, noradrenalina;
ATe, antidepressivos tricíclicos.)

células musculares lisas efetoras, de modo análogo ao processo que
ocorre após simpatectomia cirúrgica (ver Capo 6).
A ação hipotensora da guanetidina no início da terapia está associ-
ada a uma redução do débito cardíaco, devido à bradicardia e ao rela-
xamento dos vasos de capacitância. Com a terapia crônica, a resistên-
cia vascular periférica diminui. A retenção compensatória de sódio e
de água pode ser pronunciada durante a terapia com guanetidina.
Farmacocinética e Posologia
Em virtude de sua meia-vida longa (5 dias) o início da sim pato ple-
gia é gradual (efeito máximo dentro de 1-2 semanas), e a simpato-
plegia persiste por um período comparável de tempo após a inter-
rupção da terapia. Normalmente, a dose não deve ser aumentada a
intervalos de menos de 2 semanas.
Toxicidade
o uso terapêutico da guanetidina está &eqüentemente associado a hi-
potensão postural sintomática e hipotensão após exercício, sobretudo
quando o fármaco é administrado em altas doses, e pode produzir uma
redução perigosa do fluxo sangüíneo para o coração e o cérebro, ou até
mesmo choque franco. Nos homens, a simpatoplegia induzida pela
guanetidina pode estar associada a uma ejaculação tardia ou retrógrada
(na bexiga). A guanetidina causa comumente diarréia, em conseqüên-
cia do aumento da motilidade gastrintestinal devida ao predomínio pa-
rassimpático no controle da atividade do músculo liso intestinal.
As interações com ouuos fármacos podem complicar a terapia com
guanetidina. Os agentes simpaticomiméticos, nas doses disponíveis
em preparações conua o resfriado adquiridas sem receita médica,
podem produzir hipertensão nos pacientes em uso de guanetidina.
De forma semelhante, a guanetidina pode produzir crise hipertensi-
va através da liberação de catecolaminas nos pacientes portadores de
feocromocitoma. Quando são administrados antidepressivos tricícli-
cos a pacientes em uso de guanetidina, o efeito anti-hipertensivo da
droga é atenuado, podendo ocorrer hipertensão grave.
RESERPINA
A reserpina, um alcalóide extraído das raízes de uma planta india-
na, Rauwoifia serpentina, foi uma das primeiras drogas eficazes uti-
lizadas em grande escala no tratamento da hipertensão. Atualmen-
te, é considerada uma droga eficaz e relativamente segura para tra-
tamento de casos de hipertensão leve a moderada.

o
I
CH3
Reserpioa

Mecanismo e Locais de Ação
A reserpina bloqueia a capacidade de captação e armazenamento das
aminas biogênicas pelas vesículas transmissoras aminérgicas, prova-
velmente ao interferir num mecanismo de captação que depende de
Mg2+ e ATP (Fig. 6.4, transportador B). Esse efeito é observado em
todo o corpo, resultando em depleção de noradrenalina, dopamina e
serotonina em neurônios tanto centrais quanto periféricos. Ocorre
também depleção das catecolaminas dos grânulos cromafins da me-
dula supra-renal, embora em menor grau do que nas vesículas dos
neurônios. Os efeitos da reserpina sobre as vesículas adrenérgicas
parecem ser irreversíveis; quantidades muito pequenas da droga per-
manecem ligadas às membranas vesiculares durante muitos dias.
Embora a reserpina administrada em doses suficientemente altas a
animais possa reduzir as reservas de catecolaminas para zero, as doses
mais baixas causam inibição da neurotransmissão, que é aproxima-
damente proporcional ao grau de depleção de aminas.
A depleção das aminas periféricas é provavelmente responsável
por grande parte do efeito anti-hipertensivo benéfico da reserpina,
embora não se possa afastar um componente central. Os efeitos de
doses baixas, porém clinicamente eficazes, assemelham-se àqueles
de fármacos de ação central (por exemplo, metildopa), uma vez que
os reflexos simpáticos permanecem, em grande parte, intactos; a
pressão arterial é reduzida tanto em decúbito quanto na posição
ereta, e a hipotensão postural é leve. A reserpina penetra facilmente
no cérebro e a depleção das reservas cerebrais de aminas provoca
sedação, depressão mental e sintomas de parkinsonismo.
Nas doses mais baixas empregadas para o tratamento da hiper-
tensão leve, a reserpina diminui a pressão arterial através de uma
redução do débito cardíaco e da resistência vascular periférica.
Farmacocinética e Posologia
Ver Quadro 11.1.
Toxicidade
Nas doses baixas habitualmente administradas, a reserpina produz
pouca hipotensão postural. A maior parte dos efeitos indesejáveis
da reserpina decorre de suas ações sobre o cérebro ou o trato gas-
trintestinal.
A reserpina em doses elevadas provoca tipicamente sedação, fa-
diga, pesadelos e intensa depressão mental; em certas ocasiões, es-
ses efeitos são observados até mesmo nos pacientes em uso de doses
baixas (0,25 mg/dia). Com muito menos freqüência, a reserpina nas
doses baixas habituais produz efeitos extrapiramidais que se asse-
melham aos da doença de Parkinson, provavelmente em conseqüên-
cia da depleção de dopamina no corpo estriado. Embora esses efei-
tos centrais sejam incomuns, convém ressaltar que eles podem ocor-
rer a qualquer momento, mesmo depois de vários meses de trata-
mento sem incidentes. Os pacientes com história de depressão
mental não devem receber reserpina, e a droga deve ser interrom-
pida, caso apareça depressão.
Com bastante freqüência, a reserpina provoca diarréia leve e
cólicas gastrintestinais, além de aumentar a secreção gástrica de
ácido. A droga provavelmente não deve ser administrada a pacien-
tes com história de úlcera péptica.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
ADRENÉRGICOS . Os principais efeitos tóxicos do propranolol resultam do bloqueio
A farmacologia das drogas que antagonizam as catecolaminas nos
receptores ae 13-adrenérgicos é apresentada no Capo 10. Neste ca-
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 143
pítulo, iremos nos concentrar em duas drogas-protótipo, o propra-
nolol e a prazosina, principalmente no que concerne a seu uso no
tratamento da hipertensão. Outros antagonistas dos receptores adre-
nérgicos serão considerados apenas de modo sucinto.
PROPRANOLOL
O propranolol foi o primeiro bloqueado r 13cuja eficácia foi reco-
nhecida na hipertensão e cardiopatia isquêmica. Na atualidade, sabe-
se que todos os agentes bloqueadores dos receptores 13-adrenérgi-
cos são muito úteis para reduzir a pressão arterial na hipertensão
leve a moderada. Na hipertensão grave, os bloqueadores 13mostram-
se particularmente úteis para impedir a taquicardia reflexa que ocorre
freqüentemente em conseqüência do tratamento com vasodilata-
dores diretos. Foi constatado que os bloqueadores 13reduzem a taxa
de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca, podendo
ser particularmente valiosos no tratamento da hipertensão nessa
população (ver Capo 13).
Mecanismo e Locais de Ação
A eficácia do propranolol no tratamento da hipertensão e a maio-
ria de seus efeitos tóxicos resultam de bloqueio 13não-seletivo. O
propranolol diminui a pressão arterial, principalmente em decor-
rência de uma redução do débito cardíaco. Outros bloqueadores 13
podem diminuir o débito cardíaco ou reduzir em vários graus a
resistência vascular periférica, dependendo da cardiosseletividade e
das atividades agonistas parciais.
O bloqueio 13no cérebro, no rim e em neurônios adrenérgicos
periféricos foi proposto como fator contribuinte para o efeito anti-
hipertensivo observado com os bloqueadores dos receptores 13.A
despeito das evidências conflitantes, parece pouco provável que o
cérebro seja o local primário da ação hipotensora desses fármacos,
visto que alguns 13-bloqueadores que não atravessam facilmente a
barreira hematoencefálica (como, por exemplo, o nadolol, descrito
adiante) são, mesmo assim, agentes anti-hipertensivos eficazes.
O propranolol inibe a estimulação da produção de renina pelas
catecolaminas (mediada pelos receptores 131)'É provável que o efeito
do propranolol se deva, em parte, à depressão do sistema de renina-
angiotensina-aldosterona. Apesar de ser mais eficaz para pacientes com
atividade elevada da renina plasmática, o propranolol também reduz
a pressão arterial em pacientes hipertensos com atividade da renina
normal ou até mesmo baixa. É possível que os 13-bloqueadores tam-
bém atuem sobre os receptores 13-adrenérgicos pré-sinápticos, redu-
zindo a atividade nervosa simpática vasoconstritora.
Em casos de hipertensão leve a moderada, o propranolol pro-
duz uma redução significativa da pressão arterial, sem hipotensão
postural proeminente.
Farmacocinética e Posologia
Ver o Quadro 11.1. A bradicardia em repouso e a redução da fre-
qüência cardíaca durante o exercício constituem indicadores do
efeito 13-bloqueador do propranolol. As medidas dessas respostas
podem ser empregadas como diretrizes para regular a posologia. O
propranolol pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia.
Toxicidade
dos receptores 13cardíacos, vasculares ou brônquicos e são descri-
tos com mais detalhes no Capo 10. Dessas extensões previsíveis da
ação 13-bloqueadora, as mais importantes ocorrem em pacientes com
144 / FARMACOLOGIA
bradicardia ou doença de condução cardíaca, asma, insuficiência
vascular periférica e diabete.
Quando se suspende o propranolol depois de seu uso regular
prolongado, alguns pacientes apresentam uma síndrome de absti-
nência, que se manifesta por nervosismo, taquicardia, aumento da
intensidade da angina ou elevação da pressão arterial. Foi rei arada
a ocorrência de infarto do miocárdio em alguns pacientes. Apesar
de a incidência dessas complicações ser provavelmente baixa, não
se deve suspender abruptamente o uso do propranolo!. A síndrome
de abstinência pode envolver uma supra-regulação ou supersensi-
bilidade dos receptores [3-adrenérgicos.
OUTROS FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
Dentre o grande número de [3-bloqueadores testados, foi constata-
da a eficácia da maioria na redução da pressão arterial. As proprie-
dades farmacológicas de vários desses agentes diferem daquelas do
propranolol em certos aspectos que podem conferir benefícios te-
rapêuticos em determinadas situações clínicas.
1. Metoprolol
o metoprolol é aproximadamente equipotente ao propranolol na
inibição da estimulação dos receptores [31-adrenérgicos, como aque-
les existentes no coração, porém tem uma potência 50 a 100 vezes
menor do que o propranolol no bloqueio dos receptores [32'Apesar
de o metoprolol ser muito semelhante ao propranolol em outros
aspectos, sua cardiosseletividade relativa pode ser vantajosa no tra-
tamento de pacientes hipertensos que também são portadores de
asma, diabete ou doença vascular periférica. Estudos de pequenos
números de pacientes asmáticos mostraram que o metoprolol pro-
voca menos consrrição brônquica do que o propranolol em doses
que produzem inibição igual das respostas dos receptores [31-adre-
nérgicos. Entretanto, a cardiosseletividade não é completa, e o
metoprolol tem exacerbado os sintomas asmáticos. As doses anti-
hipertensivas habituais de metoprolol variam de 100 a 450 mg/ dia.
2. Nadolol, Carteolol, Atenolol, Betaxolol e O esmolol é um bloqueador [31-seletivo, que é rapidamente meta-
Bisoprolol
o nadolol e o carteolo\' antagonistas não-seletivos dos receptores
[3, e o atenolo\' um bloqueado r [3l-seletivo, não são apreciavel-
mente metabolizados e são excretados, em grau considerável, na
urina. O betaxolol e o bisoprolol são bloqueadores [3l-seletivos,
que são metabolizados primariamente no fígado, mas que apre-
sentam meias-vidas prolongadas. Essas drogas podem ser admi-
nistradas uma vez ao dia, devido à sua meia-vida plasmática rela-
tivamente longa. Em gera\' o nadolol é iniciado numa dose de 40
mg/dia; o atenolol, numa dose de 50 mg/dia; o carteolo\' numa
dose de 2,5 mg/ dia; o betaxolo\' 10 mg/ dia; e o bisoprolo\' 5 mg/
dia. Os aumentos efetuados nas doses para obter um efeito tera-
pêutico satisfatório não devem ser feitos a intervalos de menos de
quatro ou cinco dias. Os pacientes com redução da função renal
devem receber doses correspondentemente reduzidas de nadolo\'
carteolol e atenolo!. Afirmou-se que o atenolol produz menos efei-
tos relacionados ao sistema nervoso central do que outros anta-
gonistas [3 mais lipossolúveis.
3. Pindolol, Acebutolol e Pembutolol
O pindolo\' o acebutolol e o pembutolol são agonistas parciais, isto
é, [3-bloqueadores com atividade simpaticomimética intrínseca.
Reduzem a pressão arterial ao diminuir a resistência vascular, e
parecem deprimir menos o débito cardíaco ou a freqüência cardía-
ca do que outros [3-bloqueadores, talvez devido a efeitos agonistas
significativamente maiores do que os efeitos antagonistas nos re-
ceptores [3z. Isso pode ser particularmente benéfico para pacientes
com bradiarritmias ou doença vascular periférica. As doses diárias
de pindolol começam com 10 mg; de acebutolol, com 400 mg; e
de pembutolo\' com 20 mg.
4. Labetalol e Carvedilol
O labetalol é formulado numa mistura racêmica de quatro isô-
meros (possui dois centros de assimetria). Dois desses isômeros
- os isômeros (5,5) e (R,5) - são inativos; um terceiro (5,R) é
um potente bloqueado r a, e o último (R,R) é um potente blo-
queador [3. Acredita-se que o isômero [3-bloqueador possua ação
agonista [32-seletiva e antagonista [3 não-seletiva. A relação do an-
tagonismo [3:a do labetalol é de 3: 1 após administração oral. A
. redução da pressão arterial deve-se à diminuição da resistência vas-
cular sistêmica, sem alteração significativa na freqüência cardíaca
ou no débito cardíaco. Em virtude de sua atividade a e [3-bloque-
adora combinada, o labetalol mostra-se útil no tratamento da hi-
pertensão do feocromocitoma e nas emergências hipertensivas. As
doses orais diárias de labetalol variam de 200 a 2.400 mg/dia. O
labetalol é administrado em injeções intravenosas repetidas de 20-
80 mg na forma de "bolo" para o tratamento das emergências hi-
pertenSlvas.
O carvedilo\' à semelhança do labetalo\' é administrado como
mistura racêmica. O isômero S( -) é um bloqueador dos recepto-
res [3-adrenérgicos não-seletivo, enquanto ambos os isômeros S( - )
e R( +) possuem potência a-bloqueadora aproximadamente igua!.
Os isômeros são metabolizados estereosseletivamente no fígado, o
que significa que as suas meias-vidas de eliminação podem diferir.
A meia-vida média é de 7-10 horas. A dose inicial habitual de car-
vedilol para a hipertensão comum é de 6,25 mg, duas vezes ao dia.
5. Esmolol
bolizado por esterases eritrocitárias através de sua hidrólise. Possui
meia-vida curta (9 minutos) e é administrado na forma de infusão
intravenosa constante. Em geral, o esmolol é administrado numa
dose de ataque (0,5-1 mg/kg), seguida de infusão constante. Tipi-
camente, a infusão é iniciada com 50-150 ILg/kg/min, sendo a dose
aumentada a cada 5 minutos, até 300 ILg/kg/min, de acordo com a
necessidade de atingir o efeito terapêutico desejado. O esmolol é
utilizado no controle da hipertensão intra e pós-operatória e, algu-
mas vezes, para emergências hipertensivas, particularmente quan-
do a hipertensão está associada à taquicardia.
PRAZOSINA E OUTROS BLOQUEADORES' ALFA1
Mecanismo e Locais de Ação
A prazosina, a terazosina e a doxazosina produzem a maior parte de
seu efeito anti-hipertensivo através do bloqueio dos receptores ai
nas arteríolas e vênulas. A seletividade pelos receptores aI pode
explicar a razão pela qual esses fármacos produzem menos taqui-
cardia reflexa do que os antagonistas a não-seletivos, como a fen-
tolamina. Essa seletividade quanto ao receptor permite à noradre-
nalina exercer uma retroalimentação negativa (mediada por recep-
tores az pré-sinápticos) sem qualquer oposição sobre a sua própria
liberação (ver Capo 6). Em contraste, a fentolamina bloqueia os re-

ceptares a tanto pré-sinápticos quanto pós-sinápticos, de modo que
a estimulação reflexa dos neurônios simpáticos produz maior libe-
ração do transmissor nos receptores ~ e cardioaceleração correspon-
dentemente maior.
Os bloqueadores a reduzem a pressão arterial através da dilata-
ção dos vasos de resistência e de capacitância. Como seria de espe-
rar, a pressão arterial é reduzida mais na posição ortostática do que
em decúbito dorsal. Ocorre retenção de sal e de líquido quando essas
drogas são administradas sem diurético. Esses fármacos são mais
eficazes quando utilizados em associação com outros fármacos, como
um ~-bloqueador ou um diurético, do que quando administrados
isoladamente.
Farmacocinética e Posologia
As características farmacocinéticas da prazo sina são apresentadas no
Quadro 11.1. A terazosina também é extensamente metabolizada,
mas sofre muito pouco metabolismo de primeira passagem e pos-
sui meia-vida de 12 horas. A doxazosina apresenta biodisponibili-
dade intermediária e meia-vida de 22 horas.
Com freqüência, a terazosina pode ser administrada uma vez ao
dia, em doses de 5-20 mg/dia. Em geral, a doxazosina é adminis-
trada uma vez ao dia, começando com 1 mg/dia e progredindo até
4 mg/dia ou mais, quando necessário. Apesar de o tratamento a
longo prazo com esses a-bloqueadores causar relativamente pouca
hipotensão postural, diversos pacientes sofrem uma queda abrupta
da pressão arterial na posição ereta, pouco depois da absorção da
primeira dose. Por esse motivo, a primeira dose deve ser pequena e
administrada ao deitar. Embora o mecanismo desse fenômeno de
primeira dose não esteja bem esclarecido, ele é observado mais co-
mumente em pacientes com depleção de sal e de volume.
À exceção do fenômeno de primeira dose, os efeitos tóxicos re-
latados dos bloqueadores aI são relativamente infreqüentes e le-
ves. Incluem tonteira, palpitações, cefaléia e fadiga. Alguns paci-
entes apresentam teste positivo para o fator antinuclear sé rico du-
rante a terapia com prazosina; todavia, esse achado não tem sido
associado a sintomas reumáticos. Os bloqueadores aI não afetam
adversamente os perfis dos lipídios plasmáticos e até mesmo po-
dem ter um efeito benéfico sobre eles; todavia, não foi constata-
do que essa ação possa conferir qualquer benefício em termos de
resultados clínicos.
OUTROS FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES ALFA-ADRENÉRGICOS
Os bloqueadores aI-seletivos em fase de investigação incluem o
pinacidil, o urapidil e a cromacalima. Os fármacos não-seletivos,
fentolamina e fenoxibenzamina, são úteis no diagnóstico e trata-
mento do feocromocitoma, bem como em outras situações clínicas
associadas a uma liberação exagerada de catecolaminas (por exem-
plo, pode-se associar a fentolamina ao propranolol no tratamento
da síndrome de abstinência da clonidina descrita anteriormente).
Sua farmacologia é apresentada no Capo 10.
VASODILATADORES
Mecanismo e Locais de Ação
A essa classe de drogas pertencem os vasodilatadores orais, hidrala-
zina e minoxidil, utilizados na terapia ambulatorial a longo prazo
da hipertensão; os vasodilatadores parenterais, nitroprussiato, dia-
zóxido e fenoldopam, utilizados no tratamento das emergências
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 145
hipertensivas; e os bloqueadores dos canais de cálcio, usados em
ambas as circunstâncias.
O Capo 12 fornece uma análise geral dos vasodilatadores. To-
dos os vasodilatadores úteis na hipertensão relaxam a musculatura
lisa das arteríolas, diminuindo, assim, a resistência vascular sistê-
mica. O nitroprussiato de sódio também relaxa as veias. A dimi-
nuição da resistência arterial e da pressão arterial média desenca-
deia respostas compensatórias, que são mediadas por barorrecepto-
res e pelo sistema nervoso simpático (Fig. 11.5), bem como pela
renina, angiotensina e aldosterona. Como os reflexos simpáticos
estão intactos, a terapia vasodilatadora não provoca hipotensão or-
tostática nem disfunção sexual.
Os vasodilatadores atuam melhor em associação com outras
drogas anti-hipertensivas que se opõem às respostas cardiovascula-
res compensatórias. (Ver Boxe: Monoterapia Versus Polifarmácia na
Hipertensão.)
HIDRALAZINA
A hidralazina, um derivado da hidrazina, dilata as arteríolas, mas
não as veias. Está disponível há muitos anos, embora, a princípio,
se tenha acreditado que não era particularmente eficaz, devido ao
rápido desenvolvimento de taquifilaxia aos efeitos hipertensivos.
Hoje em dia, os benefícios da terapia associada já são reconheci-
dos, e a hidralazina pode ser utilizada com mais eficiência, particu-
larmente na hipertensão grave.
Hidralazina
Farmacocinética e Posologia
A hidralazina é bem absorvida e rapidamente metabolizada pelo
fígado durante a sua primeira passagem, de modo que a biodispo-
nibilidade é baixa (25%, em média) e variável de um indivíduo para
outro. É metabolizada, em parte, por acetilação, numa taxa que
parece apresentar distribuição bimodal na população (ver Capo 4).
Em conseqüência, nos acetiladores rápidos, a hidralazina apresenta
maior metabolismo de primeira passagem, menor biodisponibili-
dade e produz menos benefício anti-hipertensivo em determinada
dose do que nos acetiladores lentos. A meia-vida da hidralazina varia
de 2 a 4 horas, porém os efeitos vasculares parecem persistir por mais
tempo do que as concentrações sangüíneas, possivelmente devido
à ligação ávida ao tecido vascular.
A posologia habitual varia de 40 a 200 mg/dia. A dose mais alta
foi escolhida como aquela em que existe uma pequena probabili-
dade de desenvolvimento de síndrome semelhante ao lúpus erite-
matoso, descrita na próxima seção. Entretanto, as doses mais eleva-
das resultam em maior vaso dilatação e podem ser prescritas, se ne-
cessário. A administração do fármaco duas ou três vezes ao dia pro-
porciona um controle uniforme da pressão arterial.
Toxicidade
Os efeitos adversos mais comuns da hidralazina consistem em ce-
faléia, náusea, anorexia, palpitações, sudorese e rubor. Em pacien-
tes com cardiopatia isquêmica, a taquicardia reflexa e a estimula-
 146 / FARMACOLOGIA

FÁRMACOS
VASODILATADORES

~
Diminuição da
resistência
vascular
sistêmica

~
Diminuição (;\ Diminuição da Aumento da
darenal
excreção pressão •• descarga
de c ~
arterial do sistema nervoso
sódio

~ _ simpático
Aumentada
liberação
de renina

l Aumento da Aumento da Aumento da Diminuição da

Aumento da Aumento da resistência freqüência contratilidade capacitância

,
Retenção de sódio,
aumento do volume
"d~"ro",~ '~Io"",i"," • ~ro~c)=
T~~
Elevação da
••• pressão ••
Aumento do
débito
plasmático arterial cardíaco

Fig. 11.5 Respostas compensatórias a vasodilatadores; base da terapia de associação a (3-bloqueadores e diuréticos. (j) Efeito bloqueado
por diuréticos. @ Efeito bloqueado por (3-bloqueadores.

MONOTERAPIA VERSUS POLI FARMÁCIA NA HIPERTENSÃO

---- -- -- -- -- .. -- -- --- -- --- .. -- ----- -- -- .•.-_ --- .•. ------- --- -- --- .•. ---- ------------ -- .

A monoterapia da hipertensão (tratamento com uma única dro-
ga) tornou-se mais popular, visto que a obediência ao tratamento
tende a ser melhor, e, em alguns casos, os efeitos adversos são
menores. Entretanto, a hipertensão moderada a grave ainda é co-
mumente tratada com uma associação de dois ou mais fármacos,
atuando cada um deles através de um mecanismo diferente (po-
lifarmácia). A base racional da polifarmácia reside no fato de que
cada uma das drogas atua sobre um conjunto de mecanismos re-
guladores para a manutenção da pressão arterial, que se intera-
gem e são mutuamente compensatórios (ver Figs. 6.7 e 11.1).
Por exemplo, como uma dose adequada de hidralazina pro-
duz redução significativa da resistência vascular periférica, haverá
inicialmente uma queda da pressão arterial média, desencadean-
do acentuada resposta na forma de taquicardia compensatória e
retenção de sal e de água (Fig. 11.5). O resultado consiste em au-
mento do débito cardíaco, capaz de reverter quase por completo
o efeito da hidralazina. A adição de um (3-bloqueador impede a
taquicardia; a adição de um diurético (por exemplo, hidrocloroti-
azida) impede a retenção de sal e de água. Com efeito, todas as
três drogas aumentam a sensibilidade do sistema cardiovascular
às ações de cada uma das outras drogas. Por conseguinte, o com-
prometimento parcial de um mecanismo regulador (descarga sim-
pática para o coração) aumenta o efeito anti-hipertensivo do dis-
túrbio da regulação por outro mecanismo (resistência vascular pe-
riférica). Por fim, em algumas circunstâncias, verifica-se uma res-
posta compensatória normal que é responsável pela toxicidade de
um agente anti-hipertensivo, podendo esse efeito tóxico ser evi-
tado pela administração de um segundo tipo de droga. No caso
da hidralazina, a taquicardia compensatória e o aumento do dé-
bito cardíaco podem precipitar angina em pacientes com ateros-
clerose coronária. A adição do (3-bloqueador e do diurético pode
impedir essa toxicidade em muitos pacientes.
Na prática, quando a hipertensão não responde adequada-
mente ao esquema de apenas uma droga, adiciona-se uma se-
gunda droga de classe diferente, com mecanismo de ação dis-
tinto e padrão diferente de toxicidade. Se a resposta ainda for
inadequada, e a obediência ao tratamento for reconhecidamente
satisfatória, pode-se adicionar uma terceira droga. As drogas que
têm menor probabilidade de ser bem-sucedidas como monote-
rapia são os vasodilatadores hidralazina e minoxidil. Ainda não
foi totalmente esclarecido por que outros vasodilatadores, como
os bloqueadores dos canais de cálcio, produzem respostas com-
pensatórias menos pronunciadas para o mesmo grau de redu-
ção da pressão arterial.

ção simpática podem provocar angina ou arritmias isquêmicas. Com
o uso de doses de 400 mg/dia ou mais, verifica-se uma incidência
de 10-20% - principalmente em indivíduos que acetilam lenta-
mente a droga - de uma síndrome caracterizada por artralgia,
mialgia, erupções cutâneas e febre, que se assemelha ao lúpus erite-
matoso. A síndrome não está associada à lesão renal e é revertida
com a suspensão da hidralazina. A neuropatia periférica e a febre
medicamentosa constituem outros efeitos adversos graves, porém
raros.
MINOXIDIL
o minoxidil é um vaso dilatado r muito eficaz e ativo por via oral.
O efeito parece resultar da abertura dos canais de potássio nas mem-
branas musculares lisas pelo sulfato de minoxidil, o metabólito ati-
vo. Essa ação estabiliza a membrana em seu potencial de repouso e
torna menos provável a contração. À semelhança da hidralazina, o
minoxidil dilata as arteríolas, mas não as veias. Em virtude de seu
maior efeito anti-hipertensivo potencial, o minoxidil deve substi-
tuir a hidralazina nos casos em que esta última, quando adminis-
trada em doses máximas, não é eficaz, ou nos pacientes com insu-
ficiência renal e hipertensão grave, que não respondem adequada-
mente à hidralazina.
Minoxidil
Farmacocinética e Posologia
Os parâmetros farmacocinéticos do minoxidil estão relacionados no
Quadro 11.1.
O uso do minoxidil está associado a uma estimulação simpática
reflexa e a uma retenção de sódio e de líquido em maior grau do
que com a hidralazina. O minoxidil deve ser utilizado em associa-
ção a um ~-bloqueador e um diurético de alça.
Toxicidade
Observa-se a ocorrência de taquicardia, palpitações, angina e ede-
ma, quando são utilizadas doses inadequadas de ~-bloqueadores
diuréticos. A cefaléia, a sudorese e o hirsutismo, que é particular-
mente incômodo nas mulheres, são relativamente comuns. O mi-
noxidil ilustra como a toxicidade numa pessoa pode transformar-
se em terapia para outra pessoa. Atualmente, o minoxidil tópico
(Rogaine) é utilizado como estimulante do crescimento capilar para
correção da calvície.
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
O nitroprussiato de sódio é um poderoso vasodilatador adminis-
trado por via parenteral, utilizado no tratamento de emergências
hipertensivas, bem como na insuficiência cardíaca grave. O nitro-
prussiato dilata os vasos tanto arteriais quanto venosos, produzin-
do redução da resistência vascular periférica e do retorno venoso. A
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 147
ação ocorre em conseqüência da ativação da guanilil ciclase, através
da liberação de óxido nítrico ou através da estimulação direta da
enzima. Em conseqüência, ocorre aumento do cGMP intracelular,
relaxando o músculo liso vascular.
N a ausência de insuficiência cardíaca, a pressão arterial diminui,
devido à redução da resistência vascular, enquanto o débito cardí-
. aco não é alterado, ou diminui ligeiramente. Em pacientes com
insuficiência cardíaca e baixo débito cardíaco, o aumento do débi-
to freqüentemente resulta da redução da pós-carga.
cw
Nitroprussiato
Farmacocinética e Posologia
O nitroprussiato é um complexo de ferro, grupos cianeto e com-
ponente nitroso. É rapidamente metabolizado através de sua cap-
tação nos eritrócitos, com liberação de cianeto. Por sua vez, o cianeto
é metabolizado pela enzima mitocondrial rodanase, na presença de
doador de enxofre, em tiocianato menos tóxico. O tiocianato é dis-
tribuído no líquido extracelular e lentamente eliminado pelo rim.
O nitroprussiato reduz rapidamente a pressão arterial, porém seus
efeitos desaparecem dentro de 1-10 minutos após a suspensão do
fármaco. É administrado por infusão intravenosa. O nitroprussia-
to de sódio em solução aquosa é sensível à luz; portanto, deve ser
preparado logo antes de cada administração e coberto com papel
de alumínio opaco. As soluções de infusão devem ser mudadas de-
pois de várias horas. Tipicamente, a terapia é iniciada com uma dose
de 0,5 fLg/kg/min, que pode ser aumentada até 10 fLg/kg/min, se
necessário, para o controle da pressão arterial. As velocidades mai-
ores de infusão, se forem mantidas por mais de uma hora, podem
resultar em efeitos tóxicos. Em virtude de sua eficácia e do rápido
início de seu efeito, o nitroprussiato deve ser administrado através
de uma bomba de infusão, sendo a pressão arterial continuamente
monitorizada através de registro intra-arterial.
Toxicidade
e Além da excessiva redução da pressão arterial, a toxicidade mais grave
está relacionada ao acúmulo de cianeto; em conseqüência disso, foi
relatada a ocorrência de acidose metabólica, arritmias, hipotensão
excessiva e morte. Em alguns casos, a ocorrência de efeitos tóxicos
após doses relativamente baixas de nitroprussiato sugere um defei-
to no metabolismo do cianeto. A administração de tiossulfato de
sódio como doador de enxofre facilita o metabolismo do cianeto.
A hidroxicobalamina combina-se com o cianeto, formando ciano-
cobalamina atóxica. Ambos têm sido indicados para a profilaxia ou
o tratamento do envenenamento por cianeto durante a infusão de
nitroprussiato. O tiocianato pode acumular-se durante a adminis-
tração prolongada, geralmente por uma semana ou mais, sobretu-
do em pacientes com insuficiência renal que não excretam o
tiocianato em taxa normal. A toxicidade do tiocianato manifesta-
se na forma de fraqueza, desorientação, psicose, espasmos muscu-
 148 / FARMACOLOGIA
lares e convulsões, e o diagnóstico é confirmado pelo achado de
concentrações séricas acima de 10 mgl dL. Raramente, ocorre hi-
potireoidismo tardio, devido à inibição da captação de iodeto pela
tireóide causada pelo tiocianato. Foi também relatada a ocorrência
de metemoglobinemia durante a infusão de nitroprussiato.
DIAZÓXIDO
o diazóxido é um dilatador arteriolar eficaz e de ação relativamen-
te longa, administrado por via parenteral, que é utilizado algumas
vezes no tratamento de emergências hipertensivas. A injeção de
diazóxido resulta em rápida queda da resistência vascular sistêmica
e da pressão arterial média, associada à taquicardia significativa e
ao aumento do débito cardíaco. Estudos sobre o mecanismo do
diazóxido sugerem que o fármaco impede a contração do músculo
vascular ao abrir os canais de potássio e estabilizar o potencial de
membrana em repouso.
Diazóxido
Farmacocinética e Posologia
o diazóxido é quimicamente semelhante aos diuréticos tiazídicos,
porém não tem nenhuma atividade diurética. Liga-se extensamen-
te à albumina sérica e aos tecidos vasculares. O diazóxido é tanto
metabolizado quanto excretado de modo inalterado, mas as suas
vidas metabólicas ainda não estão bem caracterizadas. Possui meia-
vida de cerca de 24 horas, porém a relação entre a concentração
sangüínea e a ação hipotensora não está bem estabelecida. O efeito
de redução da pressão arterial após uma injeção rápida está estabe-
lecido dentro de 5 minutos e persiste por 4-12 horas.
Quando o diazóxido começou a ser comercializado, recomen-
dava-se uma dose de 300 mg por injeção rápida. Entretanto, pare-
ce que é possível evitar a ocorrência de hipotensão excessiva ao co-
meçar com doses menores (50-150 mg). Se necessário, doses de 150
mg podem ser repetidas a cada 5 minutos, até obter uma redução
satisfatória da pressão arterial. Quase todos os pacientes respondem
a uma quantidade máxima de três ou quatro doses. Alternativamen-
te, o diazóxido pode ser administrado por infusão intravenosa, nas
taxas de 15-30 mg/min. Devido à ligação diminuída às proteínas,
ocorre hipotensão após doses mais baixas em indivíduos com insu-
ficiência renal crônica; por conseguinte, devem-se administrar do-
ses menores a esses pacientes. Os efeitos hipotensores do diazóxido
também são maiores, se os pacientes forem previamente tratados
com ~-bloqueadores para evitar a taquicardia reflexa e o aumento
associado do débito cardíaco.
Toxicidade
O efeito tóxico mais significativo do diazóxido tem sido a hipoten-
são excessiva,em conseqüência da recomendação do uso de uma dose
fixa de 300 mg em todos os pacientes. Essa hipotensão tem produzi-
do acidentes vasculares cerebrais e infarro do miocárdio. A resposta
simpática reflexa pode provocar angina, evidências eletrocardiográfi-
cas de isquemia e insuficiência cardíaca em pacientes com cardiopa-
tia isquêmica, devendo-se evitar o uso de diazóxido nessa situação.
O diazóxido inibe a liberação de insulina do pâncreas (prova-
velmente ao abrir os canais de potássio na membrana das células ~)
e é utilizado no tratamento da hipoglicemia secundária ao insuli-
noma. Em certas ocasiões, o uso do fármaco é complicado por hi-
perglicemia, sobretudo em indivíduos com insuficiência renal.
Ao contrário dos diuréticos tiazídicos estruturalmente relacio-
nados, o diazóxido provoca retenção renal de sal e de água. Entre-
tanto, isso raramente representa um problema, visto que o fármaco
é apenas utilizado por curtos períodos de tempo.
FENOLDOPAM
O fenoldopam é um dilatado r arteriolar periférico mais moderno
para uso em emergências hipertensivas e na hipertensão pós-opera-
tória. Atua primariamente como agonista dos receptores D}-dopa-
mínicos, resultando em dilatação das artérias periféricas e natriure-
se. O produto comercial consiste numa mistura racêmica, em que
a atividade farmacológica é mediada pelo (R)-isômero.
O fenoldopam é rapidamente metabolizado, principalmente por
conjugação. Possui meia-vida de 10 minutos. A droga é adminis-
trada por infusão intravenosa contínua. O fenoldopam é iniciado
em baixa dose (0,1 J.1g/kg/min), que é então titulada a cada 15 ou
20 minutos, até uma dose máxima de 1,6 J.1g/kg/min ou a obten-
ção da redução desejada da pressão arterial.
A exemplo de outros vasodilatadores diretos, os principais efei-
tos tóxicos consistem em taquicardia reflexa, cefaléia e rubor. O
fenoldopam também aumenta a pressão intra-ocular e deve ser evi-
tado em pacientes com glaucoma.
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
Além de seus efeitos antianginosos (ver Capo 12) e antiarrítmicos
(ver Capo 14), os bloqueadores dos canais de cálcio também dila-
tam as arteríolas periféricas e reduzem a pressão arterial. O meca-
nismo de ação na hipertensão (e, em parte, na angina) consiste na
inibição do influxo de cálcio nas células musculares lisas arteriais.
O verapamil, o diltiazem e a família da diidropiridina (amlo-
dipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina e
nisoldipina) são todos igualmente eficazes para reduzir a pressão
arterial. Atualmente, diversas formulações já estão aprovadas para
uso nos Estados Unidos. Várias outras estão em fase de estudo. As
diferenças hemodinâmicas entre os bloqueadores dos canais de cál-
cio podem influenciar a escolha de determinado fármaco. A nifedi-
pina e os outros agentes diidropiridínicos são mais seletivos como
vasodilatadores e exercem menos efeito depressor cardíaco do que
o verapamil e o diltiazem. A ativação simpática reflexa, com leve
taquicardia, mantém ou aumenta o débito cardíaco na maioria dos
pacientes que fazem uso de diidropiridinas. O verapamil é o que
apresenta maior efeito depressor sobre o coração, podendo dimi-
nuir a freqüência e o débito cardíacos. O diltiazem possui ações in-
termediárias. A farmacologia e a toxicidade dessas drogas são dis-
cutidas, de modo mais pormenorizado, no Capo 12. As doses de blo-
que adores dos canais de cálcio utilizadas no tratamento da hiper-
tensão assemelham-se às recomendadas para tratamento da angina.
Alguns estudos epidemiológicos relataram um aumento no risco de
infarto do miocárdio ou da mortalidade em pacientes em uso de
nifedipina de ação curta para tratamento da hipertensão. Embora
exista ainda alguma controvérsia quanto à causa, recomenda-se que
as diidropiridinas de ação curta não sejam utilizadas para a hiper-
tensão. Os bloqueadores dos canais de cálcio de liberação prolon-
gada ou aqueles com meias-vidas longas proporcionam um controle
mais uniforme da pressão arterial e são mais apropriados para o tra-
tamento da hipertensão crônica. A nicardipina intravenosa é dis-
ponível para o tratamento da hipertensão quando a terapia oral não
é possível, embora o verapamil e o diltiazem por via parenteral pos-

sam ser utilizados para a mesma indicação. Tipicamente, a nicardi-
pina é administrada na forma de infusão, numa taxa de 2-15 mg/h.
A nifedipina de ação curta oral tem sido utilizada no tratamento de
emergência da hipertensão grave.
INIBIDORES DA ANGIOTENSINA
Embora ainda haja controvérsia quanto ao papel etiológico da re-
nina, da angiotensina e da aldosterona na hipertensão essencial,
parece haver diferenças na atividade desse sistema entre os indiví-
duos. Cerca de 20% dos pacientes com hipertensão essencial apre-
sentam uma atividade da renina plasmática inapropriadamente
baixa, enquanto 20% apresentam uma atividade excessivamente alta.
A pressão arterial de pacientes hipertensos com renina elevada res-
ponde de modo satisfatório a bloqueadores dos receptores l3-adre-
nérgicos, que reduzem a atividade da renina plasmática, e a inibi-
dores da angiotensina - apoiando o conceito de que o excesso de
renina e angiotensina nessa população desempenha um papel.
Mecanismo e Locais de Ação
A liberação de renina pelo córtex renal é estimulada pela redução
da pressão arterial renal, estimulação neural simpática e diminui-
ção do aporte de sódio ou aumento da concentração de sódio no
túbulo renal distal (ver Capo 17). A renina atua sobre o angiotensi-
nogênio, clivando o decapeptídio inativo, a angiotensina r. A se-
guir, a angiotensina r é convertida, primariamente pela ECA endo-
telial, no octapeptídio vasoconsrritor arterial, a angiorensina II (Fig.
11.6) que, por sua vez, é convertida em angiotensina rlI na glându-
la supra-renal. A angiotensina II possui atividade vasoconstritora e
de retenção de sódio. Tanto a angiotensina II quanto a angiotensi-
Angiotensinogênio
j~
Angiotensina I
Enzima conversora
(cininase
0=} Angiotensina II
Vasoconstrição Secreção de
aldosterona
I
Aumento da resistência Aumento da retenção
vascular periférica de sódio e de água
~/ Elevação da
pressão arterial
Fig. 11.6 Locais de ação dos inibidores da ECA e bloqueadores do receptor da angiotensina 11.(j) Local de bloqueio da ECA. @ Local de
bloqueio do receptor.
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 149
na rlI estimulam a liberação de aldosterona. A angiotensina pode
contribuir para manter a resistência vascular elevada nos estados
hipertensivos associados a uma atividade elevada da renina plasmá-
tica, como estenose da artéria renal, alguns tipos de doença renal
intrínseca e hipertensão maligna, bem como na hipertensão essen-
cial, após tratamento com restrição de sódio, diuréticos ou vasodi-
latadores. Todavia, até mesmo nos estados hipertensivos com bai-
xos níveis de renina, esses fármacos podem reduzir a pressão arteri-
al (ver adiante).
Existe um sistema paralelo para produção de angiotensina em
vários outros tecidos (por exemplo, coração), que pode ser respon-
sável por alterações tróficas, como hipertrofia cardíaca. A enzima
conversora envolvida na síntese tecidual de angiotensina II também
é inibida pelos inibidores da ECA.
Duas classes de drogas atuam especificamente sobre o sistema
de renina-angiotensina: os inibidores da ECA e os inibidores com-
petitivos da angiotensina no nível de seus receptores, incluindo 10-
sartan e outros antagonistas não-peptídicos e o peptídio saralasina.
(A saralasina não é mais utilizada clinicamente.)
INIBI DORESDA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA (ECA)
o captapril (ver Fig. 17.2) e outras drogas nessa classe inibem a
enzima conversora peptidil dipeptidase, que hidrolisa a angiotensi-
na r em angiotensina II e (com a designação de cininase plasmáti-
cal inativa a bradicinina, um potente vasodilatador, que atua, pelo
menos em parte, ao estimular a liberação de óxido nítrico e de pros-
taciclina. A atividade hipotensora do captopril resulrade uma ação
inibitória sobre o sistema de renina-angiotensiná: e de uma ação
estimulante sobre o sistema de calicreína (Fig. 11.6). Este último
-----~ ••
- Aumento da
síntese de
prostaglandinas
11)
Inativa
Vasodilatação
I
Diminuição da resistência
vascular periférica
j
Redução da
pressão arterial
 150 / FARMACOLOGIA
mecanismo foi demonstrado ao verificar-se que um antagonista
experimental do receptor de bradicinina, o icatibant, atenua o efei-
to de redução da pressão arterial do captopril.
O enalapril (ver Fig. 17.2) é uma pró-droga, que é convertida
por desesterificação num inibidor da enzima conversora,
enalaprilat, com efeitos semelhantes aos do captopril. O enalaprilat
propriamente dito só está disponível para uso intravenoso, sobre-
tudo para emergências hipertensivas. O lisinopril é um derivado
de lisina do enalaprilat. O benazepril, o fosinopril, o moexipril, o
perindopril, o quinapril, o ramipril e o trandolapril são outros
membros de ação longa. Todos são pró-drogas, como o enalapril, e
são convertidos em fármacos ativos por hidrólise, principalmente
no fígado.
Os inibidores da angiotensina II produzem redução da pressão
arterial, principalmente ao diminuir a resistência vascular periféri-
ca. Não ocorre alteração significativa do débito cardíaco e da fre-
qüência cardíaca. Ao contrário dos vasodilatadores diretos, esses
fármacos não produzem ativação simpática reflexa e podem ser uti-
lizados com segurança em indivíduos portadores de cardiopatia is-
quêmica. A ausência de taquicardia reflexa pode ser devida a um
reajuste para baixo dos barorreceptores ou a um aumento da ativi-
dade parassimpática.
Apesar de os inibidores da enzima conversora serem mais efica-
zes em situações associadas a uma atividade elevada da renina plas-
mática, não existe uma boa correlação entre a atividade da renina
plasmática e a resposta anti-hipertensiva. Por conseguinte, a deter-
minação da renina é desnecessária.
Os inibidores da ECA desempenham um papel particularmen-
te útil no tratamento de pacientes com nefropatia diabética, visto
que diminuem a proteinúria e estabilizam a função renal (mesmo
na ausência de redução da pressão arterial). Esses benefícios prova-
velmente resultam da melhora da hemodinâmica intra-renal, com
diminuição da resistência das artedolas eferentes glomerulares e
conseqüente redução da pressão capilar intraglomerular. Os inibi-
dores da ECA também se mostraram extremamente úteis no trata-
mento da insuficiência cardíaca, bem como após infarto do mio-
cárdio (ver Capo 13).
Farmacocinética e Posologia
Os parâmetros farmacocinéticos e as recomendações das doses de
captopril são apresentados no Quadro 11.1.
As concentrações máximas de enalaprilat, um metabólito ativo,
são observadas dentro de 3-4 horas após a administração do enala-
pril. A meia-vida do enalaprilat é de cerca de 11 horas. As doses
típicas de enalapril são de 10-20 mg, uma ou duas vezes ao dia.
O lisinopril tem meia-vida de 12 horas. As doses de 10-80 mg,
uma vez ao dia, são eficazes na maioria dos pacientes.
Todos os inibidores da ECA, à exceção do fosinopril e do moe-
xipril, são eliminados primariamente pelos rins; é necessário redu-
zir as doses desses fármacos em pacientes com insuficiência renal.
Toxicidade
Pode ocorrer hipotensão grave após a administração inicial de do-
ses de qualquer inibido r da ECA a pacientes com hipovolemia de-
vida a diuréticos, restrição de sal ou perda de líquido gastrintesti-
nal. Outros efeitos adversos comuns a todos os inibidores da ECA
incluem insuficiência renal aguda (particularmente em pacientes
com estenose da artéria renal bilateral, ou estenose da artéria renal
de um rim solitário), hipercalemia, tosse seca algumas vezes acom-
panhada de sibilos e angioedema. A hipercalemia tem maior ten-
dência a ocorrer em pacientes com insuficiência renal ou diabete.
A bradicinina e a substância P parecem ser responsáveis pela tosse e
pelo angioedema observados com a inibição da ECA.
O uso dos inibidores da ECA é contra-indicado durante o se-
gundo e o terceiro trimestres de gravidez, devido ao risco de hipo-
o tensão fetal, anúria e insuficiência renal, algumas vezes associadas a
malformações ou morte do feto. O captopril, sobretudo quando
administrado em altas doses a pacientes com insuficiência renal,
pode causar neutropenia ou proteinúria. Os efeitos tóxicos de me-
nor gravidade mais tipicamente observados consistem em alteração
do paladar, erupções cutâneas alérgicas e febre medicamentosa, que
podem ocorrer em até 10% dos pacientes. A incidência desses efei-
tos adversos pode ser menor com os inibidores da ECA de ação
prolongada.
As interações farmacológicas importantes incluem aquelas com
suplementos de potássio ou diuréticos poupadores de potássio, que
podem resultar em hipercalemia. Os antiinflamatórios não-esterói-
des podem comprometer os efeitos hipotensores dos inibidores da
ECA, ao bloquear a vasodilatação mediada pela bradicinina que,
pelo menos em parte, é mediada pelas prostaglandinas.
AGENTES BLOQUEADORES DOS RECEPTORES
DE ANGIOTENSINA
O losartan e o valsartan foram os primeiros bloqueadores comer-
cializados do receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1). Mais re-
centemente, o candesartan, o eprosartan, o irbesartan e o telmi-
sartan foram também aprovados. Não exercem nenhum efeito so-
bre o metabolismo da bradicinina e, portanto, são bloqueadores
mais seletivos dos efeitos da angiotensina do que os inibi dores da
ECA. Possuem também o potencial de exercer uma inibição mais
completa da ação da angiotensina, em comparação com os inibi-
dores da ECA, visto que existem outras enzimas, além da ECA,
que são capazes de gerar angiotensina 11. Os parâmetros farmaco-
cinéticos do losartan estão relacionados no Quadro 11.1. Os efeitos
adversos assemelham-se àqueles descritos para os inibidores da
ECA, incluindo risco de uso durante a gravidez. Pode haver tosse
e angioedema, porém a sua ocorrência é menos comum com os
bloqueadores dos receptores de angiotensina do que com os ini-
bidores da ECA.
11.FARMACOLOGIA CLíNICA DOS
AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS
A hipertensão representa um problema singular na terapêutica. Em
geral, trata-se de doença permanente, que causa poucos sintomas
até um estágio avançado. Para um tratamento eficaz, é necessário
consumir diariamente medicamentos que podem ser de alto custo
e que freqüentem ente produzem efeitos adversos. Assim, o médico
deve estabelecer, com certeza, se a hipertensão é persistente e exige
tratamento, e deve excluir as causas secundárias de hipertensão que
poderiam ser tratadas através de procedimentos cirúrgicos definiti-
vos. A persistência da hipertensão, sobretudo em indivíduos com
leve elevação da pressão arterial, deve ser estabelecida pelo achado
de pressão arterial elevada em pelo menos três consultas diferentes.
A monitorização ambulatorial da pressão arterial pode constituir o
melhor indicador de risco e, portanto, da necessidade de tratamen-
to na hipertensão leve. A hipertensão sistólica isolada e a hiperten-
são em indivíduos idosos também se beneficiam com a terapia.
Uma vez estabelecida a presença de hipertensão, deve-se consi-
derar a questão da necessidade ou não de tratamento, bem como a

escolha das drogas a serem utilizadas. O nível de pressão arterial, a
idade e o sexo do paciente, a gravidade da lesão orgânica (quando
presente) em conseqüência da pressão arterial elevada e a presença
de fatores de risco cardiovasculares devem ser todos considerados.
Nesse estágio, o paciente deve ser orientado quanto à natureza da
hipertensão e importância do tratamento, de modo que possa to-
mar uma decisão quanto à terapia.
Uma vez tomada a decisão de tratar, deve-se elaborar um esque-
ma terapêutico. A escolha das drogas é determinada pelo nível de
pressão arterial, pela presença e gravidade das lesões dos órgãos-alvo
e presença de outras doenças. A pressão arterial elevada e grave com
complicações potencialmente fatais exige um tratamento mais rá-
pido com drogas mais potentes. Entretanto, a maioria dos pacien-
tes com hipertensão essencial apresenta pressão arterial elevada
durante meses ou anos, sendo mais apropriado iniciar a terapia de
modo gradual.
É essencial instruir o paciente sobre a história natural da hiper-
tensão e a importância de sua obediência ao tratamento, bem como
sobre os efeitos colaterais potenciais das drogas. As consultas de
acompanhamento devem ser freqüentes o suficiente para conven-
cer o paciente de que o médico considera grave a doença. A cada
consulta de acompanhamento, deve-se reforçar a importância do
tratamento e estimular o paciente a fazer perguntas, particularmente
no que concerne às doses ou aos efeitos colaterais dos medicamen-
tos. Outros fatores que podem melhorar a obediência ao tratamen-
to consistem em simplificar os esquemas posológicos e fazer com
que os pacientes procedam à monitorização de sua pressão arterial
em casa.
TERAPIA AMBULATORIAL DA HIPERTENSÃO
A etapa inicial no tratamento da hipertensão pode não ser farma-
cológica. Conforme discutido anteriormente, a restrição de sódio
pode constituir um tratamento eficaz para muitos pacientes com
hipertensão leve. A dieta norte-americana média contém cerca de
200 mEq de sódio por dia. Um objetivo dietético razoável no tra-
tamento da hipertensão consiste no consumo diário de 70-100
mEq de sódio, uma quantidade que pode ser mantida se os ali-
mentos não forem salgados durante ou após o seu cozimento,
evitando-se a ingestão de alimentos processados contendo gran-
des quantidades de sódio.
Foi constatado que a redução do peso, mesmo sem restrição de
sódio, normaliza a pressão arterial em até 75% dos pacientes acima
do peso normal com hipertensão leve a moderada. Em alguns estu-
dos, mas não em todos eles, verificou-se que a prática regular de
exercício físico reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos.
Para o tratamento farmacológico da hipertensão leve, é possível
normalizar a pressão arterial da maioria dos pacientes com uma única
droga. Essa "monoterapia" também é suficiente para alguns paci-
entes com hipertensão moderada. Foi constatado que os diuréticos
tiazídicos, os f3-bloqueadores e os inibidores da ECA reduzem tan-
to a morbidade quanto a mortalidade, sendo o seu uso recomenda-
do como terapia farmacológica inicial nesses pacientes. Tem havi-
do preocupação quanto à possibilidade de os diuréticos aumenta-
rem o risco de coronariopatia, ao afetar adversamente o perfil dos
lipídios séricos ou ao comprometer a tolerância à glicose, contraba-
lançando, assim, o benefício da redução da pressão arterial. Entre-
tanto, um grande estudo clínico recente comparando diferentes
classes de agentes anti-hipertensivos para terapia inicial constatou
que a clortalidona (um diurético tiazídico) mostra-se tão eficaz
quanto outros agentes na redução da morte por coronariopatia
infarto do miocárdio não-fatal, sendo superior à amlodipina
prevenção da insuficiência cardíaca e também superior ao lisinopril
FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 151
na prevenção do acidente vascular cerebral (ALLHA T Collaborati-
ve Research Group, 2002).
Outras escolhas para a monoterapia inicial incluem bloqueado-
res dos receptores de angiotensina, bloqueadores dos canais de cál-
cio, associação de bloqueadores a e f3 (labetalol ou carvedilol) e
agentes simpatoplégicos centrais (por exemplo, clonidina). Os blo-
queadores a não devem ser considerados terapia de primeira linha
(ALLHAT, 2000). A presença de doença concomitante deve influ-
enciar a escolha das drogas anti-hipertensivas, visto que duas doen-
ças podem beneficiar-se com o uso de uma única droga. Assim, por
exemplo, os inibidores da ECA são particularmente úreis para pa-
cientes diabéticos com evidências de doença renal. Os f3-bloquea-
dores ou os bloqueadoresdos canais de cálcio são úteis em pacien-
tes que também apresentam angina; os diuréticos, os inibidores da
ECA ou os f3-bloqueadores são úteis em pacientes que rambém
apresentam insuficiência cardíaca; e os bloqueadores aI são valio-
sos em homens com hiperplasia prostática benigna. A raça também
afeta a escolha das drogas: os negros respondem melhor a diuréti-
cos e bloqueadores dos canais de cálcio do que a f3-bloqueadores e
inibidores da ECA. Os chineses são mais sensíveis aos efeitos dos
f3-bloqueadores e podem exigir doses mais baixas.
Se uma única droga não conseguir controlar adequadamente a
pressão arterial, drogas com diferentes locais de ação podem ser asso-
ciadas para reduzir efetivamente a pressão arterial e, ao mesmo tem-
po, minimizar os efeitos tóxicos ("cuidados por etapas"). Se não for
utilizado inicialmente um diurético, ele muitas vezes passa a ser o
segundo fármaco escolhido. Se houver necessidade de três drogas, a
associação de um diurético, um agente simpatoplégico ou um inibi-
dor da ECA e um vasodilatador direto (por exemplo, hidralazina ou
bloqueado r dos canais de cálcio) é freqüentemente eficaz. Nos Esta-
dos Unidos, dispõe-se de associações de drogas em doses fixas con-
tendo um f3-bloqueador mais um tiazídico, um inibidor da ECA mais
um tiazídico, um bloqueado r dos receptores de angiotensina mais um
diurético, e um bloqueado r dos canais de cálcio mais um inibidor da
ECA. As associações em doses fixas têm o inconveniente de não per-
mitir uma titulação das doses de cada fármaco, porém têm a vanta-
gem de um menor número de comprimidos a tomar, melhorando
potencialmente a obediência do paciente ao tratamento.
A avaliação da pressão arterial durante as consultas deve incluir
a medida da pressão em decúbito, na posição sentada e na posição
ortostática. Deve-se procurar normalizar a pressão arterial na pos-
tura ou no nível de atividade habituais para o paciente. O recente
estudo de grande porte Hypertension Optimal Treatmentsugere que
o alvo final ideal para a pressão arterial deve ser de 138/83 mm Hg.
A redução da pressão arterial abaixo desse nível não produz nenhum
benefício adicional (Hansson et aI., 1998). Todavia, em pacientes
diabéticos, existe uma redução contínua das taxas de eventos com
pressões arteriais progressivamente mais baixas. Além da não-obe-
diência à medicação, as causas de ausência de resposta à terapia far-
macológica incluem ingestão excessiva de sódio e terapia diurética
inadequada com volume sangüíneo excessivo (que pode ser medi-
do diretamente) e drogas como os antidepressivos tricíclicos, an-
tiinflamatórios não-esteróides, simpaticomiméticos adquiridos sem
receita médica, abuso de estimulantes (anfetamina ou cocaína) ou
doses excessivas de cafeína e anticoncepcionais orais, que podem
interferir nas ações de algumas drogas anti-hipertensivas ou podem
elevar diretamente a pressão arterial.
TRATAMENTO DAS EMERGÊNCIAS
HIPERTENSIVAS
e
na Apesar do grande número de pacientes com hipertensão crônica, as
emergências hipertensivas são relativamente raras. Entretanto, a ele-
152 / FARMACOLOGIA

vação pronunciada ou súbita da pressão arterial pode constituir uma
séria ameaça à vida, e indica-se o controle imediato da pressão arteri-
al. Com mais freqüência, ocorrem emergências hipertensivas em pa-
cientes cuja hipertensão é grave e pouco controlada, bem como na-
queles que interrompem subitamenre a medicação anri-hipertensiva.
Manifestações Clínicas e Fisiopatologia
As emergências hipertensivas incluem hipertensão associada a le-
são vascular (denominada hipertensão maligna) e hipertensão as-
sociada a complicações hemodinâmicas, como insuficiência cardí-
aca, acidenre vascular cerebral ou aneurisma dissecanre. O proces-
so patológico subjacenre na hipertensão maligna consiste em arte-
riopatia progressiva, com inflamação e necrose das arteríolas. Ocor-
rem lesões vasculares no rim, que libera renina. Por sua vez, a reni-
na estimula a produção de angiotensina e aldosterona, o que au-
menra ainda mais a pressão arterial.
A encefalopatia hipertensiva constitui manifestação clássica da
hipertensão maligna. Suas manifestações clínicas incluem cefaléia
inrensa, confusão menral e apreensão. É comum a ocorrência de
visão turva, náuseas, vômitos e déficits neurológicos focais. Se não
for tratada, a síndrome pode evoluir, num período de 12-48 horas,
para um quadro de convulsões, torpor, coma e até morte.
Tratamento das Emergências Hipertensivas
O tratamenro geral das emergências hipertensivas exige a monito-
rização do pacienre numa unidade de tratamenro inrensivo, com
registro contínuo da pressão arterial. A ingestão e o débito de líqui-
dos devem ser monitorizados cuidadosamenre, e o peso corporal
medido diariamenre como indicador do volume de líquido corpo-
ral total durante a terapia.
São utilizadas medicações anti-hipertensivas parenterais para
baixar rapidamente a pressão arterial (dentro de algumas horas); tão
logo se obtenha um controle razoável da pressão arterial, deve-se
passar para a terapia anri-hipertensiva oral, visto que permite um
tratamento prolongado mais uniforme da hipertensão. Nas primei-
ras horas ou dias, o objetivo do tratamento não consiste em nor-
malizar por completo a pressão arterial, visto que a hipertensão crô-
nica está associada a alterações auto-reguladoras no fluxo sangüí-
neo cerebral. Por conseguinte, a rápida normalização da pressão
arterial pode resultar em hipoperfusão e lesão cerebrais. Com efei-
to, a pressão arterial deve ser reduzida em cerca de 25%, manten-
do-se a pressão diastólica não inferior a 100-110 mm Hg. Subse-
qüenremenre, a pressão arterial pode ser reduzida para níveis nor-
mais, utilizando-se medicações orais durante várias semanas. As
drogas mais comumenre empregadas no tratamento das emergên-
cias hipertensivas consistem no vasodilatador nitroprussiato de Só-
dio. Outras drogas parenrerais que podem ser eficazes incluem fe-
noldopam, nitroglicerina, labetalol, bloqueadores dos canais de
cálcio, diazóxido e hidralazina. Com freqüência, o esmolol é utili-
zado no tratamento da hipertensão intra e pós-operatória. São ad-
ministrados diuréticos, como a furosemida, para impedir a expan-
são do volume, que tipicamenre ocorre durante a administração de
vasodilatadores potentes.

PREPARAÇÕES DISPONíVEIS

BlOQUEADORES DOS RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS Oral comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80, 90 rrig; solução
Acebutolol (genérico, Sectral) oral a 4,8 mg/mL; Intensol, solução a 80 mg/niL
Oral: cápsulas de 200, 400 mg Oral de liberação prolongada (genérico, Inderal LA) cápsulas
Atenolol (genérico, Tenormin) de 60, 80, 120, 160 mg
Oral: comprimidos de 25,50,100 mg Parenteral: 1 mg/mL para injeção
Timolol (genérico, Blocadren)
Parenteral: 0,5 mg/mL para injeção
Betaxolol (Kerlone) Oral comprimidos de 5, 10, 20 mg
Oral: comprimidos de 10, 20 mg DROGAS SIMPATOPlÉGICAS DE AÇÃO CENTRAL
Bisoprolol (Zebeta)
Clonidina (genérico, Catapres)
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Oral: comprimidos de 0,1, 0,2, 0,3 mg
Carteolol (Cartrol)
Transdérmica (Catapres- TIS): emplastros que liberam 0,1,
Oral: comprimidos de 2,5, 5 mg
0,2, 0,3 mg/24 h
Carvedilol (Coreg)
Guanabenzo (genérico, Wytensin)
Oral: comprimidos de 3,125, 6,25, 12,5, 25 mg
Oral: comprimidos de 4,8 mg
Esmolol (BreviBloc) Guanfacina (Tenex)
Parenteral: 10, 250 mg/mL para injeção Oral: comprimidos de 1, 2 mg
labetalol (genérico, Normodyne, Trandate) Metildopa (genérico)
Oral: comprimidos de 100, 200, 300 mg Oral: comprimidos de 250, 500 mg
Parenteral: 5 mg/mL para injeção Parenteral 50 mg/mL para injeção
Metoprolol (genérico, Lopressor)
Oral: comprimidos de 50, 100 mg BlOQUEADORES DAS TERMINAÇÕES NERVOSAS SIMPÁTICAS PÓS-GANGlIONARES
Oral de liberação prolongada (Toprol-XL): comprimidos de Guanadrel (Hylorel)
25, 50, 100, 200 mg Oral: comprimidos de 10, 25 mg
Parenteral: 1 mg/mL para injeção Guanetidina (Ismelin)
Nadolol (genérico, Corgard) Oral: comprimidos de 10, 25 mg
Oral: comprimidos de 20, 40, 80, 120, 160 mg Reserpina (genérico)
Pembutolol (Levatol) Oral comprimidos de 0,1, 0,25 mg
Oral: comprimidos de 20 mg
Pindolol (genérico, Visken) BLOQUEADORES DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS AlFA1-SElETIVOS
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Doxazosina (genérico, Cardura)
Propranolol (genérico, Inderal) Oral: comprimidos de 1, 2, 4, 8 mg

(continua)
 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS / 153

Prazosina (genérico, Minipress) Nisoldipina (Sular)

Oral: cápsulas de 1, 2, 5 mg Oral: comprimidos de liberação prolongada de 10, 20, 30,
Terazosina (genérico, Hytrin) 40 mg
Oral: cápsulas e comprimidos de 1, 2, 5, 10 mg Verapamil (genérico, Calan, Isoptin)
Oral: comprimidos de 40, 80, 120 mg
AGENTES BlOQUEADORES GANGlIONARES Oral de liberação prolongada (genérico, Calan SR, Verelan):
Mecamilamina (Inversine) comprimidos de 120, 180, 240 mg; cápsulas de 100, 120,
Oral: comprimidos de 2,5 mg 180, 200, 240, 300 mg
Parenteral: 2,5 mg/mL para injeção
V ASODILATADORES UTILIZADOS NA HIPERTENSÃO

Diazóxido (Hyperstat IV) INIBI DORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA

Parenteral: ampola de 15 mg/mL Benazepril (Lotensin)

Oral (Proglycem): cápsula de 50 mg; suspensão oral de 50 Oral: comprimidos de 5,10,20,40 mg
mg/mL Captopril (genérico, Capoten)
Fenoldopam (Corlopam) Oral: comprimidos de 12,5, 25, 50, 100 mg
Parenteral: 10 mg/mL para infusão IV Enalapril (Vasotec)
Hidralazina (genérico, Apresoline) Oral: comprimidos de 2,5,5,10,20 mg
Oral: comprimidos de 10, 25, 50, 100 mg Parenteral (Enalaprilat) 1,25 mg/mL para injeção
Parenteral: 20 mg/mL para injeção Fosinopril (Monopril)
Minoxidil (genérico, Loniten) Oral: comprimidos de 10, 20, 40 mg
Oral: comprimidos de 2,5, 10 mg Lisinopril (Prinivil, Zestril)
Tópico (Rogaine etc.): loção a 2% Oral: comprimidos de 2,5, 5, 10, 20, 40 mg
Nitroprussiato (genérico, Nitropress) Moexipril (Univasc)
Parenteral: 50 mg/frasco Oral: comprimidos de 7,5, 15 mg
Perindopril (Aceon)
BlOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Oral: comprimidos de 2, 4, 8 mg
Amlodipina (Norvasc) Quinapril (Accupril)
Oral: comprimidos de 2,5,5,10 mg Oral: comprimidos de 5, 10, 20, 40 mg
Diltiazem (genérico, Cardizem) Ramipril (Altace)
Oral: comprimidos de 30, 60, 90, 120 mg (não rotulados na Oral: cápsulas de 1,25, 2,5, 5, 1 mg °
hipertensão) Trandolapril (Mavik)
Oral de liberação prolongada (Cardizem CD, Cardizem SR, Oral: comprimidos de 1, 2, 4 mg
Dilacor XL): cápsulas de 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360,
420 mg BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

Parenteral: 5 mg/mL para injeção Candesartan (Atacand)

Felodipina (Plendil) Oral: comprimidos de 4, 8, 16, 32 mg
Oral de liberação prolongada: comprimidos de 2,5, 5, 10 mg Eprosartan (Teveten)
Isradipina (DynaCirc) Oral: comprimidos de 400, 600 mg
Oral: cápsulas de 2,5, 5 mg; comprimidos de liberação Irbesartan (Avapro)
controlada de 5, 10 mg Oral: comprimidos de 75, 150, 300 mg
Nicardipina (genérico, Cardene) Losartan (Cozaar)
Oral: cápsulas de 20, 30 mg Oral de liberação prolongada Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg
(Cardene SR): cápsulas de 30, 45, 60 mg Olmisartan (Benicar)
Parenteral (Cardene IV): 2,5 mg/mL para injeção Oral: comprimidos de 5, 20, 40 mg
Nifedipina (genérico, Adalat, Procardia) Telmisartan (Micardis)
Oral: cápsulas de 10, 20 mg (não rotuladas na hipertensão) Oral: comprimidos de 20, 40, 80 mg
Oral de liberação prolongada (Adalat CC, Procardia-XL): Valsartan (Diovan)
comprimidos de 30, 60, 90 mg Oral: comprimidos de 40, 80, 160,320 mg

REFERÊNCIAS
ACE Inhibirors in Diaberic Nephropathy Trialist Group: Should ali August P: Initial treatment of hyperrension. N Engl J Med
2003;348:610.
patients with rype 1 diabetes mellitus and microalbuminuria
receive angiotensin-convening enzyme inhibitors? A meta- Bakris GL et ai: Preserving renal function in adults with hypenen-
analysis of individual patient data. Ann Intern Med sion and diabetes: A consensus approach. Am J Kidney Dis
2001:134:370. 2000;363:646.
ALLHAT Officers and Coordinarors for the ALLHAT Collabora- Brown NJ, Vaughan DE: Angiotensin-convening enzyme
inhibitors. Circulation 1998;97: 1411.
tive Research Group: Major cardiovascular events in hypenen-
sive patients randomized to Doxazosin vs Chlonhalidone: The Bumier M: Cardiovascular Drugs: Angiotensin II type 1 receptor
anrihypenensive and lipid-Iowering treatment to prevent blockcrs. Circulation 2001; 103:904.
hearr attack tria!. JAMA 2000;283: 1967. Carretero OA, Oparil 5: Clinical Cardiology: New Fronriers: Essen-
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collabora- tial hypertension, Parr I: definition and etiology. Circulation
tive Research Group: Major outcomes of high-risk hyperren- 2000; 1O 1:329.
sive patients randomized tO angiotensin-converring enzyme Cooper H et ai: Diuretics and risk of arrhythmic death in patients
inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic: The anrihy- with Ieft vcnuicular dysfunction. Circulation 1999; 100: 1311.
perrensive and lipid-Iowering treatment to prevent hearr Cooper ME, Johnston CI: Optimizing treatment ofhyperrension in
attack tria!. JAMA 2002;288:2981. patients with diabetes. JAMA 2000;283:3177.
154 / FARMACOLOGIA
Corvol P et a1: Seven lessons from two candidate genes in human
essential hypertension: Angiotensinogen and epithelial
sodium channel. Hypertension ] 999;33: 1324.
Garg J, Messerli AW, Baktis GL: Evaluation and rreatment of
patients with systemic hypertension. Circulation 2002; 105:
2458.
Hansson L et aI: Effects of intensive blood-pressure lowering and
low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal
resulrs of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) ran-
domised rria!. Lancet 1998;351: 1755.
He J, Ogden L, Vupputuri S: Dietary sodium intake and subsequenr
risk of cardiovascular disease in overweight adulrs. JAMA
1999;282:2027.
Hyman D], Pavlik VN: Characteristics of patients with uncon-
trolled hypertension in the United States. N Engl J Med
2001;345:479.
Kaplan NM: Managemenr of hypertension in patienrs with rype 2
diabetes mellitus: guidelines based on current evidence. Ann
Inrem Med 2001;135:1079.
Ko DT et aI: ~-Blocker therapy and symptoms of depression,
fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002;288:351.
Mosterd A et al: Ttends in the prevalence of hypertension, anrihy-
pertensive therapy, and left venrricular hyperrrophy from
1950 to 1989. N Engl J Med 1999;340: 1221.
Murphy MB, Murray C, Shorten GD: Fenoldopam-a selective
peripheral dopamine-receptor agonist for the rreatment of
severe hypertension. N Engl J Med 200 I ;345: 1548.
Palmer BF: Renal dysfunction complicating the treatment ofhyper-
tension. N Engl J Med 2002;347: I 256.
Remuzzi G, Ruggenenti P, Perico N: Chronic renal diseases: reno-
protective benefits of renin-angiotensin-system inhibition.
Ann Inrem Med 2002; 136:604.
Sacks FM et aI: Effects on blood pressure of reduced dietary sodium
and the dietary approaches to stop hypertension (DASH) diet.
N Engl J Med 2001;.344:3.
Safian RD, Textor SC: Renal-artery stenosis. N Engl J Med
2001;.344:431.
Sheffield JVL, Larson EB: Update in general inremal medicine. Ann
Inrem Med 2001;135:269.
Sixth report of the Joinr National Committee on prevenrion, detec-
tion, evaluation, and treatment of high blood pressure: Atch
Inrem Med 1997; 157:2413.
Stevens VJ et aI: Long-term weight loss and changes in blood pres-
sure: resulrs of the ttials of hypertension prevenrion, phase ]I.
Ann lnrem Med 2001; 134: 1.
Vollmer WM et ai: Effec[s of diet and sodium inrake on blood pres-
sure: Subgroup analysis of the DASH-Sodium tria!. Ann
Incem Med 2001; 135: 1019.
Wing LMH et al: A comparison of ou[comes with angiotensin-con-
verting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in
the elderly. N Engl J Med 2003;348:583.
Wright JT J r et ai: Effect of blood pressure lowering and ancihyper-
tensive drug elass on progression of hypertensive kidney dis-
ease. Resulrs from AASK Tria!. JAMA 2002;288:242 I.
 Vasodilatadores e Tratamento
da Angina de Peito
Bertram G. Katzung, MO, PhO, e Kanu Chatterjee, MB, FRCP
A angina de peito é a mais comum das condições associadas à isque-
mia tecidual, em que são utilizados agentes vasodilatadores. A angina
(dor) é causada pelo acúmulo de metabólitos no músculo estriado; a
angina de peito refere-se à dor torácica intensa, que ocorre quando o
fluxo sangüíneo coronário é inadequado para suprir o oxigênio neces-
sário ao coração. Os nitratos orgânicos, como, por exemplo, a nitro-
glicerina, constitu~m a base da terapia para o alívio imediato da angi-
na. Outro grupo de vasodilatadores, os bloqueadores dos canais de
cálcio, também é importante, particularmente na profilaxia, enquan-
to os p-bloqueadores, que não são vasodilatadores, também são úteis
para profrlaxia. Um novo grupo de drogas (inibidores da oxidação de
ácidos graxos) que estão em fase de intensa pesquisa não são agentes
vasodilatadores, porém alteram o metabolismo do miocárdio.
A cardiopatia isquêmica consritui o mais comum dos problemas
graves de saúde em muitas sociedades ocidentais. Sem dúvida algu-
ma, a causa mais freqüente da angina consiste na obstrução atero-
matosa dos grandes vasos coronários (angina aterosclerótica, angi-
na clássica). Entretanto, o espasmo transitório de partes localiza-
das desses vasos, que habitualmente está associado a ateromas sub-
jacentes, também pode causar isquemia significativa do miocárdio
e dor (angina variante ou angioespástica).
A causa primária da angina de peito consiste num desequilíbrio
entre a necessidade de oxigênio do coração e o oxigênio suprido pelos
vasos coronários. Na angina clássica, o desequilíbrio ocorre quan-
do aumenta a necessidade de oxigênio do miocárdio como, por
eXemplo, durante o exercício e o fluxo sangüíneo coronário não
aumenta de modo proporcional. A conseqüente isquemia leva ha-
bitualmente ao aparecimento de dor. Por conseguinte, a angina
clássica é uma "angina de esforço". (Em alguns indivíduos, a isque-
mia nem sempre é acompanhada de dor, resulrando em isquemia
"silenciosa" ou "deambulatória".) Na angina variante, o suprimen-
to de oxigênio diminui em conseqüência do vasoespasmo coroná-
rio reversível. A angina variante é também denominada angina va-
soespástica ou de Prinzmetal.
Teoricamente, o desequilíbrio entre o fornecimento de oxigê-
nio e a sua demanda pelo miocárdio pode ser corrigido através de
diminuição da demanda de oxigênio ou aumento do suprimento
(aumentando o fluxo coronariano). A demanda de oxigênio pode
ser reduzida diminuindo-se o trabalho cardíaco ou, de acordo com
estudos recentes, desviando-se o metabolismo do miocárdio para
substratos que exigem menos oxigênio por unidade de ATP pro-
duzido. Na angina de esforço, a redução aguda da demanda tem
sido tradicionalmente obtida através do uso de nitratos orgânicos
- vasodilatadores potentes - e várias outras classes de fármacos,
que diminuem o trabalho cardíaco. É difícil obter rapidamente um
aumento do suprimento através do aumento do fluxo coronário por
meios farmacológicos, quando o fluxo é limitado pela presença de
placas ateromatosas fixas. Nessa situação, pode ser necessário recorrer
a medidas invasivas (enxertos de bypass coronário ou angioplastia),
se a redução da demanda de oxigênio não conseguir controlar os
sintomas. Por outro lado, na angina variante, o espasmo dos vasos
coronários pode ser revertido por nitritos ou por bloqueadores dos
canais de cálcio. Nunca é demais ressaltar que nem todos os vaso-
dilatadores são eficazes na angina e que, por outro lado, alguns fár-
macos úteis na angina (por exemplo, propranolol) não são vasodi-
latadores. Os fármacos que reduzem os lipídios, particularmente as
"estatinas", tornaram-se extremamente importantes no tratamen-
to a longo prazo da doença aterosclerótica (ver Capo 35).
Considera-se a presença de angina instável, uma síndrome co-
ronariana aguda, quando surgem episódios de angina em repouso
e quando ocorre uma alteração na natureza, freqüência e duração
da dor torácica, bem como fatores precipitantes em pacientes com
angina previamente estável. A angina instável é causada por episó-
dios de aumento do tônus da artéria coronária epicárdica ou por
pequenos coágulos plaquetários que se formam nas proximidades
de uma placa aterosclerótica. Na maioria dos casos, a formação de
trombos não-oclusivos lábeis no local de uma placa fissurada ou
ulcerada constitui o mecanismo responsável pela redução do fluxo.
A evolução e o prognósrico da angina instável são variáveis, porém
esse subgrupo de síndrome coronariana aguda está associado a um
elevado risco de infarto do miocárdio e morte.
FISIOPATOLOGIA DA ANGINA
Determinantes das Demandas de Oxigênio
do Miocárdio
Os determinantes principais e secundários da necessidade de oxi-
gênio do miocárdio estão relacionados no Quadro 12.1. Ao con-
trário do músculo esquelético, o músculo cardíaco humano não pode
desenvolver um débito apreciável de oxigênio durante o estresse e
recuperá-lo posteriormente. Em conseqüência da atividade contí-
nua do coração, suas necessidades de oxigênio são relativamente
grandes e esse órgão extrai cerca de 75% do oxigênio disponível,
mesmo em condições de ausência de estresse. A necessidade de oxi-
gênio do miocárdio aumenta quando ocorrem aumentos da freqüên-
cia e contratilidade cardíacas, da pressão arterial ou do volume ven-
tricular. Essas alterações hemodinâmicas surgem freqüentemente
durante o exercício físico e a descarga simpática, o que muitas ve-
zes precipita angina em pacientes com coronariopatia obstrutiva.
As contribuições relativas do metabolismo basal e da ativação da
contração para o consumo global de oxigênio pelo miocárdio pare-
cem ser pequenas; todavia, em condições patológicas, esses deter-
minantes aparentemente insignificantes do consumo de oxigênio
pelo miocárdio podem tornar-se relevantes.
O coração tem preferência pelos ácidos graxos como substratos
para a produção de energia. Entretanto, a oxidação dos ácidos gra-
xos necessita de mais oxigênio por unidade de ATP produzido do
156 / FARMACOLOGIA

Quadro 12.1 Determinantes do consumo de oxigênio pelo Canais de Ca2 1

miocárdio

Principais
Estresse da parede
Pressão intraventricular
dos canais
de Ca21
Bloqueadores ~l ATP

Raio (volume) ventricular

Espessura da parede
Freqüência cardíaca
Contratilidade Complexo
r Calmodulina
Ca21 (intracelular)
de Ca2' -calmodulina
I
cAMP
-2)- Agonislas 132

Secundários
Energia da ativação MLCK' ---
~ Cinase da CL da _
7 MLCK-(P04)2
Metabolismo em repouso
Cadeia leve ~
da miosina ~
t. miosina (CCLM)
CL da miosina-P04_ CL da miosina

que a oxidação dos carboidratos. Por conseguinte, os fármacos que

desviam o metabolismo do miocárdio para maior utilização da gli-
cose (inibidores da oxidação dos ácidos graxos) têm o potencial de
reduzir a demanda de oxigênio, sem alterar a hemodinâmica. Mo-
delos experimentais sugerem que a ranolazina e a trimetazidina
podem exercer esse efeito. Os estudos clínicos preliminares forne-
ceram resultadós favoráveis.
Determinantes do Fluxo Sangüíneo
Coronário e do Suprimento de Oxigênio
do Miocárdio
O aumento das demandas de oxigênio pelo miocárdio no coração
normal é suprido através de um aumento do fluxo sangüíneo coro-
nário. O fluxo sangüíneo coronário está diretamente relacionado à
pressão de perfusão (pressão diastólica aórtica) e à duração da diás-
tole. Como o fluxo coronário cai para valores desprezíveis durante
a sístole, a duração da diástole torna-se um fator limitante para a
perfusão do miocárdio durante a taquicardia. O fluxo sangüíneo
coronário é inversamente proporcional à resistência do leito vascu-
lar coronário. A resistência é determinada principalmente por fato-
res intrínsecos, incluindo produtos do metabolismo e atividade
autônoma, bem como por diversos fármacos. Foi constatado que a
lesão do endotélio dos vasos coronários altera a sua capacidade de
dilatação e aumenta a resistência vascular coronária.
(CL da miosina) Actina -l
Contração
~
Relaxamento
Fig. 12.1 Controle da contração do músculo liso e local de ação das
drogas bloqueadoras dos canais de cálcio. A contração é desenca-
deada pelo influxo de cálcio (que pode ser bloqueado por bloque-
adores dos canais de cálcio) através de canais de cálcio transmem-
branosos. O cálcio combina-se com a calmodulina, formando um
complexo que converte a enzima cinase das cadeias leves de miosi-
na em sua forma ativa (MLCK*, myosin /ight chain kinase). Esta úl-
tima fosforila cadeias leves de miosina, dando início à interação da
miosina com a actina. Os agonistas betaz (e outras substâncias que
aumentam o cAMP) podem causar relaxamento do músculo liso ao
acelerar a inativação da MLC K (setas mais espessas) e ao facilitar a
expulsão do cálcio da célula (não mostrada).
res importantes do óxido nítrico incluem o nitroprussiato (ver Capo
11) e os nitratos orgânicos utilizados na angina.
2. Diminuição do Ca2+ intracelular - Os bloqueadores dos ca-
nais de cálcio causam previsivelmente vaso dilatação, visto que re-
duzem o Ca2+ intracelular, um importante modulador da ativação
da cinase das cadeias leves de miosina. (Os beta-bloqueadores e
bloqueadores dos canais de cálcio diminuem o influxo de Ca2+ no
músculo cardíaco, reduzindo, assim, a taxa, a contratilidade ea
necessidade de oxigênio, a não ser que esses efeitos sejam revertidos
por respostas compensatórias.)

Determinantes do Tônus Vascular

Nitratos Células endoteliais
O tônus (tensão do músculo liso) pode desempenhar um papel
no estresse da parede miocárdica (Quadro 12.1). O tônus arteri- ~NO~

olar controla diretamente a resistência vascular periférica e, por-

tanto, a pressão arterial. Durante a sístole, a pressão intraventri- cr
cular pode exceder a pressão aórtica, com a conseqüente ejeção Guanilil cicias e" ~ Guanilil ciclase
de sangue; assim, a pressão arterial determina de forma importante
o estresse sistólico da parede. O tônus venoso determina a capaci- ~ ~Sildenafil
GTP • cGMP •••. GMP
dade da circulação venosa e controla a quantidade de sangue se-
qüestrado no sistema venoso versus a quantidade que retoma ao
coração. Por conseguinte, o tônus venoso determina o estresse +[2]
diastólico da parede.
A regulação da contração e do relaxamento do músculo liso é CL da miosina
IMLCK'I
» CL da miosina-P04 t .
••••••••. CL da miosina

mostrada esquematicamente na Fig. 12.1. Conforme ilustrado nas

Figs. 12.1 e 12.2, as drogas podem relaxar o músculo liso vascular Actina--) +
de várias maneiras: Contração Relaxamento

Fig. 12.2 Mecanismo de ação dos nitratos, nitritos e outras subs-

1. Aumento do cGMP - Conforme indicado na Fig. 12.2, o
cGMP facilita a desfosforilação das cadeias leves de miosina, impe-
dindo a interação da miosina com a actina. O óxido nítrico é um
ativado r efetivo da guanilil ciclase solúvel, que provavelmente atua,
em grande parte, através desse mecanismo. Os doadores molecula-
tâncias que aumentam a concentração de óxido nítrico (NO) nas
células musculares lisas. (MLC K*, cinase das cadeias leves de miosi-
na ativada [ver Fig. 12.1]; guanilil ciclase*, guanilil ciclase ativada;
?, etapas intermediárias desconhecidas. As etapas que levam ao
relaxamento estão indicadas com setas espessas.)
 VASODILATADORES
3. Estabilização ou prevenção da despolarização da membrana
celular do músculo liso vascular - O potencial de membrana de
células excitáveis é estabilizado próximo ao potencial de repouso
através de um aumento da permeabilidade ao potássio. As drogas
que abrem os canais de potássio, como o sulfato de minoxidil (ver
Capo 11), aumentam a permeabilidade dos canais de K+, provavel-
mente dos canais de K+ATP-dependentes. Certos agentes mais re-
centes em fase de investigação para uso na angina (por exemplo,
nicorandil) podem atuar, em parte, através desse mecanismo.
4. Aumento da cAMP nas células vasculares - Conforme ilus-
trado na Fig. 12.1, um aumento do cAMP aumenta a taxa de ina-
tivação da cinase das cadeias leves de miosina, a enzima responsá-
vel por induzir a interação da actina com a miosina nessas células.
Isso parece constituir o mecanismo de vaso dilatação de agonistas
132- drogas que não são utilizadas na angina.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA
DAS DROGAS UTILIZADAS NO
TRATAMENTO DA ANGINA
'Ação das Drogas na Angina
Todos os três grupos de fármacos atualmente aprovados para uso
na angina (nitratos orgânicos, bloqueadores dos canais de cálcio e
l3-bloqueadores) diminuem a necessidade de oxigênio do miocárdio,
ao diminuir os determinantes da demanda de oxigênio (freqüência
cardíaca, volume ventricular, pressão arterial e contratilidade). Em
alguns pacientes, uma redistribuição do fluxo coronário pode au-
mentar o fornecimento de oxigênio ao tecido isquêmico. Na angi-
na variante, os nitratos e os bloqueadores dos canais de cálcio tam-
bém podem aumentar o suprimento de oxigênio ao miocárdio, ao re-
verter o espasmo arterial coronariano.
NITRATOS E NITRITOS
Química
Esses fármacos consistem em ésteres simples de ácido nítrico e ni-
troso de poliálcoois. A nitroglicerina pode ser considerada o protó-
tipo do grupo. Apesar de ser utilizada na fabricação da dinamite, as
formulações de nitroglicerina empregadas em medicina não são
explosivas. A forma convencional de comprimido sublingual de
nitroglicerina pode perder a sua potência quando armazenada, de-
vido à volatilização e adsorção a superfícies de plástico. Por conse-
guinte, deve ser mantida em recipientes de vidro hermeticamente
fechados. Não é sensível à luz.
H2C-O-N02
I
HC-O-N02
I um derivado S-nitrosotiol)
H2G-O-N02
Nitroglicerina
(trinitrato de gliceril)
Todos os fármacos terapeuticamente ativos no grupo dos nitra-
tos apresentam mecanismos idênticos de ação e efeitos tóxicos se-
melhantes. Por conseguinte, os fatores farmacocinéticos é que de-
terminam a escolha do fármaco e a modalidade de terapia quando
se utilizam os nitratos.
E TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO / 157
Farmacocinética
O fígado contém uma redutase de nitratos orgânicos de alta capa-
cidade, que remove grupos de nitrato de modo gradativo a partir
da molécula original, inativando, por fim, a droga. Por conseguin-
te, a biodisponibilidade oral dos nitratos orgânicos tradicionais (por
exemplo, nitroglicerina e dinitrato de isossorbida) é muito baixa
(tipicamente < 10-20%). Por conseguinte, prefere-se a via sublin-
gual, que evita o efeito de primeira passagem, para a rápida obten-
ção de um nível sangüíneo terapêutico. Tanto a nitroglicerina quan-
to o dinitrato de isossorbida são absorvidos eficientemente por essa
via e alcançam níveis sangüíneos terapêuticos dentro de poucos
minutos. Todavia, a dose total administrada por essa via deve ser
limitada, a fim de evitar efeitos excessivos; portanto, a duração to-
tal do efeito é curta (15-30 minutos). Quando é necessária uma ação
de duração muito mais prolongada, podem-se administrar prepara-
ções orais que contêm uma quantidade de droga suficiente para pro-
duzir níveis sangüíneos sistêmicos duradouros da droga original e de
seus metabólitos ativos. Outras vias de administração disponíveis para
a nitroglicerina incluem absorção transdérmica e bucal de prepara-
ções de liberação prolongada, que são descritas mais adiante.
O nitrito de amila e nitritos relacionados são líquidos altamente
voláteis. O nitrito de amila está disponível em ampolas de vidro
frágeis, envolvidas por uma cobertura protetora de tecido. A am-
pola pode ser quebrada com os dedos, resultando na rápida libera-
ção de vapores inaláveis através da cobertura de tecido. A via inala-
tória proporciona uma absorção muito rápida e, à semelhança da
via sublingual, evita o efeito hepático de primeira passagem. Devi-
do a seu odor desagradável e curta duração de ação, o nitriro de amila
tornou-se obsoleto para uso na angina.
Uma vez absorvidos, os compostos 'de nitrato inalterados pos-
suem meias-vidas de apenas 2-8 minutos. Os metabólitos parcial-
mente desnitratados têm uma meia-vida muito mais prolongada (de
até 3 horas). Dentre os metabólitos da nitroglicerina (duas dinitro-
glicerinas e duas formas mononitro), os derivados dinitro possuem
eficácia vasodilatadora significativa; são eles que provavelmente
proporcionam a maior parte do efeito terapêutico da nitroglicerina
administrada por via oral. O metabólito 5-mononitrato do dini-
trato de i~ossorbida é um metabólito ativo, disponível para uso clí-
nico na forma de mononitrato de isossorbida. Possui biodisponibi-
lidade de 100%.
A excreção, que ocorre primariamente na forma de derivados
glicuronídios dos metabólitos desnitratados, é efetuada, em grande
parte, pelo rim.
Farmacodinâmica
A. MECANISMO DE AçÃO NO MÚSCULO LISO
A nitroglicerina é desnitratada pela glutation S-transferase. Ocorre
liberação de íon de nitrito livre, que é então convertido em óxido
nítrico (ver Capo 19). Uma reação enzimática diferente, porém ainda
desconhecida, libera óxido nítrico diretamente a partir da molécu-
la original. Conforme ilustrado na Fig. 12.2, o óxido nítrico (ou
causa a ativação da guanilil ciclase e
aumento do cGMP, que constituem as primeiras etapas que levam
ao processo de relaxamento do músculo liso. A produção de pros-
taglandina E ou de prostaciclina (PGIz) e a hiperpolarização da
membrana também podem estar envolvidas. Não há evidências de
que os receptores autônomos estejam envolvidos na resposta pri-
mária aos nitratos (embora sejam induzi das respostas autônomas
rtflexas quando se administram doses hipotensoras).
Conforme descrito adiante, a tolerância é uma consideração
importante no uso de nitratos. Enquanto a tolerância pode ser pro-
I
~t-----;
NTG
""

K+NEVerapamil
NE
r~----
(
tt /t t I
K+ NE
158FARMACOLOGIA"--
"~

tA
~
B
K+10NTG
t
I
min
t 10mN I
~

Fig. 12.3 Efeitos de vasodilatadores sobre as contrações de segmentos venosos em seres humanos estudados in vitro. O painel A mostra
as contrações induzidas por dois fármacos vasoconstritores, a noradrenalina (NE) e o potássio (K+). O painel B mostra o relaxamento
induzido pela nitroglicerina (NTG), 4 J.Lmol/L. O relaxamento é imediato. O painel C mostra o relaxamento induzido pelo verapamil, 2,2
J.Lmol/L. O relaxamento é mais lento, porém mais prolongado. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Mikkelsen E, Andersson KE, Bengtsson
B: Effects of verapamil and nitroglycerin on contractile responses to potassium and noradrenaline in isolated human peripheral veins. Acta Pharmacol
ToxicoI1978;42:14.)

duzida, em parte, por uma diminuição dos grupos sulfidrila dos
tecidos, pode ser apenas parcialmente evitada ou revertida com um
agente regenerado r de sulfidrila. Essa tolerância celular pode estar
localizada na reação desconhecida responsável pela liberação de
óxido nítrico a partir do nitrato, visto que outros agentes, como,
por exemplo, acetilcolina, que causam vasodilatação através da li-
beração de óxido nítrico a partir de substratos endógenos, não apre-
sentam tolerância cruzada com os nitratos.
O nicorandil e vários outros fármacos antianginosos em fase de
investigação parecem combinar a atividade de liberação do óxido
nítrico com uma ação de abertura dos canais de potássio, proporci-
onando, assim, outro mecanismo para produzir vasodilatação.
B. EFEITOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS
A nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso, independen-
temente da causa do tônus muscular preexistente (Fig. 12.3). Ela
praticamente não exerce nenhum efeito direto sobre o músculo
cardíaco ou esquelético.
1. Músculo liso vascular - Todos os segmentos do sistema vascu-
lar, desde as artérias de grande calibre até as grandes veias, sofrem
relaxamento em resposta à nitroglicerina. As veias respondem às
concentrações mais baixas, enquanto as artérias são sensíveis a con-
centrações levemente mais altas. As arte doIas e os esfincteres pré-
capilares dilatam-se menos do que as grandes artérias e as veias, em
parte devido a resposta reflexa e, em parte, devido ao fato de os
diferentes vasos variarem na sua capacidade de liberar óxido nítrico
(ver Boxe: O Fenômeno do Seqüestro Coronariano). O principal
resultado direto de uma dose eficaz de nitroglicerina consiste em
acentuado relaxamento das veias, com aumento da capacitância
venosa e diminuição da pré-carga ventricular. Ocorre uma redução
significativa das pressões vasculares pulmonares e do tamanho do
coração. Na ausência de insuficiência cardíaca, o débito cardíaco
apresenta-se reduzido. Como a capacitância venosa está aumenta-
da, a hipotensão ortostática pode ser pronunciada, podendo resul-
tar em síncope. A dilatação de algumas artérias de grande calibre
(incluindo a aorta) pode ser significativa, devido a um acentuado
aumento da sua complacência. Os efeitos freqüentes da nitroglice-
rina e do nitrato de amila consistem em pulsações da artéria tem-
poral e cefaléia pulsá til associada a pulsações da artéria meníngea.
Na presença de insuficiência cardíaca, a pré-carga quase sempre está
anormalmente elevada. Os nitratos e outros vasodilatadores, ao
reduzirem a pré-carga, podem ter efeito benéfico sobre o débito
cardíaco nessa condição (ver Capo 13).
Os efeitos indiretos da nitroglicerina consistem nas respostas
compensatórias desencadeadas pelos barorreceptores e nos meca-
nismos hormonais que respondem à diminuição da pressão arterial
(ver Fig. 6.7); isso resulta consistentemente em taquicardia e au-
mento da contratilidade cardíaca. A retenção de sal e de água tam-
bém pode ser significativa, particularmente com o uso de nitratos
de ação intermediária e longa. Essas respostas compensatórias con-
tribuem para o desenvolvimento de tolerância.
Nos indivíduos normais sem coronariopatia, a nitroglicerina
pode induzir um aumento significativo, ainda que transitório, no
fluxo sangüíneo coronário total. Em contraste, não há evidências
de que o fluxo coronário total esteja aumentado em pacientes com
angina causada por coronariopatia obstrutiva aterosclerótica. En-
tretanto, alguns estudos sugerem que a redistribuição do fluxo co-
ronário de regiões normais para áreas isquêmicas pode desempenhar
algum papel no efeito terapêutico da nitroglicerina. A nitrogliceri-
na também exerce um efeito inotrópico negativo fraco través do
óxido nítrico.
2. Outros órgãos musculares lisos - Foi demonstrado experimen-
talmente o relaxamento do músculo liso dos brônquios, do trato
gastrintestinal (incluindo o sistema biliar) e do trato geniturinário.
Em virtude de sua breve duração, essas ações dos nitratos raramen-
te têm qualquer valor clínico. Nos últimos anos, o uso do nitrito
de amila e do nitrito de isobutila por inalação como drogas supos-
tamente recreativas (estimulantes sexuais) tornou-se popular em
alguns segmentos da população. Os nitritos liberam óxido nítrico
no tecido erétil, bem como no músculo liso vascular, e ativam a
guanilil ciclase. O conseqüente aumento do cGMP produz desfos-
forilação das cadeias leves de miosina e relaxamento (Fig. 12.2),
aumentando a ereção. As drogas utilizadas no tratamento da dis-
 VASODILATADORES
o FENÔMENO DO SEQÜESTRO CORONARIANO
o desenvolvimento de vasodilatadores úteis para o tratamento da
angina foi marcado por episódios frustrantes, quando os farma-
cologistas constataram que as novas drogas, que eram vasodila-
tadores extremamente eficazes em animais normais, eram inefi-
cazes ou até mesmo causavam aumento dos sintomas de angina
em pacientes. Hoje em dia, ficou claro que os potentes dilatado-
res arteriolares (por exemplo, hidralazina, dipiridamol) são geral-
mente ineficazes na angina e podem diminuir a perfusão das áre-
as isquêmicas. Com efeito, o dipiridamol é freqüentemente utili-
zado em estudos de imageamento da circulação coronária para
demonstrar regiões de perfusão deficiente. Por outro lado, as dro-
gas que são dilatadoras mais eficazes de veias e artérias de gran-
de calibre e dilatadoras relativamente ineficazes dos vasos de re-
sistência (por exemplo, nitratos) são muito úteis na angina. A ra-
zão dessa aparente anomalia foi denominada "fenômeno do se-
qüestro coronariano".
Ocorre seqüestro coronariano quando dois ramos de um vaso
coronário principal apresentam graus distintos de obstrução. As-
sim, por exemplo, um ramo pode estar relativamente normal e ser
função erétil são discutidas no Boxe: Fármacos Utilizados no Tra-
tamemo da Disfunção Erétil.
3. Ação sobre as plaquetas - O óxido nítrico liberado pela nitro-
glicerina estimula a guanilil ciclase nas plaquetas, como no múscu-
lo liso. O aumemo resultante do cGMP é responsável por uma di-
minuição da agregação plaquetária. Infelizmeme, estudos clínicos
prospectivos recentes não estabeleceram qualquer benefício em ter-
mos de sobrevida quando a nitroglicerina é utilizada no infarto
agudo do miocárdio.
A disfunção erétil nos homens vem sendo, há muito tempo, obje-
to de pesquisa (tanto por amadores quanto por cientistas profis-
sionais). Entre as substâncias usadas no passado e geralmente
desacreditadas, destacam-se a "Mosca Espanhola" (um irritante
vesical e uretral), a ioimbina (um antagonista 0:2; ver Capo 10), a
noz-moscada e misturas contendo chumbo, arsênico ou estricnina.
As substâncias indicadas pelos atuais especialistas em fitoterapia
incluem o ginseng e a cava-cava (ver Capo 65)
Estudos científicos do processo mostraram que a ereção requer
o relaxamento do músculo liso não-vascular dos corpos caverno-
sos. Esserelaxamento permite o influxo de sangue numa pressão
quase igual à pressão arterial nos seios dos corpos cavernosos,
sendo a ereção produzida pela pressão do sangue. Ocorre ereção
fisiológica em resposta à liberação de óxido nítrico dos nervos não-
adrenérgicos não-colinérgicos (Cap. 6) associada à descarga pa-
rassimpática. Por conseguinte, a inervação parassimpática deve
estar intacta, e a síntese de óxido nítrico deve ser ativa. (Parece
que ocorre um processo semelhante nos tecidos eréteis femini-
nos.) Alguns outros relaxantes do músculo liso - por exemplo,
análogos da PGE" antagonistas o: -, quando presentes em con-
centrações suficientemente altas, podem causar, independente-
mente, um relaxamento suficiente dos corpos cavernosos para
resultar em ereção. Conforme assinalado no texto, o NO ativa a
guanilil ciclase, aumenta a concentração de cGMP, e esse último
mensageiro estimula a desfosforilação das cadeias leves de miosi-
na (ver Fig. 12.2) e o relaxamento do músculo liso. Por conseguinte,
qualquer droga capaz de aumentar o cGMP pode ser valiosa na
E TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO / 159
capaz de sofrer dilatação e contração em resposta a mudanças
nas demanas de oxigênio, enquanto o outro ramo está significa-
tivamente obstruído e apresenta dilatação arteriolar acentuada,
mesmo quando a demanda cardíaca de oxigênio está baixa, devi-
do ao acúmulo de metabólitos no tecido isquêmico. A perfusão
na região obstruida pode ser adequada em repouso, visto que a
pressão de perfusão é bem mantida na artéria coronária princi-
pal. Sefor administrado um poderoso agente dilatador arteriolar,
as arteríolas no vaso não-obstruído serão forçadas a dilatar-se,
diminuindo a resistência nessaárea e aumentando acentuadamen-
te o fluxo através do tecido que já está adequadamente perfundi-
do. Em conseqüência da redução da resistência no ramo normal,
a pressão de perfusão no vaso coronário principal irá diminuir, e
o fluxo através do ramo obstruído sofrerá uma redução, com
possível agravamento da angina.
Foi sugerido que a menor potência dos nitratos na dilatação
das arteríolas resulta da menor capacidade desses vasos de libe-
rar óxido nítrico a partir da molécula de nitrato original.
4. Outros efeitos - O íon de nitrito reage com a hemoglobina (que
contém ferro ferroso), produzindo metemoglobina (que contém
ferro férrico). Como a metemoglobina possui afinidade muito bai-
xa pelo oxigênio, os nitritos em altas doses podem causar pseudoci-
anose, hipoxia tecidual e morte. Felizmente, o nível plasmático de
nitrito em decorrência do uso de nitratos orgânicos e inorgânicos,
mesmo em doses elevadas, é demasiado baixo para causar metemo-
globinemia significativa em adultos. Entretanto, o nittito de sódio
é utilizado como agente para defumar carnes. Em lactentes em
amamentação, a flora intestinal é capaz de converter quantidades
disfunção erétil na presença de inervação normal. O sildenafil (Vi-
agra) atua ao aumentar o cGMP, inibindo a sua degradação pela
isoforma 5 da fosfodiesterase. A droga tem sido bem-sucedida no
mercado, uma vez que pode ser tomada por via oral. Todavia, o
sildenafil tem pouco ou nenhum valor para homens com perda
da potência devido à lesão da medula espinhal ou outra lesão de
inervação, bem como para homens que carecem de libido. Além
disso, o sildenafil potencializa a ação dos nitratos utilizados para
a angina, e foi relatada a ocorrência de hipotensão grave e de
alguns casos de infarto do miocárdio em homens que fazem uso
de ambas as drogas. Recomenda-se um intervalo de pelo menos
seis horas entre o uso de um nitrato e a ingestão de sildenafil. O
sildenafil também possui efeito sobre a visão para cores, causan-
do dificuldade na discriminação do azul e do verde. Dois inibido-
res semelhantes da PDE-5, o tadalafil e o vardenafil, foram li-
berados em 2003.
A droga mais comumente utilizada em pacientes que não res-
pondem ao sildenafil é o alprostadil, um análogo da PGE, (ver
Cap. 18), que pode ser injetado diretamente nos corpos caverno-
sos ou colocado na uretra na forma de minissupositório, a partir
da qual se difunde para o tecido cavernoso. A fentolamina pode
ser utilizada por injeção nos corpos cavernosos. Essasdrogas pro-
duzem ereção na maioria dos homens que não respondem ao sil-
denafil.
Outra droga oral, a apomorfina, que atua através da liberação
de dopamina no sistema nervoso central, encontra-se em fase de
investigação para a disfunção erétil.
160 / FARMACOLOGIA
significativas de nitrato inorgânico, como, por exemplo, a partir da
água de poço, em íon de nitrito. Por conseguinte, pode ocorrer
exposição inadvertida a grandes quantidades de nitrito, capaz de
produzir grave toxicidade.
Foi descoberta uma aplicação terapêutica desse efeito tóxico do
nitrito. O envenenamento por cianeto resulta da formação de um
complexo de ferro citocromo com o íon CN-. O ferro da metemo-
globina possui afinidade muito alta pelo CN-; portanto, a admi-
nistração de nitrito de sódio (NaNOz) logo após a exposição ao
cianeto regenera o citocromo ativo. A cianometemoglobina produ-
zida pode ser ainda desintoxicada pela administração intravenosa
de tiossulfato de sódio (Na2S203); isso leva à formação do íon de
tiocianato (SCN-), um íon menos tóxico que é facilmente excreta-
do. A metemoglobinemia, quando excessiva, pode ser tratada atra-
vés da administração intravenosa de azul-de-metileno.
Toxicidade e Tolerância
A. EFEITOS ADVERSOS AGUDOS
A principal toxicidade aguda dos nitratos orgânicos consiste numa
extensão direta da vasodilatação terapêutica: hipotensão ortostáti-
ca, taquicardia e cefaléia pulsátil. O glaucoma, antigamente consi-
derado contra-indicação, não se agrava, e os nitratos podem ser
utilizados com segurança na presença de elevação da pressão intra-
ocular. Entretanto, os nitratos estão contra-indicados se a pressão
intracraniana estiver elevada.
B. TOLERÂNCIA
Com a exposição contínua a nitratos, o músculo liso isolado pode
desenvolver tolerância completa (taquifilaxia), enquanto o múscu-
lo liso humano intacto torna-se progressivamente mais tolerante,
quando são utilizadas preparações de ação prolongada (por via oral,
transdérmica), ou infusão intravenosa contínua por algumas horas
de modo ininterrupto.
Pode ocorrer exposição contínua em níveis elevados de nitratos
na indústria química, sobretudo na fabricação de explosivos. Quan-
do a contaminação do local de trabalho por compostos de nitratos
orgânicos voláteis é pronunciada, os operários verificam que, ao
iniciar a semana de trabalho (segunda-feira), apresentam cefaléia e
tonteira transitória. Depois de um dia, aproximadamente, os sin-
tomas desaparecem, devido ao desenvolvimento de tolerância. No
fim de semana, quando a exposição aos compostos químicos dimi-
nui, a tolerância desaparece, de modo que os sintomas sofrem reci-
diva todas as segundas-feiras. Foram relatados outros riscos associ-
ados à exposição industrial, incluindo dependência. Não há evidên-
cias de que possa ocorrer dependência física em conseqüência do
uso terapêutico de nitratos de ação curta para angina, mesmo em
grandes doses.
Os mecanismos pelos quais a tolerância se desenvolve não estão
totalmente elucidados. Conforme assinalado anteriormente, a libe-
ração diminuída de óxido nítrico pode ser, em parte, responsável
pela tolerância à nitroglicerina. A compensação sistêmica também
desempenha um papel na tolerância observada em seres humanos
intactos. A princípio, ocorre descarga simpática significativa e, de-
pois de um ou mais dias de terapia com nitratos de ação prolonga-
da, a retenção de sal e de água pode reverter as alterações hemodi-
nâmicas favoráveis normalmente produzidas pela nitroglicerina.
C. CARClNOGENICIDADE DO NITRATO E DE SEUS DERIVADOS
As nitrosaminas são pequenas moléculas com estrutura RcN-NO,
formadas a partir da combinação de nitratos e nitritos com aminas.
Algumas nitrosaminas são poderosos carcinógenos em animais,
aparentemente devido à sua conversão em derivados muito reati-
vos. Embora não haja provas diretas de que esses fármacos possam
causar câncer em seres humanos, existe uma forte correlação epide-
miológica entre a incidência de carcinoma esofágico e gástrico e o
conteúdo de nitratos dos alimentos em diferentes culturas. As ni-
trosaminas também são encontradas no tabaco e na fumaça de ci-
garro. Não há evidências de que as pequenas doses de nitratos uti-
lizadas no tratamento da angina possam produzir níveis corporais
significativos de nitrosaminas.
Mecanismos do Efeito Clínico
Os efeitos benéficos e prejudiciais da vasodilatação induzida por
nitratos encontram-se resumidos no Quadro 12.2.
A. EFEITOS DOS NITRATOS NA ANGINA DE ESFORÇO
Os principais efeitos hemo dinâmicos consistem em diminuição
do retorno venoso ao coração e conseqüente redução do volume
intracardíaco. A pressão arterial também diminui. A redução da
pressão intraventricular e do volume ventricular esquerdo está as-
sociada a uma diminuição da tensão da parede (relação de Lapla-
ce) e da necessidade de oxigênio do miocárdio. Em casos raros,
pode ocorrer aumento paradoxal na demanda de oxigênio do mi-
ocárdio, em conseqüência de taquicardia reflexa excessiva e au-
mento da contratilidade.
A administração intracoronariana, intravenosa ou sublingual de
nitratos aumenta consistentemente o calibre das artérias coronárias
epicárdicas. A resistência arteriolar coronária tende a diminuir,
embora em menor grau. Todavia, os nitratos administrados pelas
vias sistêmicas habituais também diminuem consistentemente o flu-
xo sangüíneo coronário global, bem como o consumo de oxigênio
pelo miocárdio. A redução no consumo de oxigênio constitui o
principal mecanismo para alívio da angina.
B. EFEITOS DOS NITRATOS NA ANGINA VARIANtE
Os nitratos beneficiam os pacientes com angina variante, ao rela-
xar o músculo liso das artérias coronárias epicárdicas e ao aliviar o
espasmo das artérias coronárias.
C. EFEITOS DOS NITRATOS NA ANGINA INSTÁVEL
Os nitratos também são úteis no tratamento dessa síndrome co-
ronariana aguda, porém o mecanismo preciso de seus efeitos bené-
ficos ainda não está bem esclarecido. Como tanto o aumento do
tônus vascular coronariano quanto a demanda aumentada de oxi-
gênio pelo miocárdio podem precipitar angina em repouso nesses
pacientes, os nitratos podem exercer seus efeitos benéficos através
da dilatação das artérias coronárias epicárdicas e redução simultâ-
nea da demanda de oxigênio do miocárdio. Conforme assinalado
anteriormente, a nitroglicerina também diminui a agregação pla-
quetária, podendo esse efeito ser importante na angina instável.
Uso Clínico dos Nitratos
Algumas das formas de nitroglicerina e seus congêneres estão rela-
cionados no Quadro 12.3. Em virtude de seu rápido início de ação
(1-3 minutos), a nitroglicerina por via sublingual constitui o fár-
maco mais freqüentemente utilizado para tratamento imediato da
angina. Devido à curta duração de ação (que não ultrapassa 20-30
minutos), não é apropriada para a terapia de manutenção. O início
de ação da nitroglicerina intravenosa também é rápido (minutos),
porém seus efeitos hemodinâmicos são prontamente revertidos com
a interrupção de sua infusão. Por conseguinte, a aplicação clínica
 VASODILATADORES E TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO / 161

Quadro 12.2 Efeitos benéficos e deletérios dos nitratos no
tratamento da angina
Efeito
Efeitos benéficos potenciais
Diminuição do volume ventricular
Diminuição da pressão arterial
Diminuição do tempo de ejeção
Vasodilatação das artérias coronárias
epicárdicas
Aumento do fluxo colateral
Redução da pressão diastólica
ventricular esquerda
Efeitos deletérios potenciais
Taquicardia reflexa
Aumento de reflexo na contratilidade
Resultado
Diminuição da necessidade de
oxigênio do miocárdio
Alíviodo espasmo da artéria
coronária
Melhora da perfusão para o
miocárdio isquêmico
Melhora da perfusão
subendocárdica
Aumento da necessidade de
oxigênio do miocárdio
nar níveis sangüíneos de nitroglicerina durante 24 horas ou mais,
os efeitos hemo dinâmicos totais geralmente não persistem por mais
de 6-8 horas. A eficácia clínica das formas de liberação prolongada
de nitroglicerina na terapia de manutenção da angina é, portanto,
limitada pelo desenvolvimento de tolerância significativa. Por con-
seguinte, deve-se estabelecer um intervalo sem nitrato de pelo me-
nos 8 horas entre as doses para reduzir ou impedir a tolerância.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
CANAIS DE CÁLCIO
Desde o final da década de 1800, sabe-se que é necessário haver um
influxo de cálcio para contração do músculo liso e do músculo car-
díaco. A descoberta de um canal de cálcio no músculo cardíaco foi
seguida do achado de vários tipos distintos de canais de cálcio em
diferentes tecidos (Quadro 12.4). Como resultado da descoberta
desses canais, tornou-se possível desenvolver fármacos bloqueado-
res de utilidade clínica. Embora os bloqueadores terapêuticos bem-
sucedidos desenvolvidos até o momento tenham sido exclusivamen-
te bloqueadores dos canais do tipo L, os bloqueadores seletivos de
outros tipos de canais de cálcio estão em fase de intensa pesquisa.

Diminuição do tempo de perfusão Diminuição da perfusão do Química e Farmacocinética

diastólica devido à taquicardia miocárdio
da nitroglicerina intravenosa restringe-se ao tratamento da angina
em repouso, quando grave e recorrente. As preparações de nitrogli-
cerina de absorção lenta incluem uma forma bucal, preparações orais
e várias formas transdérmicas. Foi constatado que essas formulações
proporcionam concentrações sangüíneas do fármaco por períodos
prolongados; todavia, conforme ressaltado anteriormente, isso leva
ao desenvolvimento de tolerância.
Os efeitos hemodinâmicos de preparações sublinguais ou mas-
tigáveis de di nitrato de isossorbida e outros nitratos orgânicos asse-
melham-se aos da nitroglicerina. Os esquemas posológicos recomen-
dados das preparações de nitrato de ação prolongada de uso comum,
juntamente com sua duração de ação, estão relacionados no Qua-
dro 12.3. Embora a administração transdérmica possa proporcio-
O verapamil, primeiro membro desse grupo clinicamente útil, foi
o resultado de tentativas de síntese de análogos mais ativos da pa-
paverina, um alcalóide vaso dilatado r encontrado na papoula. Des-
de então, constatou-se que dezenas de drogas de estrutura variável
tinham a mesma ação farmacológica fundamental (Quadro 12.5).
A Fig. 12.4 mostra três bloqueadores dos canais de cálcio quimica-
mente diferentes. A nifedipina é o protótipo da família da diidro-
piridina dos bloqueadores dos canais de cálcio; já foram investiga-
das dezenas de moléculas nessa família, e oito já foram aprovadas
nos Estados Unidos para a angina e outras indicações. A nifedipina
é a mais extensamente estudada desse grupo, porém as proprieda-
des das outras diidropiridinas podem ser consideradas semelhan-
tes, a não ser que indicado de outro modo.
Os bloqueadores dos canais de cálcio são fármacos ativos por
via oral, que se caracterizam por um acentuado efeito de primeira
passagem, elevada ligação às proteínas plasmáticas e metabolismo

Quadro 12.3 Drogas de nitrato e nitrito utilizadas no tratamento da angina

Droga Dose Duraçãoda Ação
"De ação curta"
Nitroglicerina, sublingual 0,15-1,2 mg 10-30 minutos

Dinitrato de isossorbida, sublingual 2,5-5 mg 10-60 minutos

Nitrito de amilo, inalado 0,18-0,3 mL 3-5 minutos

"De ação longa"

Nitroglicerina, oral de ação prolongada 6,5-13 mg por 6-8 horas 6-8 horas

Nitroglicerina, pomada a 2%, transdérmica 2,5-3,75 cm por 4 horas 3-6 horas

Nitroglicerina, de liberação lenta, bucal 1-2 mg por 4 horas 3-6 horas

Nitroglicerina, emplastro de liberação lenta, transdérmica 10-25 mg por 24 horas (um emplastro por dia) 8-10 horas

Dinitrato de isossorbida, sublingual 2,5-10 mg por 2 horas 1,5-2 horas

Dinitrato de isossorbida, oral 10-60 mg por 4-6 horas 4-6 horas

Dinitrato de isossorbida, oral mastigável 5-10 mg por 2 -4 horas 2-3 horas

Mononitrato de isossorbida oral 20 mgpor 12 horas 6-10 horas

162 / FARMACOLOGIA
Quadro 12.4 Propriedades de vários canais de cálcio reconhecidos
Tipo Localização
L Músculo, neurônios
T Coração, neurônios
N Neurônios
P Neurônios de Purkinje cerebelares
DHP, diidropiridinas (por exemplo, nifedipina); sFTX, toxina sintética da aranha de teia em funil; w-(TX, conotoxinas extraídas de várias lesmas marinhas do gênero (onus;
w-Aga-IV A toxina da aranha da teia em funil. Agelenopsis aperta.
'Bloqueador dos canais de cálcio orgânico.
extenso. O verapamil e o diltiazem também são utilizados
intravenosa.
Farmacodinâmica
A. MECANISMO DE AçÃo
O canal de cálcio do tipo L é o tipo dominante no músculo cardí-
aco e no músculo liso, e sabe-se que ele possui receptores para di-
versas drogas. Foi demonstrado que a nifedipina e outras diidropi-
ridinas ligam-se a um local, enquanto o verapamil e o diltiazem
parecem ligar-se a receptores estreitamente relacionados, porém não
idênticos, situados em outra região. A ligação de uma droga aos
receptores de verapamil ou diltiazem também afeta a ligação das
diidropiridinas. Essas regiões receptoras são estereosseletivas, visto
que são observadas diferenças acentuadas tanto na afinidade pela
ligação de estereoisômeros quanto na potência farmacológica em
enantiômeros do verapamil, diltiazem e congêneres opticamente
ativos da nifedipina.
O bloqueio por essas drogas assemelha-se ao dos canais de sódio
por anestésicos locais (ver Caps. 14 e 26). As drogas atuam pelo lado
interno da membrana e ligam-se mais efetivamente a canais em
membranas despolarizadas. A ligação da droga reduz a freqüência
de abertura em resposta à despolarização. Em conseqüência, obser-
va-se acentuada redução na corrente de cálcio transmembranosa
associada, no músculo liso, a um relaxamento prolongado (Fig. 12.3)
e, no músculo cardíaco, a uma redução da contratilidade em todo
o coração e diminuição na freqüência do marca-passo do nó sinu-
sal e na velocidade de condução no nó atrioventricular.*
As respostas do músculo liso ao influxo de cálcio através dos
canais de cálcio operados por receptores também são reduzidas por
essas drogas, porém não em grau tão pronunciado. O bloqueio pode
ser parcialmente revertido pela elevação da concentração de cálcio,
embora os níveis de cálcio necessários não sejam facilmente alcan-
çáveis. O bloqueio também pode ser revertido parcialmente pelo
uso de drogas que aumentam o fluxo de cálcio transmembranoso,
como os simpaticomiméticos.
Outros tipos de canais de cálcio são menos sensíveis ao bloqueio
por esses bloqueadores dos canais de cálcio (Quadro 12.4). Por
conseguinte, os tecidos em que esses tipos de canais desempenham
um papel importante - neurônios e a maioria das glândulas secre-
toras - são muito menos afetados por essas drogas do que os mús-
culos cardíaco e liso.
*Em doses muito baixas e em cenas circunstâncias, algumas diidropiridinas au-
mentam o influxo de cálcio. Algumas diidropiridinas especiais, como, por exem-
plo, Bay K 8644, aumentam realmente o influxo de cálcio na maior pane de sua
faixa posológica.
ativados por voltagem
Propriedades da Corrente
de Cálcio Bloqueado por
Longa, grande, de alto limiar Verapamil, DHP, Cd2+
Curta, pequena, de baixo limiar sFTX, flunarizina', Ni2+
.........................
Curta, de alto limiar w-CTX-GVIA, Cd2+
Longa, de alto limiar w-CTX-MVIIC, w-Aga-IVA
por via B. EFEITOS SOBRE SISTEMAS DE ÓRGÃOS
1. Músculo liso - Muitos tipos de músculo liso dependem do
influxo de cálcio transmembranoso para o tônus normal em repouso
e as respostas contráteis. Essas células são relaxadas pelos bloquea-
dores dos canais de cálcio (Fig. 12.3). O músculo liso vascular pa-
rece ser o mais sensível; entretanto, pode-se verificar um relaxamento
semelhante para o músculo liso bronquiolar, gastrintestinal e me-
rino. No sistema vascular, as arteríolas parecem ser mais sensíveis
do que as veias; a hipotensão ortostática não constitui um efeito
adverso comum. A pressão arterial é reduzida com todos os bloque-
adores dos canais de cálcio. As mulheres podem ser mais sensíveis
do que os homens à ação hipotensora do diltiazem. A redução na
resistência vascular periférica constitui um mecanismo pelo qual
esses fármacos podem beneficiar pacientes com angina de esforço.
Foi demonstrada uma redução do tônus da artéria coronária em
pacientes com angina variante.
Existem importantes diferenças entre os bloqueadores dos ca-
nais de cálcio quanto à seletividade vascular. Em geral, as diidropi-
ridinas apresentam maior relação entre efeitos sobre o músculo liso
vascular e efeitos cardíacos do que o bepridil, o diltiazem e o vera-
pamil (Quadro 12.6). Além disso, as diidropiridinas podem dife-
rir, quanto à sua potência, em diferentes leitos vasculares. Assim,
por exemplo, a nimodipina é apontada como particularmente sele-
tiva para os vasos sangüíneos cerebrais.
2. Músculo cardíaco - O músculo cardíaco depende muito do
influxo de cálcio para seu funcionamento normal. A geração de
impulsos no nó sinoatrial e a condução do nó atrioventricular -
os denominados potenciais de ação de resposta lenta ou cálcio-de-
pendentes - podem ser reduzidas ou bloqueadas por todos os blo-
queadores dos canais de cálcio. O acoplamento excitação-contra-
ção em todas as células cardíacas exige o influxo de cálcio, de modo
que essas drogas reduzem a contratilidade cardíaca de forma dose-
dependente. Em alguns casos, o débito cardíaco também pode di-
minuir. Essa redução da fUnção mecânica cardíaca constitui outro
mecanismo pelo qual os bloqueadores dos canais de cálcio podem
reduzir a necessidade de oxigênio em pacientes com angina.
As diferenças importantes observadas entre os bloqueadores dos
canais de cálcio disponíveis provêm dos detalhes de suas interações
com os canais iônicos cardíacos e, conforme assinalado anteriormen-
te, de diferenças nos seus efeitos relativos sobre o músculo liso versus
músculo cardíaco. Os canais de sódio cardíacos são bloqueados pelo
bepridil, porém de forma levemente menos eficaz do que os canais
de cálcio. O bloqueio dos canais de sódio é moderado com o uso de
verapamil e ainda menos acentuado com o diltiazem. É insignifican-
te com o uso de nifedipina e outras diidropiridinas. O verapamil e o
diltiazem interagem cineticamente com o receptor dos canais de cál-
cio de modo diferente das diidropiridinas; ambos bloqueiam as ta-
 VASODILATADORES E TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO / 163

Quadro 12.5 Farmacocinética de alguns fármacos bloqueadores dos canais de cálcio

Biodisponibilidade Início de Meia-vida

Droga Oral Ação (via) Plasmática (horas) Processamento

Diidropiridinas
Amlodipina 65-90% Nenhum dado 30-50 > 90% ligados às proteínas plasmáticas;
disponível extensamente metabolizada.

Felodipina 15-20% 2-5 horas (oral) 11-16 > 99% ligados às proteínas plasmáticas;
extensamente metabolizada.

lsradipina 15-25% 2 horas (oral) 8 95% ligados às proteínas plasmáticas;

extensamente metabolizada.

Nicardipina 35% 20 minutos (oral) 2-4 95% ligados; extensamente

metabolizada no fígado.

Nifedipina 45-70% < 1 minuto (IV), 4 Cerca de 90% ligados às proteínas

5-20 minutos plasmáticas; metabolizada a lactato
(sublingual ou oral) ácido.
80% da droga e seus metabólitos são
excretados na urina.

Nimodipina 13% Nenhum dado disponível 1-2 Extensamente metabolizada.

Nisoldipina < 10% Nenhum dado disponível 6-12 Extensamente metabolizada.

Nitrendipina 10-30% 4 horas (oral) 5-12 98% ligados; extensamente

metabolizada.

Diversas drogas
Bepridil 60% 60 minutos (oral) 24-40 > 99% ligados às proteínas plasmáticas,
extensamente metabolizado.

Diltiazem 40-65% < 3 minutos (IV), 70-80% ligados às proteínas plasmáticas;

> 30 minutos (oral) 3-4 extensamente desacilado. A droga e
seus metabólitos são excretados nas
fezes.

Verapamil 20-35% < 1,5 minuto (IV), 6 Cerca de 90% ligados às proteínas
30 minutos (oral) plasmáticas 70% eliminados pelo rim;
15% pelo trato gastrintestinal.

quicardias de modo mais seletivo do que as diidropiridinas nas célu-
las que dependem de cálcio como, por exemplo, o nó atrioventticu-
lar. (Ver o Capo 14 para maiores detalhes.) Por outro lado, as diidro-
piridinas parecem bloquear os canais de cálcio do músculo liso em
concentrações inferiores às necessárias para produzir efeitos cardía-
cos significativos; por conseguinte, são menos depressoras sobre o
coração do que o verapamil ou o dilriazem. O bepridil também exer-
ce um efeito significativo sobre o bloqueio dos canais de potássio no
coração. Isso resulta em prolongamento da repolarização cardíaca (ver
Capo 14) e risco definido de indução de arritmias.

Verapamil

O
)( /",
11 O CH3
C-Q-CH3
!j ~ O-C-CH3
- 11

~s N-CH2-CH2-\
O

I
Nifedipina CH3 Diltiazem

Fig. 12.4 Estruturas químicas de vários fármacos bloqueadores dos canais de cálcio.
164 / FARMACOLOGIA

3. Músculo esquelético - O músculo esquelético não é deprimi- Um conjunto significativo de evidências sugere que os bloque-
do pelos bloqueadores dos canais de cálcio, visto que ele utiliza os adores dos canais de cálcio podem interferir na agregação plaque-
reservatórios intracelulares de cálcio para manter o acoplamento tária in vitro e impedir ou atenuar o desenvolvimento de lesões ate-
excitação-contração e não necessita de um influxo tão grande de romatosas em animais. Os estudos clínicos ainda não estabelece-
cálcio transmembranoso. ram seu papel na coagulação sangüínea e na aterosclerose em seres
humanos.
4. Vasoespasmo e infarto cerebrais após hemorragia subaracnóide
Foi constatado que o verapamil bloqueia a glicoproteína PI70,
- A nimodipina, um membro do grupo das diidropiridinas dos
responsável pelo transporte de muitas drogas estranhas para fora de
bloqueadores dos canais de cálcio, apresenta alta afinidade pelos
células cancerosas (e outras células); outros bloqueadores dos canais
vasos sangüíneos cerebrais e parece reduzir a morbidade após a
de cálcio parecem ter um efeito semelhante. Essa ação não é este-
ocorrência de hemorragia subaracnóide. Por conseguinte, a
reoespecífica. Demonstrou-se que o verapamil reverte parcialmen-
nimodipina está indicada para pacientes que sofreram hemorra-
gia subaracnóide. Apesar de as evidências sugerirem que os blo- te a resistência das células cancerosas a muitos agentes quimioterá-
queadores dos canais de cálcio também podem reduzir a lesão picos in vitro. Alguns resultados clínicos sugerem efeitos semelhan-
cerebral após acidente vascular cerebral tromboembólico em ani- tes em pacientes (ver Capo 55).
mais experimentais, não existe nenhuma evidência desse efeito nos
seres humanos. Toxicidade
5. Outros efeitos - Os bloqueadores dos canais de cálcio interfe- Os efeitos tóxicos mais importantes dos bloqueadores dos canais de
rem em grau mínimo no acoplamento estímulo-secreção nas glân- cálcio consistem em extensões diretas de sua ação terapêutica. A inibi-
dulas e terminações nervosas, devido a diferenças entre os canais de ção excessiva do influxo de cálcio pode causar grave depressão cardía-
cálcio em diferentes tecidos, conforme assinalado anteriormente. Foi ca, incluindo parada cardíaca, bradicardia, bloqueio atrioventricular
constatado que o verapamil inibe a liberação de insulina nos seres e insuficiência cardíaca. Esses efeitos têm sido raros em uso clínico.
humanos; todavia, as doses necessárias são maiores do que as utili- Estudos retrospectivos de controle de casos relataram que a ni-
zadas para o tratamento da angina. fedipina de ação imediata aumentou o risco de infarto do miocár-

Quadro 12.6 Seletividade vascular e propriedades clínicas de alguns fármacos bloqueadores dos canais de cálcio
Seletividade
Fármaco Vascular' Indicações Dose Habitual Toxicidade

Diidropiridina
Amlodipina ++ Angina, hipertensão 5-10 mg por via oral, uma Cefaléia, edema periférico
vez ao dia

Felodipina 5,4 Hipertensão, fenômeno de 5-10 mg por via oral, uma vez Tonteira, cefaléia
Raynaud, insuficiência ao dia
cardíaca congestiva
Isradipina 7,4 Hipertensão 2,5-10 mg por via oral, a cada Cefaléia,fadiga
12 horas

Nicardipina 17,0 Angina, hipertensão, 20-40 mg por via oral, a cada Edema periférico, tonteira, cefaléia,
insuficiência cardíaca 8 horas rubor
congestíva
Nifedipina 3,1 Angina, hipertensão, enxaqueca, 3-10 fLg/kg IV;20-40 mg Hipotensão, tonteira, ruborização, náusea,
miocardiopatia, fenômeno por via oral, a cada constipação, edema nas partes pendentes
de Raynaud 8 horas

Nimodipina ++ Hemorragia subaracnóide, 60 mg por via oral, a cada Cefaléia, diarréía

enxaqueca 4 horas

Nisoldipina ++ Hipertensão 20-40 mg por via oral, uma Provavelmente semelhante à nifedipina
vez ao dia

Nitrendipina 14,4 Em fase de investigação para 20 mg por vía oral, uma ou Provavelmente semelhante à nifedipina
a angina, hipertensão duas vezes ao dia

Fármacos diversos
Bepridil Angina 200-400 mg por via oral, uma Arritmias, tonteira, náusea
vez ao dia
Diltiazem 0,3 Angina, hipertensão, 75-1 50 fLg/kgIV; 30-80 mg por Hipotensão, tonteira, ruborização,
fenômeno de Raynaud via oral, a cada 6 horas bradicardia

Verapamil 1,3 Angina, hipertensão, arritmias, 75-1 50 fL/kgIV;80-160 mg Hipotensão, depressão do miocárdio,
enxaqueca, miocardiopatia por via oral, a cada 8 horas constipação, edema nas partes
pendentes
'Os dados numéricos (Spedding, 1990) fornecem a relação entre potência vascular e potência cardiaca; os números mais altos indicam maior potência vascular, menor potência
cardíaca. Os sinais de mais e menos refletem a relação estimada entre potência vascular e potência cardíaca: - = depressão miocárdlca maior do que a vasodilatação; + + =
grau significativo de vasodilatação maior do que a depressão miocárdica.
 VASODILATADORES
dio em pacientes com hipertensão (Psaty, 1995). Em geral, os blo-
queadores dos canais de cálcio vasosseletivos de liberação lenta e ação
prolongada são bem tolerados. Entreranto, foi relatado que as di-
idropiridinas, em comparação com os inibidores da enzima con-
versorà de angiotensina, aumentam o risco de eventos cardíacos ad-
versos em pacientes com hipertensão, com ou sem diabete (estudo
clínico ABCD, estudo clínico FACET). Esses resultados sugerem
que os bloqueadores dos canais de cálcio de ação relativamente curta
têm o potencial de aumentar o risco de eventos cardíacos adversos,
devendo o seu uso ser evitado. O bepridil prolonga consistentemente
o potencial de ação cardíaco e, em pacientes suscetíveis, pode cau-
sar arritmia perigosa com torsade de pointes. A droga é contra-indi-
cada para pacientes com história de arritmias graves ou síndrome
de prolongamento do QT. OS pacientes em uso de drogas bloque-
adoras dos receptores (3-adrenérgicos são mais sensíveis aos efeitos
cardiodepressores dos bloqueadores dos canais de cálcio. A toxici-
dade de menor importância (desagradável, mas que habitualmente
não exige suspensão do tratamento) consiste em rubor, tonteira,
náusea, constipação e edema periférico (Quadro 12.6).
Mecanismos dos Efeitos Clínicos
Os bloqueadores dos canais de cálcio diminuem a força de contra-
ção miocárdica, o que, por sua vez, reduz as necessidades de oxigê-
nio do miocárdio. A inibição da entrada de cálcio no músculo liso
arterial está associada a uma redução do tônus arteriolar e da resis-
tência vascular sistêmica, resultando em diminuição das pressões
arterial e intraventricular. Algumas dessas drogas (por exemplo,
verapamil) também possuem efeito antiadrenérgico inespecífico, o
que pode contribuir para a vaso dilatação periférica. Como resulta-
do de todos esses efeitos, o estresse da parede ventricular esquerda
diminui, com conseqüente redução nas necessidades de oxigênio
do miocárdio. A diminuição da freqüência cardíaca com o uso de
verapamil, diltiazem ou bepridil produz uma redução ainda maior
nas demandas de oxigênio do miocárdio. Os agentes bloqueadores
dos canais de cálcio também aliviam e impedem a causa primária
da angina variante - o espasmo focal da artéria coronária. Por
conseguinte, o uso desses fármacos passou a constituir o tratamen-
to profilático mais eficaz para essa forma de angina de peito.
Os tecidos nodais sinoatriais e atrioventriculares, que são cons-
tituídos principalmente de células de resposta lenta, são afetados
acentuadamente pelo verapamil, em grau moderado pelo diltiazem,
e em grau muito menor pelas diidropiridinas. Por conseguinte, o
verapamil e o diltiazem diminuem a condução no nó atrioventri-
cular e mostram-se eficazes no tratamento da taquicardia de reen-
trada supraventricular e na redução das respostas ventriculares na
fibrilação ou flutter atrial. A nifedipina não afeta a condução atrio-
ventricular. O antagonismo simpático inespecífico é mais pronun-
ciado com o diltiazem e muito menor com o verapamil. A nifedipi-
na não parece exercer esse efeito. Portanto, a taquicardia reflexa sig-
nificativa em resposta à hipotensão ocorre mais freq üentemente com
o uso de nifedipina e, em menor grau, com o verapamil. Essas dife-
renças nos efeitos farmacológicos devem ser consideradas na sele-
ção de agentes bloqueadores dos canais de cálcio para o tratamento
da angina.
Usos Clínicos das Drogas Bloqueadoras
dos Canais de Cálcio
Além da angina, os bloqueadores dos canais de cálcio possuem efi-
cácia bem documentada na hipertensão (ver Capo 11) e nas ta-
quiarritmias supraventriculares (ver Capo 14). Além disso, mos-
tram-se promissores numa grande variedade de outras condições,
E TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO / 165
incluindo miocardiopatia hipertrófica, enxaqueca e fenômeno de
Raynaud.
As indicações e doses aprovadas e não citadas em bulas para
esses fármacos são apresentadas no Quadro 12.6. A escolha de um
agente bloqueado r específico dos canais de cálcio deve ser feita com
base no conhecimento de suas propriedades farmacológicas e de
seus efeitos adversos potenciais específicos. A nifedipina não di-
minui a condução atrioventricular e, portanto, pode ser utilizada
com maior segurança na presença de anormalidades da condução
atrioventricular. A associação de verapamil ou de diltiazem com
p-bloqueadores pode produzir bloqueio atrioventricular e depres-
são da função ventricular. Na presença de insuficiência cardíaca
franca, todos os bloqueadores dos canais de cálcio podem provo-
car agravamento ainda maior da insuficiência cardíaca, devido a
seus efeitos inotrópicos negativos. Entretanto, a amlodipina não
aumenta a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca em
conseqüência de disfunção sistólica ventricular esquerda; portan-
to, pode ser utilizada com segurança nesses pacientes. Na presen-
ça de pressão arterial relativamente baixa, as diidropiridinas po-
dem causar maior redução deletéria da pressão. O verapamil e o
diltiazem parecem produzir hipotensão de menor grau e podem
ser mais bem tolerados nessas circunstâncias. Em pacientes com
história de taquicardia, flutter e fibrilação atriais, tanto o verapa-
mil quanto o diltiazem representam uma nítida vantagem, em
virtude de seus efeitos antiarrítmicos. No paciente em uso de di-
gicálicos, o verapamil deve ser utilizado com cautela, visto que o
fármaco pode aumentar os níveis sangüíneos de digoxina através
de uma interação farmacocinética. Embora se tenha também de-
monstrado um aumento dos níveis sangüíneos de digoxina com
o uso de diltiazem e nifedipina, essas interações são menos con-
sistentes do que com o verapamil.
Em pacientes com angina instável, os bloqueadores dos canais
de cálcio de ação curta e liberação imediata podem aumentar o ris-
co de eventos cardíacos adversos, de modo que o seu uso é contra-
indicado (ver Toxicidade, anteriormente). Todavia, em pacientes
com infarto do miocárdio sem onda Q, pode-se utilizar o diltiazem,
que é capaz de diminuir a freqüência de angina pós-infarto.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
Apesar de não serem vasodilatadores, os agentes l3-bloqueadores (ver
Cap. 10) são extremamente úteis no tratamento da angina de peito
associada a esforço. Os efeitos benéficos dos fármacos l3-bloquea-
dores estão relacionados principalmente a seus efeitos hemodinâ-
micos - diminuição da freqüência cardíaca, da pressão arterial e
da contratilidade - que diminuem as necessidades de oxigênio do
miocárdio, tanto em repouso quanto durante o exercício. A freqüên-
cia cardíaca mais baixa também está associada a um aumento no
tempo de perfusão diastólica, podendo aumentar a perfusão mio-
cárdica. Todavia, a redução da freqüência cardíaca e da pressão ar-
terial e a conseqüente diminuição no consumo de oxigênio pelo
miocárdio parecem constituir os mecanismos mais importantes para
o alívio da angina e a melhora da tolerância ao exercício. Os (3-blo-
queadores também podem ser valiosos no tratamento da isquemia
silenciosa ou ambulatorial. Como essa condição não provoca dor,
costuma ser detectada pelo aparecimento de sinais eletrocardiográ-
ficos típicos de isquemia. A quantidade total de "tempo isquêmi-
co" por dia é reduzida pela terapia crônica com (3-bloqueador. Os
agentes (3-bloqueadores diminuem a mortalidade de pacientes com
infarto miocárdico recente e melhoram a sobrevida e evitam a ocor-
rência de acidente vascular cerebral em pacientes com hipertensão.
Estudos clínicos randomizados em pacientes com angina estável
 166 / FARMACOLOGIA

mostraram resultados mais satisfatórios, bem como uma melhora

p
sintomática, com os l3-bloqueadores, em comparação com os blo-
queadores dos canais de cálcio (Gibbons, 1999).
Os efeitos indesejáveis dos agentes l3-bloqueadores na angina 8 175
incluem aumento do volume diastólico final e aumento do tempo +
de ejeção. O aumento das necessidades de oxigênio do miocárdio, 4:
ll.
associado a um aumento do volume diastólico, contrabalança par- x
o Controle
12 125
cialmente os efeitos benéficos dos agentes l3-bloqueadores. Esses • 120 mgldia
efeitos potencialmente deletérios dos agentes l3-bloqueadores po- • 240 mg/dia
.;. 360 mg/dia
dem ser contrabalançados pelo uso concomitante de nitratos, con-
forme descrito adiante.
75
As contra-indicações para o uso de l3-bloqueadores consistem O 100 200 300 400
em asma e outras condições broncoespásticas, bradicardia grave, Tempo na esteira (s)
bloqueio atrioventricular, síndrome de bradicardia-taquicardia e
grave insuficiência ventricular esquerda instável. As complicações Fig. 12.5 Efeitos do diltiazem sobre o duplo produto (freqüência
potenciais incluem fadiga, redução da tolerância ao exercício, in- cardíaca vezes pressão arterial sistólica) num grupo de 20 pacien-
sônia, sonhos desagradáveis, agravamento da claudicação e disfun- tes com angina de esforço. Num estudo duplo-cego utilizando um
protocolo-padrão, os pacientes foram testados numa esteira durante
ção erétil.
tratamento com placebo e com três doses do fármaco. A freqüên-
cia cardíaca (Fe) e a pressão arterial (PA) sistólica foram registradas
dentro de 180 segundos de exercício (pontos médios das linhas) bem
como no momento de aparecimento dos sintomas anginosos (pon-
11.FARMACOLOGIA CLíNICA tos mais à direita). Observe que o tratamento farmacológico dimi-
nuiu o duplo produto em todos os momentos durante o exercício e
DAS DROGAS UTILIZADAS NO prolongou o momento de aparecimento dos sintomas. (Dados de
TRATAMENTO DA ANGINA Lindenberg BS et ai: Efficacy and safety of incremental doses of diltiazem
forthe treatment of angina. J Am Coll CardioI1983;2: 1129. Utilizado com
permissão do American College of Cardiology.)

Princípios de Terapia da Angina

Além de modificar os fatores de risco para a aterosclerose corona- Angina de Esforço
riarra (tabagismo, hipertensão, hiperlipidemia), o tratamento da
angina e de outras manifestações da isquemia miocárdica baseia- Numerosos estudos demonstraram que os nitratos, os bloqueado-
se na diminuição das demandas de oxigênio do miocárdio e no res dos canais de cálcio e os l3-bloqueadores aumentam o tempo de
aumento do fluxo sangüíneo coronário ao miocárdio potencial- início da angina e depressão do segmento ST durante testes de es-
mente isquêmico, a fim de restaurar o equilíbrio entre o supri- teira em pacientes com angina de esforço (Fig. 12.5). Apesar do
mento e as demandas de oxigênio do miocárdio. A terapia farma- aumento da tolerância ao exercício, não há habitualmente nenhu-
cológica para prevenir o infarto do miocárdio e a morte consiste ma alteração no limiar da angina, isto é, no produto de freqüência-
em agentes antiplaquetários (aspirina, clopidogrel) e fármacos pressão em que aparecem os sintomas.
redutores dos lipídios. Recentemente, foi também relatado que Para a terapia de manutenção da angina estável crônica, podem-
os inibidores da enzima conversora de angiotensina reduzem o se escolher nitratos de ação prolongada, fármacos bloqueadores dos
risco de eventos cardíacos adversos em pacientes que correm alto canais de cálcio ou l3-bloqueadores; a melhor escolha farmacológi-
risco de coronariopatia (Yusuf et aI., 2000). Na angina instável e ca irá depender da resposta de cada paciente. Nos pacientes hiper-
no infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST, recomen- tensos, a monoterapia com bloqueadores dos canais de cálcio de
da-se a terapia agressiva com stentingcoronariano, agentes antili- liberação lenta ou ação prolongada ou l3-bloqueadores pode ser
pídicos, heparina e agentes antiplaquetários (Braunwald et aI., adequada. Nos pacientes normotensos, os nitratos de ação prolon-
2000,2002). gada podem ser apropriados. A associação de um ~-bloqueador com

Quadro 12.7 Efeitos dos nitratos isoladamente e em associação a ~-bloqueadores ou bloqueadores dos canais de cálcio na
angina de peito (Os efeitos indesejáveis estão indicados em itálico.)

Nitratos
Associados com
Beta-bloqueadores ou Beta-bloqueadores
Bloqueadores ou Bloqueadores
Nitratos Isoladamente dos Canais de Cálcio dos Canais de Cálcio
Freqüência cardíaca Aumento reflexo Redução' Redução
Pressão arterial Redução Redução Redução
Volume diastólico final Redução Aumento Nenhum ou redução
Contratilidade Aumento reflexo Redução Nenhum

Tempo de ejeção Redução Aumento Nenhum

'A nifedipina pode causar aumento reflexo da freqüência e contratilidade cardiacas.

 VASODllATADORES E TRATAMENTO DA ANGINA DE PEITO / 167

um bloqueado r dos canais de cálcio (por exemplo, propranolol com de lesões ateroscleróticas fixas nas artérias coronárias) constitui o
nifedipina) ou de dois bloqueadores dos canais de cálcio diferentes principal mecanismo dessa resposta benéfica. Todos os bloquea-
(por exemplo, nifedipina e verapamil) mostrou ser mais eficaz do dores dos canais de cálcio atualmente disponíveis parecem ser
que qualquer uma das drogas utilizadas isoladamente. Se a resposta igualmente eficazes, e a escolha de determinada droga irá depen-
a um único fármaco for inadequada, deve-se adicionar uma droga der do paciente, conforme assinalado anteriormente. A revascu-
de classe diferente para obter-se o máximo de redução benéfica do larização cirúrgica e a angioplastia não estão indicadas para paci-
trabalho cardíaco, com o mínimo de efeitos indesejáveis (Quadro entes com angma vanante.
12.7). Alguns pacientes podem necessitar de terapia com todos os
três grupos de drogas. Angina Instável e Síndromes
A revascularização cirúrgica (isto é, cirurgia de revasculariza- Coronarianas Agudas
ção com enxerto) e a revascularização com cateter (isto é, inter-
venção coronariana percutânea [lCP]) constituem os principais Em pacientes com angina instável, com episódios isquêmicos re-
métodos para restaurar imediatamente o fluxo sangüíneo coronário correntes em repouso, ocorrem oclusões trombóticas recorrentes
e aumentar o suprimento de oxigênio ao miocárdio. Os estudos da artéria coronária lesada, em conseqüência da fissura de placas
clínicos de grande porte sugerem que a obstrução coronariana ateroscleróticas e da agregação plaquetária. Os fármacos anticoa-
também pode ser reduzida através de terapia antilipidêmica vi- gulantes e antiplaquetários desempenham importante papel na
gorosa. terapia (ver Capo 34). Nesses pacientes, foi constatado que a aspi-
rina reduz a incidência de eventos cardíacos. A heparina intrave-
Angina Vasoespástica nosa ou a heparina de baixo peso molecular subcutânea são indi-
cadas para a maioria dos pacientes. Demonstrou-se que a eficácia
Os nitratos e os bloqueadores dos canais de cálcio são drogas efi- dos fármacos antiplaquetários (ticlopidina, clopidogrel e antago-
cazes para alívio e prevenção dos episódios isquêmicos em paci- nistas GPIIb/IIIa) na diminuição do risco na angina instável (Bra-
entes com angina variante. Em cerca de 70% dos pacientes trata- unwald et aI., 2000, 2002). Além disso, deve-se considerar a tera-
dos com nitratos mais bloqueadores dos canais de cálcio, as crises pia com nitroglicerina e l3-bloqueadores; nos casos refratários,
de angina são totalmente abolidas; em outros 20%, observa-se uma devem-se acrescentar bloqueadores dos canais de cálcio. A revas-
acentuada redução na freqüência de episódios de angina. A pre- cularização miocárdica com cateter ou cirúrgica é indicada para
venção do espasmo da artéria coronária (na presença ou ausência pacientes de alto risco.

PREPARAÇÕES DISPONíVEIS
•• __ •.• _ ..•••.•.••.•••.••.•.••.•• __ .••.••.•••.• __ .•••.•.•• _-00 ••••••••.••.•••••.• .••.••.•••••.••••• •• __ •• __ •.•••••••.••.•••• -- --- -- •••• -.- •••••• -- .•• --- •.•.•• - •• ---- ••••.•••••• -- •••• --- ••••••••.•••• -- •• - ..- ••••••••••.••

NITRATOS E NITRITOS Oral: comprimidos de 30, 60, 90, 120 mg

Dinitrato de isossorbida (genérico, Isordil, Sorbitrate)
Oral: comprimidos de 5, 10, 20, 30, 40 mg; comprimidos
mastigáveis de 5, 1 mg
Oral de liberação prolongada (genérico, Sorbitrate SA, Iso-
Bid): comprimidos e cápsulas de 40 mg
Sublingual: comprimidos sublinguais de 2,5, 5, 10 mg
Monitrato de isossorbida (Ismo, outros)
Oral: comprimidos de 10, 20 mg; liberação prolongada:
comprimidos de 30, 60, 120 mg
Nitrito de amila (genérico, Aspirols, Vaporole)
Inalante: cápsulas de 0,3 ml
Nitroglicerina
Sublingual: comprimidos de 0,3, 0,4, 0,6 mg; aerossol
dosimetrado de 0,4 mg
Oral de liberação prolongada (genérico, Nitrong):
comprimidos de 2,6, 6,5, 9 mg; cápsulas de 2,5, 6,5, 9, 13
mg
Bucal (Nitrogard): comprimidos bucais de 2, 3 mg
Parenteral (Nitro-Bid IV, Tridil, genérico): 0,5, 5 mg/mL para
administração IV
Emplastros transdérmicos (Minitran, Nitro-Dur, Transderm-
Nitro): liberação na taxa de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,6 ou 0,8
mg/h.
Pomada tópica (genérico, Nitrol) pomada a 20 mg/mL (25
mm de pomada contém cerca de 15 mg de nitroglicerina)
BLOQUEADORES DOS CANAIS
Amlodipina (Norvasc)
Oral: comprimidos de 2,5, 5, 10 mg
Bepridil (Vascor)
Oral: comprimidos de 200, 300 mg
Diltiazem (Cardizem, genérico)
Oral de liberação prolongada (Cardizem SR, Dilacor XL,
outros): cápsulas de 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360,
° 420 mg
Parenteral: 5 mg/mL para injeção
Felodipina (Plendil)
Oral de liberação prolongada: comprimidos de 2,5, 5, 1 °
mg
Isradipina (DynaCirc)
Oral: cápsulas de 2,5, 5 mg
Oral de liberação controlada: comprimidos de 5, 1 mg °
Nicardipina (Cardene, outros)
Oral: cápsulas de 20, 30 mg
Oral de liberação prolongada (Cardene SR): cápsulas de 30,
45,60 mg
Parenteral (Cardene IV): 2,5 mg/mL
Nifedipina (Adalat, Procardia, outros)
Oral: cápsulas de 10, 20 mg
Oral de liberação prolongada (Procardia XL, Adalat CC):
comprimidos de 30, 60, 90 mg
Nimodipina (Nimotop)
Oral: cápsulas de 30 mg. (Indicada para uso na
hemorragia subaracnóide, mas não na angina.)
Nisoldipina (Sular)
Oral de liberação prolongada: comprimidos de 10, 20, 30,
40 mg
Verapamil (genérico, Calan, Isoptin)
Oral: comprimidos de 40, 80, 120 mg
DE CÁLCIO
Oral de liberação prolongada: comprimidos ou cápsulas de
100, 120, 180, 240 mg
Parenteral 2,5 mg/mL para injeção
BETA-BLOQUEADORES
Ver Capo 10.
168 / FARMACOLOGIA
REFERÊNCIAS
Bassenge E, Zanzinger J: Ninares in differenr vascular beds, ninare
rolerance, and inreracrions wirh endorhelial funcrion. Am J
Cardiol 1992;70(Suppl B):23B.
Boesgaard S er ai: Ninare tolerance in vivo is nor associared wirh
deplerion of arrerial or venous rhiol levels. Circ Res
1994;74: I] 5.
Braunwald E er ai: ACC/AHA Guidelines for rhe managemenr of
parienrs wirh unsrable angina and non-ST-segmenr elevarion
myocardial infarcrion: Execurive summary and recommenda-
rions. A Reporr of rhe American College of Cardiologyl
American Hearr Associarion Task Force on Pracrice Guide-
lines (Commirree on rhe Managemenr of Parienrs wirh Unsra-
ble Angina). Circularion 2000; 102:]] 93.
Braunwald E er aI: ACClAHA Guideline updare for rhe manage-
menr of parienrs wirh unsrable angina and non-ST-segmenr
elevarion myocardial infarcrion-2002. Circularion
2002; 106: 1893.
Carmichael P, Lieben J: Sudden dearh in explosives workers. Arch
Environ Hea1rh ] 963; 7 :50.
Charrerjee K: Ischemic hearr disease. In: Srein JH (editor). Interna!
Mediei"e, 5rh ed. Lirrle, Brown, ]998.
Fung H-L, Bauer JA: Mechanisms of ninare tolerance. Cardiovasc
Drugs Ther 1994;8:489.
Furberg CD, Psary BM, Meyer JV: Nifedipine. Dose-relared
increase in morraliry in parienrs wirh coronary hearr disease.
Circularion ] 995;92: 1326.
Gibbons RJ er ai: ACC/AHAlACP-ASIM guidelines for rhe man-
agemenr of parienrs wirh chronic srable angina: execurive
summary and recommendarions. A Reporr of rhe American
College ofCardiology/American Hearr Associarion Task Force
on Pracrice Guidelines (Commirree on Managemenr of
Parienrs wirh Chronic Srable Angina). J Am ColI Cardiol
1999;33:2829.
Gibbons RJ er al: ACClAHA 2002 guideline updare for rhe man-
agemenr of parienrs wirh chronic srable angina-summary
arriele. J Am ColI Cardiol 2003;4]:] 59.
Harrman PE: Review: Purarive muragens and carcinogens in foods.
1. Ninare/nirrire ingesrion and gasrric cancer mo rraliry. Envi-
ron Muragen 1983;5: I] 1.
Ho M, Belch JJ: Raynaud's phenomenon: Srare of rhe arr ] 998.
Scand J Rheumatol 1998;27:319.
Hockerman GH er aI: Molecular dererminanrs of drug binding and
acrion on L-rype calcium channels. Annu Rev Pharmacol Tox-
icoI1997;37:361.
Ignarro LJ er aI: Mechanism of vascular smoorh musele relaxarion
by organic ninares, nitrites, niuoprusside, an-d nitric oxide:
evidence for rhe involvemenr of S-nirrosorhiols as acrive inrer-
mediares. J Pharmacol Exp Ther ]981;218:739.
Karlberg K-E er aI: Dose-dependenr effecr of inrravenous nirroglyc-
erin on plareler aggregarion, and correlarion wirh plasma glyc-
eryl dininare concenrrarion in healrhy men. Am J Cardiol
1992;69:802.
Kawanishi DT er aI: Response of angina and ischemia to long-rerm
nearmenr in parienrs wirh chronic srable angina: A double
blind randomized individualized dosing rrial of nifedipine,
propranolol, and rheir combinarion. J Am ColI Cardiol
1992;] 9:409.
Lindenberg BS er aI: Efficacy and safery of incremenral doses of dil-
riazem for rhe nearmenr of srable angina pectoris. J Am ColI
Cardiol 1983;2: 1129.
McCormack JG, Sranley Wc. Wolff AA: Ranolazine: a novel mera-
bolic modularor for rhe nearment of angina. Gen Pharmac
1998:30:639.
Miljanich GP, Ramachandran J: Anragonisrs of neuronal calcium
channcls: Snllcrure, function, and rherapeutic implicarions.
Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995;35:707.
Packer M et ai: Effecr of amlodipine on morbidiry and niorraliry in
severe chronic hearr failure. Prospecrive Randomized
Amlodipine Survival Evaluation Srlldy Group. N Engl J Med
1996;335:] 107.
Pepine CJ, Wolff AA: A conrrolled nial with a novel anri-ischemic
agent, ranoiazine, in chronic srable angina pectoris rhat is
responsive to convenrional anrianginal agents. Am J Cardiol
1999;84:46.
Psary BM er ai: The risk of myocardial infarcrion associared wirh
anrihyperrensive drug rherapies. JAMA 1995;274:620.
Schmidr HHHW et ai: The ninic oxide and cGMP signal nansduc-
rion sysrem: regularionand mechanism of acrion. Biochim
Biophys Acra ]993: 1178: 153.
Spedding M er ai: Factors modifYing the rissue selecriviry of cal-
cium-anragonim. J Neural Transm 1990;31 (Suppl):5.
Spedding M, Kenny B, Charelain P: Ncw drug binding sires in Ca2•
channels. Trends Pharmacol Sci 1995;16:139,
Sreering Commitree, Transdermal Nirroglycerin Cooperarive Srlldy:
ACllrc and chronic anrianginal efficacy of conrinuous rwenry-
four hour applicarion of nansdcrmal ninoglycerin. Am J Car-
diol 1991 :68: 1263.
Srurgill MG, Seibold JR: Rational use of calcium-channel anrago-
nisrs in Raynaud's phenomenon. Curr Opin Rheumarol
] 998: 10:584.
Yusllf Ser ai: Effecrs of an angiorensin-converring enzyme inhibitor,
ramipril, on cardiovascular events in high-risk parienrs. The
Hearr Ourcomes Prevenrion Evaluation Srudy Invesrigators.
N EnglJ Med 2000;342:145.
 Fármacos Utilizados na
Insuficiência Cardíaca
Bertram G. Katzung, MO, PhO, e Wíllíam W parmley, MO

Ocorre insuficiência cardíaca quando o débito cardíaco é inadequa- A. SENSIBILIDADE DAS PROTEíNAS CONTRÁTEIS AO

do para suprir o oxigênio necessário ao corpo. Trata-se de uma con- CÁLCIO

dição altamente letal, cuja taxa de mortalidade de 5 anos é estimada, Os de terminantes da sensibilidade ao cálcio, isto é, a curva que re-
convencionalmente, em cerca de 50%. Nos Estados Unidos, a coro-
laciona o encurtamento das miofibrilas cardíacas com a concentra-
nariopatia constitui a causa mais comum de insuficiência cardíaca.
ção citoplasmática de cálcio, ainda não estão totalmente esclareci-
Na insuficiência sistólica, ocorre redução da ação de bombeamento
dos; entretanto, foi constatado que vários tipos de drogas são capa-
mecânico (contratilidade) e da fração de ejeção do coração. Na insu-
zes de afetá-Ios in vitro. O levosimendan é o exemplo mais recente
ficiência diastólica, a rigidez e a perda do relaxamento adequado de-
de uma droga que aumenta a sensibilidade do cálcio (pode inibir
sempenham importante papel na redução do débito cardíaco, porém também a fosfodiesterase) e reduz os sintomas em modelos de in-
a fração de ejeção pode ser normal. Como outras condições cardio- suficiência cardíaca.
vasculares estão sendo atualmente tratadas de modo mais eficiente
(particularmente o infarto do miocárdio), maior número de pacien-
B. QUANTIDADE DE CÁLCIO LIBERADA DO RETíCULO
tes está sobrevivendo por um período suficiente para permitir o de-
senvolvimento de insuficiência cardíaca, constituindo, assim, uma das SARCOPLASMÁ TICO

condições cardiovasculares cuja prevalência está aumentando.
Embora se acredite que o defeito primário na insuficiência car-
díaca incipiente resida no mecanismo de acoplamento excitação-
contração do coração, o distúrbio clínico também envolve muitos
outros processos e órgãos, incluindo o reflexo barorreceptor, o sis-
tema nervoso simpático, os rins, a angiotensina II e outros peptídi-
os, bem como a morte das células cardíacas. O reconhecimento
desses fatores propiciou um avanço numa variedade de estratégias
de tratamento (Quadro 13.1).
As pesquisas clínicas realizadas mostraram que a terapia direcio-
nada para alvos não-cardíacos pode ser mais valiosa no tratamento
a longo prazo da insuficiência cardíaca do que o uso de agentes
inotrópicos positivos tradicionais (glicosídios cardíacos [digitálicos]).
Por conseguinte, os fármacos que atuam sobre os rins (diuréticos)
são considerados, há muito tempo, pelo menos tão importantes
quanto os digitálicos. Estudos clínicos cuidadosos mostraram que
os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), os
l3-bloqueadores e a espironolactona (um diurético poupador de po-
tássio) constituem os únicos agentes de uso atual que realmente
prolongam a vida dos pacientes com insuficiência cardíaca crônica.
Por outro lado, os agentes inotrópicos positivos podem ser muito
úteis na insuficiência aguda. Além disso, reduzem os sintomas na
insuficiência crônica.
Controle da Contratilidade Cardíaca Normal
A ocorrência de uma pequena elevação do cálcio citoplasmático li-
vre, produzida pelo seu influxo durante o potencial de ação, desen-
cadeia a abertura dos canais de cálcio na membrana do RS, bem
como a rápida liberação de grande quantidade do íon no citoplas-
ma, nas proximidades do complexo de actina-troponina-tropomi-
osina. A quantidade liberada é proporcional à quantidade armaze-
nada no RS e à quantidade de cálcio desencadeante que penetra na
célula através da membrana celular. A rianodina é um potente al-
calóide vegetal inotrópico negativo que interfere na liberação do
cálcio através dos canais do RS. Não se dispõe de nenhuma droga
capaz de aumentar a liberação de cálcio através desses canais.
C. QUANTIDADE DE CÁLCIO ARMAZENADA NO RETíCULO
SARCOPLASMÁ TICO
A membrana do RS contém um transportador muito eficiente para
captação do cálcio, que mantém o cálcio livre do citoplasma em
níveis muito baixos durante a diástole, ao bombear o cálcio para o
interior do RS. Por conseguinte, a quantidade de cálcio seqüestra-
da no RS é determinada, em parte, pela quantidade acessível a esse
transportador. Isso, por sua vez, depende do equilíbrio entre o in-
fluxo de cálcio (primariamente através dos canais de cálcio da mem-
brana regulados por voltagem) e seu efluxo, a quantidade de cálcio
removida da célula (primariamente através do trocador de sódio-
cálcio, um transportador presente na membrana celular).

O vigor da contração do músculo cardíaco é determinado por vári- D. QUANTIDADE DE CÁLCIO DESENCADEANTE
os processos que levam ao movimento dos filamentos de actina e
miosina no sarcômero cardíaco (F ig. 13.1). Em última análise, a A quantidade de cálcio desencadeante que penetra na célula depende
contração decorre da interação do cálcio (durante a sístole) com o da disponibilidade de canais de cálcio (principalmente do tipo L) e
sistema de actina-troponina-tropomiosina, liberando, assim, a in- da duração de sua abertura. Conforme descrito nos Caps. 6 e 9 os
teração actina-miosina. Esse cálcio ativador é liberado do retÍculo agentes simpaticomiméticos provocam aumento do influxo de cál-
sarcoplasmático (RS). A quantidade liberada depende da quanti- cio através de sua ação sobre esses canais. Por outro lado, os blo-
dade armazenada no RS e da quantidade de cálcio desencadeanteque queadores do canal de cálcio (ver Capo 12) reduzem esse influxo e
penetra na célula durante o platô do potencial de ação. diminuem a contratilidade.
170 / FARMACOLOGIA
Quadro 13.1 Grupos de fármacos comumente utilizados
insuficiência cardíaca
Inibidores da ECA
Beta-bloqueadores
Bloqueadores dos receptores de angiotensina
Glicosídios cardíacos
Vasodilatadores
Agonistas beta, dopamina
Bipiridinas
ECA, enzima conversora de angiotensina.
E. ATIVIDADE DO TROCADOR DE SÓDIO-CÁLCIO
Esse antiportador utiliza o gradiente de sódio para transportar o
cálcio contra seu gradiente de concentração, do citoplasma para o
espaço extracelular. As concentrações extracelulares desses íons são
muito mais lábeis do que as suas concentrações intracelulares em
condições fisiológicas. Por conseguinte, a capacidade do trocador
de sódio-cálcio de efetuar esse transporte depende acentuadamente
das concentrações intracelulares de ambos os íons, especialmente
do sódio.
F. CONCENTRAÇÃO INTRACELULAR DE SÓDIO E ATIVIDADE
DA NA+/K+ATPASE
A Na+/K+ATPase, ao remover o sódio intracelular, constitui o prin-
cipal determinante da concentração de sódio na célula. Outro deter-
minante é representado pelo influxo de sódio através dos canais regu-
lados por voltagem, que ocorre como parte normal de quase todos os
potenciais de ação cardíacos. Conforme descrito adiante, a Na+ /
K+ATPase parece constituir o alvo primário dos glicosídios cardíacos.
Citoplasma Na
K
.r~'-.>
.r~'-.>
Actina
Fig. 13.1 Diagrama esquemático de um sarcômero de músculo cardíaco, com os locais de ação de várias drogas que alteram a contrati-
lidade (estruturas numeradas). O local 1 é a Na+/K+ATPase, a bomba de sódio. O local 2 é o trocador de sódio/cálcio. O local 3 é o canal
de cálcio regulado por voltagem. O local 4 é um transportador de cálcio que bombeia o cálcio para o interior do retículo sarcoplasmático
(RS).O local 5 é um canal de cálcio na membrana do RS,que é estimulado a liberar o cálcio armazenado pelo cálcio ativador. O local 6 é
o complexo de actina-troponina-tropomiosina, em que o cálcio ativador produz a interação contrátil da actina e miosina.
na Fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca
A insuficiência cardíaca é uma síndrome de múltiplas causas, que
pode afetar o ventrículo direito, o ventrículo esquerdo ou ambos.
Em geral, o débito cardíaco na insuficiência cardíaca está abaixo da
faixa normal. A disfunção sistólica, com redução do débito cardía-
co e diminuição significativa da fração de ejeção (menos de 45%),
é típica da insuficiência aguda, particularmente a que resulta de
infarto do miocárdio. Com freqüência, ocorre disfunção diastólica
em decorrência de hipemofia e rigidez do miocárdio, e, a despeito
da redução do débito cardíaco, a fração de ejeção pode ser normal.
A insuficiência cardíaca devido à disfunção diastólica não costuma
responder de modo ideal a agentes inotrópicos positivos.
Raramente pode ocorrer insuficiência de "alto débito". Nesta
condição, as demandas do corpo são tão grandes que até mesmo o
aumento do débito cardíaco não é suficiente. A insuficiência de alto
débito pode resultar de hipertireoidismo, beribéri, anemia e deri-
vações arteriovenosas. Essa forma de insuficiência responde preca-
riamente aos fármacos descritos neste capítulo e deve ser tratada
mediante correção da causa subjacente.
Os principais sinais e sintomas de todos os tipos de insuficiên-
cia cardíaca consistem em taquicardia, diminuição da tolerância ao
exercício físico e dispnéia, edema periférico e pulmonar e cardio-
megalia. A diminuição da tolerância ao exercício com fadiga mus-
cular rápida representa a principal conseqüência direta da diminui-
ção do débito cardíaco. As outras manifestações decorrem das ten-
tativas do organismo de compensar o defeito cardíaco intrínseco.
A compensação neuro-humoral (extrínseca) envolve dois meca-
nismos principais anteriormente apresentados na Fig. 6.7: o sistema
nervoso simpático e a resposta hormonal da renina-angiotensina-
aldosterona. Algumas das características patológicas, bem como be-
-
~ ~ Bloqueadores
canais de cálciodos
Agonistas f3
Cálcio "desencadeante"
~ "Sensibilizadores do cálcio"
Miosina
~<~
<. <: <;~
c,~ ~
 FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA / 171

néficas, dessas respostas compensatórias estão ilustradas na Fig. 13.2. limitação nas atividades habituais, e o aparecimento de sintomas
O reflexo barorreceptor parece estar reajustado em pacientes com só é observado com a prática de exercício físico mais intenso do que
insuficiência cardíaca, com menor sensibilidade à pressão arterial. Em o normal. A classe II caracteriza-se por ligeira limitação das ativida-
conseqüência, a estimulação sensitiva barorreceptora para o centro des habituais, resultando em fadiga e palpitações. A insuficiência
vasomotor diminui, mesmo na presença de pressões normais; a des- da classe III não está associada a qualquer sintoma em repouso, à
carga simpática aumenta e a descarga parassimpática apresenta-se exceção de fadiga etc., com uma atividade física menos intensa do
diminuída. O aumento da descarga simpática provoca taquicardia, que o normal. A classe IV está associada a sintomas, mesmo com o
aumento da contratilidade cardíaca e elevação do tônus vascular. pacIente em repouso.
Enquanto o aumento da pré-carga, da força e da freqüência cardíaca
provoca inicialmente aumento do débito cardíaco, a elevação do tô- Fisiopatologia do Desempenho Cardíaco
nus arterial resulta em aumento da pós-carga e diminuição da fração
de ejeção, do débito cardíaco e da perfusão renal. Depois de um pe- O desempenho cardíaco é uma função de quatro fatores primários:
ríodo de tempo relativamente curto, ocorrem complexas alterações
1. Pré-carga: Quando alguma medida do desempenho ventricular
de infra-regulação no sistema dos receptores 131-adrenérgicos-proteí-
esquerdo, como volume sistólico ou trabalho sistólico, é represen-
na G-efetor, que resultam em diminuição dos efeitos estimuladores.
tada graficamente como função da pressão de enchimento do ven-
Os receptores 132náoso&em in&a-regulação e podem apresentar maior
trículo esquerdo, a curva obtida é denominada curva de função
acoplamento à cascata do IP3-DAG. Foi também sugerido que os
ventricular esquerda (Fig. 13.3). O ramo ascendente (pressão de
receptores 133cardíacos (que não parecem estar infra-regulados na
insuficiência cardíaca) podem mediar efeitos inotrópicos negativos. enchimento < 15 mm Hg) representa a relação clássica Frank-Star-
ling. Além de 15 mm Hg, aproximadamente, observa-se um platô
A produção aumentada de angiotensina II resulta em maior secreção
de aldosterona (com retenção de sódio e de água), aumento da pós- do desempenho. As pré-cargas acima de 20-25 mm Hg resultam
em congestão pulmonar. Conforme assinalado antes, a pré-carga
carga e remodelagem do coração e dos vasos (discutidos adiante). Pode
encontra-se habitualmente aumentada na insuficiência cardíaca,
ocorrer também liberação de outros hormônios, incluindo o peptí-
dio natriurético e a endotelina (ver Capo 17). devido ao aumento do volume sangüíneo e do tônus venoso. A re-
A hipertrofia do miocárdio constitui o mecanismo compensa- dução da pressão de enchimento elevada constitui o objetivo da
tório intrínseco mais importante. Esse aumento da massa muscu- restrição de sal e da terapia diurética na insuficiência cardíaca. Os
lar ajuda a manter o desempenho cardíaco. Entretanto, depois de agentes venodilatadores (p. ex., nitroglicerina) também reduzem a
um efeito inicial benéfico, a hiperrrofia pode levar a alterações is- pré-carga ao redistribuir o sangue do tórax para as veias periféricas.
quêmicas, comprometimento do enchimento diastólico e alterações 2. Pós-carga: A pós-carga refere-se à resistência contra a qual o
da geometria ventricular. Remodelagem é o termo utilizado para coração deve bombear o sangue. É representada pela impedância
referir-se à dilatação (diferente daquela causada por estiramento aórrica e pela resistência vascular sistêmica. À medida que o débito
passivo) e às alterações estruturais lentas que ocorrem no miocár- cardíaco diminui na insuficiência crônica, ocorre aumento reflexo
dio estressado. Pode incluir a proliferação de células do tecido con- da resistência vascular sistêmica, mediado, em parte, pelo aumento
juntivo, bem como células miocárdicas anormais com algumas ca- da descarga simpática e das catecolaminas circulantes e, em parte,
racterísticas bioquímicas dos miócitos fetais. Por fim, os miócitos
no coração em falência morrem em taxa acelerada através do pro-
cesso de apoptose, deixando os miócitos remanescentes sujeitos a
uma sobrecarga ainda maior.
A gravidade da insuficiência cardíaca é habitualmente descrita
~ .S''O.c(ij
>'"o
.c 40
80
20
60
de acordo com uma escala desenvolvida pela New York Heart As- :o
sociation. A insuficiência da classe I não está associada a qualquer
w
1ií
9
'00
Ê
E

t
/ • Débito cardiaco

Disparo do seio carotídeo t

~
Fluxo sangüíneo renal

~ t
t Descarga t Liberação
simpática de renina

~
t Angiotensina II o 10 20 30 40

Pressão de enchimento do VE (mm Hg)

t Pré-carga t Pós-carga Remodelagem

'-----y----) Fig. 13.3 Relação entre o desempenho e a pressão de enchimento

do ventrículo esquerdo (VE) em pacientes com infarto agudo do
t Débito cardíaco miocárdio, uma importante causa de insuficiência cardíaca. A linha
(através de compensação) superior indica a faixa para indivíduos normais e sadios. Se ocorrer
insuficiência cardíaca aguda, a função é desviada para baixo e para
Fig. 13.2 Algumas respostas compensatórias que ocorrem durante a direita. Observa-se uma depressão semelhante em pacientes com
a insuficiência cardíaca congestiva. Além dos efeitos mostrados, a insuficiência cardíaca crônica. (Modificado e reproduzido, com permis-
angiotensina II aumenta os efeitos simpáticos ao facilitar a libera- são, de Swan HJC, Parmley WW: Congestive heart failure. In: Sodeman WA
ção de noradrenalina. Jr, Sodeman TM [editores] Path%gic Physi%gy, Saunders, 1979.)
172 / FARMACOLOGIA

pela ativação do sistema de renina-angiotensina. A endotelina, um
potente peptídio vasoconstritor, rambém pode estar envolvida. Esse
processo proporciona base para o uso de fármacos capazes de redu-
zir o tônus arteriolar na insuficiência cardíaca.
3. Contratilidade: Em pacientes com insuficiência crônica de bai-
xo débito, o músculo cardíaco obtido por biópsia revela uma dimi-
nuição da contratilidade intrínseca. Com a diminuição da contra-
tilidade, ocorre redução na velocidade de encurtamento muscular,
na taxa de desenvolvimento da pressão intraventricular (dP/dt) e
no débito sistólico obtido (Fig. 13.3). Entretanto, o coração ainda
é capaz de aumentar, em certo grau, todas essas medidas da contra-
tilidade em resposta a agentes inotrópicos.
4. Freqüência cardíaca: A freqüência cardíaca constitui um impor-
tante determinante do débito cardíaco. À medida que a função intrín-
seca do coração diminui na insuficiência, e ocorre redução do volume
sistólico, o primeiro mecanismo compensatório que passa a atuar para
manter o débito cardíaco consiste em aumento da freqüência cardía-
ca - através da ativação simpática dos receptores ~-adrenérgicos.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA
DAS DROGAS UTILIZADAS NA
INSUFICIÊNCIA CARDíACA
Apesar de os digitálicos serem raramente os primeiros agentes uti-
lizados no tratamento da insuficiência cardíaca, iniciaremos nossa
discussão com esse grupo de drogas, visto que os outros agentes são
descritos de modo mais pormenorizado nos Caps. 11, 12 e 15.
DIGITÁLlCOS
Digitalis é o nome do gênero da família de plantas que fornecem a
maioria dos glicosídios cardíacos de utilidade clínica, como a digo-
xina. Essas plantas, conhecidas há milhares de anos, eram utiliza-
das de maneira errática e com sucesso variável até 1785, quando
William Withering, um médico e botânico inglês, publicou
monografia descrevendo os efeitos clínicos de um extrato da planta
dedaleira (Digitalis purpurea, uma importante fonte desses agentes).
As fontes dessas drogas incluem as dedaleiras branca e púrpura
(Digitalis lanata e D. purpurea) e numerosas outras plantas tropi-
cais e de zona temperada. Alguns sapos possuem glândulas cutâne-
as capazes de elaborar bufadienolídios que diferem apenas levemente
dos cardenolídios.
Farmacocinética
A. ABSORÇÃO E DISTRIBUiÇÃO
Os cardenolídios variam na sua absorção, distribuição, metabolis-
mo e excreção, como se percebe facilmente ao se compararem os
três fármacos representativos: a digoxina, a digitoxina e a ouabaína
(Quadro 13.2). Dessas três drogas, a digoxina é a única preparação
utilizada nos Estados Unidos.
A digoxina é razoavelmente bem absorvida após administração
oral. Entretanto, cerca de 10% dos indivíduos abrigam bactérias
entéricas que inativam a digoxina no intestino, reduzindo acentu-
adamente a sua biodisponibilidade e tornando necessária a admi-
nistração de doses de manutenção acima da média. O tratamento
desses pacientes com antibióticos pode resultar em súbito aumento
da biodisponibilidade e toxicidade digitálica. Como a margem de
segurança dos glicosídios cardíacos é muito estreita, até mesmo
variações mínimas na sua biodisponibilidade podem causar grave
toxicidade ou perda de seu efeito.
Uma vez absorvidos no sangue, todos os glicosídios cardíacos
distribuem-se amplamente pelos tecidos, incluindo o sistema ner-
voso central. Entretanto, seus volumes de distribuição diferem,
dependendo de sua tendência a ligar-se às proteínas plasmáticas
versus proteínas teciduais.
B. METABOLISMO E EXCREÇÃO
A digoxina não é extensamente metabolizada nos seres humanos;
quase dois terços são excretados de modo inalterado pelos rins. Sua
depuração renal é proporcional à depuração da creatinina. Dispõe-
se de equações e nomogramas para o ajuste da dose de digo xi na em
pacientes com comprometimento renal.
A digitoxina é metabolizada no fígado e excretada no intestino
através da bile. Os metabólitos cardioativos (que incluem a digoxi-
na), bem como a digitoxina inalterada, podem ser então reabsorvi-
dos do intestino, estabelecendo, assim, uma circulação êntero-he-

Química
Quadro 13.2 Propriedades de três glicosídios cardíacos
Todos os glicosídios cardíacos ou cardenolídios - dos quais a di- típicos
goxina é o protótipo - combinam um núcleo esteróide ligado a
um anellactona na posição 17 e uma série de açúcares ligados ao Ouabaína' Digoxina Digitoxina'
carbono 3 do núcleo. Como carecem de um grupo facilmente io- Lipossolubilidade Baixa Média Alta
nizável, a sua solubilidade não depende do pH. (coeficiente
óleo/água)

Disponibilidade oral o 75 >90

(percentagem
absorvida)

Meia-vida no corpo 21 40 168

(horas)

Ligação às proteínas o 20-40 >90

plasmáticas (percentagem
ligada)

Percentagem metabolizada o <40 >80

...........................

Volume de distribuição (Ukg) 18 6,3 0,6

IA ouabaína e a digitoxina não são mais utilizadas nos Estados Unidos.
 FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA / 173

pática, que contribui para meia-vida muiro prolongada desse fár-
maco. O comprometimento renal não prolonga significativamen-
re a meia-vida da digiroxina.
A ouabaína, que deve ser administrada por via parenteral, é ex-
cretada prindpalmente na sua forma inalterada na urina.
Farmacodinâmica
Os digitálicos exercem múltiplos efeiros cardiovasculares direros e
indireros, com conseqüências tanto terapêuticas quanto tóxicas.
Além disso, possuem efeiros indesejáveis sobre o sistema nervoso
central e o traro digestivo.
Em nível molecular, rodos os glicosídios cardíacos terapeutica-
mente úteis inibem a Na +/K+ATPase, o transportador ligado à
membrana, freqüentem ente denominado bomba de sódio. Essa pro-
teína consiste em subunidades a e 13. Os sítios de ligação do Na+,
do K+, do ATP e dos digitálicos parecem localizar-se rodos na su-
bunidade a. Foram identificadas diferentes isoformas das subuni-
dades, proporcionando, assim, diferentes isoformas da enzima com-
pleta, com diferentes afinidades pelos glicosídios cardíacos em vá-
rios tecidos. Em certas ocasiões, foi relatado que essas drogas, em
concentrações muiro baixas, estimulam a enzima. Por outro lado, a
inibição na maior parte da faixa posológica foi extensamente docu-
mentada em rodos os tecidos estudados. É provável que a ação ini-
bitória seja, em grande parte, responsável pelo efeiro terapêutico
(inotropismo positivo) no coração. Como a bomba de sódio é ne-
cessária para a manutenção em potencial em repouso normal na
maioria das células excitáveis, é provável que grande parte da toxi-
cidade dos digitálicos também seja causada por essa ação inibidora
da enzima. Outros efeitos dos digitálicos em nível molecular foram
estudados no coração e são discutidos adiante. A existência de um
receptor para os glicosídios cardíacos na bomba de sódio levou al-
guns pesquisadores a proporem a existência de um agente endóge-
no "digitaliforme".
A. EFEITOS CARDíACOS
1. Efeitos mecânicos - Os glicosídios cardíacos aumentam a in-
tensidade da interação dos filamentos de actina e de miosina do
sarcômero cardíaco (Fig. 13.1) ao aumentar a concentração de cál-
cio livre nas proximidades das proteínas contráteis durante a sísro-
le. O aumento da concentração de cálcio resulta de um processo
em duas etapas: em primeiro lugar, ocorre aumento da concentra-
ção intracelular de sódio devido à inibição da Na+/K+ATPase (1
na Fig. 13.1); e, em segundo lugar, observa-se uma redução relati-
va da expulsão de cálcio da célula pelo trocador de sódio-cálcio (2
na Fig. 13.1), causada pelo aumento do sódio intracelular. Foram
propostos outros mecanismos, que não estão bem documentados.
O resultado final da ação das concentrações terapêuticas de um
glicosídio cardíaco consiste em nítido aumenro na contratilidade
cardíaca (Fig. 13.4, traçado inferior). Em preparações de miocár-
dio isolado, a taxa de desenvolvimento de tensão e de relaxamento
apresenta-se aumentada, com pouca ou nenhuma alteração no tem-
po levado até a tensão máxima. Esse efeito é observado no miocár-
dio tanto normal quanto em falência; rodavia, no animal intacro
ou em pacientes, as respostas são modificadas por reflexos cardio-
vasculares e pela fisiopatologia da insuficiência cardíaca.
2. Efeitos elétricos - Os efeiros dos digitálicos sobre as proprieda-
des elétricas do coração consistem numa mistura de ações diretas e
autônomas. As ações diretas sobre as membranas das células cardía-
cas seguem uma progressão bem definida: um prolongamento inici-
al e breve do potencial de ação, seguido de um período prolongado
de encurtamento (particularmente na fase de platô). A diminuição
na duração do potencial de ação resulta provavelmente do aumento
da condutância do potássio ocasionado pela concentração intracelu-
lar aumentada de cálcio (ver Capo 14). Todos essesefeitos podem ser
observados em concentrações terapêuticas na ausência de toxicidade
franca. O encurtamento do potencial de ação contribui para a redu-
ção da refratariedade atrial e ventricular (Quadro 13.3).
Em concentrações mais elevadas, ocorre redução do potencial
de membrana em repouso (que se torna menos negativo) em con-
seqüência da inibição da bomba de sódio e do potássio intracelular
reduzido. Com a progressão da toxicidade, surgem pós-potenciais
despolarizantes oscilatórios depois dos potenciais de ação normal-
mente evocados (Fig. 13.4, painel B). Os pós-potenciais (também
conhecidos como pós-despolarizações tardias) estão associados a uma
sobrecarga das reservas intracelulares de cálcio e oscilações na con-

Controle A Ouabaína 10-7 mollL B

25 min 47 min

Potencial de
membrana
m~ [ I
-50 J
~ I
Luz 10-4 I I
detectora t.o{ .•••
ULmáx [ ••••.
de cálcio O

Contração 3 mg [ J"-- _
100 ms

Fig. 13.4 Efeitos de um glicosídio cardíaco, a ouabaína, sobre o tecido cardíaco isolado. O traçado superior mostra potenciais de ação
evocados durante o período de controle, no início da fase terapêutica e, posteriprmente, na presença de toxicidade. O traçado do meio
mostra a luz (L) emitida pela proteína de detecção do cálcio, a aecorina (em relàção ao máximo possível, Lmáx), sendo aproximadamente
proporcional à concentração intracelular de cálcio livre. O traçado inferior registra a tensão produzida pelos potenciais de ação. A fase
inicial da ação da ouabaína (A) mostra um leve encurtamento do potencial de ação e um acentuado aumento na concentração intrace-
lular de cálcio livre e na tensão contrátil. A fase tóxica (B) está associada à despolarização do potencial de repouso, a um acentuado
encurtamento do potencial de ação e ao aparecimento de despolarização oscilatória, aumento do cálcio e contração (setas). (Dados não-
publicados, gentilmente fornecidos por P Hess e H Gil Wier.)
174 / FARMACOLOGIA

Quadro 13.3 Principais ações dos digitálicos sobre as funções elétricas cardíacas

Tecido
Sistema de
Variável Músculo Atrial Nó AV Purkinje, Ventrículos
Período refratário efetivo
................................. ......
u~I.'~?) U~I.'~?) ......J.([:)ireta)

Yel()~i~~.d.~.~.~.~().nd.~.Ç.ã() 1 (PANS) .................................• J(~I.'~?) .. ..1~~i~.n.i.fi~~.n.t~

..
Automaticidade
...................................................... 1 (Diret~) J([:)ire.t~) t (Direta)

Eletrocardiograma
Antes das arritmias Insignificante t Intervalo PR t Intervalo QT; inversão da onda
..!;..~epr.~s.s~().~.().s.~~ff)~~.t().s.!.
Durante as arritmias Taquicardia atrial, fibrilação atrial Taquicardia nodal AV, bloqueio AV Contrações ventriculares
prematuras, bigeminismo,
taquicardia ventricular, fibrilação
ventricular
Chave:
(PANS) = ações parassimpáticas
(Direta) = ações diretas sobre a membrana

centração intracelular de íons de cálcio livres. Quando abaixo do
limiar, esses pós-potenciais podem interferir na condução normal,
devido à maior redução do potencial em repouso. Por fim, um pós-
potencial pode atingir o limiar, induzindo um potencial de ação
(despolarização prematura ou "batimento" ectópico) que se acopla
ao potencial normal anterior. Se os pós-potenciais no sistema de
condução de Purkinje atingirem regularmente o limiar dessa ma-
neira, haverá registro de bigeminismo no elerrocardiograma (Fig.
13.5). Com maior intoxicação, cada potencial de ação evocado por
pós-potencial irá em si evocar um pós-potencial acima do limiar,
com estabelecimento de taquicardia auto-sustentada. Essa taquicar-
dia, ao evoluir, pode deteriorar em fibrilação; no caso da fibrilação
ventricular, a arritmia será rapidamente fatal, a não ser que seja
corrigida.
As ações autônomas dos glicosídios cardíacos sobre o coração
envolvem tanto o sistema parassimpático quanto o simpático. Na
parte inferior da faixa posológica, predominam os efeitos parassim-
paticomiméticos cardiosseletivos. De fato, esses efeitos passíveis de
bloqueio pela atropina são responsáveis por uma parte significativa
dos efeitos elérricos iniciais dos digitálicos (Quadro 13.3). Essa ação
envolve a sensibilização dos barorreceptores, estimulação vagal cen-
tral e facilitação da transmissão muscarínica na célula muscular
RSN BVP
,--A--..~
6 :-:- .:'
,"r- .; ..• :;:: _ "'. :. n
'jl'~
cardíaca. Como a inervação colinérgica é muito mais rica nos átri-
os, essas ações afetam mais a função atrial e nodal atrioventricular
do que a função de Purkinje ou ventricular. Alguns dos efeitos co-
linomiméticos são úteis no tratamento de certas arritmias. Em ní-
veis tóxicos, os digitálicos aumentam a descarga simpática. Esse
efeito não é essencial na toxicidade típica dos cardenolídios, porém
sensibiliza o miocárdio e exagera todos os efeitos tóxicos da droga.
As manifestações cardíacas mais comuns da toxicidade dos gli-
cosídios consistem em ritmo juncional atrioventricular, despolari-
zações ventriculares prematuras, ritmo de bigeminismo e bloqueio
arrioventricular de segundo grau. Entretanto, afirma-se que os di-
gitálicos podem causar praticamente qualquer tipo de arritmia.
B. EFEITOS SOBRE OUTROS ÓRGÃOS
Os glicosídios cardíacos afetam todos os tecidos excitáveis, incluin-
do o músculo liso e o sistema nervoso central. A inibição da Na+/
K+A TPase nesses tecidos despolariza e aumenta a atividade espon-
tânea tanto nos neurônios quanto nas células musculares lisas. O
trato gastrintestinal constitui o local mais comum de toxicidade
digitálica fora do coração. Os efeitos consistem em anorexia, náu-
sea, vômitos e diarréia. A toxicidade pode ser causada, em parte,
por efeitos diretos sobre o trato gastrintestinal, mas também resul-
ta de ações sobre o sistema nervoso central, incluindo a estimula-
ção da zona de gatilho quimiorreceptora.
RSN BVP Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluem comumente
,--A--..~
uma estimulação vagal e da zona quimiorreceptora. Com menos
freqüência, observa-se a ocorrência de desorientação e alucinações
- particularmente em indivíduos idosos - bem como distúrbios

~tifi~
V'~'"
visuais. Este último efeito pode incluir aberrações na percepção das

.~
ít,HRti".···
1:'
~:c ~STJr:.cfF~~
•. ~.
cores. Em certas ocasiões, verifica-se a ocorrência de agitação e até
mesmo convulsões em pacientes em uso de digitálicos.
A ginecomastia constitui um raro efeito relatado em homens
tratados com digitálicos; não se sabe ao certo se esse efeito repre-
Fig. 13.5 Registro eletrocardiográfico mostrando o bigeminismo
senta uma ação estrogênica periférica desses fármacos esteróides ou
induzido por digitálicos. Os complexos marcados com RSNsão ba-
timentos em ritmo sinusal normal; verifica-se a presença de uma uma manifestação da estimulação hipotalâmica.
onda T invertida e depressão do segmento ST. Os complexos indi-
cados por BVPsão batimentos ventriculares prematuros e constitu- C. INTERAÇÕES COM O POTÁSSIO, O CÁLCIO E O
em as manifestações eletrocardiográficas de despolarizações evo- MAGNÉSIO
cadas por pós-potenciais oscilatórios tardios, como mostra a Figura
13.4. (Modificado e reproduzido, com permissão, de Goldman MJ: Princi- O potássio e os digitálicos interagem de duas maneiras. Em primeiro
pies of Clinical Electrocardiography, 12.' ed. Lange, 1986.) lugar, inibem a ligação um do outro à Na +/K+ A TPase; por conse-
 FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA
guinte, a hipercalemia reduz as ações de inibição dos glicosídios
cardíacos da enzima, enquanto a hipocalemia facilita essas ações.
Em segundo lugar, a automaticidade cardíaca normal é inibida pela
hipercalemia (ver Capo 14). Por conseguinte, o aumento modera-
do do K+ extracelular reduz os efeitos dos digitálicos, particular-
mente os efeitos tóxicos.
O íon de cálcio facilita as ações tóxicas dos glicosídios cardíacos
ao acelerar a sobrecarga das reservas intracelulares de cálcio, que
parece ser responsável pela automaticidade anormal induzida pelos
digitálicos. Por conseguinte, a hipercalcemia aumenta o risco de
arritmia induzida por digitálicos. Os efeitos do íon de magnésio
parecem ser opostos aos do cálcio. Assim, a hipomagnesemia repre-
senta um fator de risco para as arritmias. Essas interações exigem
cuidadosa avaliação dos eletrólitos séricos em pacientes com arrit-
mias induzidas por digitálicos.
OUTROS FÁRMACOS INOTRÓPICOS
POSITIVOS UTILIZADOS NA
INSUFICIÊNCIA CARDíACA
As drogas que inibem as fosfodiesterases - a família de enzimas
que inativam o cAMP e o cGMP - são utilizadas, há muito tem-
po, na terapia da insuficiência cardíaca. Apesar de exercerem efei-
tos inotrópicos positivos, a maior parte de seu benefício parece
derivar da vasodilatação, conforme discutido adiante. Os inibido-
res das fosfodiesterases foram intensivamente estudados durante
várias décadas com resultados mistos. As bipiridinas, inarinona e
milrinona, são as mais bem-sucedidas dessas drogas até o momen-
to, embora sua utilidade seja muito limitada. O levosimendam, uma
droga em fase de investigação que sensibiliza o sistema da troponi-
na ao cálcio, também parece inibir a fosfodiesterase e causar algu-
ma vasodilatação além de seus efeitos inotrópicos. Alguns estudos
clínicos preliminares sugerem que essa droga pode ser útil em paci-
entes com insuficiência cardíaca (Follath, et ai., 2002). Foi também
utilizado um grupo de estimulantes dos receptores l3-adrenérgicos
como substitutos dos digitálicos; todavia, esses fármacos podem
aumentar a mortalidade (ver adiante).
BIPIRIDINAS
A inamrinona (antigamente denominada amrinona) e a milrinona
são compostos de bipiridina, que inibem a fosfodiesterase. São ati-
vas por via oral, bem como por via parenteral, porém são apenas
disponíveis em formas parenterais. Apresentam meias-vidas de eli-
minação de 3-6 horas, com excreção de 10-40% da dose na urina.
Farmacodinâmica
As bipiridinas aumentam a contralidade do miocárdio ao aumen-
tar o influxo de cálcio no coração durante o potencial de ação; além
disso, podem alterar os movimentos intracelulares do cálcio ao in-
fluenciar o retículo sarcoplasmático. Exercem também efeito vaso-
dilatado r significativo. Esses fármacos são relativamente seletivos
para a isozima 3 da fosfodiesterase, uma forma encontrada no
músculo cardíaco e músculo liso. A inibição dessa isozima resulta
em elevação do nível de cAMP e aumento da contratilidade e vaso-
dilatação, conforme assinalado anteriormente.
A toxicidade da inamrinona consiste em náusea e vômitos; foi
relatada a ocorrência de arritmias, trombocitopenia e alterações das
enzimas hepáticas numa percentagem significativa de pacientes. Esse
fármaco foi retirado do mercado em alguns países. A milrinona
/ 175
parece ter menos tendência a produzir mielotoxicidade e hepatoto-
xicidade do que a inamrinona, porém causa arritmias. Na atualida-
de, a inamrinona e a milrinona são apenas administradas por via
intravenosa e exclusivamente para a insuficiência cardíaca aguda ou
na exacerbação da insuficiência cardíaca crônica.
ESTIMULANTES DOS RECEPTORES
BETA-ADRENÉRGICOS
A farmacologia geral desses agentes é discutida no Capo 9. A dobu-
tamina é o agonista 131seletivo que tem sido mais largamente utili-
zado em pacientes com insuficiência cardíaca. Esse fármaco produz
aumento do débito cardíaco, juntamente com redução da pressão
de enchimento ventricular. Foi relatada a ocorrência de alguma
taquicardia e aumento do consumo de oxigênio do miocárdio. Deve-
se considerar o potencial de produção de angina ou arritmias em
pacientes com coronariopatia, bem como a ocorrência de taquifila-
xia que acompanha o uso de qualquer l3-estimulante. A infusão
intermitente de dobutamina pode beneficiar alguns pacientes com
insuficiência cardíaca crônica.
A dopamina também tem sido utilizada na insuficiência cardía-
ca aguda e pode ser particularmente útil se houver necessidade de
se elevar a pressão arterial.
FÁRMACOS SEM EFEITOS
INOTRÓPICOS POSITIVOS
UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA
CARDíACA
Os fármacos mais comumente utilizados na insuficiência cardíaca
crônica consistem em diuréticos, inibidores da ECA, antagonistas
dos receptores de angiotensina e l3-bloqueadores (Quadro 13.1).
Na insuficiência aguda, os diuréticos e os vasodilatadores desem-
penham importante papel.
DIURÉTICOS
Os diuréticos são discutidos de modo pormenorizado no Capo 15.
Seu principal mecanismo de ação na insuficiência cardíaca consiste
em reduzir a pressão venosa e a pré-carga ventricular. Essas redu-
ções têm dois efeitos úteis: diminuição do edema e seus sintomas e
redução do tamanho cardíaco, levando a melhor eficiência da bom-
ba. A espironolactona, o diurético antagonista da aldosterona (ver
Capo 15), tem o benefício adicional de diminuir tanto a morbida-
de quanto a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca
grave que também estão recebendo inibidores da ECA ou outra
terapia convencional. Um possível mecanismo para explicar esse
benefício reside nas evidências cumulativas de que a aldosterona
também pode causar fibrose miocárdica e vascular e disfunção dos
barorreceptores, além de seus efeitos renais.
INIBI DORES DA ENZIMA CONVERSORA DE
ANGIOTENSINA, ANTAGONISTAS DOS
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA E
FÁRMACOS RELACIONADOS
Os inibidores da ECA, como o captapril, são apresentados no Capo
11 e novamente discutidos no Capo 17. Essas drogas versáteis di-
minuem a resistência periférica e, portanto, reduzem a pós-carga;
além disso, diminuem a retenção de sal e de água (ao reduzir a se-
176 / FARMACOLOGIA

creção de aldosterona) e, dessa maneira, diminuem a pré-carga. A BLOQUEADORES DOS RECEPTORES

redução nos níveis teciduais de angiotensina também diminui a
atividade simpática, provavelmente através de uma redução dos
efeitos pré-sinápticos da angiotensina sobre a liberação de noradre-
nalina. Por fim, esses fármacos reduzem a remodelagem a longo
prazo do coração e dos vasos - um efeito que pode ser responsável
pela redução observada na taxa de mortalidade e morbidade (ver
Farmacologia Clínica).
Os bloqueadores dos receptores ATJ de angiotensina, como o
losartan (ver Caps. 11 e 17), parecem exercer efeitos benéficos se-
melhantes, porém mais limitados, e os estudos clínicos desses fár-
macos prosseguem em pacientes com insuficiência cardíaca.
Recentemente, foi introduzida em estudos clínicos uma nova
classe de fármacos que inibem tanto a ECA quanto a endopeptida-
se neutra, uma enzima que inativa a bradicinina e o peptídio na-
triurético (ver adiante). O omapatrilat é o primeiro desses fárma-
cos, e, em estudos iniciais, foi constatado que ele aumenta a tolec
rância ao exercício físico e diminui tanto a morbidade quanto a
mortalidade. Infelizmente, está associado a uma incidência signifi-
cativa de angioedema.
V ASODILA TADORES
Os vasodilatadores mostram-se eficazes na insuficiência cardíaca
aguda, visto que produzem uma redução na pré-carga (através de
venodilatação), na pós-carga (através de dilatação arteriolar) ou em
ambas. Algumas evidências sugerem que o uso a longo prazo da
hidralazina e do dinitrato de isossorbida também pode diminuir a
remodelagem lesiva do coração.
Recentemente, uma forma sintética do peptídio endógeno, o
peptídio natriurético cerebral (BNP, brain natriuretic peptide),
foi aprovada para uso com o nome de nesiritida na insuficiência
cardíaca aguda. Esse produto recombinante aumenta o cGMP nas
células musculares lisas e reduz efetivamente o tônus arteriolar e
venoso em preparações experimentais. Além disso, provoca diu-
rese. O pepfídio, que apresenta meia-vida curta de cerca de 18 mi-
nutos, é administrado em dose intravenosa "em bolo", seguida de
infusão contínua. O efeito adverso mais comum consiste em hi-
potensão excessiva. Foi sugerida a determinação do BNP endóge-
no como teste diagnóstico, devido a uma elevação das concentra-
ções plasmáticas na maioria dos pacientes com insuficiência car-
díaca.
O bosentan, um inibido r competitivo da endotelina ativo por
via oral (ver Capo 17) mostrou ter alguns benefícios em modelos
de insuficiência cardíaca em animais de laboratório; todavia, os
resultados de estudos clínicos em seres humanos não foram notá-
veis. Esse fármaco foi aprovado para uso na hipertensão pulmo-
nar (ver Capo 11). Possui efeitos teratogênicos e hepatotóxicos
significativos.
BETA-ADRENÉRG ICOS
A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca crônica respon-
de favoravelmente a alguns l3-bloqueadores, embora esses fárma-
cos possam precipitar descompensação aguda da função cardíaca
(Cap. 10). Os estudos realizados com bisoprolol, carvedilol e me-
toprolol mostraram uma redução da taxa de mortalidade em paci-
entes com insuficiência cardíaca grave estável; todavia, esse efeito
não foi observado com outro I?>-bloqueador,o bucindolol. Ainda
não temos uma compreensão abrangente das ações benéficas do
bloqueio-I?>;todavia, os mecanismos sugeridos incluem a atenua-
ção dos efeitos adversos de concentrações elevadas de catecolami-
nas (incluindo apoptose), a supra-regulação dos receptores-I?>,a
diminuição da freqüência cardíaca e a redução da remodelagem
através da inibição da atividade mitogênica das catecolaminas.
11.FARMACOLOGIA CLíNICA
DAS DROGAS UTILIZADAS NA
INSUFICIÊNCIA CARDíACA
No passado, a prescrição de um diurético mais um digitálico era
quase automática em todos os casos de insuficiência cardíaca crô-
nica, e raramente se considerava o uso de outros fármacos. Na atu-
alidade, os diuréticos ainda são considerados terapia de primeira
linha, enquanto os digitálicos são habitualmente reservados para
pacientes que não respondem adequadamente a diuréticos, inibi-
dores da ECA e l3-bloqueadores (Quadro 13.1).
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA
CARDíACA CRÔNICA
As principais etapas no tratamento de pacientes com insuficiência
cardíaca crônica estão resumidas no Quadro 13.4. A redução do
trabalho cardíaco mostra-se útil na maioria dos casos. Pode ser obtida
através da redução da atividade e do peso corporal e - particular-
mente importante - controle da hipertensão.
REMOÇÃO DO SÓDIO
A remoção do sódio constitui a etapa seguinte mais importante -
através de restrição dietética de sal ou uso de diurético - particu-
larmente na presença de edema. Na insuficiência leve, é razoável
iniciar um diurético tiazídico, que é substituído por agentes mais

Quadro 13.4 Etapas no tratamento da insuficiência cardíaca crônica

1. Reduzir a carga de trabalho do coração

a. Limitar o nível de atividade
b. Reduzir o peso corporal
c. Controlar a hipertensão
2. Restringir o sódio
3. Restringir a água (raramente necessário)
4. Administrar diuréticos
5. Administrar inibidor da ECA ou bloqueador do receptor de angiotensina
6. Administrar digitálicos na presença de disfunção sistólica com terceira bulha cardíaca ou fibrilação atrial
7. Administrar i3-bloqueadores a pacientes com insuficiência cardíaca estável da classe li-IV
8. Administrar vasodilatadores
 FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA
potentes, se houvet necessidade. A petda de sódio provoca perda
secundária de potássio, que é particularmente perigosa se o pacien-
te estiver em uso de digitálicos. A hipocalemia pode ser rratada atra-
vés de suplementação de potássio ou adição de um diurético pou-
pador de potássio, como a espironolactona. Conforme assinalado
anteriormente, a espironolactona provavelmente deveria ser consi-
derada para todos os pacientes portadores de insuficiência cardíaca
moderada ou grave, visto que essa droga parece reduzir tanto a
morbidade quanto a mortalidade.
INIBIDORES DA ECA E BLOQUEADORES
DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
Os inibidores da ECA devem ser os primeiros fármacos adminis-
trados a pacientes com disfunção ventricular esquerda, porém sem
edema. Vários estudos de grande porte compararam os inibidores
da ECA com a digoxina ou com outras terapias tradicionais para a
insuficiência cardíaca crônica. Os resultados obtidos mostram cla-
ramente que os inibidores da ECA são superiores tanto ao placebo
quanto a outros vasodilatadores, devendo o seu uso ser considera-
do, juntamente com os diuréticos, como terapia de primeira linha
para a insuficiência crônica. Todavia, os inibidores da ECA não
podem substituir a digoxina em pacientes que fazem uso dessa dro-
ga, visto que os pacientes deterioram quando se retira o glicosídio
cardíaco durante a terapia com inibidores da ECA.
Outros estudos sugerem que os inibidores da ECA são também
valiosos para pacientes assintomáticos com disfunção ventricular.
Ao reduzir a pré-carga e a pós-carga, esses fármacos parecem dimi-
nuir a velocidade da dilaração ventricular e, portanto, retardar o
início da insuficiência cardíaca clínica. Por conseguinte, os inibi-
dores da ECA são benéficos em todos os subgrupos de pacientes,
desde os assintomáticos aré os que apresentam insuficiência grave.
Parece que todos os inibidores da ECA avaliados até o momen-
to possuem efeitos benéficos em pacientes com insuficiência cardí-
aca crônica. Estudos recentes documentaram esses efeitos benéfi-
cos com o enalapril, captopril, lisinopril, quinapril e ramipri!. Por
conseguinte, esse benefício parece representar um efeito da classe
como um todo.
Os antagonistas dos receptores de angiotensina II (p. ex., 10-
sartan, valsartan) produzem efeitos hemo dinâmicos benéficos, que
se assemelham aos dos inibi dores da ECA. Todavia, estudos clí-
nicos de grande porte sugerem que os bloqueadores dos recepto-
res de angiotensina só devem ser utilizados em pacientes com in-
tolerância aos inibidores da ECA (geralmente, devido à ocorrên-
cia de tosse).
VASODILATADORES
As drogas vasodilatadoras podem ser divididas em dilaradoras arte-
rio lares selerivas, dilatadoras venosas e drogas com efeitos vasodila-
tadores não-seletivos. Nesse contexto, os inibidores da ECA podem
ser considerados dilatadores arteriolares e venosos não-seletivos. A
escolha do fármaco deve basear-se nos sinais e sintomas do pacien-
te, bem como nas medidas hemodinâmicas. Assim, em pacientes
com altas pressões de enchimento, nos quais a dispnéia constitui o
principal sintoma, os dilatadores venosos, como os nitratos de ação
prolongada, terão mais utilidade para reduzir as pressões de enchi-
mento e os sintomas de congestão pulmonar. Para pacientes nos
quais a fadiga causada pelo baixo débito ventricular esquerdo cons-
titui um sintoma primário, a administração de um dilatador arteri-
olar, como a hidralazina, pode ser útil para aumentar o débito car-
díaco. Na maioria dos pacientes com insuficiência crônica grave que
respondem inadequadamente a outras formas de terapia, o proble-
/ 177
ma geralmente envolve tanto a elevação da pressão de enchimento
quanto a redução do débito cardíaco. Nessas circunstâncias, é ne-
cessária a dilatação tanto das arteríolas quanto das veias. Em um
estudo clínico, a terapia associada com hidralazina (dilatação arte-
riolar) e dinitrato de isossorbida (dilatação venosa) prolongou mais
a vida do que o placebo em pacientes que já faziam uso de digitáli-
cos e diuréticos.
BETA-BLOQUEADORES E BLOQUEADORES
DOS CANAIS DE CÁLCIO
Muitos estudos clínicos avaliaram o potencial da terapia com
~-bloqueadores de pacientes com insuficiência cardíaca. A base ra-
cional deriva da hipótese de que a taquicardia excessiva e os efeitos
adversos dos níveis elevados de catecolaminas sobre o coração con-
tribuem para a evolução deteriorante de pacientes com insuficiên-
cia cardíaca. Todavia, essa forma de terapia deve ser iniciada com
muita cautela, em baixas doses, visto que o bloqueio agudo dos efei-
tos de suporte das catecolaminas pode agravar a insuficiência car-
díaca. Podem ser necessários vários meses de terapia para se obser-
var uma melhora; em geral, essa melhora consiste em leve elevação
da fração de ejeção, redução da freqüência cardíaca e diminuição
dos sintomas. Conforme assinalado anteriormente, foi constatado
que o bisoprol, carvedilol e o metoprolol reduzem a mortalidade.
Os fármacos bloqueadores dos canais de cálcio não parecem
desempenhar qualquer papel no tratamento de pacientes com in-
suficiência cardíaca. Seus efeitos depressores sobre o coração podem
agravar a insuficiência cardíaca.
DIGITÁLlCOS
A digo xi na é indicada para pacientes com insuficiência cardíaca e
fibrilação atria!. Além disso, é extremamente útil para pacientes
com dilatação cardíaca e terceira bulha cardíaca. Em geral, é ad-
ministrada após inibidores da ECA. Apenas cerca de 50% dos
pacientes com ritmo sinusal normal (em geral, os que apresentam
disfunção sistólica documentada) apresentam alívio documentá-
vel da insuficiência cardíaca com digitálicos. São obtidos melho-
res resultados em pacientes com fibrilação atria!. Se for tomada a
decisão de utilizar um glicosídio cardíaco, a digoxina é o fármaco
escolhido na grande maioria dos casos (e o único disponível nos
Estados Unidos). Quando os sintomas são leves, o método lento
(digitalização) (Quadro 13.3) é mais seguro e tão eficaz quanto o
método rápido.
Pode ser difícil determinar o nível ótimo do efeito digitálico. Em
pacientes com fibrilação atrial, a redução da freqüência ventricular
constitui a melhor medida dos efeitos dos glicosídios. Em pacien-
tes com ritmo sinusal normal, a melhora sintomática e a redução
do tamanho do coração, da freqüência cardíaca durante o exercí-
cio, da pressão venosa ou do edema podem indicar níveis ótimos
do fármaco no miocárdio. Infelizmente, podem surgir efeitos tóxi-
cos antes da detecção dos parâmetros de avaliação terapêutica. Se a
digitalização for lenta, a simples omissão de uma dose e a redução
da dose de manutenção à metade freqüentemente levam o paciente
a uma faixa estreita entre concentrações subótimas e tóxicas. A de-
terminação dos níveis plasmáticos de digoxina mostra-se útil em
pacientes que parecem s~r inusitadamente resistentes ou sensíveis;
um nível de 1,1 ng/mL ou menos mostra-se apropriado.
Por terem um efeito inotrópico positivo moderado, porém per-
sistente, os digitálicos podem, teoricamente, reverter os sinais e
sintomas da insuficiência cardíaca. Num paciente adequadamen-
te selecionado, os digitálicos aumentam o trabalho sistólico e o
débito cardíaco. O aumento do débito (e, possivelmente, uma ação
 178 / FARMACOLOGIA
direta, reajustando a sensibilidade dos barorreceptores) elimina os
estímulos que desencadeiam uma descarga simpática aumentada
e tanto a freqüência cardíaca quanto o tônus vascular diminuem.
Com a redução da tensão da fibra no final da diástole (em conse-
qüência do aumento da ejeção sistólica e diminuição da pressão
de enchimento), o tamanho do coração e as demandas de oxigê-
nio diminuem. Por fim, o aumento do fluxo sangüíneo renal
melhora a filtração glomerular e reduz a reabsorção de sódio esti-
mulada pela aldosterona. Por conseguinte, o líquido do edema
pode ser excretado, reduzindo ainda mais a pré-carga ventricular
e o risco de edema pulmonar. Embora os digitálicos tenham um
efeito neutro sobre a taxa de mortalidade (Digitalis lnvestigation
Group, 1997), eles reduziram tanto a hospitalização quanto a
mortalidade da insuficiência cardíaca progressiva, ao custo de um
aumento na ocorrência de morte súbita. É importante assinalar
que houve redução da taxa de mortalidade em pacientes com con-
centrações séricas de digoxina de 1 ng/mL ou menos, enquanto
foi constatado um aumento naqueles que apresentaram níveis
superiores a 1,5 ng/ mL.
Administração e Posologia
Um tratamento a longo prazo com digoxina exige cuidadosa aten-
ção para a farmacocinética, devido à sua meia-vida prolongada. De
acordo com as regras estabelecidas no Capo 3, são necessárias 3 a 4
meias-vidas para atingir-se uma carga corporal total em estado de
equilíbrio dinâmico, quando o fármaco é administrado em taxa
constante, isto é, cerca de uma semana para a digoxina. O Quadro
13.5 fornece as doses típicas utilizadas em adulto. Dispõe-se de uma
preparação parenteral de digoxina, que não é utilizada para obter
um início mais rápido dos efeitos, visto que o tempo levado para
alcançar o efeito máximo é determinado principalmente por altera-
ções iônicas dependentes do tempo no tecido. Por conseguinte, a
reparação parenteral só é apropriada para pacientes que não podem
tomar medicamentos por via oral.
Interações
Os pacientes correm risco de desenvolver graves arritmias cardía-
cas induzidas por digitálicos se houver desenvolvimento de hipo-
calemia, como no caso da terapia com diuréticos ou de diarréia.
Além disso, os pacientes em uso de digoxina correm risco ao re-
ceberem quinidina, um fármaco que desloca digoxina dos sítios
de ligação nos tecidos (efeito secundário) e diminui a depuração
renal da digoxina (efeito principal). O nível plasmático do glico-
sídio pode duplicar dentro de poucos dias após o início da terapia
com quinidina, podendo surgir efeitos tóxicos. Conforme assina-
lado anteriormente, os antibióticos que alteram a flora gastrintes-
tinal podem aumentar a biodisponibilidade da digoxina em cerca
de 10% dos pacientes. Por fim, os agentes que liberam cate cola-
minas podem sensibilizar o miocárdio a arritmias induzidas por
digitálicos.
Outros Usos Clínicos dos Digitálicos
Os digitálicos mostram-se úteis no tratamento das arritmias atriais,
em virtude de seus efeitos parassimpaticomiméticos cardiosseleti-
vos. No flutteratrial, o efeito depressor desses fármacos sobre a con-
dução atrioventricular ajuda a controlar uma freqüência ventricu-
lar excessivamente alta. Os efeitos desses fármacos sobre a muscu-
latura atrial pode converter o flutterem fibrilação, com diminuição
ainda maior da freqüência ventricular. Na fibrilação atrial, a mes-
tna ação vasomimética ajuda a controlar a freqüência ventricular,
Quadro 13.5 Uso clínico da digoxina'
Digoxina
Concentração plasmática terapêutica 0,5-1,5 ng/mL
Concentração plasmática tóxica > 2 ng/mL
Dose diária (dose de ataque lenta ou de 0,25 (0,125-0,5) mg
manutenção)
Dose de digitalização rápida 0,5-0,75 mg a cada 8
(raramente utilizada) horas para três doses
1 Essesvalores são apropriados para adultos com funções renal e hepática normais.
melhorando, assim, o enchimento ventricular e aumentando o dé-
bito cardíaco. Os digitálicos também têm sido utilizados no con-
trole da taquicardia atrial paroxística e do nó atrioventricular. Na
atualidade, prefere-se o uso de bloqueadores dos canais de cálcio e
da adenosina para essa aplicação.
Os digitálicos devem ser evitados na terapia das arritmias asso-
ciadas à síndrome de Wolff-Parkinson-White, visto que aumentam
a probabilidade de condução de impulsos atriais arrítmicos através
da via atrioventricular alternativa de condução rápida. Seu uso é
explicitamente contra-indicado para pacientes com síndrome de
Wolff-Parkinson-White e fibrilação atrial (ver Capo 14).
Toxicidade
A despeito de seus riscos reconhecidos, os digitálicos são intensa-
mente utilizados e é comum a ocorrência de toxicidade. A terapia
da toxicidade, que se manifesta na forma de alterações visuais ou
distúrbios gastrintestinais, geralmente não exige mais do que a re-
dução da dose do fármaco. Se houver arritmia cardíaca passível de
ser definitivamente atribuída ao digitálico, pode ser necessária uma
terapia mais vigorosa. Os níveis séricosdo digitálico e de potássio e
o ECG devem ser monitorizados durante a terapia para toxicidade
digitálica significativa. O estado dos eletrólitos deve ser corrigido
se estiver anormal (ver anteriormente). Para pacientes que não res-
pondem prontamente (dentro de uma a duas meias-vidas) é neces-
sário avaliar os níveis de cálcio e de magnésio, bem como de potás-
sio. Em caso de despolarizações ventriculares prematuras ocasionais
ou breves episódios de bigeminismo, a suplementação de potássio
oral e a retirada do glicosídio podem ser suficientes. Se a arritmia
for mais grave, pode ser necessária a administração de potássio pa-
renteral e agentes antiarrítmicos. A lidocaína é o fármaco preferido
entre os agentes antiarrítmicos disponíveis.
Na intoxicação digitálica grave (que habitualmente envolve cri-
anças de pouca idade ou superdosagem suicida), o nível sérico de
potássio já está elevado no momento do diagnóstico (devido à per-
da de potássio do compartimento intracelular do músculo esque-
lético e de outros tecidos). Além disso, a automaticidade está habi-
tualmente deprimida e a administração de agentes antiarrítmicos
nesse contexto pode levar a uma parada cardíaca. O melhor trata-
mento para esses pacientes consiste na inserção de um cateter mar-
ca-passo cardíaco temporário e na administração de anticorpos
antidigitálicos (fab imune antidigoxina). Esses anticorpos são pro-
duzidos em carneiros; embora sejam formados contra a digoxina,
reconhecem também a digitoxina e outros glicosídios cardíacos de
muitas outras plantas. São extremamente úteis para reverter a into-
xicação grave causada pela maioria dos glicosídios.
As arritmias induzidas por digitálicos são freqüentemente agra-
vadas por cardioversão; essa terapia deve ser reservada para a fibri-
lação ventricular, se a arritmia for induzida por glicosídios.
 FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA / 179

Quadro 13.6 Classificação terapêutica dos subgrupos no infarto agudo do miocárdio'

Pressão Pressão de
Arterial Enchimento
Sistólica Ventricular Esquerdo (ndice Cardíaco
Subgrupo (mm Hg) (mm Hg) (Uminlm2) Terapia

1. Hipovolemia < 100 < 10 < 2,5 Reposição de volume

2. Congestão pulmonar 100-150 > 20 > 2,5 Diuréticos

3. Vasodilatação periférica < 100 10-20 > 2,5 Nenhuma, ou drogas vasoativas

4. Falência da força <100 >20 <2,5 Vasodilatadores, agentes inotrópicos

5. Choque grave < 90 > 20 < 2,0 Drogas vasoativas, agentes

inotrópicos, vasodilatadores,
assistência circulatória

6. Infarto ventricular direito < 100 PEVD> 10 < 2,5 Fornecer uma reposição de volume
PEVE < 15 para a PEVE, fármacos inotrópicos.
Evitar o uso de diuréticos

7. Regurgitação mitral, < 100 > 20 < 2,5 Vasodilatadores, agentes

defeito do septo ventricular inotrópicos, assistência circulatória,
cirurgia

'Os valores numéricos têm por objetivo fornecer uma diretriz geral e não representam pontos terminais absolutos. As pressões arteriais aplicam-se a pacientes anteriormente
normotensos e devem ser ajustadas para cima para pacientes anteriormente hipertensos. (PEVD e PEVE = pressão de enchimento do ventriculo direito e ventriculo esquerdo.)

TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA
CARDíACA AGUDA
Com freqüência, ocorre insuficiência cardíaca aguda em pacientes
com insuficiência crônica. Em geral, esses episódios estão associa-
dos a um aumento do esforço físico, a emoções, excesso de sal na
dieta, não-obediência do paciente ao tratamento clínico ou aumento
das demandas metabólicas em decorrência de febre, anemia ete. O
infarto agudo do miocárdio constitui uma causa particularmente
comum e importante de insuficiência aguda - com ou sem insu-
ficiência crônica.
O melhor tratamento para pacientes com infarto agudo do mi-
ocárdio consiste em revascularização de emergência, com angioplas-
tia coronariana e stent ou um agente trombolítico. Nesses pacien-
tes, pode-se verificar o desenvolvimento de insuficiência aguda até
mesmo com revascularização. Muitos dos sinais e sintomas da in-
suficiência aguda e crônica são idênticos, porém a sua terapia di-
verge, em virtude da necessidade de uma resposta mais rápida e da
freqüência e gravidade relativamente maiores da congestão vascu-
lar pulmonar na forma aguda.
As medidas da pressão arterial, débito cardíaco, índice de traba-
lho sistólico e pressão capilar pulmonar em cunha são particular-
mente úteis em pacientes com infarto agudo do miocárdio e insu-
ficiência cardíaca aguda. Esses pacientes podem ser convenientemen-
te caracterizados com base em três medidas hemodinâmicas: pres-
são arterial, pressão de enchimento ventricular e índice cardíaco.
O Quadro 13.6 apresenta uma dessas classificações, bem como as
terapias que demonstraram ser mais eficazes. Quando a pressão de
enchimento é superior a 15 mm Hg e o índice de trabalho sistólico
é inferior a 20 g_m/m2, a taxa de mortalidade apresenta-se elevada
(Fig. 13.3). Os níveis intermediários dessas duas variáveis indicam
um prognóstico muito mais satisfatório.
 180 / FARMACOLOGIA

__._U oo.n __ un_-_ u __ o. n __ -__ • _ n .!~~~~~~S~~~_~~S.~~~í_~~!~

__ ___..__
.. o o •• _n __ •• n_

(DIURÉTICOS: VER CAp. 15.) BLOQUEADORES DOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

DIGITÁLlCOS Candesartan (Atacand)

Oral: comprimidos de 4, 8, 16, 32 mg
Digoxina (genérico, Lanoxicaps, Lanoxin) Eprosartan (Teveten)
Oral: comp. de 0,125 e 0,25 mg; cáps. de 0,05, 0,1 e 0,2 Oral: comprimidos de 400,800 mg
mg*; elixir com 0,05 mg/mL Irbesartan (Avapro)
Parenteral: injeção com 0,1 e 0,25 mg/mL Oral: comprimidos de 75, 150, 300 mg
Losartan (Cozaar)
ANTICORPO ANTIDIGOXINA
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg
Fab imune (ovino) (Digibind. Digifab) Olmesartan (Benicar)
Oral: comprimidos de 5, 20, 40 mg
Parenteral: 38 ou 40 mg por frasco com 75 mg de pó de
Telmisartan (Micardis)
sorbitolliofilizado para reconstituição e injeção IV. Cada
Oral: comprimidos de 20, 40, 80 mg
frasco liga-se a cerca de 0,5 mg de digoxina ou digitoxina.
Valsartan (Diovan)
SIMPATlCOMIMÉTICOS MAIS USADOS EM INSUFICIÊNCIA CARDíACA CONGESTIVA
Oral: comprimidos de 40, 80, 160, 320 mg
Dobutamina (genérico, Dobutrex)
BETA-BLOQUEADORES QUE APRESENTAM REDuçÃO DA TAXA DE MORTALIDADE
Parenteral: 12,5 mg/mL para infusão IV NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA
Dopamina (genérico, Intropin)
Bisoprolol (Zebeta, uso não-indicado)
Parenteral: 40, 80 e 160 mg/mL para injeção IV; 80, 160,
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
320 mg/mL em soro glicosado a 5% para infusão IV
Carvedilol (Coreg)
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA PARA USO NA
Oral: comprimidos de 3,125,6,25,12,5,25 mg
INSUFICIÊNCIA CARDíACA CONGESTIVA
Metoprolol (Lopressor, Toprol XL)
Oral: comprimidos de 50, 100 mg; comprimidos de
Captopril (genérico, Capoten) liberação prolongada de 25, 50, 100, 200 mg
Oral: comp. de 12,5, 25, 50 e 100 mg Parenteral: 1 mg/mL para injeção IV
Enalapril (Vasotec, Vasotec IV)
Oral: comp. de 2,5,5,10 e 20 mg OUTROS FÁRMACOS
Parenteral: 1,25 mg de enalaprilato/mL Bosentan (Tracleer)
Fosinopril (Monopril)
Oral: comprimidos de 62,5, 125 mg
Oral: comp. de 10, 20 e 40 mg Inamrinona
Lisinopril (Privinil, Zestril)
Parenteral: 5 mg/mL para injeção IV
Oral: comp. de 2,5, 5, 10, 20 e 40 mg Milrinona (genérico, Primacor)
Quinapril (Accupril)
Parenteral: 1 mg/mL para injeção IV; 200 f.lg/mL pré-
Oral: comp. de 5, 10, 20 e 40 mg
Ramipril (Altace) misturados para infusão IV
Nesiritida (Natrecor)
Oral: cáps. de 1,25, 2,5, 5 e 10 mg
Trandolapril (Mavik) Parenteral: 1,58 mg para injeção IV na forma de pó
Oral: comp. de 1, 2 e 5 mg

*As cápsulas de digoxina (Lanoxicaps) apresentam maior biodisponibilidade do que os comprimidos de digoxina.

REFERÊNCIAS FISIOPA TOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDíACA

FARMACOLOGIA BÁSICA Ferguson DW: Digiralis and neurohormonal abnormaliries in heart

failure and implicarions for therapy. Am J Cardiol
1992;69:24G.
Karz AM: Effecrs of digiralis on cel! biochemimy: Sodium pump
inhibirion. J Am Col! CardioI1985;5(Suppl A): 16A. Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart
Kel!y RA, Smirh TW: Recognirion and managemem of digiralis tox- failure. N Engl J Med 1999;341:577.
iciry. Am J Cardiol 1992;69: 108G. Torre-Amione G: Tumor necrosis facror-a. and rumor necrosis fac-
Lindenbaum J er al: Inactivarion of digoxin by rhe gur Rora: Rever- ror receprors in the failing human heat[. Circularion
sal by amibioric rherapy. N Engl J Med 1981;305:789. 1996;93:704.

Posr SR, Hammond HK, lnsel PA: ~-Adrenergic receptors and

receptor signaling in heart failure. Annu Rev Pharmacol Toxi-
col 1999;39:343. INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO

Wenger TL er ai: Trearmenr of 63 severely digiralis-toxic patiems
wirh digoxin-specific anribody fragmenrs. J Am Col! Cardiol
1985;5(Suppl A): 118A.
Zimmermann N er al: Posirive inorropic effecrs of rhe calcium sen-
sirizer CGP 48506 in guinea pig myocardium. J Pharmacol
Exp Ther 1996;277: 1572.
Hennekens CH er ai: Adjuncrive drug rherapy of acure myocardial
infarcrion: Evidence from c1inical rrials. N Engl J Med
1996;335: 1660.
Ryan TJ er ai: 1999 Updare ACC/AHA Gllidelines for the manage-
mem of aCllre myocardial infarcrion. Circlllarion 1999; 100:
]016.
 FÁRMACOS UTILIZADOS NA INSUFICIÊNCIA CARDíACA
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA
Cohn J er aloA randomized rrial of rhe angiorensin recepror blocker
valsarran in heart failure. N Engl J Med 2002;345: 1667.
CONSENSUS Trial Study Group: Effecrs of enalapril on mortaliry
in severe congesrive heart failure. N Engl J Med 1987;316:
1429.
Digiralis lnvesrigarion Group: The effecr of digoxin on mortaliry
and morbidiry in parienrs wirh heart failure. N Engl J Med
1997;336:525.
Follarh F er aI: Efficacy and safery of inrravenous levosimendan
compared wirh doburamine in severe low-ourpur heart failure
(rhe LIDO srudy): a randomized double-blind rria!. Lancer
2002;360: 196.
Fonarow GC er aloEffecr of direcr vasodilarion wirh hydralazine ver-
sus angiorensin-converting enzyme inhibirion wirh captopril
on mortaliry in advanced heart failure: The Hy-C Tria!. J Am
Coll CardioI1992;] 9:842.
Foody JM. Fartell MH, Krumholrz H: Bera blocker rherapy in heart
failure. JAMA 2002;287:883.
Francis GS. McDonald KM, Cohn JN: Neurohumoral activarion in
preclinical heart failure: Remodeling and rhe porenrial for
inrervenrion. Circularion ] 993; 87(Suppl IV):IV-90.
Garg R, Yusuf S: Overview of randomized rrials of angiorensin-con-
verting enzyme inhibitors on mortaliry and morbidiry in
parienrs wirh hearr failure. JAMA ] 995;273: 1450.
Goodley E: Newer drug rherapy for congesrive heart failure. Arch
Inrern Med ]999;] 59: 1177.
/ 181
Klein L er aI: Pharmacologic rherapy for parienrs wirh chronic heart
failure and reduced systolic funcrion: review of rrials and prac-
rica! considerarions. Am J Cardiol 2003;91 (Supple 9A): 18F.
Mann DL er alo New rherapeurics for chronic heart failure. Annu
Rev Med 2002;53:59.
Newton GE. Parker JD: Acure effecrs of ~l-selecrive and nonselec-
rive ~-adrenergic receptor blockade on cardiac symparheric
acriviry in congesrive heart failure. Circularion 1996;94:353.
Packer M er ali The effecr of carvedilol on morbidiry and mortaliry
in parienrs wirh chronic heart failure. N Engl J Med 1996;
334:334.
Pitt B er ali The effecr of spironolactone on morbidiry and morraliry
in parienrs wirh severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:
709.
Pitt B er alo Effecr oflosartan compared to captopril on mortaliry in
parienrs wirh symptomaric heart failure: randomized rrial-
The Losartan Heart Failure Survival Srudy, Elire 11. Lancer
2000;355: 1582.
Pitt B er ali Randomized rrial oflosartan versus captopril in parienrs
over 65 wirh heart failure. (Evaluation of Losartan in rhe
Elderly Srudy. ELITE.) Lancer 1997;349:747.
Srevenson WG er alo Improving survival for parienrs wirh advanced
heart failure: A srudy of 737 consecurive parienrs. J Am ColI
CardioI1995;26:1417.
 Fármacos Utilizados nas Arritmias
Cardíacas
Joseph R. Hume, PhO, e Augustus O. Grant, MO, Pho*
As arritmias cardíacas constituem um problema freqüente na prá-
tica clínica e são observadas em até 25% dos pacientes tratados
com digitálicos, 50% dos pacientes anestesiados, e mais de 80%
dos pacientes com infarto agudo do miocárdio. As arritmias po-
dem exigir tratamento, visto que os ritmos excessivamente rápi-
dos, demasiado lentos ou assincrônicos podem reduzir o débito
cardíaco. Algumas arritmias podem precipitar distúrbios do rit-
mo mais graves ou até mesmo letais - p. ex., as despolarizações
ventriculares prematuras precoces podem precipitar fibrilação
ventricular. Nesses pacientes, o uso de fármacos antiarrítmicos
pode salvar a vida. Por outro lado, os riscos associados aos fárma-
cos antiarrítmicos - e, em particular, o fato de que podem preci-
pitararritmias letais em alguns pacientes -levaram a uma reava-
li ação de seus riscos e benefícios relativos. Em geral, o tratamento
das arritmias assintomáticas ou de sintomas mínimos deve ser
evitado por esse motivo.
As arritmias devem ser tratadas com as drogas descritas neste
capítulo e com terapias não-farmacológicas, como marca-passos,
cardioversão, ablação por cateter e cirurgia. Este capítulo descreve
a farmacologia das drogas que suprimem as arritmias através de uma
ação direta sobre a membrana da célula cardíaca. Outras modali-
dades de tratamento são analisadas de modo sucinto.
ELETROFISIOLOGIA DO RITMO
CARDíACO NORMAL
O impulso elétrico que desencadeia uma contração cardíaca nor-
mal origina-se a intervalos regulares no nó sinoatrial (Fig. 14.1),
habitualmente, numa freqüência de 60-100 batimentos por minu-
to. Esse impulso propaga-se rapidamente pelos átrios e penetra no
nó atrioventricular, que normalmente constitui a única via de con-
dução entre os átrios e os ventrículos. A condução através do nó
atrioventricular é lenta e leva cerca de 0,15 s. (Essa demora propor-
ciona o tempo necessário para a propulsão do sangue nos ventrícu-
los pela contração atrial.) A seguir, o impulso propaga-se pelo siste-
ma de His-Purkinje e invade todas as partes dos ventrículos. A ati-
vação ventricular torna-se completa em menos de 0,1 s; por conse-
guinte, a contração de todo o músculo ventricular é sincrônica e
hemodinamicamente eficaz.
As arritmias consistem em despolarizações cardíacas que diftrem da
descrição anterior em um ou mais aspectos, isto é, existe uma anorma-
lidade no local de origem do impulso, na sua fteqüência ou regularida-
de, ou na sua condução.
*Os autores agradecem pelas contribuições dos autores que redigiram a edição pre-
cedente desre capírulo, os Drs. L. Hondeghem e D. Roden.
Base lônica da Atividade Elétrica da
Membrana
O potencial transmembranoso das células cardíacas é determina-
do pelas concentrações de vários íons - principalmente sódio
(Na+), potássio (K+), cálcio (Ca2+) e cloreto (0-) - em ambos
os lados da membrana, e pela permeabilidade da membrana a cada
íon. Esses íons hidrossolúveis são incapazes de sofrer difusão livre
através da membrana celular lipídica em resposta a seus gradien-
tes elétricos e de concentração. Para que ocorra difusão, esses íons
necessitam de canais aquosos (proteínas específicas que formam
poros). Por conseguinte, os íons atravessam as membranas celu-
lares em resposta a seus gradientes, apenas em momentos especí-
ficos do ciclo cardíaco, quando ocorre abertura desses canais iô-
nicos. Os movimentos desses íons produzem correntes que for-
mam a base do potencial de ação cardíaco. Os canais individuais
são relativamente específicos quanto aos íons que passam por eles,
e acredita-se que o fluxo de íons através desses canais seja contro-
lado por "comportas" (constituídas, provavelmente, por cadeias
peprídicas flexíveis ou por barreiras de energia). Cada tipo de ca-
nal tem seu próprio tipo de comporta (acredita-se que os canais
de sódio, de cálcio e alguns canais de potássio tenham, cada um,
dois tipos de comportas), sendo cada tipo aberto ou fechado por
condições transmembranosas específicas de voltagem, iônicas ou
metabólicas.
Em condições de repouso, as células não são, em sua maioria,
acentuadamente permeáveis ao sódio, porém tornam-se muito per-
meáveis no início de cada potencial de ação (ver adiante). De for-
ma semelhante, o cálcio penetra na célula, enquanto o potássio sai
dela a cada potencial de ação. Por conseguinte, a célula deve dispor
de algum mecanismo para manter condições iônicas transmembra-
nosas estáveis ao estabelecer e manter gradientes iônicos. O mais
importante desses mecanismos ativos é a bomba de sódio, Na+/K+
ATPase, descrita no Capo 13. Essa bomba e outros transportadores
ativos de íons contribuem, indiretamente, para o potencial trans-
membranoso, mantendo os gradientes necessários para a difusão
através dos canais. Além disso, algumas bombas e trocadores pro-
duzem um fluxo decorrente efetivo (p. ex., através da troca de três
íons de Na+ por dois íons de K+) e, portanto, são denominados
"eletrogênicos" .
Quando a membrana celular cardíaca torna-se permeável a um
íon específico (i. e., quando os canais seletivos para esse íon estão
abertos), o movimento do íon através da membrana celular é de-
terminado pela lei de Ohm: corrente = voltagem -:- resistência, ou
corrente = voltagem X condutância. A condutância é determina-
da pelas propriedades da proteína específica dos canais iônicos. O
termo voltagem refere-se à diferença entre o verdadeiro potencial
de membrana e o potencial reverso desse íon (o potencial de mem-
brana em que não haverá fluxo de corrente, até mesmo se os canais
 FÁRMACOS UTiliZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 183

Veia cava Nó SA
superior

Átrio

NóAV
I
I
Ultrapassagem
I
I
o ---j-----
I
I Fase
I O
mV I
I I
I 1

~ 17
1

Váivula Purkinje I

tricúspide -100
Potencial de repouso
I
I
I
I

Ventrrculo

Fases do potencial de ação

o: Ascendente
1: Repolarização rápida precoce
2: Piatô
3: Repolarização
4: Diástole
ECG
I
I I I
I I
I I Q S
I I
LpR 1 QT~
200 ms

Fig. 14.1 Representação esquemática do coração e da atividade elétrica cardíaca normal (registros intracelulares a partir das áreas indi-
cadas e do ECG). O nó sinoatrial, o nó atrioventricular e as células de Purkinje apresentam atividade marca-passo (despolarização da fase
4). O ECG constitui a manifestação, na superfície do corpo, das ondas de despolarização e repolarização do coração. A onda P é gerada
pela despolarização atrial; o QRS, pela despolarização do músculo ventricular; e a onda T, pela repolarização ventricular. Por conseguinte,
o intervalo PRé uma medida do tempo de condução do átrio para o ventrículo, e a duração do QRS indica o tempo necessário para a
ativação de todas as células ventriculares (i. e, o tempo de condução intraventricular). O intervalo QT reflete a duração do potencial de
ação ventricular.

estiverem abertos). Por exemplo, no caso do sódio numa célula em que Ce e Ci representam as concentrações extracelulares e intra-
cardíaca em repouso, há um gradiente de concentração significati- celulares, respectivamente, multiplicadas por seus coeficientes de
vo (140 mmol/L de Na+ fora; 10-15 mmol/L de Na+ no interior) atividade. Observe que a elevação do potássio extracelular torna o
e um gradiente elétrico (O mV fora; -90 mV no interior) capazes EK menos negativo. Quando isso ocorre, a membrana se despolari-
de impulsionar o Na+ para dentro das células. O sódio não penetra za até atingir EK• Por conseguinte, a concentração extracelular de
na célula em repouso, visto que os canais de sódio estão fechados; potássio e o canal retificador interno funcionam como os princi-
quando os canais se abrem, o influxo muito grande de íons de Na+ pais fatores que determinam o potencial de membrana da célula
é responsável pela despolarização de fase O. A situação para os íons cardíaca em repouso. As condições necessárias para a aplicação da
de K+ na célula cardíaca em repouso é muito diferente. Neste caso, equação de Nernst são obtidas de modo aproximado no pico da
o gradiente de concentração (140 mmol/L no interior; 4 mmol/L ultrapassagem e durante o repouso na maioria das células cardíacas
fora) forçaria o íon para fora da célula, enquanto o gradiente elétri- não-marca-passo. Se a permeabilidade ao potássio e ao sódio for
co o forçaria para dentro, isto é, o gradiente interno está em equi- significativa, a equação de N ernst não constitui um bom indicador
líbrio com o gradiente externo. Com efeito, certos canais de potás- de potencial de membrana; todavia, pode-se utilizar a equação de
sio (canais "retificadores internamente dirigidos") estão abertos na Goldman- Hodgkin- Katz.
célula em repouso; entretanto, ocorre pouco fluxo de corrente através
deles, devido a esse equilíbrio. O equilíbrio ou potencial reverso
para íons é determinado pela equação de Nernst: Emem = 61 x 109 ( PK x
PK X K.
K. ++PPNaxX Na.
.Na Na.)
I

Nas células marca-passo (quer normal ou ectópico), ocorre des-

polarização espontânea (o potencial marca-passo) durante a diás-
184 / FARMACOLOGIA

EFEITOS DO POTÁSSIO

Os efeitos das alterações dos níveis séricos de potássio sobre a
duração do potencial de ação cardíaco, a freqüência do marca-
passo e as arritmias podem ser um tanto paradoxais se as altera-
ções forem previstas baseando-se apenas em mudanças no gra-
diente elétrico do potássio. Todavia, no coração, as alterações
na concentração sérica de potássio exercem um efeito adicional,
alterando a condutância do potássio (o aumento do potássio ex-
tracelular aumenta a condutância do potássio) independente-
mente de alterações simples na força motriz eletroquímica, e esse
efeito freqüentemente predomina. Em conseqüência, os efeitos
realmente observados da hipercafemia consistem em redução
da duração do potencial de ação, diminuição da condução, fre-
qüência diminuída do marca-passo e redução da arritmogênese
do marca-passo. Por outro lado, os efeitos verdadeiros observa-
dos da hipocafemia incluem prolongamento da duração do po-
tencial de ação, aumento da freqüência de marca-passo e au-
mento da arritmogênese do marca-passo. Além disso, a freqüên-
cia do marca-passo e as arritmias envolvendo células de marca-
passo ectópico parecem ser mais sensíveis a alterações das con-
centrações séricas de potássio, em comparação com células do
nó sinoatrial. Essesefeitos dos níveis séricos de potássio sobre o
coração provavelmente contribuem para o aumento observado
da sensibilidade a agentes antiarrítmicos bloqueadores dos ca-
nais de potássio (quinidina ou sotalol) durante a hipocalemia
como, por exemplo, o acentuado prolongamento do potencial
de ação e tendência a produzir torsade de pointes.

tole (fase 4, Fig. 14.1). Essa despolarização resulta de um aumento
gradual da corrente de despolarização através de canais iônicos es-
peciais ativados por hiperpolarização nas células marca-passo. O
efeito da alteração do potássio extracelular é mais complexo numa
célula marca-passo do que numa célula não-marca-passo, visto que
o efeito sobre a permeabilidade ao potássio é muito mais impor-
tante no marca-passo (ver Boxe: Efeitos do Potássio). Num marca-
passo - particularmente ectópico -, o resultado final do aumen-
to do potássio extracelular consiste habitualmente em diminuir ou
interromper o marca-passo. Por outro lado, a hipocalemia freqüen-
temente facilita marca-passos ectópicos.
Membrana Celular Ativa
Nas células atriais, de Purkinje e ventriculares normais, a fase as-
cendente do potencial de ação (fase O) depende da corrente de Só-
dio. Do ponto de vista funcional, é conveniente descrever o com-
portamento da corrente de sódio em termos de um canal com três
estados (Fig. 14.2). A proteína do canal de sódio cardíaco foi do-
nada e, hoje em dia, sabe-se que esses estados do canal represen-
tam, na realidade, diferentes configurações da proteína. Além dis-
so, as regiões da proteína que conferem comportamentos específi-
cos, como percepção da voltagem, formação de poros e inativação,
estão sendo identificadas. As comportas descritas adiante, bem como
na Fig. 14.2, representam essas regiões.
A despolarização até a voltagem limiar resulta na abertura das
comportas de ativação (m) dos canais de sódio (Fig. 14.2, meio).
Se as comportas de inativação (h) desses canais ainda não estiverem
fechadas, os canais ficam então abertos ou ativados, e verifica-se um
acentuado aumento da permeabilidade ao sódio, ultrapassando
acentuadamente a permeabilidade a qualquer outro íon. Por con-
seguinte, o sódio extracelular difunde-se ao longo de seu gradiente
eletroquímico para dentro da célula, e o potencial de ação aproxi-
ma-se muito rapidamente do potencial de equilíbrio do sódio, ENa
(cerca de +70 mV quando Nae = 140 mmol/L e Nai = 10 mmol/
L). Essa corrente intensa de sódio tem duração muito breve, visto
que na abertura das comportas m a despolarização é prontamente
seguida do fechamento das comportas h e da inativação dos canais
de sódio (Fig. 14.2, à direita).
Os canais de cálcio são, em sua maioria, ativados e inativados
aparentemente da mesma maneira que os canais de sódio; todavia,
no caso do tipo mais comum de canal de cálcio cardíaco (tipo "L"),

Em repouso Ativado Inativado

I > I >
Extracelular

Intracelular
40
O

-40
--Limiar
-80

fr---------~ Recuperação

Fig. 14.2 Representação esquemática dos canais de Na+ através de diferentes estados de configuração durante o potencial de ação car-
díaco. As transições entre os estados em repouso, ativado e inativado dependem do potencial da membrana e do tempo. A comporta de
ativação é indicada por m, e a comporta de inativação, por h. A figura mostra os potenciais típicos para cada estado em cada canal, em
função do tempo. A linha tracejada indica a parte do potencial de ação durante a qual os canais de Na+ estão, em sua maioria, total ou
parcialmente inativados, não sendo portanto disponíveis para reativação.
 FÁRMACOS UTiliZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 185

OmV

• Membrana
"",.,mo
Lado mterno

y
K', CI-
~=FR
-t
i
'ATP' , •••.•.•

Correntes
de canais
~

K 1+

Correntes de canais Bomba Trocador diastólicas

Fig. 14.3 Diagrama esquemático das alterações da permeabilidade a íons e dos processos de transporte que ocorrem durante um poten-
cial de ação e o período diastólico subseqüente. O tamanho e a espessura das setas indicam as magnitudes aproximadas das correntes
nos canais iônicos; as setas voltadas para dentro indicam correntes de membrana internamente dirigidas (despolarizantes), enquanto as
setas voltadas para cima indicam correntes de membrana externamente dirigidas (repolarizantes). Foram identificados múltiplos subtipos
de correntes de potássio e de cálcio, com diferentes sensibilidades a drogas bloqueadoras. As correntes de c1oreto (setas em linha pon-
tilhada) produzem correntes de membrana tanto interna quanto externamente dirigi das durante o potencial de ação cardíaco.

as transições ocorrem mais lentamente e em potenciais mais positi-
vos. O platô do potencial de ação (fases 1 e 2) reflete o desligamen-
to da maior parte da corrente de sódio, o aumento e a diminuição
da corrente de sódio e o desenvolvimento lento de uma corrente de
potássio de repolarização.
A repolarização final (fase 3) do potencial de ação resulta do
término da inativação dos canais de sódio e de cálcio e do aumento
da permeabilidade ao potássio, de modo que o potencial de mem-
brana aproxima-se novamente do potencial de equilíbrio do potás-
sio. As principais correntes envolvidas na repolarização da fase 3
incluem uma corrente de potássio de rápida ativação (11(,) e uma
corrente de potássio de ativação lenta (11(,)' Esses processos estão
ilustrados na forma de diagrama na Fig. 14.3.
Efeito do Potencial de Repouso sobre
Potenciais de Ação
Um fator-chave na fisiopatologia das arritmias e nas ações dos agen-
tes antiarrítmicos consiste na relação entre o potencial de repouso
de uma célula e os potenciais de ação que podem ser evocados nela
(Fig. 14.4, painel da esquerda). Como as comportas de inativação
dos canais de sódio na membrana em repouso se fecham na faixa
de potencial de -75 a-55 m V, existe um menor número de canais
de sódio "disponíveis" para a difusão de íons de sódio quando um
potencial de ação é evocado a partir de um potencial de repouso de
-60 m V do que quando é evocado a partir de um potencial de re-
pouso de -80 m V. As conseqüências importantes da redução da
permeabilidade máxima ao sódio incluem redução da velocidade
da fase ascendente (denominada Vmáx., para a taxa máxima de alte-
ração de voltagem da membrana), redução da amplitude dos po-
tenciais de ação, diminuição da excitabilidade e redução da veloci-
dade de condução.
Durante o período de platô do potencial de ação, os canais de
sódio estão, em sua maioria, inativados. Com a repolarização, ocorre
recuperação da inativação (na terminologia da Fig. 14.2, as com-
portas h são reabertas), tornando os canais novamente disponíveis
para excitação. O tempo decorrido entre a fase O e a recuperação
suficiente dos canais de sódio na fase 3 para permitir uma nova res-
posta propagada a estímulos externos é conhecido como período
refratário. As alterações na refratariedade (determinada por uma
recuperação alterada da inativação ou alteração na duração do po-
tencial de ação) podem ser importantes na gênese ou supressão de
certas arritmias. Outro efeito importante da menor negatividade do
potencial em repouso é o prolongamento desse tempo de recupera-
ção, conforme ilustrado na Fig. 14.4 (painel da direita). O prolon-
gamento do tempo de recuperação reflete-se por um aumento no
período refratário efetivo.
Um breve estímulo de despolarização, seja ele ocasionado por
um potencial de ação propagado ou por um arranjo de eletrodos
externos, determina a abertura de grandes números de comportas
de ativação antes que possa haver fechamento de um número sig-
nificativo de comportas de inativação. Em contraste, a redução lenta
(despolarização) de potencial de repouso, seja ela produzida por
hipercalemia, bloqueio da bomba de sódio ou lesão celular isquê-
mica, resulta em depressão das correntes de sódio durante a fase
ascendente dos potenciais de ação. A despolarização do potencial
em repouso para níveis positivos até -55 m V anula as correntes de
sódio, visto que todos os canais de sódio são inativados. Entretan-
to, foi constatado que essas células intensamente despolarizadas
mantêm potenciais de ação especiais em circunstâncias que aumen-
tam a permeabilidade ao cálcio ou que diminuem a permeabilida-
de ao potássio. Essas "respostas lentas" - velocidade lenta da fase
ascendente e condução lenta - dependem da corrente internamente
dirigida de cálcio e "constituem a atividade elétrica normal nos nós
sinoatrial e atrioventricular, visto que esses tecidos possuem um
potencial em repouso normal situado na faixa de -50 a -70 m V.
As respostas lentas também podem ser importantes para determi-
nadas arritmias. As técnicas modernas de biologia molecular e
eletrofisiologia podem identificar múltiplos subtipos de canais de
cálcio e de potássio. Uma das maneiras pelas quais esses subtipos
 186 / FARMACOLOGIA

o
E
'"'x
E cn t

2Q) E
E -c; 100.000 I Droga

/
'<ti
'::J <>
C 100 ~
o
D
"\ ~
::J
10.000
E Ü
Q) Q)
Ol
<ti
C
Q)
\ ;;;
D
o
1.000

e \ o-
Q)
0- E 100
u>
Droga 2
<ll
'0;
> D
10
'c
o
o-
c
<ll

<ti
<J) t;;
'õ o § O
<J)

'ro -120 -100 --80 --60 Ü -120 -100 -80 -60

c
<ti
Ü Potencial de repouso da membrana (mV) Potencial de repouso da membrana (mV)

Fig. 14.4 Dependência do funcionamento do canal de sódio quanto ao potencial de membrana que precede o estímulo. À esquerda: A
fração dos canais de sódio disponíveis para a abertura em resposta a um estímulo é determinada pelo potencial de membrana que pre-
cede imediatamente o estímulo. A diminuição na fração disponível quando o potencial de repouso está despolarizado na ausência de
drogas (curva de controle) resulta do fechamento das comportas h voltagem-dependente nos canais. A curva designada por droga ilus-
tra o efeito de um agente antiarrítmico anestésico local típico. Os canais de sódio estão, em sua maioria, inativados durante o platô do
potenéial de ação. À direita: A constante de tempo para a recuperação da inativação após repolarização também depende do potencial
em repouso. Na ausência de droga, ocorre recuperação em menos de 10 ms com potenciais em repouso normais (-85 a -95 mV). As
células despolarizadas recuperam-se mais lentamente (observe a escala logarítmica). Na ausência de agente bloqueador dos canais de
sódio, a constante de tempo de recuperação aumenta, porém a elevação é muito maior com potenciais despolarizados do que com os
mais negativos.

podem diferir é na sensibilidade aos efeitos farmacológicos, de modo todas as células cardíacas, incluindo as células atriais e ventriculares
que, no futuro, poderão ser desenvolvidas drogas tendo como alvo normalmente quiescentes, podem apresentar uma atividade de mar-
subtipos específicos de canais, ca-passo repetitiva quando despolarizadas em condições apropria-
das, particularmente se houver também hipocalemia.
As pós-despolarizações (Fig. 14.5) são despolarizações que in-
MECANISMOS DAS ARRITMIAS terrompem a fase 3 (pós-despolarizações precoces, PDP) ou a fase
4 (pós-despolarizações tardias, PDT). As PDT, discutidas no Capo
Numerosos fatores podem precipitar arritmias ou exacerbá-Ias: is-
quemia, hipoxia, acidose ou alcalose, anormalidades eletrolíticas,
exposição excessiva a catecolaminas, influências autônomas, toxi-
. ão precoce
cidade farmacológica (p, ex., digitálicos ou fármacos antiarrítmi- Platô Pós-desPolanZ:~ir do platô)
cos), estiramento excessivo das fibras cardíacas e presença de tecido
cicatricial ou mórbido. Todavia, todas as arritmias decorrem de: (1)
distúrbios na formação dos impulsos, (2) distúrbios na condução
dos impulsos, ou (3) ambos.
~
: 7"'9 /y
(origina-se a p

Distúrbios na Formação dos Impulsos

o intervalo entre as despolarizações de uma célula marca-passo é a JI '~_~ ---- ---~ __

l
soma da duração do potencial de ação e da duração do intervalo
diastólico. A redução de qualquer um desses períodos resulta em
aumento da freqüência do marca-passo. O mais importante deles,
o intervalo diastólico, é determinado primariamente pela inclina-
ção da despolarização da fase 4 (potencial de marca-passo). A des-
I (origina-se do potencial
carga vagal e os agentes bloqueadores dos receptores ~ reduzem a
freqüência normal do marca-passo ao diminuir a inclinação da fase I\ Pós-despolarização tardia
4 (a acetilcolina também torna mais negativo o potencial diastólico
máximo). A aceleração da descarga do marca-passo é freqüentemente
produzida por um aumento na inclinação da despolarização da fase
4, que pode ser causado por hipocalemia, estimulação dos recepto-
res ~-adrenérgicos, agentes cronotrópicos positivos, estiramento das
fibras, acidose e despolarização parcial por correntes de lesão.
J \S{~9)
Fig. 14.5 Duas formas de atividade anormal: as pós-despolarizações
precoce (parte superior) e tardia (parte inferior). Em ambos os ca-
Os marca-passos latentes (células que apresentam despolariza- sos, surgem despolarizações anormais durante ou após um poten-
ção de fase 4 lenta, mesmo em condições normais, como, por exem- cial de ação normal evocado. Por conseguinte, são freqüentemen-
plo, algumas fibras de Purkinje) são particularmente propensos à te designadas como automaticidade "deflagrada", isto é, necessi-
aceleração pelos mecanismos anteriormente citados. Entretanto, tam de um potencial de ação normal para seu início.

BASES MOLECULARES E GENÉTICAS DAS ARRITMIAS
No decorrer da última década, as abordagens moleculares, ge-
néticas e biofísicas propiciaram notáveis esclarecimentos sobre
a base molecular de várias arritmias cardíacas congênitas e ad-
quiridas. O melhor exemplo é fornecido pela taquicardia polimór-
fica, conhecida como torsade de pointes (mostrada na Fig. 14.7),
que está associada à síncope e morte súbita. A característica ele-
trocardiográfica das síndromes tanto adquiridas quanto congê-
nitas consiste no prolongamento do intervalo QT, particularmente
no início da taquicardia. Como podemos deduzir a partir da Fig.
14.1, isso deve representar o prolongamento do potencial de
ação de pelo menos algumas células ventriculares. Teoricamen-
te, esse efeito pode ser atribuído a um aumento da corrente in-
ternamente dirigida (ganho de função) ou a uma redução da
corrente externamente dirigida (perda de função) durante o platô
do potencial de ação. Com efeito, estudos recentes de genética
molecular identificaram até 300 mutações diferentes em pelo
menos cinco genes dos canais iônicos que produzem a síndro-
me congênita de QT longo (QTL) (Quadro 14.1), e cada muta-
ção pode ter diferentes implicações clínicas. As mutações com
perda de função nos genes dos canais de potássio produzem uma
redução da corrente repolarizante externamente dirigida e são
responsáveis pelos subtipos de QTL 1, 2, 5 e 6. Os genes HERG
e KCNE2 (MiRP7) codificam subunidades da corrente retificado-
ra de potássio tardia rápida (U, enquanto os genes KCNQ 7 e
KCNE7 (minK) codificam subunidades da corrente retificadora de
potássio tardia lenta (I,esl. Por outro lado, as mutações com ga-
nho de função no gene dos canais de sódio (SCN5A) causam au-
mentos da corrente de platô internamente dirigida e são respon-
sáveis pelo QTL do subtipo 3.
Estudos de genética molecular identificaram o motivo pelo
qual os casos congênitos e adquiridos de torsade de pointes
podem ser tão notavelmente semelhantes. O gene do canal de
potássio (HERG), que codifica IKr< é bloqueado ou modificado por
numerosas drogas (p. ex., quinidina, sotalol) ou anormalidades
eletrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) que
também produzem torsade de pointes Por conseguinte, a iden-
13, ocorrem freqüentem ente quando o cálcio intracelular esrá au-
mentado. São exacerbadas por freqüências cardíacas rápidas, e acre-
dita-se que sejam responsáveis por algumas arritmias relacionadas
ao excesso de digitálicos, às catecolaminas e à isquemia do miocár-
dio. Por outro lado, as PDT são habitualmente exacerbadas em fre-
qüências cardíacas baixas e acredita-se que contribuam para o de-
senvolvimento das arritmias relacionadas a QT longo (ver Boxe:
Bases Moleculares e Genéticas das Arritmias Cardíacas).
Distúrbios na Condução dos Impulsos
A ocorrência de acentuada depressão da condução pode resultar em
bloqueio simples, como, por exemplo, bloqueio do nó atrioventri-
cular ou bloqueio de ramo. Como o controle parassimpático da
condução atrioventricular é significativo, o bloqueio atrioventricu-
lar parcial é algumas vezes aliviado pela atropina. Outra anormali-
dade comum de condução é a reentrada (também conhecida como
"movimento circular"), em que um impulso retoma a certas áreas
do coração mais de uma vez, excitando-as (Fig. 14.6). A via do
impulso de reentrada pode limitar-se a áreas muito pequenas, como,
por exemplo, no nó atrioventricular ou nas suas proximidades, ou
pode envolver grandes porções das paredes atrial ou ventricular.
Algumas formas de reentrada são estritamente determinadas do
ponto de vista anatômico; assim, por exemplo, na síndrome de
FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 187
CARDíACAS
tificação dos mecanismos moleculares precisos subjacentes às vá-
rias formas da síndrome de QT longo levanta, hoje em dia, a pos-
sibilidade de desenvolvimento de terapias específicas para indi-
víduos com anormalidades moleculares definidas. Com efeito,
os relatos preliminares sugerem que a mexiletina, um bloquea-
dor dos canais de sódio, pode corrigir as manifestações clínicas
da síndrome congênita de QT longo do subtipo 3. Dados clíni-
cos e in vitro demonstraram que a maioria das drogas disponí-
veis que prolongam o potencial de ação exerce maiores efeitos
em taxas lentas (em que a torsade de pointes constitui um fator
de risco) do que em taxas rápidas (quando deve ocorrer supres-
são das arritmias). Esse prolongamento do potencial de ação
"dependente do uso reverso" parece estar ausente com o uso
de amiodarona, o que pode ajudar a explicar a eficácia clínica
aparentemente maior do fármaco, com sua baixa taxa de torsa-
de de pointes. É provável que a torsade de pointes tenha a sua
origem a partir de potenciais de ação ascendentes deflagrados
que surgem a partir de pós-despolarizações precoces (Fig. 14.5).
Por conseguinte, a terapia é orientada para a correção da hipo-
calemia, eliminação dos potenciais de ação ascendentes
deflagrados (p. ex., através de f3-bloqueadores ou de magnésio)
ou redução do potencial de ação (p. ex., ao aumentar a freqüên-
cia cardíaca com isoproterenol ou marca-passo) - ou para to-
dos esses objetivos.
Recentemente, foi também identificada a base molecular de
várias outras arritmias cardíacas congênitas associadas à morte
súbita. A síndrome de Brugada, que se caracteriza por fibrilação
ventricular associada a uma elevação persistente do segmento
ST, e o distúrbio de condução cardíaca progressiva (DCCP), ca-
racterizado por comprometimento da condução no sistema de
His-Purkinje e bloqueio de ramo direito ou esquerdo resultando
em bloqueio atrioventricular completo, foram ambos associados
a várias mutações com perda de função no gene do canal de
sódio, SCN5A. Pelo menos uma forma de fibrilação atrial famili-
ar é causada por uma mutação com ganho de função no gene
do canal de potássio, KCNQ1.
Wolff-Parkinson-White, o circuito de reentrada consiste em teci-
do atrial, nó AV, tecido ventricular e conexão atrioventricular aces-
sória ("trato de derivação"). Em outros casos (p. ex., fibrilação atri-
al ou ventricular), múltiplos circuitos de reentrada, determinados
pelas propriedades do tecido cardíaco, podem circular através do
coração, em vias aparentemente aleatórias. Além disso, o impulso
circular freqüente dá origem a "impulsos filhos", que podem pro-
pagar-se para o resto do coração. Dependendo de quantas vezes o
impulso percorre seu trajeto antes de extinguir-se, a arritmia pode
manifestar-se na forma de um ou alguns batimentos extras, ou na
forma de taquicardia sustentada.
Para que ocorra reentrada, três condições devem coexistir, con-
forme indicado na Fig. 14.6: (1) Deve haver um obstáculo (anatô-
mico ou fisiológico) à condução homogênea, estabelecendo, assim,
um circuito ao redor do qual a frente de onda de reentrada pode
propagar-se; (2) deve haver um bloqueio unidirecional em algum
ponto do circuito, isto é, a condução deve extinguir-se numa dire-
ção, porém continuar na direção oposta (conforme ilustrado na Fig.
14.6, o impulso pode diminuir gradualmente, à medida que inva-
de progressivamente os tecidos despolarizados até ser finalmente
bloqueado - um processo conhecido como condução de decremen-
to); e (3) o tempo de condução pelo circuito deve ser longo o sufi-
ciente para que o impulso retrógrado não penetre no tecido refra-
tário em seu percurso ao redor do obstáculo, isto é, o tempo de
 188 / FARMACOLOGIA

A. Normal

I
l
\'----

B. Bloqueio unidirecional

Bloqueio

\
,~-----------
Fig. 14.6 Diagrama esquemático de um circuito de reentrada que poderia ocorrer em pequenos ramos de bifurcação do sistema de Purkinje
no local onde penetram na parede ventricular. A: Normalmente, a excitação elétrica dos ramos em torno do circuito é transmitida para
os ramos ventriculares e torna-se extinta na outra extremidade do circuito, devido à colisão dos impulsos. B: Desenvolvimento de uma
área de bloqueio unidirecional em um dos ramos, impedindo a transmissão anterógrada de impulsos no local do bloqueio; todavia, o
impulso retrógrado pode ser propagado através do local de bloqueio se o impulso encontrar um tecido excitável, i. e., se o período refra-
tário for mais curto que o tempo de condução. A seguir, esse impulso irá reexcitar o tecido pelo qual passou anteriormente, com estabe-
lecimento de uma arritmia de reentrada.

condução deve exceder o período refratário efetivo. É importante
ressaltar que a reentrada depende da redução da condução em al-
gum grau crítico, geralmente em decorrência de lesão ou isquemia.
Se a velocidade de condução for demasiado lenta, ocorre bloqueio
bidirecional em vez de unidirecional; se o impulso reentrante for
demasiado fraco, pode não haver condução, ou o impulso pode
chegar tão tarde a ponto de colidir com o impulso regular seguinte.
Por outro lado, se a condução for demasiado rápida, isto é, quase
normal, ocorrerá condução bidirecional em vez de unidirecional.
Mesmo na presença de bloqueio unidirecional, o impulso só irá
alcançar um tecido ainda refratário se seguir o seu trajeto ao redor
do obstáculo com demasiada rapidez.
A diminuição da velocidade de condução pode ser devida a de-
pressão da corrente de sódio, a depressão da correpre de cálcio (esta
última particularmente no nó atrioventricular) ou a ambas. As dro-
gas que abolem a reentrada geralmente atuam ao reduzir ainda mais
a condução deprimida (ao bloquear a corrente de sódio ou de cál-
cio) e ao provocar bloqueio bidirecional. Teoricamente, a acelera-
ção da condução (ao aumentar a corrente de sódio ou de cálcio)
também seria eficaz, porém esse mecanismo explica a ação de qual-
quer droga disponível apenas em circunstâncias muito incomuns.
O prolongamento (ou o encurtamento) do período refratário
também pode tornar menos provável a ocorrência de reentrada.
Quanto maior o período refratário no tecido próximo ao local do
bloqueio, maior a probabilidade de que o tecido ainda estará refra-
tário quando for tentada a reentrada. (Alternativamente, quanto
mais curto o período refratário na região deprimida, menor a pro-
babilidade de ocorrência de bloqueio unidirecional.) Por conseguin-
te, o aumento da dispersão da refratariedade constitui um fator que
contribui para a reentrada e as drogas podem suprimir as arritmias
ao reduzir essa dispersão.
I. FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
FÁRMACOS ANTIARRíTMICOS
Mecanismos de Ação
As arritmias são causadas por uma atividade marca-passo anormal
ou por uma anormalidade na propagação dos impulsos. Por con-
seguinte, a terapia das arritmias tem por objetivo reduzir a ativi-
dade marca-passo ectópica e modificar a condução ou a refratari-
edade em circuitos de reentrada para impedir movimento circu-
lar. Os principais mecanismos atualmente disponíveis para atin-
gir esses objetivos são: (1) bloqueio dos canais de sódio, (2) blo-
queio dos efeitos autônomos simpáticos no coração, (3) prolon-
gamento do período refratário efetivo e (4) bloqueio dos canais
de cálcio.

j I lfi
BSNI ! j I j---J
I"Vi LIT "'- I I Ir I,-J ~
~
'T
I1
I rI,...,
II 1 IJIi!IlJ
r;;I!'Y
~ ,) I l J I
-----!---....J/II I .1
Fig. 14.7 Eletrocardiograma de um paciente com síndrome de QT longo durante dois episódios de torsade de pointes. A taquicardia
ventricular polimórfica é observada no início desse traçado e termina espontaneamente no meio do painel. Segue-se um único batimento
sinusal normal (BSN)com intervalo QT extremamente prolongado, acompanhado imediatamente por outro episódio de taquicardia ven-
tricular do tipo torsade de pointes. Os sintomas habituais consistem em tonteira e perda transitória da consciência.
Os fármacos antiarrítmicos diminuem a auromaticidade dos
marca-passos ectópicos em maior gtau do que a do nó sinoatrial.
Além disso, reduzem a condução e a excitabilidade e aumentam o
período reftatário nos tecidos despolatizados em maior grau do que
no tecido normalmente polarizado. Isso é efetuado principalmente
através do bloqueio seletivo dos canais de sódio ou de cálcio das
células despolarizadas (Fig. 14.8). Os agentes bloqueadores dos
canais de utilidade terapêutica apresentam alta afinidade pelos ca-
nais ativados (i. e., durante a fase O) ou pelos canais inativados (i. e.
durante a fase 2), porém apresentam afinidade muiro baixa pelos
canais em repouso. Por conseguinte, essas drogas bloqueiam a ati-
vidade elétrica quando ocorre taquicardia rápida (muitas ativações
e inativações de canais por unidade de tempo), ou quando há per-
da significativa do potencial em repouso (muiros canais inativados
durante o repouso). Essa ação das drogas é freqüentem ente descri-
ta como dependente do uso ou dependente do estado, i. e., os ca-
Bloqueado
utilizados ou quekr estão
nais que são freqüentemente Não-bloqueado H ir num estado
t
inativado são mais suscetíveis ao bloqueio. Os canais nas células
normais que são bloqueados por uma droga durante ciclos normais
de ativação-inativação perdem rapidamente a droga dos receprores
durante a parte de repouso do ciclo (Fig. 14.8). Os canais num
miocárdio com despolarização crônica (i. e., cujo potencial de re-
pouso é mais positivo do que -75 mV) irão recuperar-se muiro len-
tamente do bloqueio, ou até mesmo não irão se recuperar (ver tam-
bém o painel da direita, Fig. 14.4).
Nas células com auromaticidade anormal, a maioria dessas dro-
gas reduz a inclinação da fase 4 ao bloquear os canais de sódio ou
de cálcio e, ponanro, ao reduzir a relação entre a permeabilidade
ao sódio (ou ao cálcio) e a permeabilidade ao potássio. Em conse-
qüência, o potencial de ação durante a fase 4 estabiliza-se mais pró-
ximo do potencial de equilíbrio do potássio. Além disso, alguns
fármacos podem elevar o limiar (rornando-o mais positivo). Os
fármacos bloqueadores dos receptores (3-adrenérgicos reduzem in-
diretamente a inclinação da fase 4 ao bloquear a ação cronotrópica
positiva da norepinefrina no coração.
Nas arritmias de reentrada, que dependem de uma depressão
crítica da condução, os agentes antiarrítmicos, em sua maioria, re-
duzem ainda mais a condução através de um de dois mecanismos
ou de ambos: (1) redução do número de canais não-bloqueados
disponíveis em estado de equilíbrio dinâmico, o que reduz as cor-
FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 189
Taquicardia ventricular pOlimórlica
I I
I . T
1i -..... #
'- I
t i I I 1
Prolongamento do intervalo QT
rentes excitatórias para um nível abaixo do necessário para a propa-
gação (Fig. 14.4, à esquerda); e (2) prolongamento do tempo de
recuperação dos canais ainda capazes de atingir o estado de repou-
so e de disponibilidade, com conseqüente aumento do período re-
fratário efetivo (Fig. 14.4, à direita). Em conseqüência, as extra-
sístoles prematuras são incapazes de se propagar; os impulsos tardi-
os propagam-se mais lentamente e estão sujeitos a bloqueios de
condução bidirecional.
Através desses mecanismos, os agentes antiarrítmicos podem su-
primir a automaticidade ectópica e a condução anormal que ocor-
rem nas células despolarizadas - tornando-as eletricamente silenci-
osas -, enquanto afetam em grau mínimo a atividade elétrica nas
@--O
•@
0@
..
~0
k;kaHHii ia
•t
Fig. 14.8 Diagrama de um mecanismo para a ação depressora se-
letiva dos agentes antiarrítmicos sobre os canais de sódio. A parte
superior da figura mostra a população de canais que estão sofren-
do um ciclo de atividade durante um potencial de ação na ausência
de drogas: R (em repouso) --,> A (ativação) --,> I (inativação). Ocorre
recuperação pela via I ~ R.As drogas antiarrítmicas (D), que atuam
ao bloquear os canais de sódio, podem ligar-se a seus receptores
nos anais, conforme indicado pelas setas verticais, formando com-
plexos de droga-canal indicados por R-D, A-D e I-D. A afinidade das
drogas pelo receptor varia de acordo com o estado do canal, con-
forme indicado pelas constantes de freqüência separadas (k e n para
as etapas R --,> R-D, A ~ A-D e I --,> I-D. Os dados disponíveis para
uma variedade de bloqueadores dos canais de sódio indicam que a
afinidade dos agentes pelo receptor de canais ativos e inativados é
muito maior do que a afinidade pelo canal em repouso. Além dis-
so, a recuperação do estado I-D para o estado R-D é muito mais
lenta que a de I para R. Em conseqüência, a atividade rápida (mais
ativações e inativações) e a despolarização do potencial de repouso
(maior número de canais no estado I) irão favorecer o bloqueio dos
canais e suprimir seletivamente as células arrítmicas.
190 / FARMACOLOGIA

Quadro 14.1 Bases moleculares e genéticas de algumas arritmias cardíacas

Canallônico ou
Tipo Cromossoma Envolvido Gene Defeituoso Proteínas Afetados Resultado
....... - .
QTL-1' 11 KCNQ1 PF

QTL-2 7 HERG PF
...............................................
QTL-3 3 SCN5A GF

QTL-4 4 Ancirina-B PF

QTL-5 21 KCNE1(minK) PF
.........................
QTL-6 21 KCNE2(MiRP1) PF

Síndrome de Brugada 3 SCN5A PF

DCCP4 3 SCN5A PF

Fibrilação atrial familiar 11 KCNQ1 GF

'PF, perda da função; GF, ganho de função.

'QTL, síndrome de QT longo.
'As ancírinas são proteínas intracelulares que se associam a uma variedade de proteínas de transporte, incluindo canais de Na+, Na+/K+ ATPase, troca de Na+/Ca'+, e canais de
liberação de Ca2+.
4DCCP, dístúrbío de condução cardíaca progressivo.

partes normalmente polarizadas do coração. Todavia, com o aumento
da dose, esses fármacos também deprimem a condução do tecido
normal, 'resultando finalmente em arritmias induzidas por fármacos.
Além disso, a concentração de uma droga terapêutica (antiarrítmica)
nas circunstâncias iniciais do tratamento pode tornar-se "pró-
arrítmica" (arritmogênica) durante freqüências cardíacas rápidas
(maior desenvolvimento de bloqueio), acidose (recuperação mais lenta
do bloqueio para a maioria das drogas), hipercalemia e isquemia.
11.FÁRMACOS ANTIARRíTMICOS
ESPECíFICOS
o esquema mais amplamente utilizado para a classificação das ações
dos fármacos antiarrítmicos reconhece quatro classes:
1. A ação dos fármacos de classe 1 consiste em bloqueio dos canais
de sódio. As subclasses dessa ação refletem efeitos sobre a duração
do potencial de ação (DPA) e a cinética do bloqueio dos canais de
sódio. As drogas com ação da classe IA prolongam a DP A e disso-
ciam~se do canal com cinética intermediária; as drogas com ação
da classe lB não exercem efeitos significativos sobre a DPA e disso-
ciam-se do canal com cinética rápida; e, por fim, as drogas com ação
da classe lC exibem efeitos mínimos sobre a DPA e dissociam-se
do canal com cinética lenta.
2. A ação das drogas de classe 2 é simpatolítica. Os fármacos que
exercem essa ação reduzem a atividade l3-adrenérgica no coração.
3. A ação das drogas da classe 3 manifesta-se na forma de pro-
longamento da DPA. Os fármacos com essa ação bloqueiam, em
sua maiória, o componente rápido da corrente de potássio retifica-
dora tardia, IKr.
4. A ação das drogas da classe 4 consiste em bloqueio da corrente
de cálcio cardíaca. Essa ação diminui a velocidade de condução em
regiões nas quais a fase ascendente do potencial de ação depende do
cálcio, como, por exemplo, os nós sinoatrial e atrioventricular.
classe de ação predominante. Certos agentes antiarrítmicos, como,
por exemplo, adenosina e magnésio, não se enquadram facilmente
nesse esquema e, portanto, são descritos separadamente.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
CANAIS DE SÓDIO (CLASSE 1)
QUINIDINA (SUBGRUPO 1A)
Efeitos Cardíacos
A quinidina diminui a fase ascendente do potencial de ação e con-
dução e prolonga a duração QRS do ECG através do bloqueio dos
canais de sódio ativados. A recuperação do bloqueio ocorre com
cinética intermediária e é ainda mais retardada nas células parcial-
mente despolarizadas. As concentrações de quinidina que bloquei-
am os canais de sódio também prolongam a duração do potencial
de ação em conseqüência do bloqueio dos canais de potássio. Essa
ação é relativamente inespecífica, visto que a maioria dos tipos de
canais de potássio é bloqueada por concentrações terapêuticas de
quinidina, embora o potencial de repouso não seja alterado. A ação
de prolongamento do potencial de ação é maior em taxas lentas.
Os principais efeitos cardíacos da quinidina consistem em prolon-
gamento excessivo do intervalo QT e indução de arritmias com
torsade de pointes e síncope. As concentrações tóxicas de quinidina
também provocam excesso de bloqueio dos canais de sódio com
condução lenta através do coração, aumento do intervalo PR e maior
prolongamento da duração do QRS.

Um determinado fármaco pode apresentar múltiplas classes de f~CH=CH2

H /~
OH
ação. Por exemplo, a amiodarona compartilha todas as quatro clas-
ses de ação. Em geral, os fármacos são analisados de acordo com a lluinidina
 FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 191

Quadro 14.2 Ações de fármacos antiarrítmicos sobre as membranas

Bloqueiodos Canaisde Sódio Período Refratário BloqueIodo ..

.........................................................................................................................................
EfeIto sobre
Células Células Células Células Canal de a Atividade Ação
Fármaco
.•••••••••••.•••..••• _•••• _•••.••••.••.•••••••..•••.
Normais
_••••.••.•.•
Oespolarizadas Normais
h ••..•••••••••••• _.•••.••••••••••.••••
Oespolarizadas
··, •• ···•
Cálcio Marca-passo Simpatolítica
•• ·• ...•..••..•.•••••••••••••••••.•••..•....•..•••••••••••.••••.••••..••..•••.•••.....••.•.•.••.•.••••••••.••••••••••.••••••...•...•••••.•.•• -••..••••.•.••.•••••••••••.•.••.•.•.

Adenosina o o o O O O +

Amiodarona + +++ tt tt +
............. " .
Bretílio o O ttt ttt O tt 1
++
Diltiazem o o O O +++ O

Disopiramida + +++ + O

Dofetilida o o O O O

Esmolol O + o O +++
Flecainida + +++ O O O

Ibutilida o O O O

Lidocaína O +++ tt O H
....... ,,, .. ,,
O
.
Mexiletina O +++ O
......... "
tt ,
O tt
........ "
O
......••.............................•........

Moricizina + ++ t t O U O

Procainamida + +++ t ttt O t +

Propafenona + ++ t tt + tt +
............. " . .......................

Propranolol O + t tt O tt +++
................. , ... ......................

Quinidina + ++ t tt O tt +
Sotalol O O tt ttt O U ++
Tocainida O +++ O t.. t O tt O
. .......................••••......

Verapamil O + O t +++ tt +
'O bretílio pode aumentar transitoriamente a freqüência do marca-passo ao induzir a liberação de catecolaminas.
'Dados não-disponíveis.

Efeitos Extracardíacos tricular. Em virtude de seus efeitos colaterais tanto cardíacos quan-
to extracardíacos, sua administração diminuiu consideravelmente
Em um terço à metade dos pacientes, são observados efeitos colate- nos últimos anos e, hoje em dia, limita-se, em grande parte, a paci-
rais gastrintestinais, que consistem em diarréia, náusea e vômitos. entes com batimentos normais (porém arrítmicos). Em estudos clí-
Ocorre uma síndrome de cefaléia, tontura e zumbido (cinchonismo) nicos controlados e randomizados, os pacientes tratados com qui-
com concentrações tóxicas da droga. Raramente, são observadas nidina têm duas vezes mais tendência a permanecer num ritmo si-
reações idiossincrásicas, incluindo trombocitopenia, hepatite, ede- nusal normal em comparação com os controles. Todavia, o trata-
ma angioneurótico e febre. mento farmacológico tem sido associado a um aumento de duas a
três vezes na taxa de mortalidade.
Farmacoci nética
PROCAINAMIDA (SUBGRUPO 1A)
Após administração oral, a biodisponibilidade da quinidina atinge
70-80%. Cerca de 80% de uma dose ligam-se à albumina e à glico- Efeitos Cardíacos
proteína aI-ácida. A quinidina é eliminada primariamente por
metabolismo hepático. O principal metabólito, a 3-hidroxiquini- Os efeitos eletrofisiológicos da procainamida assemelham-se aos da
dina, é biologicamente ativo, com metade da atividade do composto quinidina. O fármaco pode ser levemente menos eficaz na supres-
original. Vinte por cento da dose de quinidina aparecem na forma são da atividade de marca-passo ectópico anormal, porém exibe
inalterada na urina. A meia-vida de eliminação é de 6-8 horas. Em maior eficácia no bloqueio dos canais de sódio em células despola-
geral, a quinidina é administrada numa formulação de liberação rizadas.
lenta, como, por exemplo, o sal gliconato.

Uso Terapêutica

A quinidina é utilizada para manutenção do ritmo sinusal normal

em pacientes com flutter ou fibrilação atriais. Em certas ocasiões, é
Procainamida
também utilizada no tratamento de pacientes com taquicardia ven-
 192 / FARMACOLOGIA

Talvez a diferença mais importante entre a quinidina e a procai- Toxicidade

namida seja a ação antimuscarínica menos proeminente da procai-
namida. Por conseguinte, as ações diretamente depressoras da pro- A. CARDíACA
cainamida sobre os nós sinoatrial e atrioventricular não são tão efe-
Os efeitos cardiotóxicos da procainamida assemelham-se aos da
tivamente contrabalançadas por bloqueio vagal induzido por dro-
quinidina. Podem ocorrer efeitos antimuscarínicos e depressores
gas, como no caso da quinidina.
diretos. Novas arritmias podem ser precipitadas.

Efeitos Extracardíacos B. EXTRACARDíACA

A procainamida possui propriedades bloqueadores ganglionares. O efeito adverso mais incômodo da terapia prolongada com pro-
Essa ação reduz a resistência vascular periférica e pode causar hipo- cainamida consiste numa síndrome que se assemelha ao lúpus eri·
tensão, particularmente quando o fármaco é administrado por via tematoso, que consiste habitualmente em artralgia e artrite. Em
intravenosa. Todavia, em concentrações terapêuticas, seus efeitos alguns pacientes, ocorre também pleurite, pericardite ou doença
vasculares periféricos são menos proeminentes que os da quinidi- pulmonar parenquimatosa. A procainamida raramente induz lúpus
na. Em geral, a hipotensão está associada à infusão excessivamente renal. Durante a terapia prolongada, verifica-se a ocorrência de
rápida de procainamida ou à presença de grave disfunção ventricu- anormalidades sorológicas (p. ex., aumento dos títulos de anticor-
lar esquerda subjacente. pos antinucleares) em quase todos os pacientes, constituindo uma

Quadro 14.3 Propriedades farmacológicas clínicas dos fármacos antiarrítmicos

Efeito sobre Utilidade nas

Arritmias
Efeito sobre o Nó AV
a Freqüência Período Intervalo Duração do Intervalo Supra-
Fármaco do Nó AS Refratário PR QRS QT ventricular Ventricular Meia-vida
Adenosina Pequeno ttt ttt o o ++++ < 10 s

Amiodarona tt tt tttt +++ +++ (semanas)

Bretílio tF o o o o + 4h

Diltiazem tt o o +++ 4-8 h

Disopiramida t t ',3 tp tt tt + +++ 6-8 h

Doletilida o o o tt ++ Nenhuma 7.h

Esmolol tt tt o o + + 10 min

Flecainida Nenhum ttt O +4 ++++ 20 h

Ibutilida o o o tt ++ 6h

Lidocaína Nenhum' Nenhum o o o Nenhumas +++ 1-2 h

Mexiletina Nenhum' Nenhum o o o Nenhuma6 +++ 12 h

Moricizina Nenhum Nenhum tt o Nenhuma +++ 2-6 h6

Procainamida tP tp tt tt + +++ 3-4 h

Propalenona o t tt t O + +++ 5-7 h

Propranolol tt tt o O + + 8h

Quinidina tt' tt tt + +++ 6h

Sotalol tt tt o ttt +++ +++ 7 h

Tocainida Nenhum' Nenhum o o o Nenhumas +++ 12 h

Verapamil tt tt o o +++ 7 h

'Pode suprimir nós sinusais enfermos.

'Estimulação inicial pela liberação de norepinefrina endógena seguida de depressão.
'Efeito anticolinérgico e ação depressora direta.
'Particularmente na sindrome de Wolff-Parkinson-White.
'Pode ser eficaz nas arritmias atriais causadas por digitálicos.
'Meia-vida mais prolongada dos metabólitos ativos
 FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 193

indicação para interromper a terapia farmacológica na ausência de com a disopiramida, um fármaco capaz de reduzir a condução atrio-
sintomas. Cerca de um terço dos pacientes submetidos à terapia ventricular para tratamento do flutterou da fibrilação atrial.
prolongada com procainamida desenvolve esses sintomas reversí-
veis relacionados ao lúpus.
Outros efeitos adversos incluem náusea e diarréia (cerca de 10%
dos casos), erupção cutânea, febre, hepatite, «5%) e agranuloci-
tose (cerca de 0,2%).

Farmacocinética e Posologia
A procainamida pode ser administrada com segurança por via in-
travenosa e intramuscular; além disso, é bem absorvida por via oral,
com biodisponibilidade sistêmica de 75%. O principal metabólito Dísopiramida

é a N-acetilprocainamida (NAPA), que possui atividade de classe

3. O acúmulo excessivo de NAP A foi implicado na torsade de poin-
tes durante a terapia com procainamida, particularmente em paci-
entes com insuficiência renal. Alguns indivíduos acetilam rapida-
mente a procainamida e desenvolvem níveis elevados de NAP A. A
síndrome do lúpus parece ser menos comum nesses pacientes.
A procainamida é eliminada por metabolismo hepático na for-
ma de NAP A e por eliminação renal. Sua meia-vida é de apenas 3-
4 horas, tornando necessária a sua administração freqüente ou a
administração de uma formulação de liberação lenta (prática habi-
tual). A NAPA é eliminada pelos rins. Por conseguinte, é necessá-
rio reduzir a dose de procainamida em pacientes com insuficiência
renal. A redução do volume de distribuição e da depuração renal
em associação a insuficiência cardíaca também exige uma redução
da dose. A meia-vida da NAPA é consideravelmente maior que a
da procainamida; por conseguinte, ocorre acúmulo mais lento.
Considerando-se esses fatos, é importante determinar os níveis plas-
máticos tanto da procainamida quanto da NAPA, particularmente
em pacientes com comprometimento circulatório ou renal.
Se houver necessidade de um rápido efeito, pode-se administrar
uma dose de ataque intravenosa de procainamida de até 1 mg/kg, numa
taxa de 0,3 mg/kg/min ou menos rapidamente. Essa dose é seguida
de uma dose de manutenção de 2- 5 mgl min, com cuidadosa monito-
rização dos níveis plasmáticos. O risco de toxicidade cardíaca ou gas-
trintestinal aumenta com concentrações plasmáticas superiores a 8 J.LgI
mL ou com concentrações de NAPA acima de 20 J.Lg/min.
Para controlar as arritmias ventriculares, é geralmente necessária
uma dose total de procainarnida de 2-5 g/dia. Num paciente ocasio-
nal que acumula altos níveis de NAP A, pode ser possível efetuar uma
administração menos freqüente. Isso também é possível na doença
renal, em que a eliminação da procainamida é mais lenta.
Uso Terapêutico
À semelhança da quinidina, a procainamida mostra-se eficaz na
maioria das arritmias atriais e ventriculares. Todavia, muitos médi-
cos procuram evitar a terapia prolongada, devido à necessidade de
doses freqüentes e à ocorrência comum de efeitos relacionados ao
lúpus. A procainamida constitui a droga de segunda escolha (de-
pois da lidocaína), na maioria das unidades coronarianas, para o
tratamento das arritmias ventriculares sustentadas associadas ao in-
farto agudo do miocárdio.
Toxicidade
A. CARDíACA
A disopiramida em concentrações tóxicas pode precipitar todos os
distúrbios eletrofisiológicos descritos para a quinidina. Em conse-
qüência de seu efeito inotrópico negativo, a disopiramida pode
precipitar insuficiência cardíaca de novo ou em pacientes com de-
pressão preexistente da função ventricular esquerda. Em virtude
desse efeito, a disopiramida não é utilizada como agente antiarrít-
mico de primeira linha nos Estados Unidos. Não deve ser prescrita
a pacientes com insuficiência cardíaca.
B. EXTRACARDíACA
A atividade da disopiramida é semelhante à da atropina, responsá-
vel pela maioria de seus efeitos adversos sintomáticos: retenção uri-
nária (com mais freqüência, mas não exclusivamente, em pacientes
com hiperplasia prostática), ressecamento da boca, visão embaça-
da, constipação e agravamento de glaucoma preexistente. Esses efei-
tos podem exigir a interrupção do fármaco.
Farmacocinética e Posologia
Nos Estados Unidos, a disopiramida é apenas disponível para uso
oral. A dose oral habitual de disopiramida é de 150 mg, três vezes
ao dia; todavia, já foram utilizadas doses de até 1 g/dia. Em pacien-
tes com comprometimento renal, é necessário reduzir a dose. De-
vido ao risco de precipitação de insuficiência cardíaca, não se reco-
menda o uso de doses de ataque.
Uso Terapêutico
Embora se tenha demonstrado a eficácia da disopiramida numa vari-
edade de arritmias supraventriculares, o fármaco nos Estados Uni-
dos só foi aprovado para o tratamento das arritmias ventriculares.
UOOCAíNA (SUBGRUPO 1 B)
A lidocaína apresenta baixa incidência de toxicidade e elevado grau
de eficácia nas arritmias associadas ao infarto agudo do miocárdio.
Ela é utilizada apenas por via intravenosa.

OISOPIRAMIOA (SUBGRUPO 1A)

Efeitos Cardíacos

Os efeitos da disopiramida são muito semelhantes aos da quinidina.

Seus efeitos antimuscarínicos cardíacos são ainda mais acentuados do
Lidocaína
que os da quinidina. Por conseguinte, deve-se administrar, juntamente
194 / FARMACOLOGIA
Efeitos Cardíacos
A lido caí na bloqueia os canais de sódio ativados e inativados com
cinética rápida (Fig. 14.9); o bloqueio do estado inativado assegura
efeitos mais pronunciados sobre células com potenciais de ação
prolongados, como as células de Purkinje e as células ventriculares,
em comparação com as células atriais. A cinética rápida no poten-
cial de repouso normal resulta em recuperação do bloqueio entre
os potenciais de ação, sem nenhum efeito sobre a condução. A ina-
tivação aumentada e a cinética não-ligada mais lenta resultam na
depressão seletiva da condução nas células polarizadas.
Toxicidade
A. CARDíACA
A lidocaína é um dos bloqueadores dos canais de sódio arualmente
utilizados de menor cardiotoxicidade. Os efeitos pró-arrítmicos,
incluindo parada do nó sinoatrial, agravamento dos distúrbios da
condução e arritmias ventriculares, não são comuns com o uso da
lidocaína. Em altas doses, particularmente em pacientes com insu-
ficiência cardíaca preexistente, a lidocaína pode causar hipotensão
- em parte ao deprimir a contrarilidade do miocárdio.
;;-
.s
1'.
1c t~'~,
~
"1:; -100O
~ .-a0lr -75 Ir -70Ir __
<D
Õ ção e a depuração corporal total da lidocaína podem estar diminu-
o..
l100
m
~ i\\ f,\ (\",' Â Ir
6- \ "
~til o 800 I "1------11------11------11
ctil
Ü Tempo (ms)
Fig. 14.9 Efeito do potencial de membrana em repouso sobre o blo-
queio e desbloqueio dos canais de sódio pela lidocaína. Traçado su-
perior Potenciais de ação numa célula muscular ventricular. Traça-
do inferior: Percentagem de canais bloqueados pelo fármaco.
À medida que a membrana se despolariza através de ~80, -75,
-70 e -65 mV, um segmento temporal de 800 ms é mostrado. A
passagem adicional de tempo é indicada pelas interrupções nos tra-
çados. Lado esquerdo: No potencial de repouso normal de -85
mV, a droga combina-se com canais abertos (ativados) e inativados
durante cada potencial de ação, porém o bloqueio é rapidamente
revertido durante a diástole, devido à afinidade muito baixa da droga
pelo seu receptor quando o canal recupera-se até o estado de re-
pouso em -85 mV. No meio Ocorreu lesão metabólica, como, p.
ex., isquemia devido à oclusão coronariana, causando despolariza-
ção gradual com o tempo. Com potenciais de ação subseqüentes
originando-se de potenciais mais despolarizados, a fração dos ca-
nais bloqueados aumenta, visto que um número maior de canais
permanece no estado ativado em potenciais menos negativos (Fig.
14.4, à esquerda), e a constante de tempo para o desbloqueio du-
rante a diástole aumenta rapidamente em potenciais de repouso
menos negativos (Fig. 14.4, à direita). Lado direito: Devido à acen-
tuada ligação da droga, ocorrem bloqueio de condução e perda da
excitabilidade nesse tecido, i. e., o tecido" doente" (despolarizado)
é seletivamente suprimido.
B. EXTRACARDíACA
Os efeitos adversos mais comuns da lidocaína - a exemplo da-
queles de outros anestésicos locais - são neurológicos: parestesi-
as, tremor, náusea de origem central, tonteira, distúrbio da audi-
ção, fala arrastada e convulsões. Esses efeitos adversos são obser-
vados mais comumente em pacientes idosos ou vulneráveis sob
os demais aspectos, ou quando se administra o fármaco na forma
de "bolo" com demasiada rapidez. Os efeitos estão relacionados
com a dose e, em geral, são de curta duração; as convulsões res-
pondem ao diazepam intravenoso. Em geral, a lidocaína é bem
toletada quando se evita a ocorrência de níveis plasmáticos supe-
riores a 9 f-Lg/mL.
Farmacocinética e Posologia
Em virtude de seu metabolismo hepático de primeira passagem
muito extenso, apenas 3% da lidocaína administrada por via oral
aparecem no plasma. Por conseguinte, a lidocaína deve ser admi-
nistrada por via parenteral. A lidocaína tem meia-vida de 1-2 ho-
ras. Nos adultos, administra-se uma dose de ataque de 150-200 mg
em cerca. de 15 minutos (na forma de infusão única ou numa série
de "bolos" lentos), que deve ser seguida de infusão de manutenção
de 2-4 mg/min para obter um nível plasmático terapêutico de 2-6
f-Lg/mL. A determinação dos níveis plasmáticos de lidocaína é de
grande valia para ajustar a velocidade de infusão. Alguns pacientes
com infarto do miocárdio ou outra doença aguda necessitam de
concentrações maiores (e as toleram). Isso pode ser devido a um
aumento da glicoproteína <Xl-ácida plasmática, uma proteína rea-
gente de fase aguda, que se liga à lidocaína, deixando uma menor
quantidade do fármaco livre disponível para exercer seus efeitos
farmacológicos.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, o volume de distribui-
ídos. Por conseguinte, é necessário reduzir tanto a dose de ataque
quanto a de manutenção. Como esses efeitos se contrabalançam um
com o outro, a meia-vida pode não aumentar tanto quanto previs-
to baseando-se apenas em alterações da depuração. Nos pacientes
portadores de hepatopatia, a depuração plasmárica encontra-se
acentuadamente reduzida, e o volume de distribuição está freqüen-
temente aumentado. Nesses casos, a meia-vida de eliminação pode
exibir um aumento de três vezes ou mais. Na presença de hepato-
patia, é preciso diminuir a dose de manutenção, enquanto pode-se
administrar a dose de ataque habirual. A meia-vida de eliminação
determina o tempo necessário até atingir o estado de equilíbrio di-
nâmico. Por conseguinte, enquanto podem ser obtidas concentra-
ções no estado de equilíbrio dinâmico em 8-10 horas em pacientes
normais e em pacientes com insuficiência cardíaca, podem ser ne-
cessárias 24-36 horas nos indivíduos portadores de hepatopatia. Os
fármacos que diminuem o fluxo sangüíneo hepático (p. ex., pro-
pranolol, cimetidina) reduzem a depuração da lidocaína e, assim,
aumentam o risco de toxicidade, a não ser que se diminua a veloci-
dade de infusão. Com infusões de mais de 24 horas de duração, a
depuração cai, e verifica-se uma elevação das concentrações plas-
máticas. A doença renal não tem nenhum efeito importante sobre
o processamento da lidocaína.
Uso Terapêutico
A lidocaína constirui o agente de escolha para a interrupção da ta-
quicardia ventricular e prevenção da fibrilação ventricular após car-
dioversão no contexto da isquemia aguda. Todavia, o uso profiláti-
co rotineiro de lidocaína nessa siruação pode, na verdade, aumen-
tar a taxa de mortalidade total, possivelmente através de um aumento

na incidência de assistolia, e, portanto, não constitui o padrão de
tratamento.
... A maioria dos médicos só administra a lidocaína a pa-
CIentes com arntmIas.
MEXILETINA (SUBGRUPO 1B)
A mexiletina é um congênere da lidocaína, que se mostra resistente
ao metabolismo hepático de primeira passagem, sendo eficaz por
via oral. As ações eletrofisiológicas e antiarrítmicas assemelham-se
às da lidocaína. (O anticonvulsivante fenitoína [ver Capo 24] tam-
bém exerce efeitos eletrofisiológicos semelhantes e tem sido utiliza-
do como agente antiarrítmico.) A mexiletina é utilizada no trata-
mento das arritmias ventriculares. A meia-vida de eliminação, que
é de 8-20 horas, permite a sua administração duas ou três vezes ao
dia. A dose diária habitual de mexiletina é de 600-1.200 mg/d. Com
freqüência, observam-se efeitos adversos relacionados à dose com o
uso de doses terapêuticas. Esses efeitos adversos são predominante-
mente neurológicos, incluindo tremor, visão embaçada e letargia.
A náusea também constitui um efeito comum.
Mexiletina
Foi também constatada a eficácia significativa da mexiletina no
alívio da dor crônica, particularmente a dor causada por neuropa-
tias diabética e lesão nervosa. A dose habitual é de 450-750 mgld
por via oral. Essa aplicação não está indicada na bula.
FLECAINIDA (SUBGRUPO 1C)
A flecainida é um potente bloqueador dos canais de sódio e de po-
tássio, com cinética de desbloqueio lenta. (Observe que, apesar de
bloquear efetivamente certos canais de potássio, a flecainida não
prolonga o potencial de ação nem o intervalo QT.) Hoje em dia, é
utilizada para pacientes com coração normal sob os demais aspec-
tos, que apresentam arritmias supraventriculares. Não exerce ne-
nhum efeito antimuscarínico.
ESTUDO CLíNICO DE SUPRESSÃO DAS ARRITMIAS
As contrações ventriculares prematuras (CVP) são comumente re-
gistradas em pacientes em fase de convalescença de infarto do
miocárdio. Como essasarritmias foram associadas a um risco au-
mentado de morte cardíaca súbita, muitos médicos vêm seguin-
do a prática empírica de tratar as CVP nesses pacientes, mesmo
quando assintomáticas. No CAST(Cardiac Arrhythmia Suppression
Trial [CASTJ, Echt et ai., 1991), procurou-se documentar a eficá-
cia dessa terapia num estudo clínico controlado. Os efeitos de
vários agentes antiarrítmicos sobre a freqüência das arritmias fo-
ram inicialmente avaliados de modo aberto. A seguir, os pacien-
tes nos quais a terapia antiarrítmica suprimiu as CVP foram distri-
buídos randomicamente, em modo duplo-cego, para continuar a
terapia ou receber o placebo correspondente.
Os resultados mostraram que a taxa de mortalidade em paci-
entes tratados com flecainida e encainida (esta última não é mais
disponível) aumentou mais de duas vezes em comparação com
FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 195
Flecainida
A flecainida mostra-se muito eficaz na supressão das contrações
ventriculares prematuras. Todavia, pode causar grave exacerbação
da arritmia, mesmo quando se administram doses normais aos pa-
cientes com taquiarritmias ventriculares preexistentes e aos que
sofreram infarto do miocárdio e ectopia ventricular (ver o Boxe:
Estudo Clínico de Supressão das Arritmias Cardíacas). O fármaco
é bem absorvido e apresenta meia-vida de cerca de 20 horas. A eli-
minação é efetuada através de seu metabolismo hepático e pelos rins.
A dose habirual de flecainida é de 100-200 mg, duas vezes ao dia.
PROPAFENONA (SUBGRUPO 1C)
A propafenona apresenta algumas semelhanças estruturais com o
propranolol e atividade l3-bloqueadora fraca. Seu espectro de ação
é muito semelhante ao da quinidina. Sua cinética como bloquea-
dor dos canais de sódio assemelha-se à da flecainida. A propafenona
é metabolizada no fígado, com eliminação média de 5-7 horas, ex-
ceto nos indivíduos que a metabolizam inadequadamente (7% dos
indivíduos brancos), nos quais atinge 17 horas. A dose diária habi-
rual de propafenona é de 450-900 mg em três doses. O fármaco é
utilizado primariamente nas arritmias supraventriculares. Os efei-
tos adversos mais comuns consistem em gosto metálico e constipa-
ção; pode ocorrer exacerbação das arritmias.
MORICIZINA (SUBGRUPO 1C)
A moricizina é um derivado fenotiazínico antiarrítmico utilizado
no tratamento das arritmias ventriculares. Trata-se de um bloque-
ador relativamente potente dos canais de sódio, que não prolonga
a duração do potencial de ação.
A moricizina tem múltiplos metabólitos, dos quais alguns são
provavelmente ativos e apresentam meias-vidas longas. Os efeitos
adversos mais comuns consistem em tonteira e náusea. A exemplo
de outros bloqueadores potentes dos canais de sódio, a moricizina
CARDíACAS
aqueles tratados com placebo. O mecanismo subjacente a esse
efeito permanece desconhecido, embora pareça provável a ocor-
rência de uma interação entre a depressão da condução pelo blo-
queio dos canais de sódio e a isquemia miocárdica aguda ou crô-
nica. Evidências indiretas sugerem que os outros bloqueadores dos
canais de sódio podem produzir um efeito semelhante. Qualquer
que seja o mecanismo envolvido, a lição importante reforçada pelo
CAST foi a de que a decisão quanto a iniciar qualquer forma de
terapia farmacológica (antiarrítmica ou qualquer outro tipo de
terapia) deve basear-se no conhecimento (ou, pelo menos, numa
suposição razoável) de que qualquer risco é compensado por um
benefício real ou potencial. Os estudos clínicos de grande porte
sugeriram que a amiodarona (ao contrário da flecainida) possui
um efeito ligeiramente benéfico sobre a sobrevida de pacientes
com cardiopatia avançada, enquanto muitos estudos indicam um
efeito benéfico proeminente do bloqueio 13.
196 / FARMACOLOGIA
pode exacerbar as arritmias. A dose habitual é de 200-300 mg por
via oral, três vezes ao dia.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS
(CLASSE 2)
Efeitos Cardíacos
o propranolol e fármacos semelhantes possuem propriedades anti-
arrítmicas em virtude de sua ação bloqueadora dos receptores 13e
efeitos diretos na membrana. Conforme descrito no Capo 10, algu-
mas dessas drogas exibem seletividade para os receptores 131cardía-
cos; algumas possuem atividade simpaticomimética intrínseca; ou-
tras exercem efeitos diretos acentuados sobre as membranas; e algu-
mas prolongam o potencial de ação cardíaco. As contribuições rela-
tivas dos efeitos l3-bloqueadores e dos efeitos diretos sobre as mem-
branas para os efeitos antiarrítmicos desses agentes ainda não estão
totalmente estabelecidas. Embora os l3-bloqueadores sejam bem to-
lerados, sua eficácia na supressão das despolarizações ectópicas ven-
triculares é menor que a dos bloqueadores dos canais de sódio. To-
davia, há boas evidências de que esses agentes podem impedir a ocor-
rência de infartos recorrentes e morres súbitas em pacientes em fase
de recuperação do infarto agudo do miocárdio (ver Capo 10).
O esmolol é um l3-bloqueador de ação curta, utilizado primari-
amente como agente antiarrítmico nas arritmias intra-operatórias
e outras arritmias agudas. Ver o Capo 10 para maiores informações.
O sotalol é um agente l3-bloqueador não-seletivo, que prolonga o
potencial de ação (ação de classe 3).
FÁRMACOS QUE PROLONGAM O
PERíODO REFRATÁRIO EFETIVO AO
PROLONGAR O POTENCIAL DE
AÇÃO (CLASSE 3)
Esses fármacos prolongam os potenciais de ação, geralmente ao blo-
quear os canais de potássio no músculo cardíaco ou ao aumentar a
corrente internamente dirigida, como, p. ex., através dos canais de
sódio. O prolongamento do potencial de ação pela maioria desses fár-
macos fteqüemememe exibe a propriedade indesejável de "dependência
de uso reversa"; o prolongamento do potencial de ação é menos acen-
tuado em taxas rápidas (quando é desejável) e mais pronunciado em
taxas lentas, quando pode contribuir para o risco de torsade de pointes.
AMIODARONA
Nos Estados Unidos, a amiodarona foi aprovada para uso por via
oral e intravenosa no tratamento das arritmias ventriculares graves.
Todavia, o fármaco também é altamente eficaz no tratamento das
arritmias supraventriculares, como a fibrilação atrial. A amiodaro-
na apresenta amplo espectro de ações cardíacas, farmacocinética
incomum e efeitos colaterais extracardíacos importantes.
Amiodarona
Efeitos Cardíacos
A amiodarona prolonga acentuadamente a duração do potencial de
ação (e o intervalo QT no ECG) ao bloquear a lI(;' Durante a sua
administração crônica, ocorre também bloqueio de lKs' A duração
do potencial de ação é uniformemente prolongada numa ampla faixa
de freqüências cardíacas, i. e., o fármaco não exerce ação dependente
de uso reversa. A despeito de sua atual classificação como agente de
classe 3, a amiodarona também bloqueia significativamente os ca-
nais de sódio inativados. Sua ação de prolongamento do potencial
de ação reforça esse efeito. A amiodarona também exerce ações blo-
queadoras adrenérgicas e dos canais de cálcio fracas. As conseqüên-
cias dessas ações consistem em redução da freqüência cardíaca e da
condução do nó atrioventricular. O amplo espectro de ações pode
explicar a sua eficácia relativamente alta e a baixa incidência de torsa-
de de pointes, apesar do prolongamento significativo do intervalo QT.
Efeitos Extracardíacos
A amiodarona provoca vaso dilatação periférica. Essa ação é proe-
minente após administração intravenosa e pode estar relacionada à
ação do solvente.
Toxicidade
A. CARDíACA
A amiodarona pode produzir bradicardia sintomática e bloqueio
cardíaco em pacientes com doença sinusal ou do nó atrioventricu-
lar preexistente.
B. EXTRACARDíACA
A amiodarona acumula-se em muitos tecidos, incluindo o coração
(10-50 vezes as concentrações plasmáticas), pulmão, fígado e pele,
e é concentrada nas lágrimas. A toxicidade pulmonar relacionada à
dose administrada constitui o efeito adverso mais importante. Até
mesmo numa baixa dose de ::; 200 mg/d, pode ocorrer fibrose
pulmonar fatal em 1% dos pacientes. Pode-se verificar o desenvol-
vimento de anormalidades nas provas de função hepática e hepati-
te durante o tratamento com amiodarona. Os depósitos cutâneos
resultam em fotodermatite e pigmentação cinza-azulada da pele nas
áreas expostas à luz solar, como, p. ex., as regiões malares. Depois
de algumas semanas de tratamento, verifica-se a presença de micro-
depósitos assintomáticos na córnea de praticamente todos os paci-
entes tratados com amiodarona. Aparecem halos nos campos visu-
ais periféricos de alguns pacientes. Em geral, não é necessário inter-
romper o fármaco. Raramente, a neurite óptica pode evoluir para a
cegueira.
A amiodarona bloqueia a conversão periférica da tiroxina (T4)
em triiodotironina (T3). Além disso, constitui uma fonte potencial
de grandes quantidades de iodo inorgânico. A amiodarona pode
levar ao desenvolvimento de hipotireoidismo ou de hipertireoidis-
mo. A função da tireóide deve ser avaliada antes do início do trata-
mento e, a seguir, monitorizada periodicamente. Devido a seus efei-
tos descritos em praticamente todos os sistemas de órgãos, o trata-
mento com amiodarona deve ser reavaliado sempte que houver
aparecimento de novos sintomas num paciente, incluindo agrava-
mento da arritmia.
Farmacocinética
A amiodarona sofre absorção variável, com biodisponibilidade de
35-65%. Sofre metabolismo hepático, e o principal metabólito, a

desetilamiodarona, é bioativo. A meia-vida de eliminação é com-
plexa, com um componente rápido de 3-10 dias (50% do fármaco)
e um componente lento de várias semanas. Após a interrupção do
fármaco, os efeitos são mantidos por 1-3 meses. Podem-se observar
níveis reciduais detectáveis por um período de até 1 ano após a úl-
tima dose. Em geral, obtém-se uma dose de ataque total de 10 g
com doses de 0,8-1,2 g ao dia. A dose de manutenção é de 200-
400 mg ao dia. Os efeitos farmacológicos podem ser rapidamente
produzidos através de dose de ataque IV. O efeito de prolongamento
do QT é moderado com essa via de administração, enquanto a bra-
dicardia e o bloqueio atrioventricular podem ser significativos.
A amiodarona apresenta numerosas interações farmacológicas
importantes, e deve-se proceder a uma revisão de todas as medica-
ções durante a administração inicial do fármaco ou ajustes das
doses. A amiodarona é um substrato da enzima do cirocromo
hepático CYP3A4, e seus níveis são aumentados por fármacos que
inibem essa enzima, como, p. ex., o bloqueador H2histamínico, ci-
metidina. Os fármacos que induzem a CYP3A4, como, p. ex., a
rifampicina, diminuem a concentração de amiodarona quando ad-
ministrados concomitantemente. A amiodarona inibe as outras
enzimas do cito cromo hepático envolvidas no metabolismo e po-
dem resultar em níveis elevados de drogas que atuam como subs-
tratos dessas enzimas, como, p. ex., a digoxina e a warfarina.
Uso Terapêutico
A amiodarona em baixas doses (100-200 mg/d) é eficaz na manu-
tenção de um ritmo sinusal normal em pacientes com fibrilação
arrial. O fármaco é eficaz na prevenção da taquicardia ventricular
recorrente. Seu uso não está associado a um aumento da mortali-
dade em pacientes com coronariopatia ou insuficiência cardíaca. O
cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) suplantou a terapia
farmacológica como modalidade primária de tratamento da [aqui-
cardia ventricular; todavia, a amiodarona pode ser utilizada na ta-
quicardia ventricular como terapia adjuvante para diminuir a fre-
qüência das descargas desagradáveis do CDI. O fármaco aumenta
o marca-passo e o limiar de desfibrilação, e esses dispositivos exi-
gem reavaliação após obter uma dose de manutenção.
BRETíLlO
O bretílio foi introduzido pela primeira vez como agente anti-hi-
pertensivo. O fármaco interfere na liberação neuronal de catecola-
minas, mas também possui propriedades antiarrítmicas diretas.
Efeitos Cardíacos
O bretílio prolonga a duração do potencial de ação ventricular (mas
não atrial) e o período refratário efetivo. Esse efeito é mais pronun-
ciado nas células isquêmicas que apresentam menor duração do
potencial de ação. Por conseguinte, o bretílio pode reverter o en-
curtamento da duração do potencial de ação causado pela isque-
mIa.
Em virtude de sua capacidade de induzir uma liberação inicial
de catecolaminas, o bretílio exerce algumas ações inotrópicas posi-
tivas quando administrado pela primeira vez. Essa ação também
pode precipitar arritmias ventriculares, e sua ocorrência deve ser
identificada no início da terapia com o fármaco.
Efeitos Extracardíacos
Esses efeitos resultam das ações simpatoplégicas do fármaco. O
principal efeito adverso consiste em hipotensão poStural. Esse efei-
FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 197
to pode ser quase totalmente evitado através da administração con-
comitante de um antidepressivo tricíclico, como a protriptilina.
Podem ocorrer náusea e vômitos após a administração intravenosa
de bretílio na forma de "bolo".
Farmacocinética e Posologia
Nos Estados Unidos, o bretílio está disponível apenas para uso in-
travenoso. Nos adultos, administra-se um "bolo" intravenoso de
rosilato de bretílio, 5 mg/kg, durante um período de 10 minutos.
Essa dose pode ser repetida depois de 30 minutos. A terapia de
manutenção é efetuada com um "bolo" semelhante, a cada 4-6
horas, ou através de infusão constante de 0,5-2 mg/min.
Uso Terapêutico
Em geral, o bretílio é utilizado em situações de emergência, freqüen-
temente durante a tentativa de reanimação de fibrilação ventricu-
lar, quando a lidocaína e a cardioversão falharam.
SOTALOL
O sotalol exerce ações de bloqueio dos receptores f3-adrenérgicos
(classe 2) e prolongamento do potencial de ação (classe 3). O fár-
maco é formulado numa mistura racêmica de d- e l-sotalol. Toda a
atividade de bloqueio f3-adrenérgico reside no isômero 1; os isôme-
ros d- e 1- compartilham a ação de prolongamento do potencial de
ação. A ação f3-adrenérgica não é cardiosseletiva e torna-se máxima
com doses inferiores àquelas necessárias para produzir um prolon-
gamento do potencial de ação.
O sotalol é bem absorvido por via oral, com biodisponibilidade
de cerca de 100%. Não é metabolizado no fígado e não se liga às
proteínas plasmáticas. Ocorre excreção do fármaco inalterado pre-
dominantemente pelos rins, com meia-vida de cerca de 12 horas.
Em virtude de sua farmacocinética relativamente simples, o sotalol
exibe poucas interações farmacológicas diretas. O efeito cardíaco
adverso mais significativo consiste na extensão de sua ação farma-
cológica: uma incidência de torsade de pointes, relacionada à dose,
que se aproxima de 6% com a dose diária mais alta recomendada.
Os pacientes com insuficiência cardíaca franca podem apresentar
maior depressão da função ventricular esquerda durante o tratamen-
to com sotalol.
O sotalol é aprovado para uso no tratamento das arritmias ven-
triculares potencialmente fatais e manutenção do ritmo sinusal em
pacientes com fibrilação atrial. Foi também aprovado para o tra-
tamento das arritmias ventriculares e supraventriculares no gru-
po etário infantil. O sotalol diminui o limiar para a desfibrilação
cardíaca.
DOFETILlDA
A dofetilida exerce uma ação de prolongamento do potencial de ação
de classe 3. Essa ação deve-se a um bloqueio dose-dependente do
componente rápido da corrente retificadora de potássio tardia, IK"
O bloqueio da IK' pela dofetilida aumenta na hipocalemia. O fár-
maco não produz qualquer bloqueio significativo dos ourros canais
198 / FARMACOLOGIA
de potássio, nem dos canais de sódio. Devido à lenta taxa de recu-
peração do bloqueio, a sua extensão exibe pouca dependência da
freqüência de estimulação. Todavia, a doferilida produz menor
prolongamento do potencial de ação em taxas rápidas, devido à
maior importância de outros canais de potássio, como IlG em taxas
rápidas.
A dofetilida apresenta uma biodisponibilidade de 100%. O ve-
rapamil aumenta as concentrações plasmáticas máximas de dofetilida
ao aumentar o fluxo sangüíneo intestinal. Ocorre eliminação de 80%
de uma dose oral pelos rins, em sua forma inalterada; o restante é
eliminado também pelos rins na forma de metabólitos inarivos. Os
inibidores do mecanismo renal de secreção de cátions, como, p. ex.,
a cimeridina, prolongam a meia-vida da dofetilida. Como os efei-
tos de prolongamento do QT e os riscos de pró-arritmia ventricu-
lar estão diretamente relacionados à concentração plasmática, as
doses de dofetilida devem basear-se na depuração da creatinina es-
timada. O tratamento com dofetilida deve ser iniciado no hospital,
após determinação basal do QT c e dos eletrólitos séricos. A obten-
ção de um QT c basal de> 450 ms (500 ms na presença de retardo
da condução intraventricular), a ocorrência de bradicardia de < 50
batimentos/min e a observação de hipocalemia constituem contra-
indicações relativas para o uso da dofetilida.
A dofetilida foi aprovada para manurenção do ritmo sinusal
normal em pacientes com fibrilação atrial. É também eficaz na res-
tauração do ritmo sinusal normal em pacientes com fibrilação atrial.
IBUTILlDA
A ibutilida reduz a repolarização cardíaca ao bloquear o componente
rápido da corrente retificadora de potássio tardia. A ativação da
corrente de sódio lenta internamente dirigida também foi sugerida
como mecanismo adicional de ação do fármaco. Após administra-
ção intravenosa, a ibutilida é rapidamente depurada do plasma pelo
metabolismo hepático. Os metabólitos são excretados pelo rim. A
meia-vida de eliminação é, em média, de 6 horas.
A ibutilida por via intravenosa é utilizada na conversão aguda
do flutter e da fibrilação atriais em ritmo sinusal normal. O fárma-
co é mais eficaz no flutter atrial do que na fibrilação, com tempo
médio de término de 20 minutos. O efeito adverso mais importan-
te consiste em excessivo prolongamento do intervalo QT e torsade
depointes. Os pacientes devem ser submetidos a monitorização ECG
contínua durante 4 horas após a infusão do fármaco ou até norma-
lização do QT c.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DOS
CANAIS DE CÁLCIO (CLASSE 4)
Esses fármacos, cujo protótipo é o verapamil, foram introduzidos
inicialmente como agentes antianginosos e são discutidos de modo
mais pormenorizado no Capo 12. O verapamil, o diltiazem e o
bepridil também exercem efeitos antiarrítmicos.
VERAPAMIL
Efeitos Cardíacos
O verapamil bloqueia os canais de cálcio do tipo L tanto ativados
quanto inativados. Por conseguinte, seu efeito é mais pronunciado
em tecidos com descargas freqüentes, naqueles que não estão total-
mente polarizados em repouso e naqueles cuja ativação depende
exclusivamente da corrente de cálcio, como os nós sinoatrial e atri-
oventricular. A condução do nó atrioventricular e o período refra-
tário efetivo são invariavelmente prolongados por concentrações
terapêuticas do fármaco. Em geral, o verapamil diminui o nó sino-
atrial através de sua ação direta; entretanto, sua ação hipotensora
pode, em certas ocasiões, resultar em pequeno aumento reflexo da
freqüência do nó sinoatrial.
O verapamil pode suprimir as pós-despolarizações tanto prema-
turas quanto tardias e pode antagonizar as respostas lentas que sur-
gem no tecido intensamente despolarizado.
Efeitos Extracardíacos
O verapamil provoca vaso dilatação periférica, que pode ser benéfi-
ca na hipertensão e em distúrbios vasoespásticos periféricos. Seus
efeitos sobre o músculo liso produzem diversos efeitos extracardía-
cos (ver Capo 12).
Toxicidade
A. CARDíACA
Os efeitos cardiotóxicos do verapamil estão relacionados à dose e
geralmente podem ser evitados. Um erro comum tem sido admi-
nistrar verapamil por via intravenosa a pacientes com taquicardia
ventricular incorretamente diagnosticada como taquicardia supra-
ventricular. Nesse contexto, podem ocorrer hipotensão e fibrilação
ventricular. Os efeitos inotrópicos negativos do verapamil podem
limitar sua utilidade clínica na presença de coração enfermo (ver
Capo 12). O verapamil pode provocar bloqueio atrioventricular
quando administrado em grandes doses ou quando utilizado em
pacientes com doença do nó atrioventricular. Esse bloqueio pode
ser tratado com atropina e estimulantes dos receptores [3. Em paci-
entes com doença do nó sinusal, o verapamil pode precipitar para-
da sinusal.
B. Extracardíaca
Os efeitos adversos consistem em constipação, cansaço, nervosis-
mo e edema periférico.
Farmacocinética e Posologia
A meia-vida do verapamil é de cerca de 7 horas. O fármaco é extensa-
mente metabolizado pelo fígado; após administração oral, a sua bio-
disponibilidade é de cerca de 20%. Por conseguinte, o verapamil deve
ser administrado com cautela a pacientes com disfunção hepática.
Em pacientes adultos que não apresentam insuficiência cardía-
ca nem doença do nó sinoatrial ou atrioventricular, pode-se utili-
zar o verapamil parenteral para tratar a taquicardia supraventricu-
lar, embora a adenosina tenha se tornado o agente de primeira es-
colha. A dose de verapamil consiste num "bolo" inicial de 5 mg,
administrado durante 2- 5 minutos, seguido de um segundo "bolo"
de 5 mg, se necessário, dentro de poucos minutos. Posteriormente,
podem-se administrar doses de 5-10 mg, a cada 4-6 horas, ou pode-
se utilizar uma infusão constante de 0,4 I-Lg/kg/min.
As doses orais eficazes são maiores do que a dose intravenosa,
devido ao metabolismo de primeira passagem, e variam de 120 a
640 mg ao dia, divididos em três ou quatro doses.
Uso Terapêutico
A taquicardia supraventricular constitui a principal indicação do
verapamil. A adenosina ou o verapamil são preferidos a tratamen-
tos mais antigos (propranolol, digoxina, edrofônio, agentes vaso-
constritores e cardioversão) para término. O verapamil também

pode reduzir a freqüência ventricular na fibrilação e no flutter atri-
ais. Apenas raramente, o fármaco converte o flutter e a fibrilação
atriais em ritmo sinusal. Em certas ocasiões, mostra-se útil nas ar-
ritmias ventriculares. Todavia, o uso do fármaco por via intraveno-
sa em pacientes com taquicardia ventricular sustentada pode cau-
sar colapso hemodinâmico.
DILTIAZEM E BEPRIDIL
Esses fármacos parecem ter eficácia semelhante à do verapamil no
tratamento das arritmias supraventriculares, incluindo controle da
freqüência na fibrilação atrial. Dispõe-se de uma forma intraveno-
sa para diltiazem para esta última indicação, que causa hiporensão
ou bradiarritmias com relativa raridade. O bepridil também exerce
uma ação de prolongamento do potencial de ação e do intervalo
QT que, teoricamente, pode torná-Io mais útil em algumas arrit-
mias ventriculares, mas que também pode acarretar o risco de tor-
sade de pointes. O bepridil apenas é raramente utilizado, sobretudo
no controle da angina refratária.
OUTROS FÁRMACOS ANTIARRíTMICOS
Alguns agentes utilizados no tratamento das arritmias não se en-
quadram na organização convencional em classes (1-4). Esses fár-
macos incluem os digitálicos (que já foram discutidos no Capo 13)
adenosina, magnésio e potássio.
ADENOSINA
Mecanismo e Uso Clínico
A adenosina é um nucleosídio que ocorre naturalmente em todo o
organismo. Asua meia-vida no sangue é inferior a 10 segundos. Seu
mecanismo de ação envolve a ativação de uma corrente retificadora
de K+ internamente dirigida e inibição da corrente de cálcio. Os re-
sultados dessas ações consistem em acentuada hiperpolarização e su-
pressão dos potenciais de ação cálcio-dependentes. Quando adminis-
trada numa dose em "bolo", a adenosina inibe diretamente a condu-
ção do nó atrioventricular e aumenta o período refratário desse nó,
enquanto exerce menos efeitos sobre o nó sinoatrial. No momento
atual, a adenosina constitui o fármaco de escolha para conversão
imediata da taquicardia supraventricular paroxística em ritmo sinu-
sal, devido a sua alta eficácia (90-95%) e duração de ação muito cur-
ta. Em geral, é administrada numa dose de 6 mg na forma de "bolo",
seguida, quando necessário, de uma dose de 12 mg. Uma variante
incomum de taquicardia ventricular é sensível à adenosina. A adeno-
sina é menos eficaz na presença de bloqueadores dos receptores de
adenosina, como teofilina ou cafeína, e seus efeitos são potencializa-
dos por inibidores da captação de adenosina, como o dipiridamol.
Toxicidade
A adenosina provoca rubor em cerca de 20% dos pacientes e disp-
néia ou ardência no tórax (talvez relacionados ao broncoespasmo)
em mais de 10%. Pode ocorrer indução de bloqueio atrioventricu-
lar de alto grau, embora seja de duração muito curta. Pode-se veri-
ficar a ocorrência de fibrilação atrial. Os efeitos tóxicos menos co-
muns incluem cefaléia, hipotensão, náusea e parestesias.
MAGNÉSIO
Foi constatado que o magnésio, eriginalmente utilizado em paci-
entes com arritmias induzidas por digitálicos que apresentavam
FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 199
hipomagnesemia, exerce efeitos antiarrítmicos quando administrado
na forma de infusão a alguns pacientes com níveis séricos normais
de magnésio. Os mecanismos desses efeitos ainda não foram esta-
belecidos, porém sabe-se que o magnésio influencia a Na +/K+
A TPase, os canais de sódio, alguns canais de potássio e os canais de
cálcio. A terapia com magnésio parece estar indicada para pacien-
tes com arritmias induzidas por digitálicos na presença de hipomag-
nesemia. O magnésio também está indicado para alguns pacientes
com torsade de pointes, mesmo na presença de níveis séricos nor-
mais de magnésio. A dose habitual é de 1 g (na forma de sulfato)
administrada por via intravenosa, durante 20 minutos, e repetida
mais uma vez, se necessário. A elucidação completa das ações e in-
dicações do magnésio como agente antiarrítmico aguarda a realiza-
ção de pesquisas adicionais.
POTÁSSIO
O significado das concentrações de íons de potássio dentro e fora
da membrana das células cardíacas foi discutido anteriormente neste
capítulo. Os efeitos do aumento dos níveis séricos de K+ podem
ser resumidos da seguinte maneira: (1) uma ação despolarizante do
potencial em repouso e (2) uma ação estabilizadora do potencial de
membrana, causada por um aumento da permeabilidade ao potás-
sio. A hipocalemia está associada a um risco aumentado de pós-
despolarizações precoces e tardias e de atividade de marca-passo
ectópico, particularmente na presença de digitálicos. A hipercale-
mia deprime os marca-passos ectópicos (é necessária a presença de
hipercalemia grave para suprimir o nó sinoatrial) e a redução da
velocidade de condução. Como tanto a insuficiência quanto o ex-
cesso de potássio são potencialmente arritmogênicos, a terapia com
potássio visa normalizar os gradientes e as reservas de potássio no
organIsmo.
111.PRINCíPIOS NO USO
CLíNICO DOS FÁRMACOS
ANTIARRíTMICOS
A margem entre eficácia e toxicidade é particularmente estreita no
caso de fármacos antiarrítmicos. Por conseguinte, os profissionais
que prescrevem esses fármacos devem estar totalmente familiariza-
dos com as indicações, contra-indicações, riscos e características
farmacológicas clínicas de cada composto que utilizam.
Avaliação Pré-tratamento
Várias determinações importantes precisam ser efetuadas antes de
se iniciar qualquer terapia antiarrítmica:
(1) É preciso reconhecer e, se possível, eliminar os fatores preci-
pitantes. Esses fatores incluem não apenas anormalidades da hemos-
tas ia interna, como hipoxia ou anormalidades eletrolíticas (parti-
cularmente hipocalemia ou hipomagnesemia), mas também a tera-
pia farmacológica e estados mórbidos subjacentes, como hipertireoi-
dismo ou cardiopatia subjacente. É importante separar esse subs-
trato anormal de fatores desencadeantes, como isquemia do mio-
cárdio ou dilatação cardíaca aguda, que são passíveis de tratamento
e reversíveis.
(2) Deve-se estabelecer um diagnóstico seguro de arritmia. Por
exemplo, o uso incorreto do verapamil em pacientes com taquicar-
dia ventricular, incorretamente diagnosticada como taquicardia
200 / FARMACOLOGIA
TERAPIA NÃO-FARMACOLÓGICA
No início do século XX, foi constatado que a reentrada em mode-
los simples in vitro (p. ex., anéis de tecidos condutores) era perma-
nentemente interrompida por transecção do circuito de reentra-
da. Hoje em dia, esse conceito foi aplicado no tratamento das ar-
ritmias clínicas que ocorrem em conseqüência de reentrada em vias
anatomicamente delineadas. Por exemplo, a interrupção de cone-
xões atrioventriculares acessórias pode curar permanentemente as
arritmias em pacientes com a síndrome de Wolff-Parkinson-Whi-
te. Essainterrupção foi originalmente efetuada em cirurgia cardí-
aca a céu aberto; todavia, hoje em dia, é facilmente realizada atra-
vés da administração de energia de radiofreqüência por um cate-
ter intracardíaco apropriadamente colocado. Como o procedimen-
to está apenas associado a uma morbidade mínima, está sendo
cada vez mais aplicado a outras arritmias de reentrada com vias
supraventricular, pode resultar em hipotensão e parada cardíaca
catastróficas. Com a disponibilidade de métodos cada vez mais
aprimorados e validados para caracterizar os mecanismos subjacentes
das arritmias, é possível prescrever cerros fármacos (ou outras tera-
pias - ver Boxe: Terapia Não-farmacológica das Arritmias Cardí-
acas) para os mecanismos específicos das arritmias.
(3) É imporrante estabelecer dados basais confiáveis para julgar
a eficácia de qualquer intervenção antiarrítmica subseqüente. Na
atualidade, dispõe-se de diversos métodos para essa quantificação
basal, incluindo monitorização ambulatorial prolongada, estudos
eletrofisiológicos que reproduzem uma arritmia-alvo, reprodução
de arritmia-alvo através de exercício em esteira, ou uso de monito-
rização transtelefônica para registro de arritmias esporádicas, porém
sintomáticas.
(4) A simples identificação de uma anormalidade do ritmo car-
díaco não exige necessariamente o tratamento da arritmia. Uma
excelente justificativa para o tratamento conservador foi forneci da
pelo Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) citado anteri-
ormente.
Benefícios e Riscos
Na verdade, é relativamente difícil estabelecer os benefícios da te-
rapia antiarrítmica. Dois tipos de benefícios podem ser consideta-
dos: a redução dos sintomas associados à arritmia, como palpita-
ções, síncope ou parada cardíaca, ou a redução da taxa de morrali-
dade a longo prazo em pacientes assintomáticos. Entre os fármacos
discutidos aqui, apenas os f3-bloqueadores foram definitivamente
associados a uma redução da taxa de morralidade em pacientes re-
lativamente assintomáticos, embora o mecanismo subjacente a esse
efeito não tenha sido estabelecido (ver Capo 10).
A terapia antiarrítmica está associada a vários riscos. Em alguns
casos, o risco de uma reação adversa está claramente relacionado a
doses ou concentrações plasmáticas elevadas. Entre os exemplos,
destacam-se o tremor induzido pela lidocaína ou o cinchonismo
causado pela quinidina. Em outras situações, as reações adversas não
estão relacionadas a níveis plasmáticos elevados do fármaco (p. ex.,
agranulocitose induzida pela procainamida). Em muitas reações
adversas graves a agentes antiarrítmicos, a associação da terapia far-
macológica com a cardiopatia subjacente parece ser imporrante.
Foram também identificadas diversas síndromes específicas de
indução de arritmias por agentes antiarrítmicos, apresentando, cada
uma delas, seu mecanismo fisiopatológÍco subjacente e seus fatores
de risco. Cerros fármacos, como a quinidina, o sotalol, a ibutilida e
DAS ARRITMIAS CARDíACAS
definidas, como a reentrada do nó atrioventricular, o f1utter atrial
e algumas formas de taquicardia ventricular.
Outra forma de terapia não-farmacológica é o cardioversor-des-
fibrilador implantável (CDI), um aparelho capaz de detectar auto-
maticamente e tratar arritmias potencialmente fatais, como a fi-
brilação ventricular. Na atualidade, o CDI é amplamente utilizado
em pacientes com essasarritmias, que foram reanimados, e diver-
sos estudos clínicos sugeriram que esse procedimento deve ser
utilizado em pacientes com cardiopatia avançada que ainda não
tiveram essasarritmias, mas que são considerados de alto risco. O
uso crescente de terapias antiarrítmicas não-farmacológicas refle-
te tanto os avanços nas tecnologias pertinentes quanto uma cres-
cente percepção dos perigos da terapia a longo prazo com os fár-
macos atualmente disponíveis.
a dofetilida, que atuam - pelo menos em parre - ao reduzir a
repolarização e ao prolongar os potenciais de ação cardíacos, po-
dem resultar em acentuado prolongamento do QT e torsade de po-
intes. O tratamento da torsade depointes exige o reconhecimento da
arritmia, a suspensão de qualquer droga agressora, a correção da
hipocalemia e o tratamento com manobras para aumentar a freqüên-
cia cardíaca (marca-passo e isoproterenol); o magnésio por via in-
travenosa também parece ser eficaz, mesmo em pacientes com ní-
veis normais de magnésio.
Os fármacos que diminuem acentuadamente a condução, como
a flecainida, ou a quinidina em altas concentrações podem resultar
em freqüência aumentada de arritmias reentrantes, parricularmen-
te taquicardia ventricular em pacientes com infarro do miocárdio
anterior, nos quais pode haver um circuito de reentrada potencial.
O tratamento neste caso consiste no reconhecimento, na interrup-
ção do agente agressor e administração intravenosa de sódio. Alguns
pacientes com essa forma de agravamento da arritmia não podem
ser reanimados, e foram relatados casos de morre.
Administração da Terapia Antiarrítmica
A urgência da situação clínica é que determina a via e velocidade de
instituição da terapia farmacológica. Quando há necessidade de uma
ação farmacológica imediata, prefere-se a via intravenosa. Podem-
se obter níveis terapêuticos através da administração de múltiplos
"bolos" por via intravenosa. A terapia farmacológica pode ser con-
siderada eficaz quando a arritmia-alvo é suprimida (de acordo com
a medida utilizada na quantificação em condições basais), e não há
nenhuma toxicidade. Por outro lado, a terapia farmacológica não
deve ser considerada ineficaz, a não ser que ocorram efeitos tóxicos
num momento em que as arritmias ainda não estejam suprimidas.
Em cerras ocasiões, as arritmias podem sofrer recidiva quando as
concentrações plasmáticas do fármaco estão relativamente elevadas,
mas ainda não foram observados efeitos tóxicos. Nessas condições,
o médico deve decidir se o aumento criterioso da dose poderá su-
primir a arritmia e ainda manter o paciente livre de toxicidade.
A monitorização das concentrações plasmáticas do fármaco
pode constituir um auxiliar útil no manejo da terapia antiarrítmica.
As concentrações plasmáticas do fármaco também são imporran-
tes para estabelecer a aderência do paciente durante a terapia pro-
longada, bem como para detectar interações farmacológicas pas-
síveis de resultar em concentrações muito altas com doses baixas
do fármaco ou em concentrações muito baixas na presença de al-
tas doses.
 FÁRMACOS UTILIZADOS NAS ARRITMIAS CARDíACAS / 201

PREPARAÇÕES DISPONíVEIS
_. .. .. _._c _.. . . .. _. __ --------00-----_--00------- _.- ---.--.- - .. 'O--- .

BLOQUEADORES DOS CANAIS DE SÓDIO Propranolol (genérico, Inderal)

Oral: comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg
Disopiramida (genérico, Norpace) Oral de liberação prolongada: cápsulas de 60, 80, 120, 160 mg
Oral: cápsulas de 100, 150 mg Solução oral: 4,8 mg/mL
Oral de liberação prolongada (genérico, Norpace CR): cápsu- Parenteral: 1 mg/mL para injeção
las de 100, 150 mg
Flecainida (Tambocor)
AGENTES QUE PROLONGAM OS POTENCIAIS DE AÇÃO
Oral: comprimidos de 50, 100, 150 mg
Gliconato de quinidina [62 % de quinidina base] (genérico) Amiodarona (Cordarone)
Oral de liberação prolongada: comprimidos de 324 mg Oral comprimidos de 200, 400 mg
Parenteral: 80 mg/mL para injeção Parenteral: 150 mg/3 mL para infusão intravenosa
Lidocaína (genérico, Xylocaine) Bretílio (genérico)
Parenteral: 100 mg/mL para injeção 1M; 10, 20 mg/mL para in- Parenteral: 2, 4, 50 mg/mL para injeção
jeção IV; 40, 100, 200 mg/mL para misturas IV; 2, 4, 8 mg/mL Dofetilida (Tikosyn)
para solução IV pré-misturada (soro glicosado a 5%) Oral: cápsulas de 125, 250, 500 f.lg
Mexiletina (Mexitil) Ibutilida (Corvert)
Oral: cápsulas de 150,200, 250 mg Parenteral: solução a 0,1 g/mL para infusão IV
Moricizina (Ethmozine) Sotalol (genérico, Betapace)
Oral comprimidos de 200, 250, 300 mg Oral: cápsulas de 80, 120, 160, 240 mg
Poligalacturonato de quinidina [60% de quinidina base] (Car-
dioquin) BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

Oral: comprimidos de 275 mg Bepridil (Vascor; não indicado para uso em arritmias na bula)
Procainamida (genérico, Pronestyl, outros) Oral: comprimidos de 200, 300 mg
Oral: comprimidos e cápsulas de 250, 375, 500 mg Diltiazem (genérico, Cardizem, Dilacor)
Oral de liberação prolongada (genérico, Procan-SR):comprimi- Oral: comprimidos de 30,60,90, 120 mg; cápsulas de libera-
dos de 250, 500, 750, 1,000 mg ção prolongada de 60, 90, 120, 180,240,300,340,420 mg
Parenteral: 100, 500 mg/mL para injeção (não indicado para uso em arritmias na bula)
Propafenona (Rythmol) Parenteral: 5 mg/mL para injeção intravenosa
Oral: comprimidos de 150, 225, 300 mg Verapamil (genérico, Calan lsoptin)
Sulfato de quinidina [83% de quinidina base] (genérico) Oral: comprimidos de 40, 80, 120 mg
Oral: comprimidos de 200, 300 mg Oral de liberação prolongada (Calan SR, Isoptin SR): cápsulas
Oral de liberação prolongada (Quinidex Extentabs): comprimi- de 100, 120, 180, 240 mg
dos de 300 mg Parenteral: 5 mg/2 mL para injeção

~·BLOQUEADORES INDICADOS PARA USO COMO AGENTES ANTlARRiTMICOS OUTROS FÁRMACOS

Acebutolol (genérico, Sectral) Adenosina (Adenocard)

Oral: cápsulas de 200, 400 mg Parenteral: 3 mg/mL para injeção
Esmolol (Brevibloc) Sulfato de magnésio
Parenteral: 10 mg/mL, 250 mg/mL para injeção IV Parenteral: 125, 500 mg/mL para infusão intravenosa

REFERÊNCIAS channel-blocking drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1984;

Antzelevitch C, Shimizu W: Cellular mechanisms underlying the
long QT syndrome, Curr Opin Cardiol 2002; 17:43,
Bezzina CR, Rook MB, Wilde AA: Cardiac sodium channel and
inherired arrhythmia syndromes, Cardiovasc Res 2001;49:
257,
Chen YH et .1: KCNQl gain-of-function mutation in famili.1 arri.1
librillation, Science 2003;299:251,
Oumaine R, Antzelevitch C: Molecular mechanisms underlying the
long QT syndrome. Curr Opin Cardiol 2002; 17:36,
Echt OS er ai for rhe CAST lnvestigators: MonaJiry and morbidiry
in parients receiving encainide, Ilecainide, or placebo. The
Cardiac Arrhythmia Suppression Tria/. N Engl J Med 1991;
324;781.
Gollob MH, Seger JJ: Current status of the implantable
diovener-defibrillator. Chest 2001; 119: 121 O.
Gram AO: Molecular biology or sodium channels and their role in
cardiac arrhythmias. AmJ Med 2001;1 10:296.
Hohnloser SH, Woosley RL: Sotalo/. N Engl J Med 1994;331 :31.
Hondeghem LM: Classification or antiarrhythmic agems and the
rwo laws of pharmacology. Cardiovasc Res 2000;45:57.
Hondeghem LM, Karzung BG: Amiarrhyrhmic agems: the modu-
Iated receptor mechanism or acrion of sodium and calcium
24:387.
Hume JR er ai: Anion transpon in hean. Physiol Rev 2000;80:31.
Kearing MT, Sanguinerri MC: Molecular and cellular mechanisms
Df cardiac arrhyrhmias. CeIl2001;104:569.
Khan IA: Clinical and therapeutic aspects of congeniral and
acquired long QT syndrome. Am J Med 2002; 112:58.
Members of rhe Sicilian Gambit: New approaches to amiarrhyrhmic
rherapy: emerging therapeuric applicarions of rhe ceU biology
of cardiac arrhyrhmias. Cardiovasc Res 2001;52;345.
Mohler PJ, Gramolini AO, Bennerr V: Ankyrins. J CeU Biol 2002;
115:1565.
Morady F: Radio-frequency ablation as rreatmenr for cardiac
arrhythmias. N Englj Med 1999;340:534.
car- Murray KT: Iburilide. Circularion 1998;97:493.
Napolitano C, Priori SG: Generics of venrricular rachycardia. Curr
Opin Cardiol 2002; 17:222.
NarreI S: New ideas abour arria! fibriUarion 50 years on. Narure
2002;415:219.
Roberrs R, Brugada R: Genetic aspecrs of arrhyrhmias. Am J Med
Gener 2000;97:310.
Roden OM: Pharmacogenetics and drug-induced arrhyrhmias. Car-
diovasc Res 2001;50:224.
202 / FARMACOLOGIA
SpIawski I et ai: Spectrum of mutations in long-QT syndrome
genes. KVLQTl, HERG, SCN5A, KCNEI, and KCNE2.
Circulation 2000; 102: 1178.
Splawski I et aI: Variant of SCN5A sodium channel implicated in
risk of cardiac arrhythmia. Science 2002;297: 1333.
Srivatsa U, Wadhani N, Singh AB: Mechanisms of antiarrhythmic
drug aceions and their c1inical relevance for cantrolling disor-
ders of cardiac rhythm. Curr Cardiol Rep 2002;4:401.
Towbin JA: Molecular genetic basis of sudden cardiac death. Car-
diovasc Pathol 200 J;] 0:283.
Tristani-Firouzi M et aI: MolecuIar biology of K(+) channels and
thei, role in cardiac arrhythmias. Am J Med 2001; 110:50.
Woosley RL: Cardiac actions of antihistamínes. Annu Rev Pharma-
cal ToxicoI1996;36:233.
 Fármacos Diuréticos
Harlan E. Ives, MO, PhD
As anormalidades no volume dos líquidos e na composição eletro-
lítica representam problemas clínicos comuns e importantes. As
drogas que bloqueiam as funções de transporte dos túbulos renais
constituem importantes ferramentas clínicas no tratamento desses
distúrbios. Embora diversos fármacos que aumentem o fluxo de
urina tenham sido descritos desde a antigüidade, foi apenas em 1957
que um fármaco diurético prático e poderoso (a clorotiazida) tor-
nou-se disponível para uso geral. Tecnicamente, o termo "diurese"
significa aumento no volume de urina, enquanto "natriurese" refe-
re-se a aumento na excreção renal de sódio. Como as drogas
natriuréticas quase sempre aumentam também a excreção de água,
elas são habitualmente denominadas diuréticos.
Muitos fármacos diuréticos (diuréticos de alça, tiazídicos,
amilorida e triantereno) exercem seus efeitos sobte proteínas trans-
portadoras específicas de membrana das células epiteliais dos túbu-
los renais. Outros exercem efeitos osmóticos que impedem a reab-
sorção de água (manitol), inibem enzimas (acetazolamida) ou in-
terferem em receptores de hormônios nas células epiteliais renais
(espironolactona) .
Os fármacos diuréticos atuam, em sua maioria, sobre um único
segmento anatômico do néfron (Fig. 15.1). Como esses segmentos
exercem funções transportadoras distintas, a primeira seção deste
capítulo é dedicada a uma revisão das características da fisiologia
dos túbulos renais que são relevantes à ação dos diuréticos. A se-
gunda seção trata da farmacologia básica dos diuréticos, enquanto
a terceira seção analisa as aplicações clínicas dessas drogas.
I. MECANISMOS DE TRANSPORTE
DOS TÚBULOS RENAIS
TÚBULO PROXIMAL
O bicarbonato de sódio, o cloreto de sódio, a glicose, os aminoáci-
dos e outros sol mos orgânicos são reabsorvidos através de sistemas
de transporte específicos na porção inicial do túbulo proximal. A
água sofre reabsorção passiva para manter a osmolalidade do líqui-
do tubular proximal quase constante. À medida que o líquido tu-
bular é processado ao longo da extensão do túbulo proximal, as
concentrações luminais de sol mos diminuem em relação à concen-
tração de inulina, um marcadar experimental que não é secretado
nem absorvido pelos túbulos renais (Fig. 15.2). Cerca de 85% do
bicarbonato de sódio filtrado, 40% do clareto de sódio, 60% da
água e praticamente todos os solmos orgânicos filtrados são reab-
sorvidos no túbulo proximal.
Dentre os diversos solmos reabsorvidos no túbulo proximal, os
mais relevantes para a ação diurética são o bicarbonato de sódio e o
cloreto de sódio. Dentre os agentes diuréticos atualmente disponí-
veis, apenas um grupo (os inibidores da anidrase carbônica, que
bloqueiam a reabsorção de NaHC03) atua diretamente no túbulo
proximal. Em vista da grande quantidade de cloreto de sódio ab-
sorvida nesse local, uma droga capaz de bloquear especificamente o
transporte de cloreto de sódio no túbulo proximal poderia atuar
como diurético particularmente potente. Todavia, ainda não se
dispõe desse tipo de droga atualmente.
A reabsorção de bicarbonato de sódio pelo túbulo proximal é
iniciada pela ação de um trocador de Na+ IH+ localizado na mem-
brana luminal das células epiteliais do túbulo proximal (Fig. 15.3).
Esse sistema de transporte permite ao sódio penetrar na célula a
partir da luz tubular, através de um mecanismo de troca com um
próton proveniente do interior da célula. Como em todas as por-
ções do néfron, a Na+/K+ATPase na membrana basolateral bom-
beia o Na+ reabsorvido no interstício, mantendo a concentração
intracelular de sódio normal. Os prótons secretados na luz combi-
nam-se com o bicarbonato para formar ácido carbônico, HlC03•
O ácido carbônico é rapidamente desidratado a COl e H20 pela
anidrase carbônica. O CO2 produzido pela desidratação do H2C03
penetra na célula tubular proximal por difusão simples, onde é en-
tão reidratado a H2C03• Após dissociação do H2C03, o H+ torna-
se disponível para transporte pelo trocador de Na+/H+, e o bicar-
bonato é transportado para fora da célula por um transportador da
membrana basolateral (Fig. 15.3). Por conseguinte, a reabsorção do
bicarbonato pelo túbulo proximal depende da anidrase carbônica.
Essa enzima pode ser inibida pela acetazolamida e fármacos relacio-
nados.
Na parte terminal do túbulo proximal, o líquido luminal resi-
dual contém predominantemente NaCl, uma vez que tanto o bi-
carbonato quanto os solutos orgânicos já foram, em grande parte,
removidos do líquido tubular. Nessas condições, a reabsorção de
Na + prossegue, porém os pró tons secretados pelo trocador de
Na+ IH+ não podem mais ligar-se ao bicarbonato. O H+ livre de-
termina uma queda do pH luminal, ativando um trocador de Cl-I
base ainda pouco definido (Fig. 15.3). O efeito final das trocas
paralelas de Na+/H+ e Cl-/base consiste na reabsorção de NaCl.
Até essa etapa, não existe nenhum fármaco diurético que atue re-
conhecidamente sobre esse processo.
Devido à grande permeabilidade do túbulo proximal à água, esta
é reabsorvida em proporção direta à reabsorção de sal nesse segmen-
to. Por conseguinte, a osmolalidade e a concentração de sódio do
líquido luminal permanecem quase constantes ao longo da exten-
são do túbulo proximal (Fig. 15.2). A concentração de um soluto
experimental impermeante, como a inulina, aumenta à medida que
a água for sendo reabsorvida (Fig. 15.2). Na presença de grande
quantidade de soluto impermeante, como o manitol, no líquido
tubular, a reabsorção de água produz uma elevação da concentra-
ção do solmo até impedir qualquer reabsorção adicional de água.
Este é o mecanismo pelo qual atuam os diuréticos osmóticos (ver
adiante).
Os sistemas secretores de ácidos orgânicos localizam-se no terço
médio do túbulo proximal (segmento 52)' Esses sistemas secretam
uma variedade de ácidos orgânicos (ácido úrico, antiinflamatórios
204 / FARMACOLOGIA

Túbulo NaCI NaCI Túbulo contorcido

contorcido distal

4
proximal

'. K+

j.
Glomérulo
Dueto
coletor

Córtex

Medula extema

K+

Diuréticos H+
Ramo
(2) Acetazolamida ascendente

o Agentes osmóticos (manitol)

espesso

o Diuréticos de alça (por exemplo, furosemida)

Dueto
0) Tiazídicos coletor

o
o
Antagonistas

Antagonistas
da aldosterona

de ADH
0 Ramo
ascendente
delgado

Medula Interna

Fig. 15.1 Sistemas de transporte tubular e locais de ação dos diuréticos.

não-esteróides [AINE], diuréticos, antibióticos etc.) do sangue para
o líquido luminal. Por conseguinte, esses sistemas ajudam a liberar
diuréticos no lado luminal do túbulo, onde atua a maioria deles.
Os sistemas secretores de bases orgânicas (creatinina, colina etc.)
também estão localizados nos segmentos inicial (51) e médio (52)
do túbulo proximal.
ALÇA DE HENLE
No limite entre as porções interna e externa da medula externa
começa o ramo delgado da alça de Henle. A água é extraída a partir
do ramo descendente delgado da alça de Henle por forças osmóticas
geradas no interstício medular hipertônico. Como no túbulo pro-
ximal, os soluras impermeantes presentes na luz, como o manirol,
opõem-se à extração de água.
O ramo ascendente espesso da alça de Henle reabsorve ativamen-
te o NaCI da luz (cerca de 35% do sódio filtrado); entretanto, ao
contrário do túbulo proximal e do ramo delgado, é quase imper-
meável à água. Por conseguinte, a reabsorção de sal no ramo ascen-
dente espesso dilui o líquido tubular, eXplicando, assim, a sua de-
signação de "segmento diluidor". As porções medulares do ramo
ascendente espesso contribuem para a hipertonicidade medular e,
portanto, também desempenham um importante papel na concen-
tração da urina.
O sistema de transporte de NaCl na membrana luminal da alça
ascendente espessa é um co-transportador de Na+/K+/2Cl- (Fig.
15.4). Esse transportador é seletivamente bloqueado por fármacos
diuréticos, conhecidos como diuréticos "de alça" (ver adiante).
Apesar de o transportador de Na+ IK+ 12CI- ser, ele próprio, eletri-
camente neutro (são co-transportados dois cátions e dois ânions), a
ação do transportador contribui para o acúmulo excessivo de K+
no interior da célula. Isso resulta em difusão retrógrada de K+ para
a luz tubular, levando ao desenvolvimento de um potencial elétri-
co positivo na luz. Esse potencial elétrico constitui a força propul-
sora para a reabsorção de cátions - incluindo Mi+ e Ca2+ - pela
via paracelular (entre as células). Por conseguinte, a inibição do
transporte de sal no ramo ascendente espesso por diuréticos de alça
produz um aumento na excreção urinária desses cátions divalentes,
além do NaCl.
TÚBULO CONTORCIDO DISTAL
Apenas cerca de 10% do NaCI filtrado são reabsorvidos no túbulo
contorcido distal. A exemplo do ramo ascendente espesso, esse seg-
mento é relativamente impermeável à água e, por conseguinte, a
reabsorção de NaCI dilui ainda mais o líquido tubular. O mecanis-
mo de transporte do NaCI no túbulo contorcido distal consiste no
co-transporte eletricamente neutro de Na+ e CI- (Fig. 15.5). Esse
transportador de NaCI é bloqueado por diuréticos da classe dos
tiazídicos.
Uma vez que o K+ não é reciclado através da membrana apical
do túbulo contorcido distal, como ocorre na alça de Henle, não há
potencial positivo na luz nesse segmento, e o Ca2+ e Mi+ não são
extraídos da luz tubular por forças elétricas. Entretanto, o Ca2+ é
reabsorvido ativamente pelas células epiteliais do túbulo contorci-
do distal através de um canal de Ca2+ apical e de um mecanismo de
troca de Na+ ICa2+ basolateral (Fig. 15.5). Esse processo é regulado
pelo hormônio paratireoidiano. Como veremos adiante, as diferen-
 FÁRMACOS DIURÉTICOS / 205

2.6
1.2
LT LuZ' Interstício-
PO
2.4 urina sangue
2.0
0.2
2.2
0.8
0.6
1.4
1.6
1.8
1.0
0,4
O

------
+ Na+
K" "'-..-----
---=========---------
-- osm

(
Fig. 15.3 Troca de Na+IW na membrana apical e reabsorção do
bicarbonato na célula do túbulo contorcido proximal. A Na+/K+
A TPase é encontrada na membrana basolateral, onde mantém os
níveis intracelulares de sódio e de potássio dentro da faixa normal.
Devido ao rápido equilíbrio, as concentrações dos solutos mostra-
dos são aproximadamente iguais no líquido intersticial e no sangue,
25 30 75 100
A anidrase carbõnica (AC) é encontrada em outros locais, além da
% de extensão do túbulo proximal borda em escova da membrana luminal,

DP _g
+2L-
(mV) ~--~~~-------- _

Fig. 15.2 Reabsorção de vários solutos no túbulo proximal em rela- na. Como a força motriz para a entrada de Na+ no interior das
ção à extensão do túbulo. (LT/P, relação entre líquido tubular e con- células principais excede acentuadamente aquela para a saída de
centração plasmática; DP, diferença de potencial através do túbu- K+, a reabsorção de Na + predomina, e verifica-se o desenvolvi-
10.) (Reproduzido, com permissão, de Ganong WF: Review of Medica! Phy-
mento de um potencial elétrico de 10-50 m V negativo na luz. O
sio!ogy, 17th ed. Lange, 1993.)
Na+ que penetra na célula principal a partir da urina é então trans-
portado de volta ao sangue através da Na +IK+ A TPase basolateral
(Fig. 15.6). O potencial elétrico negativo na luz impulsiona o
ças no mecanismo de transporte do Ca2+ no túbulo contorcido distal transporte de CI- de volta ao sangue pela via paracelular e tam-
e na alça de Henle possuem importantes implicações para os efei- bém impulsiona o K+ para fora da célula, através do canal de K+
tos de diversos diuréticos sobre o transporte de Ca2+. da membrana apical. Por conseguinte, existe uma importante re-
lação entre o fornecimento de Na+ ao ducto coletor e a conseqüen-
DUCTO COLETaR te secreção de K+. Os diuréticos que atuam na parte proximal do
ducto coleto r aumentam o aporte de Na+ a esse local e intensifi-
o ducto coleto r é responsável por apenas 2-5% da reabsorção de cam a secreção de K+. Além disso, se o Na+ for suprido com um
NaCI pelo rim. A despeito dessa pequena contribuição, o ducto ânion que não pode ser reabsorvido tão facilmente quanto o Cl-
coleto r desempenha uma importante função na fisiologia renal e
na ação dos diuréticos. Como último local de reabsorção de NaCI,
o ducto coleto r é responsável pela regulação do volume e por deter- Ramo
Luz- ascendente Interstício-
minar a concentração final de Na+ na urina. Além disso, o ducto
urina espesso sangue
coleto r representa um local onde os mineralocorticóides exercem
uma influência significariva. Por fim, o ducto coleto r constitui o
principal local de secreção de potássio pelo rim e, portanto, o local
em que ocorrem praticamente todas as alrerações induzidas por
diuréticos no metabolismo do potássio. 2CI
O mecanismo de reabsorção de NaCI no ducto coletor difere
dos mecanismos descritos para os outros segmentos tubulares. As
células principais constituem os principais locais de transporte de (+) ---=--- ~
Na+, K+ e H20 (Fig. 15.6), enquanto as células intercaladas são
os locais primários de secreção de prótons. Ao contrário das célu-
las encontradas em outros segmentos do néfron, a membrana
apical das células principais do ducto coleto r não contém siste-
(Potencial
Mg2+, Ca2+
( I -

mas de co-transporte para o Na+ e outros Íons. Em vez disso, es- Fig. 15.4 Vias de transporte de íons através das membranas lumi-
sas membranas apresentam canais iônicos separados para o Na+ e nal e basolateral da célula do ramo ascendente espesso. O potenci-
o K+. Como esses canais excluem ânions, o transporte de Na+ ou al elétrico positivo na luz criado pela retrodifusão de K+ promove a
K+ resulta num movimento efetivo de cargas através da membra- reabsorção de cátions divalentes através da via paracelular,
206 / FARMACOLOGIA
Luz-
urina
Túbulo
contorcido
distal
Intersticio-
sangue
( ')
Fig. 15.5 Vias de transporte de íons através das membranas lumi-
nal e basolateral da célula do túbulo contorcido distal. Como em
todas as células tubulares, a Na+/K+A TPase é encontrada na mem-
brana basolateral. (R, receptor do PTH.)
(por exemplo, bicarbonato), ocorre aumento do potencial nega-
tivo na luz, e a secreção de K+ se intensifica ainda mais. Esse
mecanismo, combinado com o aumento da secreção de aldoste-
rona devido à depleção de volume, constitui a base da maior par-
te da perda de K+ induzida por diuréticos.
A reabsorção de Na+ através do canal epitelial de Na (ENaC,
epithelial Na channel) e a secreção acoplada de K+ são reguladas
pela aldosterona. Esse hormônio esteróide, através de suas ações
sobre a transcrição gênica, aumenta a atividade dos canais da mem-
brana apical e da Na+/K+ ATPase basolateral. Isso leva a um aumen-
to do potencial elétrico transepitelial e a um notável aumento tan-
to na reabsorção de Na+ quanto na secreção de K+.
O hormônio antidiurético (ADH), também denominado vaso-
pressina, constitui um determinante-chave da concentração final da
urina. Na ausência de ADH, o túbulo coletor (e ducto) torna-se
impermeável à água, com a conseqüente produção de urina diluí-
da. Entretanto, a permeabilidade da membrana das células princi-
pais à água pode ser aumentada através da fusão induzida pelo AD H
das vesículas contendo canais de água pré-formados com as mem-
branas apicais (Fig. 15.6). A secreção do ADH é regulada pela os-
molalidade sérica e pelo estado do volume.
11.FARMACOLOGIA BÁSICA DOS
FÁRMACOS DIURÉTICOS
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
A anidrase carbônica ~ encontrada em muitos locais do néfron,
porém a membrana luminal das células tubulares proximais cons-
titui o local predominante dessa enzima (Fig. 15.3), onde catalisa a
desidratação do H2C03, uma etapa fundamental na reabsorção do
bicarbonato. Ao bloquear a anidrase carbônica, os inibidores blo-
queiam a reabsorção de bicarbonato de sódio e causam diurese.
Os inibidores da anidrase carbônica foram os precursores dos
diuréticos modernos. São derivados não substituídos de sulfonami-
das, que foram descobertos quando foi constatado que as sulfona-
midas bacteriostáticas causavam diurese alcalina e acidose metabó-
lica hiperclorêmica. Com o desenvolvimento de fármacos mais
modernos, os inibidores da anidrase carbônica raramente são utili-
zados hoje em dia como diuréticos, embora ainda tenham várias
Luz-
urina
l Ducto
coletor
Célula principal
J ••
Intersticio-
sangue
Aldosterona
II ••
®
H20~-OO-Moléculas
de água
no canal
Célula intercalada
Fig. 15.6 Vias de transporte de íons e de H20 através das membra-
nas luminal e basolateral das células do túbulo e duetos coletores.
A difusão internamente dirigida de Na+ produz um potencial nega-
tivo na luz e promove a reabsorção de CI- e o efluxo de K+ (R, re-
ceptor de aldosterona ou de ADH.)
aplicações específicas, que serão discutidas adiante. O protótipo dos
inibidores da anidrase carbônica é a acetazolamida.
Farmacocinética
Os inibidores da anidrase carbônica são bem absorvidos após ad-
ministração oral. Verifica-se um aumento dopH urinário, devido
à diurese de bicarbonato, dentro de 30 minutos; esse aumento tor-
na-se máximo em 2 horas e persiste por 12 horas após a adminis-
tração de uma dose única. A excreção da droga ocorre por secreção
no segmento 52 do túbulo proximal. Por essa razão, é necessário
reduzir a dose na presença de insuficiência renal.
Farmacodinâmica
A inibição da atividade da anidrase carbônica deprime profunda-
mente a reabsorção de bicarbonato no túbulo proximal. Em sua dose
máxima administrada com segurança, 85% da capacidade de reab-
sorção de bicarbonato do túbulo proximal superficial são inibidos.
Todavia, algum bicarbonato ainda pode ser absorvido em outros
locais do néfron através de mecanismos que não dependem da ani-
drase carbônica. O efeito global da administração de uma dose
máxima de acetazolamida consiste em inibição de cerca de 45% de
toda a reabsorção renal de bicarbonato. Entretanto, a inibição da
anidrase carbônica provoca perdas significativas de bicarbonato e
acidose metabólica hiperclorêmica. Devido a esse efeito e ao fato
de que a depleção de HC03 - leva a uma reabsorção intensificada
de N aCI pelos segmentos remanescentes do néfron, a eficácia diuré-
tica da acetazolamida diminui significativamente com o seu uso no
decorrer de vários dias.
As principais aplicações clínicas da acetazolamida envolvem o
transporte de bicarbonato dependente da anidrase carbônica em
locais diferentes do rim. O corpo ciliar do olho secreta bicarbonato
do sangue no humor aquoso. De forma semelhante, a formação do

líquido cefalorraquidiano pelo plexo coróide envolve a secreção de
bicarbonato no líquido cefalorraquidiano. Embora esses processos
removam o bicarbonato do sangue (em direção oposta à do túbulo
proximal), são significativamente inibidos pelos inibidores da ani-
drase carbônica, o que, em ambos os casos, altera drasticamente o
pH e a quantidade de líquido produzida.
Indicações Clínicas e Posologia
(Quadro 15.1)
A. GLAUCOMA
A redução da formação de humor aquoso pelos inibidores da ani-
drase carbônica diminui a pressão intra-ocular. Esse efeito é valioso
no tratamento das formas graves de glaucoma, constituindo a indi-
cação mais comum para o uso dos inibidores da anidrase carbôni-
ca. Dispõe-se também de inibidores da anidrase carbônica topica-
mente ativos (dorzolamida, brinzolamida). Esses compostos tópi-
cos reduzem a pressão intra-ocular, porém seus níveis plasmáticos
são indetectáveis. Por conseguinte, tanto os efeitos diuréticos quanto
os efeitos metabólicos sistêmicos são eliminados.
B. ALCALlNIZAÇÃO URINÁRIA
o ácido úrico, a cistina e alguns outros ácidos fracos são relativa-
mente insolúveis na urina ácida e podem ser facilmente reabsorvi-
dos a partir dela. A excreção renal desses compostos pode ser inten-
sificada ao aumentar-se o pH urinário com o uso de inibidores da
anidrase carbônica. Na ausência de administração contínua de bi-
carbonato, esses efeitos da acetazolamida têm duração relativamente
curta (2-3 dias). A terapia prolongada exige a administração de bi-
carbonato.
C. ALCALOSE METABÓLICA
Em geral, a alcalose metabólica é tratada através da correção das
anormalidades no K+ corporal total, volume intravascular ou ní-
veis de mineralocorticóides.
Entretanto, quando a alcalose é devida ao uso excessivo de diuré-
ticos em pacientes com insuficiência cardíaca grave, a administra-
ção de solução salina pode estar contra-indicada. Nessas circuns-
tâncias, a acetazolamida pode ser útil para corrigir a alcalose, bem
como para produzir uma pequena diurese adicional para a corre-
ção da insuficiência cardíaca. A acetazolamida também tem sido
utilizada para rápida correção da alcalose metabólica que pode sur-
gir no contexto da acidose respiratória.
D. DOENÇA DAS MONTANHAS AGUDA
Podem ocorrer fraqueza, tonteira, insônia, cefaléia e náusea em alpi-
nistas que ascendem rapidamente acima de 3.000 metros. Em geral,
os sintomas são leves e duram poucos dias. Nos casos mais graves, a
formação de edema pulmonar ou cerebral rapidamente progressivo
Quadro 15.1lnibidores da anidrase carbônica utilizados por
via oral no tratamento do glaucoma
Dose Oral Habitual
Fármaco (1-4 Vezes ao Dia)
Acetazolamida 250 mg
Diclorfenamida 50 mg
Metazolamida 50 mg
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 207
pode colocar em risco a vida do indivíduo. Ao diminuir a formação
de líquido cefalorraquidiano e ao reduzir o pH do líquido cefalorra-
quidiano e do cérebro, a acetazolamida pode melhorar o desempe-
nho e diminuir os sintomas da doença das montanhas.
E. OUTROS USOS
Os inibidores da anidrase carbônica têm sido utilizados como ad-
juvantes para o tratamento da epilepsia, em algumas formas de
paralisia periódica hipocalêmica e para aumentar a excreção uriná-
ria de fosfato durante a hiperfosfatemia grave.
Toxicidade
A. ACIDOSE METABÓLICA HIPERCLORÊMICA
A acidose decorre previsivelmente da redução crônica das reservas
corporais de bicarbonato por inibidores da anidrase carbônica e li-
mita a eficácia diurética dessas drogas a dois ou três dias.
B. CÁLCULOS RENAIS
Ocorrem fosfatúria e hipercalciúria durante a resposta de bicarbo-
natúria a inibidores da anidrase carbônica. A excreção renal de fa-
tores solubilizantes (por exemplo, citrato) também pode diminuir
com o uso crônico. Os sais de cálcio são relativamente insolúveis
em pH alcalino, o que significa um aumento do potencial de for-
mação de cálculos renais a partir desses sais.
C. PERDA RENAL DE POTÁSSIO
Pode ocorrer perda de potássio, uma vez que o NaHC03levado ao
ducto coletor provoca aumento do potencial elétrico negativo na
luz desse segmento e intensifica a secreção de K+. Esse efeito pode
ser anulado pela administração simultânea de KCl.
D. OUTRAS TOXICIDADES
É comum a ocorrência de sonolência e parestesias após a adminis-
tração de altas doses. Os inibidores da anidrase carbônica podem
acumular-se em pacientes com insuficiência renal, resultando em
toxicidade do sistema nervoso. Além disso, podem ocorrer reações
de hipersensibilidade (febre, erupções cutâneas, supressão da me-
dula óssea e nefrite intersticial).
Contra-indicações
A alcalinização da urina induzida por inibidores da anidrase carbô-
nica diminui a excreção urinária de NH4 + e pode contribuir para o
desenvolvimento
.. de hiperamonemia e encefalopatia hepática em
paCIentes com CIrrose.
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça inibem seletivamente a reabsorção de NaCI
no ramo ascendente espesso na alça de Henle. Devido à grande
capacidade de absorção de NaCI desse segmento e ao fato de a diu-
rese não ser limitada pelo desenvolvimento de acidose, como no caso
dos inibidores da anidrase carbônica, essas drogas constituem os mais
eficazes agentes diuréticos disponíveis.
Química
Os dois protótipos desse grupo de drogas são a furosemida e o áci-
do etacrínico. As estruturas de vários diuréticos de alça são apre-
208 / FARMACOLOGIA
CI í"4 3 2 ~1 ° Acidoetacrínico
H2N-02S
-ç>-NH-CH20
~ COOH
Furosemida
Bumetanida
Ácido etacrinico
Fig. 15.7 Alguns diuréticos de alça. O grupo metileno sombreado
no ácido etacrínico é reativo e pode combínar-se com grupos sulfi-
drila livres.
sentadas na Fig. 15.7. À semelhança dos inibidores da anidrase car-
bônica, a furosemida, a bumetanida e a torsemida são derivados das
sulfonamidas.
O ácido etacrínico - que não é um derivado das sulfonamidas
- é um derivado do ácido fenoxiacético, que contém uma cetona
e um grupo metileno adjacentes (Fig. 15.7). O grupo metileno (som-
breado) forma um produto de adição com o grupo sulfidrila livre
da cisteína. O produto de adição de cisteína parece constituir a for-
ma ativa da droga.
Os diuréticos mercuriais orgânicos também inibem o transporte
de sal no ramo ascendente espesso, porém não são mais utilizados,
em virtude de sua elevada toxicidade.
Farmacocinética
Os diuréticos de alça são absorvidos rapidamente. São eliminados
por secreção tubular, bem como por filtração glomerular. A absor-
ção da torsemida oral é mais rápida (1 hora) do que a da furosemi-
da (2-3 horas), sendo quase tão completa quanto a de sua adminis-
tração intravenosa. A resposta diurética é extremamente rápida após
injeção intravenosa. A duração do efeito ela furosemida é habitual-
mente de 2-3 horas, enquanto a da torsemida é de 4-6 horas. A meia-
vida depende da função renal. Como os diuréticos de alça atuam
sobre o lado luminal do túbulo, a sua atividade diurética correlaci-
ona-se com a sua secreção pelo túbulo proximal. A redução na se-
creção de diuréticos de alça pode resultar da administração simul-
tânea de fármacos, como os AlNE ou a probenecida, que compe-
tem pela secreção de ácidos fracos no túbulo proximal. Foram iden-
tificados metabólitos do ácido etacrínico e da furosemida, mas não
se sabe se possuem alguma atividade diurética. A torsemida tem pelo
menos um metabólito ativo, com meia-vida consideravelmente mais
prolongada que a do composto original.
Quadro 15.2 Diuréticos de alça: Posologias
L:.~~.~~.~~.~ !:'.~~.~~.~I
..!:'.~.~~.i.~~
.
50-200 mg
Bumetanida
Furosemida
0,5-2 mg
20-80 mg
Torsemida 2,5-20 mg
'Como dose única ou em duas doses fracionadas.
Farmacodinâmica
Essasdrogas inibem o transportador luminal de Na+/K+12Cl- no ramo
ascendente espesso da alça de Henle. Ao inibir esse transportador, os
diuréticos de alça reduzem a reabsorção de NaCl e também diminu-
em o potencial positivo na luz que deriva da reciclagem do K+ (Fig.
15.4). Normalmente, essepotencial elétrico estimula a reabsorção de
cátions divalentes na alça. Os diuréticos de alça, ao reduzir essepoten-
cial, causam aumento na excreçãode Mt+ e Ca2+.O uso prolongado
desses fármacos pode provocar hipomagnesemia significativa em al-
guns pacientes. Como o Ca2+ sofre reabsorção ativa no túbulo con-
torcido distal, os diuréticos de alça geralmente não produzem hipo-
calcemia. Todavia, em distúrbios que causam hipercalcemia, a excre-
ção de Ca2+pode ser acentuadamente aumentada, se forem associa-
dos diuréticos de alça com infusões de solução salina.
Os diuréticos de alça induzem a síntese renal de prostaglandi-
nas. Essas prostaglandinas participam nas ações renais dessas dro-
gas. Os AlNE (por exemplo, indometacina) podem interferir nas
ações dos diuréticos de alça ao reduzir a síntese de prostaglandinas
no rim. Essa interferência é mínima nos indivíduos normais sob os
demais aspectos, mas pode ser significativa em pacientes com sín-
drome nefrótica ou com cirrose hepática.
Além de sua atividade diurética, os fármacos diuréticos de alça
parecem exercer efeitos diretos sobre o fluxo sangüíneo através de
vários leitos vasculares. A furosemida aumenta o fluxo sangüíneo
renal. Foi também constatado que a furosemida e o ácido etacríni-
co são capazes de reduzir a congestão pulmonar e a pressão de en-
chimento do ventrículo esquerdo na insuficiência cardíaca antes da
ocorrência de aumento mensurável do débito urinário, bem como
em pacientes anéfricos.
Indicações Clínicas e Posologia
{Quadro 15.2}
As indicações mais importantes para o uso dos diuréticos de alça
incluem edema pulmonar agudo, outras condições de edema e hi-
percalcemia aguda. O uso dos diuréticos de alça nessas condições é
discutido na Seção III, Farmacologia Clínica. Outras indicações para
o uso de diuréticos de alça incluem hipercalemia, insuficiência re-
nal aguda e dôença por ânions.
A. HIPERCALEMIA
Na hipercalemia leve - ou após tratamento agudo de hipercale-
mia grave com outras medidas - os diuréticos de alça podem au-
mentar significativamente a excreção urinária de K+. Essa resposta
é intensificada pela administração simultânea de NaCl e água.
B. INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA
Os diuréticos de alça podem aumentar a taxa de fluxo urinário e a
excreção de K+ na insuficiência renal aguda. Entretanto, não pare-

cem reduzir a duração da insuficiência renal. Se uma grande carga
pigmentar tiver precipitado o desenvolvimento de insuficiência renal
aguda ou ameaça fazê-Io, os diuréticos de alça podem ajudar a eli-
minar os cilindros intratubulares e reduzir a obstrução intratubular.
Por outro lado, os diuréticos de alça podem, teoricamente, agravar
a formação de cilindros no mieloma e na nefropatia por cadeias leves.
C. SUPERDOSAGEM DE ÂNIONS
Os diuréticos de alça mostram-se úteis no tratamento da ingestão
tóxica de brometo, fluoreto e iodeto, que são reabsorvidos no ramo
ascendente espesso. Deve-se administrar uma solução salina para
repor as perdas urinárias de Na+ e fornecer CI-, de modo a evitar
uma depleção do volume de líquido extracelular.
Toxicidade
A. ALCALOSE METABÓLICA HIPOCALÊMICA
Os diuréticos de alça aumentam o transporte de sal e de água até o
ducto coletor e, portanto, intensificam a secreção renal de K+ e H+,
causando alcalose metabólica hipocalêmica. Essa toxicidade é fun-
ção da magnitude do efeito diurético e pode ser revertida através de
reposição de K+ e correção da hipovolemia.
B. OTOTOXIClDADE
Os diuréticos de alça podem causar perda auditiva relacionada à
dose, que é habitualmente reversível. É mais comum em pacien-
tes com diminuição da função renal ou que rambém estão fazen-
do uso de outros fármacos ototóxicos, como antibióricos amino-
glicosídicos.
C. HIPERURICEMIA
Os diuréticos de alça podem causar hiperuricemia e precipitar ata-
ques de gota. Isso é causado por um aumento da reabsorção de áci-
do úrico no túbulo proximal associado à hipovolemia. Esse proble-
ma pode ser evitado com o uso de doses mais baixas dos diuréticos.
D. HIPOMAGNESEMIA
A depleção de magnésio é uma conseqüência previsível do uso crô-
nico de diuréticos de alça e ocorre mais freqüentemente em paci-
entes com deficiência dietética de magnésio. Pode ser facilmente
revertida pela administração de preparações de magnésio por via oral.
E. REAÇÕES ALÉRGICAS
Alguns efeitos colaterais ocasionais da terapia com furosemida,
bumetanida e torsemida consistem em erupção cutânea, eosinofi-
lia e, com menos freqüência, nefrite intersticial. Em geral, esses efei-
tos colaterais regridem rapidamente após a interrupção do fárma-
co. As reações alérgicas são muito menos comuns com o uso do ácido
etacrínico.
F. OUTROS EFEITOS TÓXICOS
Os diuréticos de alça, mais do que outros diuréticos, podem pro-
vocar grave desidratação. A hiponatremia é menos comum do que
com o uso dos tiazídicos (ver adiante). Todavia, os pacientes que
aumentam a ingestão de água em resposta à sede induzi da pela hi-
povolemia podem desenvolver hiponatremia grave com a adminis-
tração de diuréticos de alça. Os diuréticos de alça são conhecidos
pelo seu efeito calciúrico; entretanto, pode ocorrer hipercalcemia
em pacientes que apresentam outra causa - previamente oculta-
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 209
de hipercalcemia, como carcinoma de pequenas células do pulmão,
se houver grave depleção do volume.
Contra-indicações
A furosemida, a bumetanida e a torsemida podem apresentar reati-
vidade cruzada em pacientes que são sensíveis'a outras sulfonami-
das. O uso excessivo de qualquer diurético é perigoso na cirrose
hepática, na insuficiência renallimítrofe ou na insuficiência cardí-
aca (ver adiante).
TIAZíDICOS
Os diuréticos tiazídicos surgiram durante tentativas de sintetizar
inibidores mais potentes da anidrase carbônica. Posteriormente,
ficou claro que os tiazídicos inibem o transporte de NaCI predo-
minantemente no túbulo contorcido distal. Todavia, alguns mem-
bros desse grupo conservam uma atividade inibitória da anidrase
carbônica significativa. O protótipo dos tiazídicos é a hidrocloro-
tiazida.
Química e Farmacocinética
À semelhança dos inibidores da anidrase carbônica, todos os tiazí-
dicos apresentam um grupo sulfonamida não-substituído (Fig.
15.8).
Todos os tiazídicos podem ser administrados por via oral; toda-
via, existem diferenças no seu metabolismo. A clorotiazida, a droga
original do grupo, não é muito lipossolúvel e deve ser administrada
em doses relativamente altas. Trata-se da única tiazida disponível
para administração parenteral. A clortalidona sofre absorção lenta
e tem duração de ação mais prolongada. Apesar de a indapamida
ser excretada primariamente pelo sistema biliar, uma quantidade
suficiente da forma ativa é depurada pelo rim para exercer seu efei-
to diurético no túbulo contornado distal.
Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema secreto r de áci-
dos orgânicos no túbulo proximal e competem com a secreção de
ácido úrico por esse sistema. Em conseqüência, a secreção de áci-
do úrico pode ser reduzida, com elevação dos níveis séricos de ácido
úrico.
Farmacodi nâmica
Os tiazídicos inibem a reabsorção de NaCI do lado luminal das
células epiteliais no túbulo contorcido distal ao bloquear o trans-
portador de Na+ ICl-. Diversamente da situação observada na alça
de Henle, onde os diuréticos de alça inibem a reabsorção de Ca2+,
os tiazídicos aumentam efetivamente a reabsorção de Cau no tú-
bulo contorcido dista!. Foi postulado-que esse aumento resulta da
diminuição do Na+ intracelular através do bloqueio de sua entra-
da pelos tiazídicos. A menor concentração celular de Na+ pode
então aumentar a troca de Na+ICa2+ na membrana basolateral
(Fig. 15.5), aumentando a reabsorção global de Ca2+. Enquanto
os diuréticos tiazídicos raramente provocam hipercalcemia em
conseqüência dessa reabsorção aumentada, eles podem desmas-
carar a existência de hipercalcemia de outras causas (por exem-
plo, hiperparatireoidfsmo, carcinoma, sarcoidose). Os tiazídicos
mostram-se úteis no tratamento dos cálculos renais causados por
hipercalciúria.
A ação dos tiazídicos depende, em parte, da produção renal de
prostaglandinas. Conforme descrito anteriormente para os diuréti-
cos de alça, as ações dos tiazídicos também podem ser inibidas pe-
los AINE em certas condições.
 210 / FARMACOLOGIA
Hidroclorotiazida
Clortalidona
Ouinetazona
Fig. 15.8 Hidroclorotiazida
Indicações Clínicas e Posologia (Quadro 15.3)
As principais indicações dos diuréticos tiazídicos incluem: (1) hi-
pertensão, (2) insuficiência catdíaca, (3) nefrolitíase resultante de
hipercalciúria idiopática e (4) diabete insípido nefrogênico. O uso
dos tiazídicos em cada uma dessas condições é descrito adiante, na
seção sobte farmacologia clínica.
Toxicidade
A. ALCALOSE METABÓLICA HIPOCALÊMICA E HIPERURICEMIA
Essas toxicidades assemelham-se às observadas com os diuréticos de
alça (ver anteriormente).
B. COMPROMETIMENTO DA TOLERÂNCIA AOS
CARBOIDRATOS
Pode ocorrer hiperglicemia em pacientes francamente diabéticos ou
que apresentam testes de tolerância à glicose levemente anormais.
O efeito é devido a um comprometimento na liberação pancreáti-
ca de insulina e à diminuição da utilização tecidual de glicose. A
hiperglicemia pode ser parcialmente reversível com a correção da
hipocalemia.
C. HIPERLlPIDEMIA
Os tiazídicos produzem um aumento de 5-15% nos níveis séricos de
colesterol e aumento das lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
Esses níveis podem retomar aos valores basais após uso prolongado.
D. HIPONATREMIA
A hiponatremia representa um importante efeito adverso dos diuré-
ticos tiazídicos. A hiponatremia é devida a uma combinação de ele-
Indapamida
Metolazona
e agentes relacionados.
vação do ADH induzida pela hipovolemia, redução da capacidade
de diluição do rim e aumento da sede. Pode ser evitada ao reduzir-
se a dose do fármaco ou ao limitar-se a ingestão de água.
E. REAÇÕES ALÉRGICAS
Os tiazídicos são sulfonamidas e compartilham uma reatividade
cruzada com outros membros desse grupo químico. Raramente
ocorrem fotossensibilidade ou dermatite generalizada. As reações
alérgicas graves são exrremamente raras, mas incluem anemia he-
molítica, trombocitopenia e pancreatite necrosante aguda.
F. OUTROS EFEITOS TÓXICOS
Podem ocorrer fraqueza, fatigabilidade e parestesias semelhantes
àquelas observadas com os inibidores da anidrase carbônica. Foi
relatada a ocorrência de impotência, que está provavelmente rela-
cionada à depleção de volume.
Contra-indicações
O uso excessivo de qualquer diurético é perigoso na cirrose hepáti-
ca, na insuficiência renallimítrofe ou na insuficiência cardíaca (ver
adiante).
DIURÉTICOS POUPADORES DE
POTÁSSIO
Esses diuréticos antagonizam os efeitos da aldosterona no túbulo
distal terminal e no túbulo coletor cortical. Pode ocorrer inibição
por antagonismo farmacológico direto dos receptores de mineralo-
corticóides (espironolactona, eplerenona) ou por inibição do flu-
xo de Na+ através dos canais iônicos na membrana luminal
(amilorida, triantereno).
 FÁRMACOS DIURÉTICOS / 211

Quadro 15.3 Tiazídicos e diuréticos relacionados: (ENaC) na membrana apical do ducto coletor. Como a secreção
Posologias de K+ está acoplada com a entrada de Na+ nesse segmento, esses
fármacos também são diuréticos poupadores de K+ eficazes.
Dose Freqüência· de
Fármaco Oral Diária As ações do triantereno e da espironolactona dependem da pro-
Administração
dução renal de prostaglandinas. Conforme descrito anteriormente
Bendroflumetiazida 2,5-10 mg Em dose única para os diuréticos de alça e os tiazídicos, as ações do triantereno e
Benzotiazida 25-100 mg Em duas doses da espironolactona também podem ser inibidas por AlNE em cer-
fracionadas tas condições.
C lorotiazida 0,5-1 9 Em duas doses
fracionadas Indicações Clínicas e Posologia
Clortalidona 1 50-100 mg Em dose única (Quadro 15.4)
Hidroclorotiazida 25-100 mg Em dose única Esses fármacos são mais úteis em estados de excesso de mineral 0-
Hidroflumetiazida Em duas doses corticóides, devido à hipersecreção primária (síndrome de Conn,
25-100 mg
fracionadas produção ectópica de ACTH) ou à presença de aldosteronismo
secundário (em decorrência de insuficiência cardíaca, cirrose hepá-
Indapamida 1 2,5-10 mg Em dose única
tica, síndrome nefrótica e outras condições associadas a uma dimi-
Meticlotiazida 2,5-10 mg Em dose única nuição do volume intravascular efetivo). O uso de outros diuréti-
Em dose única cos, como tiazídicos ou diuréticos de alça, pode causar contração
Metolazona' 2,5-10 mg
do volume ou exacerbá-Ia, intensificando, assim, o aldosteronismo
Politiazida 1-4 mg Em dose única secundário. Na presença de secreção aumentada de mineralocorti-
Quinetazona 1 50-100 mg Em dose única cóides e aporte contínuo de Na+ às partes distais do néfron, ocorre
perda renal de K+. Os diuréticos poupadores de K+ de qualquer
Triclormetiazida 2-8 mg Em dose única
tipo podem ser utilizados nesse contexto para atenuar a resposta
'Não se trata de uma tiazida, mas de uma sulfonamida qualitativamente semelhante secretora do K+.
às tiazidas.

Toxicidade
A. HIPERCALEMIA
Química e Farmacocinética
Ao contrário de outros diuréticos, essas drogas podem causar hi-
A espironolactona é um esteróide sintético que atua como antago- percalemia leve, moderada ou até mesmo potencialmente fatal. O
nista competitivo da aldosterona. Por conseguinte, seu início e risco dessa complicação é muito maior na presença de doença renal
duração de ação são determinados pela cinética da resposta à aldos-
terona no tecido-alvo. Ocorre inativação considerável da espirono-
lactona no fígado. De modo global, a espironolactona apresenta
início de ação bastante lento, exigindo vários dias para a obtenção
do efeito terapêutico integral. A eplerenona, um novo análogo da
espironolactona com maior seletividade para os receptores de aldos-
terona, foi recentemente aprovada para o tratamento da hipertensão.
A amilorida é excretada de modo inalterado na urina. O trian-
tere no é metabolizado no fígado, porém a excreção renal constitui
uma importante via de eliminação para a forma ativa e os metabó- o
litos. Devido a seu extenso metabolismo, o triantereno possui meia- o , II
vida mais curta e deve ser administrado com mais freqüência do que , S-C-CH3
a amilorida. As estruturas da espironolactona, do triantereno e da EspíronolaClona

amilorida são apresentadas na F ig. 15.9.

Farmacodinâmica
Os diuréticos poupadores de potássio reduzem a absorção de Na+
nos túbulos e ductos coletores. A absorção de Na+ (e a secreção de
K+) nesse local é regulada pela aldosterona, conforme descrito an-
teriormente. Os antagonistas da aldosterona interferem nesse pro- Tríantereno

cesso. São observados efeitos semelhantes em relação ao processa-

mento do H+ pelas células intercaladas do ducro coletor, explican-
N
do, em parte, a acidose metabólica observada com o uso de antago-
nistas da aldosterona. II 2
I NH
A espironolactona e a eplerenona ligam-se aos receptores de al-
dosterona e também podem reduzir a formação intracelular de CI( 0..N)CO-NH-C-NH
H2N NH2
metabólitos ativos da aldosterona. O triantereno e a amilorida não Amílorída
bloqueiam o receptor de aldosterona, mas interferem diretamente
na entrada de Na+ através dos canais iônicos seletivos para o sódio Fig. 15.9 Antagonistas da aldosterona.
212 / FARMACOLOGIA

Quadro 15.4 Diuréticos poupadores de potássio e preparações de associação

Nome Comercial Agente Poupador de Potássio Hidroclorotiàzida Freqüência de Administração
Aldactazida Espironolactona 25 mg 25 mg 1-4 vezes ao dia

Aldactone Espironoladona 25 mg 1-4 vezes ao dia

Dyazide Triantereno 50 mg 25 mg 1-4 vezes ao dia

Dyrenium Triantereno 50 mg 1- 3 vezes ao dia

Inspra' Eplerenona 25, 50 mg Uma ou duas vezes ao dia

Maxzide Triantereno 75 mg 50 mg Uma vez ao dia
...........
Maxzide-25 mg Triantereno 27,5 mg 25 mg Uma vez ao dia
....................................
Midamor Amilorida 5 mg Uma vez ao dia
Moduretic Amilorida 5 mg 50 mg Uma ou duas vezes ao dia
'A eplerenona é atualmente aprovada para uso apenas na hipertensão.

ou de outras drogas que reduzem a atividade da renina (f3-bloque- Os pacientes com insuficiência renal crônica são particularmente
adores, AINE) ou da angiotensina II (inibidores da enzima conver- vulneráveis e raramente devem ser tratados com antagonistas da
sora de angiotensina [ECA] , inibidores dos receptores de angioten- aldosterona. O uso concomitante de outras drogas que atenuam o
sina). Como a maioria dos outros fármacos diuréticos leva a uma sistema de renina-angiotensina (f3-bloqueadores ou inibi dores da
perda de K+, a hipercalemia é mais comum quando são utilizados ECA) aumenta a probabilidade de hipercalemia. Os pacientes com
antagonistas da aldosterona como único fármaco diurético, sobre- hepatopatia podem apresentar comprometimento do metabolismo
tudo em pacientes com insuficiência renal. Com o uso de associa- do triantereno e da espironolactona, tornando necessário o ajuste
ções de doses fixas de diuréticos poupadores de potássio e tiazídi- cuidadoso da dose desses fármacos. Os inibidores potentes da
cos, observa-se uma melhora da hipocalemia induzi da por tiazídi- CYF3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol) podem aumen-
cos e da alcalose metabólica com o antagonista da aldosterona. tar acentuadamente os níveis sangüíneos de eplerenona.
Entretanto, devido a variações na biodisponibilidade dos compo-
nentes das formas com doses fixas, os efeitos adversos associados aos
tiazídicos podem predominar. Por esse motivo, é geralmente pre-
FÁRMACOS QUE AL lERAM A EXCREÇÃO
ferível ajustar separadamente as doses das duas drogas.
DE ÁGUA

1. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
B. AClDOSE METABÓLICA HIPERCLORÊMICA

Ao inibir a secreção de H+ paralelamente à secreção de K+, os diuré-
ticos poupadores de potássio podem causar acidose semelhante
àquela observada na acidose tubular renal tipo IV.
C. GINECOMASTIA
Os esteróides sintéticos podem causar anormalidades endócrinas
através de seus efeitos sobre outros receptores de esteróides. Foi
relatada a ocorrência de ginecomastia, impotência e hiperplasia
prostática benigna com o uso de espironolactona. Esses efeitos não
ocorreram com o uso da eplerenona.
D. INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA
Foi relatado que a associação de triantereno com indometacina
provoca insuficiência renal aguda. Esse problema não foi observa-
do com outros fármacos poupadores de potássio.
E. CÁLCULOS RENAIS
O triantereno é pouco solúvel e pode precipitar
seqüente formação de cálculos renais.
Contra-indicações
Esses fármacos podem causar hipercalcemia grave e até mesmo fa-
tal em pacientes suscetíveis. A administração oral de K+ deve ser
interrompida, se forem administrados antagonistas da aldosrerona.
O túbulo proximal e o ramo descendente da alça de Henle são livre-
mente permeáveis à água. Um fármaco osmótico que não seja reab-
sorvido provoca retenção de água nesses segmentos e promove uma
diurese hídrica. Esses fármacos podem ser utilizados para reduzir a pres-
são intracraniana elevada e promover a remoção imediata de toxinas
renais. O protótipo dos diuréticos osmóticos é o manitol.
Farmacocinética
Os diuréticos osmóticos são pouco absorvidos, o que significa que
precisam ser administrados por via parenteral. Se for administrado
por via oral, o manitol provoca diarréia osmótica. O manitol não é
metabolizado e é excretado primariamente por filtração glomeru-
lar dentro de 30-60 minutos, sem qualquer reabsorção tubular ou
secreção significativa.
Farmacodinâmica
Os diuréticos osmóticos exercem seu efeito principal nos segmen-
na urina, com con- tos do néfron que são livremente permeáveis à água: o túbulo pro-
ximal e o ramo descendente da alça de Henle. Além disso, opõe-se
à ação do ADH no ducto coletor. A presença de um soluto não-
reabsorvível, como o manitol, impede a absorção normal de água
ao interpor uma força osmótica contrária. Em conseqüência, o vo-
lume urinário aumenta. O aumento do fluxo de urina diminui o
tempo de contato do líquido com o epitélio tubular, reduzindo,
assim, a reabsorção de Na+. Todavia, a natriurese resultante é de

menor magnitude do que a diurese hídrica, levando, por fim, ao
desenvolvimento de hipernatremia.
Indicações Clínicas e Posologia
A. AUMENTO DO VOLUME URINÁRIO
Os diuréticos osmóticos são utilizados para aumentar a excreção de
água, preferencialmente em relação à excreção de sódio. Esse efeito
pode ser útil quando a retenção ávida de Na+ limira a resposta aos
agentes convencionais. Pode ser utilizado para manter o volume de
urina e para impedir a anúria que, de outro modo, poderia ocorrer
em conseqüência da apresentação de grandes cargas de pigmentos
ao rim (por exemplo, em caso de hemólise ou de rabdomiólise).
Alguns pacientes oligúricos não respondem a um diurético osmó-
tico. Por conseguinte, deve-se administrar uma dose-teste de ma-
nitol (12,5 g por via intravenosa) antes de iniciar uma infusão con-
tínua. Não se deve continuar o manitol, a não ser que haja aumen-
to do fluxo urinário para mais de 50 mL/h durante 3 horas após a
dose-teste. A administração de manitol (12,5-25 g) pode ser repe-
tida a cada 1-2 horas para manter um fluxo de urina superior a 100
mL/h. Não se aconselha o uso prolongado de manitol.
B. REDUÇÃO DA PRESSÃO INTRACRANIANA E DA PRESSÃO
INTRA-OCULAR
Os diuréticos osmóticos alteram as forças de Starling, de modo que
a água abandona as células, com redução do volume intracelular.
Esse efeito é utilizado para reduzir a pressão intracraniana em con-
dições neurológicas, bem como para reduzir a pressão intra-ocular
antes de procedimentos oftalmológicos. Administra-se uma dose de
1-2 g/kg de manitol por via intravenosa. A pressão intracraniana,
que precisa ser monitorizada, deve cair em 60-90 minutos.
Toxicidade
A. EXPANSÃO DO VOLUME EXTRACELULAR
O manitol distribui-se rapidamente no compartimento extracelular
e retira água das células. Antes da diurese, essa ação leva à expansão
do volume de líquido extracelular e ao desenvolvimento de hipona-
tremia. Esse efeito pode complicar a insuficiência cardíaca e produ-
zir edema pulmonar franco. E comum a observação de cefaléia, náu-
sea e vômitos em pacientes tratados com diuréticos osmóticos.
B. DESIDRATAÇÃO E HIPERNATREMIA
O uso excessivo de manitol sem reposição hídrica adequ~da pode,
em última análise, produzir desidratação grave, perda de água livre
e hipernatremia. Essas complicações podem ser evitadas através de
uma cuidadosa atenção para a composição iônica do soro e para o
equilíbrio hídrico.
2. AGONISTAS DO HORMÔNIO
ANTlDIURÉTlCO (ADH)
A vasopressina e a desmopressina são utilizadas no tratamento do di-
abete insípido hipofisário. Esses fármacos são discutidos no Capo 37.
3. ANTAGONISTAS DO HORMÔNIO
ANTIDIURÉTlCO (ADH)
Diversas condições clínicas causam retenção de água em conse-
qüência do excesso de ADH. Infelizmente, os antagonistas especí-
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 213
ficos do ADH estão apenas disponíveis para fins de pesquisa. Dois
fármacos não-seletivos, o lítio e a demeclociclina (um derivado da
tetraciclina), têm uso limitado em algumas situações.
Farmacocinética
Tanto o lítio quanto a demeclociclina são ativos por via oral. O lí-
tio é excretado pelos rins, enquanto a demeclociclina é metaboliza-
da no fígado.
Farmacodinâmica
Os antagonistas do ADH inibem os efeitos do hormônio no dueto
coleto r. Tanto o lítio quanto a demeclociclina parecem reduzir a
formação do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) em respos-
ta ao ADH e também interferem nas ações do cAMP nas células do
dueto coletor.
Indicações Clínicas e Posologia
A. SíNDROME DE SECREÇÃO INAPROPRIADA DE ADH
(SIADH)
Os antagonistas do ADH são utilizados no tratamento da SIADH,
quando a restrição hídrica não consegue corrigir a anormalidade.
Isso ocorre geralmente no contexto ambulatorial, em que não se
pode forçar a restrição de água, ou no hospital, quando são admi-
nistradas grandes quantidades de líquido intravenoso com drogas.
O carbonato de lítio tem sido utilizado no tratamento dessa sín-
drome, porém a resposta é imprevisível. Os níveis séricos de lítio
devem ser cuidadosamente monitorizados, visto que as concentra-
ções séricas acima de 1 mmol/L são tóxicas. A demeclociclina, em
doses de 600-1.200 mg/ dia, produz um resultado mais previsível,
além de ser menos tóxica. Os níveis plasmáticos apropriados (2 fLg/
mL) devem ser mantidos através de monitorização.
B. OUTRAS CAUSAS DE ELEVAÇÃO DO HORMÔNIO
ANTIDIURÉTICO (ADH)
O ADH também está elevado em resposta a uma diminuição do volu-
me sangüíneo circulante efetivo. Quando o tratamento pela reposição
de volume não é possível,como na insuficiênciacardíaca ou na presen-
ça de hepawpatia, pode ocorrer hiponatremia. Como no caso da SIA-
DH, a restrição hídrica constitui o tratamento de escolha; entretanto,
se não for bem-sucedido, pode-se considerar o uso de demeclociclina.
Toxicidade
A. DIABETE INSíPIDO NEFROGÊNICO
Se o Na+ sérico não for estritamente monitorizado, os antagonistas
do ADH podem causar hipernatremia grave e diabete insípido ne-
frogênico. Se o lítio estiver sendo utilizado para algum distúrbio
afetivo, o diabete insípido nefrogênico pode ser tratado com um
diurético tiazídico ou amilorida (ver adiante).
B. INSUFICIÊNCIA RENAL
Foi relatado que tanto o lítio quanto a demeclociclina causam in-
suficiência renal aguda. A terapia prolongada com lítio também pode
provocar nefrite intersticial crônica.
C. OUTROS EFEITOS TÓXICOS
Os efeitos adversos associados à terapia com lítio consistem em tre-
mor, obnubilação mental, cardiotoxicidade, disfunção da tireóide
214 / FARMACOLOGIA
e leucocitose (ver Capo 29). Deve-se evitar a demeclociclina em
pacientes com hepatopatia (ver Capo 44), bem como nas crianças
com menos de 12 anos de idade.
ASSOCIAÇÕES DE DIURÉTICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA E TIAZíDICOS
Alguns pacientes são refratários às doses habituais dos diuréticos de
alça ou tornam-se refratários depois de uma resposta inicial. Como
esses fármacos possuem meia-vida curta, a refratariedade pode ser
devida a um intervalo excessivamente longo entre as doses. A re-
tenção renal de Na+ aumenta durante o período em que a droga
não está mais ativa. Depois que o intervalo entre as doses de diuré-
ticos de alça é reduzido, ou a dose é aumentada ao máximo, o uso
de dois fármacos que atuam em diferentes locais do néfron pode
produzir sinergismo. Os diuréticos de alça e os tiazídicos em asso-
ciação freqüentemente produzem diurese, quando nenhum dos
agentes isoladamente possui eficácia, ainda que mínima. Existem
várias razões para esse fenômeno. Em primeiro lugar, a reabsorção
de sal e de água no ramo ascendente espesso ou no túbulo contor-
cido distal pode aumentar quando o outro é bloqueado. Por conse-
guinte, a inibição de ambos pode produzir mais do que uma res-
posta diurética aditiva. Em segundo lugar, os diuréticos tiazídicos
podem causar natriurese leve no túbulo proximal, que habitualmen-
te é mascarada pela reabsorção aumentada no ramo ascendente es-
pesso. Por conseguinte, a associação de diuréticos de alça e tiazídi-
cos atenua a reabsorção de Na+, pelo menos até certo ponto, em
todos os três segmentos.
A metolazona é o fármaco de escolha habitual entre os agentes
semelhantes aos tiazídicos para pacientes refratários ao uso isolado
de diuréticos de alça. Todavia, é provável que outros tiazídicos se-
jam tão eficazes quanto a metolazona. Além disso, a metolazona só
está disponível numa preparação oral, enquanto a clorotiazida pode
ser administrada por via parenteral.
A associação de diuréticos de alça e tiazídicos pode mobilizar
grandes quantidades de líquido, mesmo em pacientes que se mos-
traram refratários a ambos os agentes individualmente. Por conse-
guinte, é essencial proceder a uma rigorosa monitorização hemodi-
nâmica nesses pacientes. Não se pode recomendar o uso ambulato-
rial de rotina. Além disso, a perda de K+ é extremamente comum e
pode exigir a administração parenteral de K+, com cuidadosa mo-
nitorização do estado hidroeletrolítico.
Quadro 15.5 Alterações nos padrões dos eletrólitos
urinários em resposta a fármacos diuréticos
Padrões dos Eletrólitos Urinários
Fármaco NaCI NaHC03 K+
Inibidores da anidrase + +++ +
carbônica
Diuréticos de alça ++++ + tinuará retendo sal e água, que, a seguir, extravasará pela vasculatu-
Tiazídicos ++ + ra, transformando-se
Diuréticos de alça mais +++++ + ++
tiazídicos
Agentes poupadores + na verdade, melhorar a oxigenação e, assim, a função miocárdica.
de K+
+. aumento; -. diminuição.
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO E
DIURÉTICOS DE ALÇA OU TIAZíDICOS
Muitos pacientes em uso de diuréticos de alça ou tiazídicos desen-
volvem hipocalemia em algum momento de sua terapia. Com fre-
qüência, esse problema pode ser controlado pela restrição dietética
de NaCl. Quando a hipocalemia não pode ser tratada dessa manei-
ra ou com suplementos dietéticos de KCl, a adição de um diuréti-
co poupador de potássio pode reduzir significativamente a excre-
ção de potássio. A despeito de ser geralmente segura, essa aborda-
gem deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal, que
podem desenvolver hipercalemia potencialmente fatal em resposta
aos diuréticos poupadores de potássio.
111.FARMACOLOGIA CLíNICA
DOS FÁRMACOS DIURÉTICOS
Esta seção irá discutir o uso clínico dos diuréticos nos estados ede-
matosos e não-edematosos. Os efeitos desses agentes sobre a excre-
ção urinária de eletrólitos são apresentados no Quadro 15.5.
ESTADOS EDEMATOSOS
A razão mais comum para o uso de diuréticos consiste em reduzir o
edema periférico ou pulmonar que se acumulou em conseqüência
de doenças cardíacas, renais ou vasculares, ou de anormalidades na
pressão oncótica sangüínea. Com freqüência, ocorre retenção de sal
e de água com a formação de edema quando a diminuição do su-
primento sangüíneo para o rim é percebida como volume sangüí-
neo arterial "efetivo" insuficiente. O uso criterioso de diuréticos
pode mobilizar o líquido do edema intersticial, sem reduzir de modo
significativo o volume plasmático. Entretanto, a terapia diurética
excessiva nesse contexto pode levar a um maior comprometimento
do volume sangüíneo arterial efetivo, com redução da perfusão de
órgãos vitais. Por conseguinte, o uso de diuréticos para a mobiliza-
ção do edema exige cuidadosa monitorização do estado hemodinâ-
mico do paciente, bem como conhecimento da fisiopatologia da
condição subjacente.
INSUFICIÊNCIA CARDíACA
Quando o débito cardíaco encontra-se diminuído em conseqüên-
cia de doença, as alterações resultantes na pressão arterial e no flu-
xo sangüíneo ao rim são percebidas na forma de hipovolemia e,
assim, induzem a retenção renal de sal e de água. Essa resposta fisio-
lógica expande inicialmente o volume intravascular e o retorno
venoso ao coração, podendo restaurar, em parte, o débito cardíaco
para seu valor notmal (ver Capo 13).
Se a doença subjacente ocasionar uma deterioração da função
cardíaca a despeito da expansão do volume plasmático, o rim con-
em edema intersticial ou pulmonar. Nesse
estágio, o uso de diuréticos torna-se necessário para reduzir o acú-
mulo de edema, particularmente aquele que ocorre nos pulmões.
A redução da congestão vascular pulmonar com diuréticos pode,
Em geral, o edema associado à insuficiência cardíaca é tratado com
diuréticos de alça. Em alguns casos, a retenção de sal e de água pode

tornar-se intensa a ponto de exigir o uso de uma associação de tia-
zídicos e diuréticos de alça.
Ao tratar um paciente portador de insuficiência cardíaca com
diuréticos, deve-se sempre lembrar que o débito cardíaco nesses
pacientes é mantido, em parte, por pressões de enchimento eleva-
das, e que o uso excessivo de diuréticos pode diminuir o retorno
venoso e, portanto, comprometer o débito cardíaco. Essa questão é
particularmente importante na insuficiência ventricular direita. Esse
distúrbio caracteriza-se por congestão vascular sistêmica, mais do
que pulmonar. A contração de volume induzida por diuréticos irá
reduzir de modo previsível o retorno venoso, podendo comprome-
ter gravemente o débito cardíaco, se a pressão de enchimento ven-
tricular esquerda sofrer uma redução abaixo de 15 mm Hg.
A alcalose metabólica induzida por diuréticos constitui outro
efeito adverso passível de comprometer ainda mais a função cardí-
aca. Embora esse efeito seja geralmente tratado através da reposi-
ção de potássio e do restabelecimento do volume intravascular com
solução salina, a insuficiência cardíaca grave pode impedir o uso de
solução salina, até mesmo em pacientes que receberam diuréticos
em excesso. Nessas situações, o uso adjuvante de acetazolarnida pode
ajudar a corrigir a alcalose.
A hipocalemia representa outro efeito tóxico grave decorrente
do uso de diuréticos, sobretudo em pacientes cardíacos. A hipoca-
lemia pode exacerbar arritmias cardíacas subjacentes e contribuir
para toxicidade digitálica. Esse problema pode ser freqüentemente
evitado ao reduzir-se a ingestão de sódio do paciente, diminuindo,
assim, o aporte de sódio ao ducto coleto r secreto r de K+. Os paci-
entes que não aderem a uma dieta com baixo teor de sódio devem
tomar suplementos orais de KCI ou um diurético poupador de
potássio, ou devem interromper o uso de diurético tiazídico.
Por fim, é preciso ter em mente o fato de que os diuréticos nun-
ca poderão corrigir a cardiopatia subjacente. As drogas que melho-
ram a contratilidade do miocárdio ou que reduzem a resistência
vascular periférica proporcionam uma abordagem mais direta para
o problema básico.
DOENÇA RENAL
Várias doenças renais podem interferir no papel fundamental do
rim na homeostasia do volume. Embora a doença renal produza,
em certas ocasiões, perda de sal, a maioria dos distúrbios renais causa
retenção de sal e de água. Quando a perda da função renal é grave,
os diuréticos trazem pouco benefício, visto que a filtração glome-
ruI ar não é suficiente para manter uma resposta natriurética. En-
tretanto, numerosos pacientes com graus mais leves de insuficiên-
cia renal podem ser tratados com diuréticos quando apresentam
retenção de sódio.
Muitas doenças glomerulares primárias e secundárias, como
aquelas associadas ao diabete melito ou ao lúpus eritematoso sistê-
mico, apresentam retenção de sal e de água pelo rim. A causa dessa
retenção de sódio não é conhecida com precisão, mas envolve, pro-
vavelmente, um distúrbio da regulação da microcirculação renal e
da função tubular através da liberação de vasoconstritores, prosta-
glandinas, citocinas e outros mediadores. Quando esses pacientes
desenvolvem edema ou hipertensão, a terapia diurética pode ser
muito eficaz. As advertências anteriormente citadas devem ser apli-
cadas nos casos em que ocorre também insuficiência cardíaca.
Certas formas de doença renal, particularmente a nefropatia
diabética, estão freqüentemente associadas ao desenvolvimento de
hipercalemia num estágio relativamente inicial da insuficiência re-
nal. Nesses casos, a administração de um tiazídico ou de um diuré-
tico de alça irá intensificar a excreção de K+ ao aumentar o aporte
de sal ao ducto coletor secreto r de K+.
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 215
Os pacientes com doenças renais que levam à síndrome nefróti-
ca freqüentem ente apresentam problemas complexos no controle
do volume. Esses pacientes podem apresentar uma diminuição do
volume plasmático em associação a uma redução da pressão oncó-
tica do plasma, particularmente naqueles com nefropatia por "le-
são mínima". Nesses pacientes, o uso de diuréticos pode causar re-
duções ainda mais acentuadas do volume plasmático, passíveis de
alterar a taxa de filtração glomerular e resultar em hipotensão or-
tostática. Todavia, as outras causas de síndrome nefrótica estão as-
sociadas, em sua maioria, a uma retenção primária de sal e de água
pelo rim, resultando em expansão do volume plasmático e hiper-
tensão, a despeito da pressão oncótica plasmática baixa. Nesses ca-
sos, a terapia diurética pode ser benéfica ao controlar o componen-
te da hipertensão que depende do volume. Ao escolher um diuréti-
co para o paciente com doença renal, o médico depara-se com vá-
rias limitações importantes. Em geral, deve-se evitar o uso de ace-
tazolamida e de diuréticos poupadores de potássio, devido à sua
tendência a exacerbar a acidose e a hipercalemia, respectivamente.
Os diuréticos tiazídicos geralmente são ineficazes quando a taxa de
filtração glomerular cai abaixo de 30 mL/mg. Por conseguinte, os
diuréticos de alça constituem, muitas vezes, a melhor opção para o
tratamento do edema associado à insuficiência renal. Por fim, o uso
excessivo de diuréticos provoca um declínio da função renal em
todos os pacientes; todavia, as conseqüências são mais graves na-
queles com doença renal subjacente.
CIRROSE HEPÁTICA
A hepatopatia está freqüentemente associada a edema e ascite, jun-
tamente com elevação da pressão hidrostática porta e redução da
pressão oncótica plasmática. Os mecanismos relacionados à reten-
ção de sódio são complexos. Envolvem provavelmente uma com-
binação de fatores, incluindo diminuição da perfusão renal em de-
corrência de alterações vasculares sistêmicas, diminuição do volu-
me plasmático devido à formação de ascite, e redução da pressão
oncótica em conseqüência da hipoalbuminemia. Além disso, pode
haver retenção primária de sódio pelo rim. Os níveis plasmáticos
de aldosterona estão habitualmente elevados em resposta à redução
do volume circulante efetivo.
Quando a ascite e o edema tornam-se graves, a terapia diurética
pode ser útil para iniciar a manter a diurese. Com freqüência, os
pacientes cirróticos mostram-se resistentes aos diuréticos de alça,
em parte devido a uma diminuição na secreção da droga no líqui-
do tubular e, em parte, devido aos níveis elevados de aldosterona
que resultam em aumento da reabsorção de sal no dueto coleto r.
Por outro lado, o edema cirrótico é notável pelo seu elevado grau
de responsividade à espironolactona. A associação de diuréticos-de
alça e espironolactona pode ser útil em alguns pacientes. Todavia,
mais do que na insuficiência cardíaca, o uso excessivamente agres-
sivo de diuréticos pode ser desastroso nesse contexto. A terapia diuré-
tica vigorosa pode causar acentuada depleção do volume intravas-
cular, hipocalemia e alcalose metabólica. A síndrome hepatorrenal
e a encefalopatia hepática constituem as conseqüências lamentáveis
do uso excessivo de diuréticos em pacientes cirróticos.
EDEMA IDIOPÁTICO
A despeito da realização de estudos intensivos, a fisiopatologia des-
se distúrbio (retenção flutuante de sal e edema) permanece obscu-
ra. Alguns estudos sugerem que o uso intermitente de diuréticos
pode contribuir efetivamente para a síndrome. Por conseguinte, o
edema idiopático deve ser tratado apenas com leve restrição de sal,
se possível.
216 / FARMACOLOGIA

ESTADOS NÃO-EDEMATOSOS de cálculos apresentam um defeito renal na reabsorção do cálcio,

HIPERTENSÃO
A ação diurética e as leves ações vasodilatadoras dos tiazídicos são úteis
no tratamento de praticamente todos os pacientes com hipertensão
essencial, podendo constituir uma terapia suficiente em quase dois
terços desses casos. Foi constatado que a restrição moderada na in-
gestão dietética de Na+ (60-100 mEq/dia) potencializa os efeitos dos
diuréticos na hipertensão essencial e diminui a perda renal de K+.
Um recente estudo de grande porte (mais de 30.000 participan-
tes) mostrou que os diuréticos de baixo custo assemelham-se à te-
rapia com inibidores da ECA ou bloqueadores dos canais de cálcio
nos seus resultados, podendo ser até mesmo superiores (ALLHAT,
2002). Essa importante constatação reforça a importância da tera-
pia com tiazídicos na hipertensão.
Os diuréticos também desempenham um importante papel em
pacientes que necessitam de múltiplos fármacos para o controle da
pressão arterial. Os diuréticos potencializam a eficácia de muitos fár-
macos, particularmente os inibidores da ECA. Os pacientes tratados
com poderosos vasodilatadores, como a hidralazina ou o minoxidil,
geralmente necessitam de diuréticos simultaneamente, visto que os
vasodilatadores provocam retenção significativa de sal e de água.
NEFROLlTíASE
Cerca de dois terços de todos os cálculos renais contêm fosfato
ou oxalato de cálcio. Muitos pacientes que apresentam esses tipos
causando hipercalciúria. Esse problema pode ser tratado com
diuréticos tiazídicos, que aumentam a reabsorção de cálcio no
túbulo contorcido dista!, reduzindo, assim, a concentração uri-
nária de cálcio. A ingestão de sal precisa ser reduzida nesse con-
texto, visto que o excesso de NaCI na dieta sobrepuja o efeito
hipocalciúrico dos tiazídicos. Os cálculos de cálcio também po-
dem ser causados por uma absorção intestinal aumentada de cál-
cio, ou podem ser idiopáticos. Nessas situações, os tiazídicos tam-
bém são eficazes; entretanto, devem ser usados como terapia ad-
juvante, em associação a uma diminuição da ingestão de cálcio e
outras medidas.
HIPERCALCEMIA
A hipercalcemia pode constituir uma emergência médica. Como a
alça de Henle representa um importante local de reabsorção de
cálcio, os diuréticos de alça podem ser muito eficazes ao promover
a diurese de cálcio. Entretanto, os diuréticos de alça, quando admi-
nistrados isoladamente, podem causar acentuada contração do vo-
lume. Se esse problema ocorrer, os diuréticos de alça são ineficazes
(e potencialmente contraproducentes), visto que a reabsorção de
cálcio no túbulo proximal aumenta. Por conseguinte, deve-se ad-
ministrar uma solução salina simultaneamente com diuréticos de
alça para se obter uma diurese efetiva de cálcio. A abordagem habi-
tual consiste na infusão de solução salina normal e furosemida (80-
120 mg) por via intravenosa. Uma vez iniciada a diurese, a taxa de
infusão de solução salina pode ser igualada ao fluxo de urina para

PREPARAÇÕES DISPONíVEIS

Acetazolamida (genérico, Diamox) Espironolactona (genérico, Aldactone)

Oral: comprimidos de 125, 250 mg Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg
Oral de liberação prolongada cápsulas de 500 mg Furosemida (genérico, Lasix, outros)
Pãi'enteral: 500 mg em pó para injeção Oral: comprimidos de 20, 40, 80 mg; soluções de 8 mg/mL
Ácido etacrínico (Edecrin) Parenteral: 10 mg/mL para injeção 1M ou IV
Oral: comprimidos de 25, 50 mg Hidroclorotiazida (genérico, Microzide, Hydro-DIURIL, associação
Parenteral: 50 mg para injeção IV de fármacos)
Amilorida (genérico, Midamor, associação de fármacos) Oral: cápsulas de 12,5 mg; comprimidos de 25,50, 100 mg; so-
Oral: comprimidos de 5 mg lução de 10 mg/mL
Bendroflumetiazida (Naturetin) Hidroflumetiazida (genérico, Diucardin)
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Oral: comprimidos de 50 mg
Benzotiazida (Exna, associação de fármacos) Indapamida (genérico, Lozol)
Oral: comprimidos de 50 mg Oral: comprimidos de 1,25, 2,5 mg
Brinzolamida (Azopt) Manitol (genérico, Osmitrol)
Oftálmica: suspensão a 1% Parenteral: 5,10,15,20,25% para injeção
Bumetanida (genérico, Bumex) Metazolamida (genérico, Neptazane)
Oral: comprimidos de 0,5, 1, 2 mg Oral: comprimidos de 25, 50 mg
Parenteral: ampola de 0,5 mg/2 mL para injeção IV ou 1M Meticlotiazida (genérico, Aquatensen)
Clorotiazida (genérico, Diuril, outros) Oral: comprimidos de 2,5, 5 mg
Oral: comprimidos de 250, 500 mg; suspensão oral de 250 mg/ Metolazona (Mykrox, Zaroxolyn) (Nota: A biodisponibilidade do
5 mL Mykrox é maior do que a do Zaroxolyn.)
Parenteral: 500 mg para injeção Oral comprimidos de 0,5 (Mykrox); 2,5, 5, 10 mg (Zaroxolyn)
Clortalidona (genérico, Thalitone, associação de fármacos) Politiazida (Renese)
Oral: comprimidos de 15, 25, 50, 100 mg Oral: comprimidos de 1, 2, 4 mg
Demeclociclina (Declomycin) Quinetazona (Hydromox)
Oral: comprimidos e cápsulas de 150 mg; comprimidos de Oral: comprimidos de 50 mg
300 mg Torsemida (Demadex)
Diclorfenamida (Daranide) Oral: comprimidos de 5, 10, 20, 100 mg
Oral: comprimidos de 50 mg Parenteral: 10 mg/mL para injeção
Dorzolamida (Trusopt) Triantereno (Dyrenium)
Oftálmica: solução a 2% Oral: cápsulas de 50, 100 mg
Eplerenona (Inspra) Tridormetiazida (genérico, Diurese, outros)
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 mg Oral: comprimidos de 2, 4 mg

evitar uma depleção de volume. Pode-se adicionar potássio à infu-
são de solução salina, se necessário.
DIABETE INSíPIDO
Os diuréticos tiazídicos podem reduzir a poliúria e a polidipsia em
pacientes que não respondem ao ADH. Esse efeito benéfico aparen-
temente paradoxal é mediado através de uma diminuição do volume
plasmático, com queda concomitante da taxa de filtração glomeru-
lar, aumento da reabsorção proximal de NaCI e água e menor aporte
de líquido aos segmentos diluidores. Por conseguinte, o volume
máximo de urina diluída que pode ser produzido encontra-se dimi-
nuído, e os tiazídicos podem reduzir de modo significarivo o fluxo
urinário no paciente poliúrico. A restrição dietética de sódio pode
potencializar os efeitos benéficosdos tiazídicossobre o volume de urina
nesse contexto, O lítio, que é utilizado no tratamento do distúrbio
maníaco-depressivo, constitui uma causa comum de diabete insípi-
do induzido por drogas, e foi constatada a utilidade dos diuréticos
tiazídicos no tratamento dessa condição. Os níveis séricos de lítio
devem ser cuidadosamente monitorizados nessa situação, visto que
os diuréticos podem reduzir a depuração de lítio e elevar seus níveis
plasmáticos até a faixa tóxica (ver Capo29). A poliúria induzi da pelo
lítio também pode ser potencialmente revertida com o uso de
amilorida, que parece bloquear a entrada de lítio nas células do due-
to coletor, da mesma forma que bloqueia a entrada de Na+.
REFERÊNCIAS
Aiza I, Perez GO, Schiff ER: Managemenr of ascites in patienrs with
chronic liver disease. Am J Gastroenrerol 1994;89: 1949.
ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collabora-
tive Research Group: Major ourcomes in high-risk hyperten-
sive patienrs randomized to angiotensin-converting enzyme
inhibitor or ca!cium channel blocker vs diuretic: The Antihy-
perrensive and Lipid-Lowering Treatmenr to Prevenr Hearr
Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981.
Ashraf N, Locksley R, Arieff AI: Thiazide-induced hyponatremia
associated with death or neurologic damage in outparienrs.
AmJ Med 1981;70:1163.
Baglin A et a1: Metabolic adverse reactions to diuretics: Clinica! rel-
evance to elderly patienrs. Drug Saf 1995;12:161.
Battle DC et aI: Amelioration of polyuria by amiloride in patienrs
receiving long-term lithium therapy. N Engl J Med 1985;312:
408.
Berkowitz HL: Thiazide diuretics and lithium levels. J Clin Psychia-
try 2001;62:57.
Bernardo A et ai: Basolateral Na'/HCO,- cotransport activiry is reg-
ulated by the dissociable Na-/H' exchanger regulatory facto r. J
C1in [nvest 1999; 104: 195.
Biollaz J et a1:Whole-blood pharmacokinetics and metabolic effects
of the topical carbonic anhydrase inhibitor dorzolamide. Eur J
Clin Pharmacol 1995:47:453.
Blose JS, Adams KF Jr, Patterson JH: Torsemide: a pyridine-sul-
fonylurea loop diuretic. Ann Pharmacother 1995;29:396.
Brater DC: Diuretic resistance: mechanisms and therapeutic strate-
gies. Cardiology 1994;84(Suppl 2):57.
Brater DC: Pharmacology of diuretics. Am J Med Sci 2000;319:38.
Brenner BM (editor): The Kidney, 65th ed. Saunders, 2001.
Brown CB, Ogg CS, Cameron ]5: High dose frusemide in acure
renal failure: a conrrolled [fia!. Clin Nephroll981; 15:90.
Cotter G et ai: Randomized trial of high-dose isosorbide dinitrate
plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus
low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonaty oedema.
Lancet 1998;351 :.389.
De Marchi 5, Ceddhin E: Severe metabolic acidosis and disrur-
bances of calcium metabolism induced by acetazolamide in
patienrs on haemodialysis. Clin Sci 1990;78:295.
FÁRMACOS DIURÉTICOS / 217
De Troyer A: Demeclocycline: treatmenc for syndrome of inappro-
priate anridiuretic hormone secretion. JAMA 1977;237:2723.
ElIison DH: Diuretic drugs and the treatmenr of edema: from c1inic
to bench and back again. Am J Kidney Dis 1994;23:623.
Fali PJ: Hyponatremia and hypernatremia. A systemaric approach to
causes and their correction. Postgrad Med 2000;107:75.
Forns X et al: Managemenr of ascites and renal failute in cinhosis.
Semin Liver Dis 1994; 14:82.
Gamba G et al: Molecular c1oning, primary structure, and charac-
terization of [wo membets of the mammalian electroneutral
sodium-(potassium)-chlotide cotransporter family expressed
in kidney.J Biol Chem 1994;269:17713.
Giebisch G et a1: Renal and extrarenal sites Df action Df diuretics.
Cardiovasc Drugs Ther 1993;7: I!.
Greenberg A: Diuretic complications. Am J Med Sci 2000;319: 1O.
Greene MK et aI: Acetazolamide in prevenrion of acute mountain
sickness: a double-blind controlled cross-over study. Br Med J
1981 ;283:811.
Greger R: Physiology of renal sodium transport. Am J Med Sci
2000;319:51.
Hackerr PH, Roach RC: High-altitude illness. N Engl J Med
2001;345:107.
Hollifield JW, Slaton PE: Thiazide diuretics, hypokalemia, and car-
diac arrhyrhmias. Acta Med Scand 1981 ;647(Suppl):67.
Horisberger J-D, Giebisch G: Potassium-sparing diuretics. Renal
Physiol 1987; 10: 198.
Kalra PR er ai: The regulation and measurement Df plasma volume
in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39: 190 I.
Kirchner KA et ai: Mechanism Df attenuated hydrochlorothiazide
response during indomethacin administration. Kidney Inc
1987;31: 1097.
Loon NR et ai: Mechanism Df impaired natriuretic response to
furosemide during ptolonged therapy. Kidney Int 1989;36:
682.
Margo KL, Lutrermoser G, Shaughnessy AF: Spironolactone in left-
sided heart failure: how does it fit in' Am Fam Physician
2001 ;64: 1393.
Mounr DB et ai: The electroneurral cation-chloride cotransporters.
J Exp Biol 1998;201 :2091.
Nakahama H et a1: Pharmacokinetic and pharmacodynamic incer-
actions between furosemide and hydrochlorothiazide in
nephrotic patienrs. Nephron 1988;49:223.
Pollare T et ai: A comparison of the effects of hydrochlorothiazide
and captopril on glucose and lipid metabolism in patients
with hypertension. N Engl J Med 1989;321 :868.
Puschett JB: Pharmacological c1assification and renal actions of
diuretics. Cardiology 1994;84(Suppl 2):4.
Rose BD: Diuretics. Kidney Int 199 I ;39:336.
Schrot RJ, Muizelaar JP: Mannitol in acute traumatic brain injury.
Lancet 2002;359: 1633.
Shilliday IR et aI: Loop diuretics in the managemenr of acute renal
failure: a prospective, double-blind, placebo-concrolled, ran-
domized study. Nephrol Dial Transplanc 1997; 12:2592.
Shimuzu T et ai: Effects ofPTH, calcitonin, and cAMP on calcium
transport in rabbit distal nephron. Am J Physiol 1990;259:
F408.
Sorrenrino MJ: Drug therapy for congestive heart failure. Postgrad
Med 1997;101:83.
Stanton BA: Cellular actions of thiazide diuretics in the distal
tubule. J Am Soc Nephrol 1990; 1:832.
Strahlman E, Tiping R, Vogel R: A double-masked randomized 1-
yea! study comparing dorzolamide (Trusopt), timolol, and
betaxolo!. Arch OphthalmoI1995;113:1009.
Tse CM et ai: C10ning and sequencing of a rabbit cDNA encoding
an intestinal and kidney-specific Na'/H' exchanger isoform
(NHE-3). J Biol Chem 1992;267:9340.
Van Brummelen P, Woerlee M, Schalekamp MA: Long-term versus
short-term effects Df hydrochlorothiazide on renal haemody-
namics in essential hypertension. Clin Sci 1979;56:463.
218 / FARMACOLOGIA

Vargo OL er ai: Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacody- Xu J et ai: Moleeular c10ning and funetional expression of the
namics of torsemide and furosemide in patiems with conges- bumetanide-sensitive Na-K-CI corransportet. Proe Natl Aead
tive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1995;57:601. Sei USA 1994;91:2201.
Warren SE, Blamz RC: Mannitol. Areh [mem Med 1981;141:493.
Wollam GL et aI: Oiuretic porency of combined hydrochloro-
thiazide and furosemide therapy in patiems with azotemia.
Am J Med 1982;72:929.