Revisión tópica

Nuevos modelos de hemostasia

A principios de 1900, la investigación de los laboratorios de WH Seegers
dominado la literatura de coagulación. Se creía que el único
proceso enzimático necesario para la formación de coágulos fue la
conversión de
protrombina (FII) a trombina (FIIa). Todos los demás componentes
1

identificados
se pensó que eran productos de degradación de protrombina y
artefactos anteriores. Hubo varios descubrimientos importantes en los
2

últimos tiempos
Década de 1950 que entraron en conflicto con la teoría de Seegers. En
1953, Rosenthal y
compañeros de trabajo descubrieron que una deficiencia de FXI causó
sangrado leve
anomalías en la provocación (por ejemplo, cirugía, lesión, etc.) y fue
encontrado principalmente en judíos asquenazíes. Esta anormalidad fue
3

corregida por
la adición de plasma o plasma normal de pacientes con hemo-
deficiencia de philia A o factor de Hageman (FXII). Después del
3

descubrimiento de
Deficiencia del factor Stuart-Prower (FX), el factor experimental y
genético
evidencia de la presencia de factor de coagulación adicional no
identificado
tors continuaron fortaleciéndose. Se hizo evidente para varios
4

investigadores
que los factores de coagulación estaban presentes en la sangre en una
forma inactiva
(zimógeno) y se convirtieron en enzimas de una manera paso a paso.
Estos conceptos sentaron las bases para el siguiente paso en la
coagulación
investigación. En 1964, se publicaron 2 informes independientes y
similares,
introduciendo la cascada y en cascada teorías de la coagulación de la
5 6

sangre.
El papel de las células, particularmente las plaquetas, en la coagulación
que ocurre en
vivo surgió como un elemento esencial para la formación de coágulos,
pavimentando el
camino para el próximo modelo de hemostasia. El modelo de sangre
basado en células
coagulación, que incluye la variada y complicada red de juego
es necesario para que se produzca la coagulación in vivo apropiada, fue el
siguiente paso en la evolución de nuestra comprensión de la
coagulación. Re-
7

investigadores se han centrado en modelos de hemo-

estasis y esta investigación revela fenómenos inesperados.
Modelo Cascada / Cascada
Los modelos de cascada / cascada propusieron que la formación de
fibrinógeno
se produce a través de una serie gradual de reacciones en las que
se burla, que normalmente circulan como zimógenos inactivos, se
convierten
en enzimas activas. Originalmente, los pasos esenciales de la coagulación
8

se cree que provienen de una sola vía, la vía intrínseca,

que fue nombrado porque todos los componentes necesarios eran
presente en la sangre (intrínseco a la sangre). La ruta extrínseca no era
mencionado en el artículo cascada y solo se menciona brevemente en el
artículo en cascada ( Figura 1 ) Los modelos fueron refinados más tarde
5,6

para incluir un
vía dependiente de un factor que no se cree que esté en contacto con
sangre en la salud, factor tisular (TF), y fue nombrado el camino
extrínseco
camino. Las modificaciones posteriores adicionales incluyeron la
vinculación de la ex
vías intrínsecas y trínicas y el descubrimiento de que FV y FVIII actúan
como cofactores en lugar de enzimas. 8

Más tarde se hizo evidente que la vía extrínseca juega el papel principal
papel en la coagulación de la sangre in vivo, aportando la relevancia
fisiológica de
la vía de contacto en cuestión. A pesar de que las altas moléculas
8

quininógeno de peso normal (HMWK) y precalicirina (PK) acelerado

coagulación in vitro, los individuos con deficiencias de FXII o PK no lo
hicieron
muestra cualquier tendencia a la hemorragia in vivo. No estaba claro
cómo estos factores
fueron relevantes para la hemostasia normal. 9-13

El modelo tradicional de cascada / cascada representa la ruta de contacto

manera (intrínseca) y la vía del factor tisular (extrínseco) de forma
independiente
vías dentales para la generación del factor Xa (FXa). El factor Xa es
esencial
tial para la formación de trombina y finalmente fibrina. El contacto
vía (también llamada la ruta calicreína-kinina) se compone de 2
zimógenos (FXII y PK) y 1 cofactor (HMWK). El disparo inicial
evento que conduce a la formación de coágulos se cree que es la
activación de FXII,
pero el activador in vivo de FXII era desconocido. Autoactivación de FXII
y PK ocurre cuando la sangre entra en contacto con una superficie
artificial (colección
Tubos de hemodiálisis, tubos de hemodiálisis, etc.). Esta es la razón por la
cual la sangre
coágulo en una jeringa o tubo que no contenga anticoagulante. Sangre
generalmente se coagula lentamente en plástico, más rápidamente en
vidrio, y la mayoría de los
ociosamente cuando está en contacto con una superficie fuertemente
cargada negativamente. Im-
14

importante, estos zimógenos (FXII y PK) no dependen del calcio

y continuará "auto-activarse" a pesar del anticoagulante citrato en
la muestra. Los estudios han demostrado que la sangre canina más larga
citratada
se sienta antes de la recalcificación, mayor será la activación del contacto,
presumiblemente
hábilmente debido a la auto-activación continua de FXII. sangre canina
15

también
parece sufrir una activación de contacto considerablemente mayor que la
humana
sangre. 15

El factor XII se produce en el hígado y circula como una cadena única

molécula con un peso molecular de 80 kDa. Es segmentado por kal-
likrein o plasmina a la enzima activa (FXIIa) o se activa automáticamente
cuando está en contacto con una carga negativa o artificial (p. ej., vidrio

superficie de tierra de diatomeas, plástico) o con ciertos polímeros. Factor

XIIa también activa la ruta del complemento, y el inhibidor de C1 es el
inhibidor principal de FXIIa. Una vez que se forma una cantidad umbral
16

de FXIIa,
activa FXI a FXIa, y esta reacción requiere HMWK y se acelera
regentado por PK. El factor XIa luego activa FIX. Factor IXa, junto con
calcio, fosfolípidos y FVIIIa, activan FX. Factor Xa, junto con
FVa, calcio y fosfolípidos activan la protrombina (FII) a trombosis
bin (FIIa). Excepto por los primeros 2 pasos en la vía intrínseca, calcio
es requerido para la promoción o aceleración de todas las reacciones.
Una ausencia completa del gen FXII ocurre en cetáceos y no
vertebrados de mamíferos. En humanos, perros, gatos y ratones una
17

mutación
del gen FXII o PK no causa deficiencias de la hemostasia. A18

papel para FXII en la hemostasia fisiológica aún no se ha encontrado,

pero recientemente
un papel para FXII y FXI en la formación de trombos ha sido demostrado
enfrentó Las mutaciones genéticas de FXII y FXI parecen conferir
19

protección contra la formación de trombosis patológica en humanos,

sugirió
señalando que la vía intrínseca puede desempeñar un papel en la
patología
formación de trombosis in vivo. Hay apoyo para una teoría que
18,20

FXII y FXI son importantes para la trombosis pero no la hemostasia y

que, tal vez, estas son entidades distintas. Ratones deficientes en FXII
19

son
protegido contra la formación de trombos en varios modelos de arteria
y trombosis venosa. Recientemente, micropartículas derivadas de
18,21

se ha demostrado que las plaquetas y los eritrocitos activan

genéticamente la trombina
a través de FXIIa. micropartículas son pequeños fragmentos
22 Las

subcelulares
rodeado por una membrana bicapa y completo con membrana-
proteínas asociadas que pueden surgir a partir de varios tipos de células
diferentes.
Estas micropartículas no lograron inducir la generación de trombina
ción en plasma deficiente en FXIIa. En los humanos, una deficiencia de
FXI es similar
cia con un riesgo reducido de accidente cerebrovascular isquémico. La
23

falta de sangrado
en pacientes deficientes en factores de contacto sugiere que el factor de
contacto
vía puede ser un objetivo atractivo para la nueva terapia anticoagulante
Peutics. Se sabe que los agentes artificiales, como el vidrio, se activan
la vía de contacto in vitro, pero recientemente la activación in vivo ha
sido
demostrado que se produce a partir de compuestos cargados
negativamente, como extracel-
ARN lular, colágeno y polifosfato. Un recién descubierto
24

polifosfato génico (PolyP) parece ser crucial para varias fases de

coagulación. PolyP se secreta a partir de gránulos densos de plaquetas
25

activación plaquetaria y tiene pro-hemostático, protrombótico y

efectos inflamatorios. PolyP también puede ser una respuesta a una
24

edad antigua
misterio, la identidad del activador fisiológico del contacto
vía in vivo.
25-28

En los modelos de cascada / cascada, FXI se activa por FXIIa. Grave

La deficiencia de FXIIa no se asocia con una tendencia hemorrágica en
humanos,
gatos o ratones Los humanos con deficiencia de FXI, sin embargo,
29

pueden tener se-

vere sangrado con cirugía o trauma, sugiriendo otro mecanismo
para la activación de FXI (además de la activación de FXIIa) in
vivo. Aunque
30

la trombina puede activar FXI, el proceso es lento e ineficiente, pero es

mejorado profundamente en presencia de PolyP. PolyP ha sido
31-34

demostrado ser un activador potente tanto de trombina como de FXI. 35

El PolyP derivado de plaquetas es mucho más efectivo en la propagación

fase que en la fase de inicio de la coagulación y puede jugar un
papel importante en la aceleración de la activación de FV por FXa y / o
trombosis
compartimiento. La explosión de trombina ocurrió significativamente
27

más temprano cuando PolyP

se agregó al plasma y la función anticoagulante del factor tisular
inhibidor de la vía (TFPI) se inhibió severamente. PolyP parece alterar
la estabilidad del coágulo y atenúa la fibrinólisis. PolyP es también
25

presente en bacterias y ha sido purificado a partir

de Salmonella . Bacterias
27

parece alterar el tamaño y la cantidad de su PolyP en función del medio

ambiente
señales mentales, y PolyP bacteriana es extremadamente potente en la
activación
coagulación de la sangre a través de la vía de contacto. PolyP también
36

induce un capil-
síndrome de fuga tardía a través de la generación de bradiquinina
dependiente de FXII, y
el PolyP de cadena larga secretado por bacterias parece ser
particularmente
fuertes desencadenantes de la inflamación. Investigación actual y futura
27

sobre
Es probable que PolyP genere nuevos y emocionantes conocimientos
sobre los mecanismos de
activación de contacto vivo.
Además de la coagulación, otros productos de la activación por contacto
vía juega un papel importante en el tono vascular, inflamación,
37 38

angiogénesis, y fibrinólisis. bradiquinina se genera principalmente

39 40 La

a través de la activación por contacto en membranas celulares cargadas

negativamente cuando
FXIIa divide PK en cininógeno (K) y luego K se divide en HMWK para
liberar bradiquinina. La bradiquinina se une a los receptores de células
endoteliales, plomo
aumento de la producción de activador del plasminógeno tisular (TPA),
óxido nítrico, prostaciclina y hiperpolarización derivada del endotelio
factor que resulta en una vasodilatación clínicamente significativa. La 14

eliminación de
el gen FXII en ratones da como resultado respuestas inmunes defectuosas
a la infección
ción, lo que sugiere que el principal papel fisiológico de la vía de contacto
esa especie puede estar en la respuesta del huésped a los
patógenos. Adicional
18,20,21

hallazgos en apoyo de esta teoría incluyen la capacidad de múltiples mi-

crobes para activar la ruta de contacto.41,42

El modelo de cascada / cascada fue fundamental para avanzar en nuestra

posición de varios pasos esenciales de la coagulación in vitro. Tiene re
en la creación de las pruebas basadas en plasma utilizadas con mayor
frecuencia
(es decir, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de
protrombina, Rus-
vendemos el tiempo de veneno de víbora, el tiempo de trombina) que son
esenciales para la identificación
tificación de deficiencias en la vía extrínseca, intrínseca y común
formas de coagulación El modelo también fue esencial para dilucidar el
papel de varios de los inhibidores de la coagulación y actualmente se
utiliza para
demostrar la coagulación tal como ocurre en el plasma en un ambiente
estático
que está desprovisto de interacciones endoteliales. El camino intrínseco
originalmente descrito por estos modelos no parece ser esencial
para la hemostasia in vivo. La falta de celular de los modelos cascada /
cascada
elementos establece el escenario para el modelo de coagulación basado en
células.
Modelo basado en células
Hubo varios desafíos a la relevancia de la cascada /
modelo de cascada que comienza a fines de la década de 1960. Se observó
que los pacientes
deficiente en FXII o PK no experimentó hemostasia anormal. Esta
en conflicto con el importante papel que la vía intrínseca desempeñó en el
modelo cascada / cascada. En 1977, Osterud y Rapaport descubrieron
que FVIIa-TF puede activar FIX y FX, trayendo la ruta extrínseca
a la vanguardia de la investigación de la coagulación. En 1982, otro
43

grupo
portado que el plasma deficiente en FVIII o FIX mostró significativamente
menos activación de FX por TF en comparación con el plasma normal,
sugiriendo
alguna forma de dependencia entre las 2 vías. En la década de 1990
44

Broze y Gailani presentaron evidencia de que la coagulación, in vivo, se

inicia
por TF-VIIa y que los factores de contacto (FXII, PK) no son esenciales
para
hemostasia fisiológica Varias áreas de interacción entre el
32

Las vías "intrínseca" y "extrínseca" se hicieron evidentes. Estos anuncios

vances condujo a una teoría revisada de la coagulación, que incluye el
vital
contribución de elementos celulares a la hemostasia. Complejo de
coagulación
la formación requiere una superficie de membrana de fosfolípidos y la
adición de
ción de calcio. In vivo, la membrana procoagulante es actualmente
se cree que consiste principalmente en plaquetas activadas, aunque esto
se está
cuestionado Además de sufrir un cambio de forma, activado
45
las plaquetas exponen los fosfolípidos aniónicos, principalmente en forma
de fosfato
phatidylserine, en su superficie. Otras células (monocitos, muslo liso
células cle, células endoteliales) también pueden funcionar como la
superficie procoagulante
cara. En una placa aterosclerótica, músculo liso y endotelial
las células expresan fosfatidilserina después de la exposición a
lipoproteínas de baja densidad
proteína.46

En 1992, Mann propuso lo que se conoce como la "célula-

modelo basado "de coagulación" ( Figura 2 ) El modelo tiene 2 fases: una
7

fase de iniciación y una fase de propagación. Una fase de amplificación oc

curs en algunos de la literatura. La fase de iniciación comienza cuando TF
entra en contacto con FVIIa circulante, formando un complejo que
resultados en la generación de una cantidad relativamente pequeña de
trombina. los
la fase de propagación es donde se genera la mayor parte de la trombina
y esto
la fase es necesaria para la hemostasia apropiada. En este modelo,
contacto
factores no son necesarios para la coagulación y existen múltiples
interrelaciones
acciones entre las vías intrínseca y extrínseca. La basada en celdas
El modelo de coagulación responde varias preguntas importantes que
resuelto por los modelos de cascada / cascada. Preguntas como por qué
pa-
los pacientes con hemorragia por hemofilia si hay 2 vías independientes
para
formación de coágulos, por qué las deficiencias en FXII o PK no causan
coagulación
anomalías si la vía de contacto es esencial para la hemostasia, y
cómo el TFPI juega un papel importante en la hemostasia normal son
todos
vestido con el modelo basado en la célula.
Factor de Iniciación-Tejido
El factor tisular, también llamado tromboplastina o FIII, es sintetizado por
un
número de celdas diferentes y se expresa en la superficie de la celda.47

La coagulación ocurre in vivo cuando la sangre entra en contacto con TF,

una interacción
proteína de membrana gral TF se expresa en una variedad de celdas que
no
normalmente entran en contacto con la sangre y se ha comparado con un
hemo-
envoltura estática que inicia la formación de coágulos inmediatamente
después de una violación de
la barrera endotelial. Células adventicias (la capa de células que surgen
vasos sanguíneos redondos), células del músculo liso y queratinocitos
expresan
TF en su superficie ( Fig. 3 ) TF parece ser esencial para la supervivencia
porque no hay informes de su ausencia. 48

Aunque la mayoría de TF no está en contacto con sangre, un pequeño

la cantidad es detectable en plasma. Exactamente qué papel tiene este TF
transmitido por la sangre
juegos no está claro. Algunos investigadores creen que está encriptado y
puede
solo se activa cuando es escindido por una enzima. TF comienza a
48

unir la serina proteasa plasmática FVIIa tan pronto como entra en

contacto
con sangre, que comienza la fase de iniciación de la coagulación
sanguínea.
Iniciación-FVII / FVIIa
Factor VII, una proteína dependiente de vitamina K producida en el
hígado,
tiene la semivida más corta de los factores de procoagulación y es la única
factor de coagulación que circula tanto en el activo como inactivo
formas. En humanos, la forma activa (FVIIa) constituye
aproximadamente
1% del total de FVII que circula en plasma. factor VII puede ser
49 El

activado por
FIXa, FXa, FXIIa, trombina, plasmina o proteasa activadora de FVII. los
el activador fisiológico más importante del FVII sigue siendo un misterio,
con
algunos sugieren que sufre autoactivación. Factor IX probable
48

juega un papel importante en la activación de FVII porque los humanos

con
la hemofilia B tiene niveles muy bajos de FVIIa. El complejo FVII-TF
50

puede
también ser autoactivado por el complejo FVIIa-TF. FVIIa gratis no es
48

inactivado por cualquier inhibidor de la proteasa del plasma, y por lo

tanto tiene un largo
vida media (2 horas). factor VIIa está protegido contra la inactivación a
14 El

menos que
está obligado a TF. El complejo TF-VIIa parece ser el único fisiólogo
activador ical de la coagulación in vivo.
51

El complejo TF-VIIa luego activa FIX a FIXa y FX a FXa. FXa

en consecuencia, genera una cantidad traza de trombina. Sin embargo, el
47

El complejo TF-VIIa-FXa se inhibe rápidamente por TFPI. Antitrombina

(AT), una
inhibidor de serina proteasa, neutraliza FXa y trombina. La iniciación
fase, por lo tanto, solo da como resultado una cantidad traza de trombina
antes
se produce una neutralización rápida del FXa y se genera más generación
de trombina
depende del éxito de la fase de propagación.
FVIIa parece proporcionar vigilancia de la circulación para evaluar
para sitios de daño endotelial (p. ej., exposición TF). Rastrear cantidades
de
FXa y trombina proporcionan información de que ha ocurrido un daño de
barrera.
La actividad se controla estrechamente (TFPI, AT) para evitar una
abundancia de
generación de trombina para una falsa alarma. Procoagulante solo
desencadena
procede si el TF está expuesto a niveles lo suficientemente altos (p. ej.,
tejido masivo
lesión) para superar la inhibición por TFPI y AT
alguna forma de dependencia entre las 2 vías. En la década de 1990
44

Broze y Gailani presentaron evidencia de que la coagulación, in vivo, se

inicia
por TF-VIIa y que los factores de contacto (FXII, PK) no son esenciales
para
hemostasia fisiológica Varias áreas de interacción entre el
32

Las vías "intrínseca" y "extrínseca" se hicieron evidentes. Estos anuncios

vances condujo a una teoría revisada de la coagulación, que incluye el
vital
contribución de elementos celulares a la hemostasia. Complejo de
coagulación
la formación requiere una superficie de membrana de fosfolípidos y la
adición de
ción de calcio. In vivo, la membrana procoagulante es actualmente
se cree que consiste principalmente en plaquetas activadas, aunque esto
se está
cuestionado Además de sufrir un cambio de forma, activado
45

las plaquetas exponen los fosfolípidos aniónicos, principalmente en forma

de fosfato
phatidylserine, en su superficie. Otras células (monocitos, muslo liso
células cle, células endoteliales) también pueden funcionar como la
superficie procoagulante
cara. En una placa aterosclerótica, músculo liso y endotelial
las células expresan fosfatidilserina después de la exposición a
lipoproteínas de baja densidad
proteína.46

En 1992, Mann propuso lo que se conoce como la "célula-

modelo basado "de coagulación" ( Figura 2 ) El modelo tiene 2 fases: una
7

fase de iniciación y una fase de propagación. Una fase de amplificación oc

curs en algunos de la literatura. La fase de iniciación comienza cuando TF
entra en contacto con FVIIa circulante, formando un complejo que
resultados en la generación de una cantidad relativamente pequeña de
trombina. los
la fase de propagación es donde se genera la mayor parte de la trombina
y esto
la fase es necesaria para la hemostasia apropiada. En este modelo,
contacto
factores no son necesarios para la coagulación y existen múltiples
interrelaciones
acciones entre las vías intrínseca y extrínseca. La basada en celdas
El modelo de coagulación responde varias preguntas importantes que
resuelto por los modelos de cascada / cascada. Preguntas como por qué
pa-
los pacientes con hemorragia por hemofilia si hay 2 vías independientes
para
formación de coágulos, por qué las deficiencias en FXII o PK no causan
coagulación
anomalías si la vía de contacto es esencial para la hemostasia, y
cómo el TFPI juega un papel importante en la hemostasia normal son
todos
vestido con el modelo basado en la célula.
Factor de Iniciación-Tejido
El factor tisular, también llamado tromboplastina o FIII, es sintetizado por
un
número de celdas diferentes y se expresa en la superficie de la celda.47

La coagulación ocurre in vivo cuando la sangre entra en contacto con TF,

una interacción
proteína de membrana gral TF se expresa en una variedad de celdas que
no
normalmente entran en contacto con la sangre y se ha comparado con un
hemo-
envoltura estática que inicia la formación de coágulos inmediatamente
después de una violación de
la barrera endotelial. Células adventicias (la capa de células que surgen
vasos sanguíneos redondos), células del músculo liso y queratinocitos
expresan
TF en su superficie ( Fig. 3 ) TF parece ser esencial para la supervivencia
porque no hay informes de su ausencia. 48

Aunque la mayoría de TF no está en contacto con sangre, un pequeño

la cantidad es detectable en plasma. Exactamente qué papel tiene este TF
transmitido por la sangre
juegos no está claro. Algunos investigadores creen que está encriptado y
puede
solo se activa cuando es escindido por una enzima. TF comienza a
48

unir la serina proteasa plasmática FVIIa tan pronto como entra en

contacto
con sangre, que comienza la fase de iniciación de la coagulación
sanguínea.
Iniciación-FVII / FVIIa
Factor VII, una proteína dependiente de vitamina K producida en el
hígado,
tiene la semivida más corta de los factores de procoagulación y es la única
factor de coagulación que circula tanto en el activo como inactivo
formas. En humanos, la forma activa (FVIIa) constituye
aproximadamente
1% del total de FVII que circula en plasma. factor VII puede ser
49 El

activado por
FIXa, FXa, FXIIa, trombina, plasmina o proteasa activadora de FVII. los
el activador fisiológico más importante del FVII sigue siendo un misterio,
con
algunos sugieren que sufre autoactivación. Factor IX probable
48

juega un papel importante en la activación de FVII porque los humanos

con
la hemofilia B tiene niveles muy bajos de FVIIa. El complejo FVII-TF
50

puede
también ser autoactivado por el complejo FVIIa-TF. FVIIa gratis no es
48

inactivado por cualquier inhibidor de la proteasa del plasma, y por lo

tanto tiene un largo
vida media (2 horas). factor VIIa está protegido contra la inactivación a
14 El

menos que
está obligado a TF. El complejo TF-VIIa parece ser el único fisiólogo
activador ical de la coagulación in vivo.
51

El complejo TF-VIIa luego activa FIX a FIXa y FX a FXa. FXa

en consecuencia, genera una cantidad traza de trombina. Sin embargo, el
47

El complejo TF-VIIa-FXa se inhibe rápidamente por TFPI. Antitrombina

(AT), una
inhibidor de serina proteasa, neutraliza FXa y trombina. La iniciación
fase, por lo tanto, solo da como resultado una cantidad traza de trombina
antes
se produce una neutralización rápida del FXa y se genera más generación
de trombina
depende del éxito de la fase de propagación.
FVIIa parece proporcionar vigilancia de la circulación para evaluar
para sitios de daño endotelial (p. ej., exposición TF). Rastrear cantidades
de
FXa y trombina proporcionan información de que ha ocurrido un daño de
barrera.
La actividad se controla estrechamente (TFPI, AT) para evitar una
abundancia de
generación de trombina para una falsa alarma. Procoagulante solo
desencadena
procede si el TF está expuesto a niveles lo suficientemente altos (p. ej.,
tejido masivo
lesión) para superar la inhibición por TFPI y AT
ción de elementos celulares y subcelulares adicionales se vuelve más
aparente. Las células normalmente no están asociadas con la coagulación,
como
eritrocitos y glóbulos blancos, ahora se sabe que están íntimamente
involucrado. Las micropartículas se están moviendo rápidamente hacia la
vanguardia de
investigación de la trombosis y se ha encontrado que se incrementó en
varios
estados patológicos. Las micropartículas pueden surgir de una variedad
de tipos de células
y se ha demostrado que aumentan con el tiempo de almacenamiento en
eritema canina
rocito concentrado 61

Los intentos más recientes de comprender las complejidades de

mostasis se centran en la formación de trombos en animales
vivos. Utilizando
microscopía travital, originalmente introducida para estudiar leucocitos y
interacciones dothelium, estos modelos arrojan nueva luz sobre el
62,63

complejidades implicadas en la formación de trombos. Formación de

45

trombos,
in vivo, es un proceso dinámico que depende del flujo de cizallamiento, la
turbulencia, la
concentración de células (especialmente plaquetas) en la sangre que fluye,
estado y ubicación del endotelio (p. ej., venas, arterias, vénulas,
arteriolas, capilares) y una serie de otros factores. Juntos, estos
influir en la arquitectura final del coágulo. Algunos de los más recientes
descubrimientos refutan creencias de larga data en relación con la
formación de trombos
ción.
En experimentos que usan un láser para iniciar una lesión en el endotelio,
los investigadores han observado la superposición de ambos trombos
plaquetarios para
formación de coágulos y fibrina casi al mismo tiempo. Esto es en
45

contraste con los modelos clásicos de formación de trombos, que son

basado en la creencia de que las plaquetas se activan primero y la
formación
el coágulo de plaquetas se estabiliza posteriormente con fibrina.
Esta activación simultánea de plaquetas y trombina puede
ser parcialmente explicado por estudios adicionales que involucran
colágeno. Colla-
gen está presente en la matriz subendotelial y TF está presente en el
capas medial (músculo liso) y adventicial del endotelio.
El colágeno expuesto desencadena la acumulación y activación de
plaquetas.64

La exposición a TF desencadena la generación de trombina y esto

convierte la fibrina-
gen a la fibrina y también activa las plaquetas. Colágeno y TF son
esenciales
para el mantenimiento del sistema circulatorio cerrado ya que ninguno de
estos están expuestos al flujo de sangre en condiciones normales. Es ap
peras que el colágeno es la primera línea de defensa en una violación de
la endo-
thelium y TF son la segunda línea de defensa. Esto constituye 2 inde-
caminos pendientes para la activación plaquetaria y, dependiendo de la
lesión
o la enfermedad, una u otra puede predominar. 65,66

Actualmente se piensa que el vWF es esencial en la facilitación de

deja vinculante al endotelio local. En un experimento, las plaquetas
en el endotelio de los vasos arteriales, aunque a un nivel significativo
Tasa disminuida con frecuencia, en ratones con ausencia completa de
vWF
(ratones nulos de fibrinógeno). El hecho de que las plaquetas se pueden
67

unir en absoluto en el
la ausencia de vWF sugiere la presencia de un mecanismo para
formación de trombos que es independiente del vWF.
Además del vWF, también se cree que el fibrinógeno es absolutamente
esencial para el puente entre plaquetas y plaquetas durante la formación
de una fibrina
coágulo. En un experimento que evalúa la contribución del fibrinógeno a
la formación de trombos arteriales, Ni et al estudiaron la formación de
coágulos en fibrina
ratones nulos. La formación del trombo fue la misma para el tipo salvaje
67

ratones y ratones con nulos de fibrinógeno, que defiende una plaqueta-

plaqueta
receptor que es independiente del fibrinógeno. Los trombos en la fibrina
Los ratones sin genes eran inestables y tendían a embolizarse a medida
que se volvían
más grande. Thrombi incluso se formó en fibrinogen-null y vWF-null
67

ratones, pero de nuevo los trombos eran inestables. El hecho de que los
67

trombos
formado en ausencia de fibrinógeno y vWF sugiere la presencia de
de moléculas adhesivas adicionales no descubiertas que participan
en la sinapsis de pared de vasos plaquetarios. 67

Anteriormente se creía que TF se encontraba exclusivamente fuera de

vasos sanguíneos y se pensó que se activaba solo cuando la sangre
barrera de tejido fue violada. Sin embargo, varios tipos de células,
incluyendo
micropartículas circulantes, se ha demostrado que expresan TF y estos
células se acumulan en el trombo en desarrollo a través de P-selectina. El
68

AC-
la acumulación de estas células que portan TF-permite la entrega de TF,
seguido de
acumulación de TF en el trombo, que puede conducir a la crítica
concentración de TF necesaria para iniciar la coagulación. concentración
68

TF
en el trombo, que es significativamente mayor que TF en circulación,
puede
ser un componente crítico de la hemostasia fisiológica. Cho et al pro-
planteado que la activación de TF codificado por la proteína disulfuro
isomer-
ase inicia la coagulación y que este isomerasa se secreta en AC-
tivación de las plaquetas y células endoteliales. Los convertidos
69

isomerasa
TF inactivo en las células o micropartículas a su forma activa. con directa
daño en los tejidos, la TF en el endotelio puede estar ya en el activo
formar y no requeriría la isomerasa. 64

conclusiones
Los modelos de cascada en cascada / son útiles para la comprensión in
vitro
formación de coágulo, pero la falta de elementos celulares limita su
utilidad en el
diagnóstico in vitro. Los modelos basados en células continuarán
evolucionando a medida que
nueva información se obtiene de la hora real, in vivo, los estudios que se
llevado a cabo. la investigación disolución del coágulo específica del sitio
se encuentra todavía en su infancia
y probablemente se expandirá más allá del sistema nervioso central para
arrojar
luz sobre otras áreas de interés. Por último, pólipo puede dar una
respuesta a
el misterio de larga data del activador in vivo de la camino- contacto