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Las células generalmente se comunican entre sí mediante señales químicas. Estas señales
químicas, que son proteínas u otras moléculas producidas por una célula emisora, con
frecuencia son secretadas por la célula y liberadas en el espacio extracelular. Ahí pueden
flotar, hacia las células vecinas, como mensajes en una botella.
No todas las células pueden "oír" un mensaje químico específico. Para detectar una señal
(esto es, para ser una célula diana), la célula debe tener el receptor adecuado para esa
señal. Cuando una molécula señalizadora se une a su receptor, altera la forma o actividad
del receptor, lo que desencadena un cambio dentro de la célula. Debido a que funcionan
uniéndose a receptores específicos, estas moléculas señalizadoras se conocen como
ligandos, un término general para las moléculas que se unen de manera específica a otras
moléculas.
El mensaje que lleva el ligando con frecuencia pasa a través de una cadena de mensajeros
químicos dentro de la célula y conduce finalmente a un cambio en la misma, como una
modificación en la actividad de un gen o incluso la inducción de todo un proceso como la
división celular. Así, la señal intercelular (entre células) se convierte en una señal
intracelular (dentro de la célula) que dispara una respuesta.
Formas de señalización
La señalización intercelular implica la transmisión de una señal de una célula emisora a una
receptora. Sin embargo, no todas células emisoras y receptoras son vecinas cercanas ni
todos los pares de células que intercambian señales lo hacen del mismo modo.
Existen cuatro categorías básicas de señalización química en los organismos multicelulares:
señalización paracrina, autocrina, endocrina y por contacto directo. La principal diferencia
entre las distintas categorías es la distancia que viaja la señal a través del organismo para
alcanzar a su célula diana.
Señalización endocrina
Cuando las células necesitan transmitir señales a través de largas distancias, a menudo usan
el sistema circulatorio como red de distribución para los mensajes que envían. En la
señalización endocrina a larga distancia, las señales son producidas por células
especializadas y liberadas en el torrente sanguíneo, que las lleva hasta sus células diana en
partes distantes del cuerpo. Las señales que se producen en una parte del cuerpo y viajan
por medio de la circulación hasta alcanzar objetivos lejanos se llaman hormonas.
En los humanos, las glándulas endocrinas que liberan hormonas incluyen a la tiroides, el
hipotálamo y la pituitaria, así como las gónadas (testículos y ovarios) y el páncreas. Cada
glándula endocrina libera uno o más tipos de hormonas, muchos de los cuales son
reguladores maestros del desarrollo y la fisiología.
Por ejemplo, la glándula pituitaria libera hormona del crecimiento (GH), la cual promueve
el crecimiento, especialmente del esqueleto y el cartílago. Como la mayoría de las
hormonas, la GH afecta muchos tipos diferentes de células en el cuerpo. Sin embargo, las
células del cartílago proporcionan un ejemplo de cómo funciona la GH: se une a receptores
en la superficie de estas células y las impulsa a dividirse
Señalización paracrina
Con frecuencia, las células que están cerca unas de otras se comunican mediante la
liberación de mensajeros químicos (ligandos que pueden difundirse a través del espacio
entre las células). Este tipo de señalización, en el que las células se comunican a corta
distancia se conoce como señalización paracrina.
La señalización paracrina le permite a las células coordinar sus actividades de manera local
con sus vecinas. Aunque se usan en muchos contextos y tejidos, las señales paracrinas son
especialmente importantes durante el desarrollo, cuando permiten que un un grupo de
células le diga a un conjunto vecino qué identidad celular debe adoptar. [Ejemplo:
desarrollo de la médula espinal.]
Señalización sináptica
Un ejemplo único de señalización parácrina es la señalización sináptica, mediante la cual
las células nerviosas transmiten señales. Este proceso se llama así debido a la sinapsis, la
unión entre dos neuronas donde ocurre la transmisión de señales.
Cuando la neurona emisora dispara, un impulso eléctrico se mueve rápidamente a través
de la célula, a lo largo de una extensión similar a una fibra llamada axón. Cuando el impulso
llega a la sinapsis, provoca la liberación de ligandos conocidos como neurotransmisores, los
cuales cruzan con rapidez la pequeña brecha que hay entre las neuronas. Cuando los
neurotransmisores llegan a la célula receptora, se unen a receptores y producen un cambio
químico dentro de ella (con frecuencia, la apertura de los canales iónicos y el cambio en el
potencial eléctrico a lo largo de la membrana).
Los neurotransmisores liberados en la sinapsis química son degradados rápidamente o
reabsorbidos por la célula emisora, lo que "reinicia" el sistema de forma que la sinapsis esté
preparada para responder con rapidez a la siguiente señal.
Señalización autocrina
En la señalización autocrina una célula se manda señales a sí misma, al liberar un ligando
que se une a un receptor en su propia superficie (o, según del tipo de señal, a receptores
dentro de la célula). Esto puede parecer algo extraño para una célula, pero la señalización
autocrina juega un papel importante en muchos procesos.
Por ejemplo, la señalización autocrina es importante durante el desarrollo, ya que ayuda a
que las células tomen y refuercen su identidad correcta. Desde un punto de vista médico,
la señalización autocrina es importante en el cáncer y se piensa que tiene una función
esencial en la metástasis (la diseminación del cáncer desde su sitio de origen hacia otras
partes del cuerpo). En muchos casos, una señal puede tener tanto efectos autocrinos como
paracrinos, al unirse a la propia célula emisora y a otras células semejantes en el área.
En otra forma de señalización directa, dos células se pueden unir entre ellas porque tienen
proteínas complementarias en sus superficies. Cuando las células se unen, la interacción
cambia la forma de una o de ambas proteínas, lo que transmite una señal. Este tipo de
señalización es especialmente importante en el sistema inmunitario, en el que las células
inmunitarias usan marcadores de superficie celular para reconocer a las células "propias"
(las células que pertenecen al cuerpo) y a las infectadas por patógenos.
Ligandos y receptores
Así como un viaje de miles de millas comienza con un solo paso, la compleja vía de
señalización dentro de una célula empieza con un solo suceso clave: la unión de una
molécula señalizadora, o ligando, a la molécula que lo recibe o receptor.
Los receptores y ligandos son de muchas formas, pero todos tienen algo en común: vienen
en pares combinados en los que un receptor solo reconoce uno o algunos ligandos
específicos y un ligando que solo se une a uno o algunos receptores diana. La unión del
ligando al receptor cambia su forma o actividad, lo que le permite transmitir una señal o
producir directamente un cambio dentro de la célula.
Tipos de receptores
Los receptores son de muchos tipos, pero pueden dividirse en dos categorías principales:
receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la célula (en el citoplasma o en el
núcleo) y receptores de la superficie celular, que se localizan en la membrana plasmática.
Receptores intracelulares
Los receptores intracelulares son proteínas receptoras que se encuentran al interior de la
célula, generalmente en el citoplasma o en el núcleo. En la mayoría de los casos, los ligandos
de los receptores intracelulares son moléculas pequeñas e hidrofóbicas (que odian el
agua), ya que deben poder cruzar la membrana plasmática para alcanzar a sus receptores.
Por ejemplo, los receptores principales de las hormonas esteroideas hidrofóbicas, como las
hormonas sexuales estradiol (un estrógeno) y testosterona, son intracelulares.
Cuando una hormona entra a una célula y se une a su receptor, hace que este cambie de
forma, lo que permite que el complejo receptor-hormona entre al núcleo (si no se
encontraba ya ahí) y regule la actividad génica. La unión de la hormona expone regiones del
receptor que pueden unirse a secuencias específicas del ADN. Estas secuencias se
encuentran junto a ciertos genes en el ADN celular y, cuando el receptor se une ellas, altera
sus niveles de transcripción.
Muchas vías de señalización, que involucran tanto receptores intracelulares como de
superficie celular, producen cambios en la transcripción de los genes. Sin embargo, los
receptores intracelulares son únicos porque provocan dichos cambios de manera directa,
al unirse al ADN y alterar la transcripción por sí mismos.
Cuando un ligando se une a la región extracelular del canal, la estructura de la proteína cambia de
tal manera que los iones de un tipo en particular, como el Ca 2+, pueden pasar a través de él. En
algunos casos sucede al contrario: el canal generalmente está abierto y la unión del ligando hace
que se cierre. Los cambios en los niveles de iones dentro de la célula pueden cambiar la actividad
de otras moléculas, como las enzimas que se unen a iones y los canales sensibles a voltaje, para
generar una respuesta. Las células nerviosas, o neuronas, tienen canales activados por ligando que
se unen a neurotransmisores.
Los GPCR son diversos y se unen a muchos tipos de ligandos diferentes. Una clase particularmente
interesante de GPCR son los receptores olfativos (de olor). Hay alrededor de 800 de ellos en los
humanos y cada uno se une a su propia "molécula de olor", como un químico particular en un
perfume o cierto compuesto producido por el pescado en descomposición, y produce una señal que
se envía al cerebro, ¡lo que nos hace percibir los olores!
Cuando su ligando no está presente, el receptor acoplado a proteína G espera inactivo en la
membrana plasmática. En algunos tipos de GPCR el receptor inactivo ya se encuentra unido a su
blanco señalizador, una proteína G.
Las proteínas G son de diferentes tipos pero todas se unen al nucleótido trifosfato de guanosina
(GTP), al que pueden degradar (hidrolizar) para formar GDP. Una proteína G unida a GTP está activa
o "encendida", mientras que si está unida a un GDP, estará inactiva o "apagada". Las proteínas G
que se asocian a GPCR son de un tipo compuesto por tres subunidades conocido como proteínas G
heterotriméricas. Cuando se unen a un receptor inactivo, están en su forma "apagada" (unidas a un
GDP).
Sin embargo, la unión con un ligando cambia el panorama: el GPCR se activa y hace que la proteína
G cambie el GDP por GTP. La proteína G activada se divide en dos partes (una de ellas se denomina
subunidad α, la otra consta de las subunidades β y γ), que se separan del GPCR. Las subunidades
pueden interactuar con otras proteínas, lo que desencadena una vía de señalización que conduce a
una respuesta.
Finalmente la subunidad α hidroliza el GTP a GDP, lo que inactiva la proteína G. Luego la proteína
G inactiva se reensambla como una unidad de tres partes asociada al GPCR. La señalización celular
que utiliza receptores asociados a proteína G es cíclica y puede repetirse una y otra vez en respuesta
a la unión con el ligando.
Receptores tirosina-quinasa
Los receptores ligados a enzimas son receptores de superficie celular con dominios intracelulares
asociados a una enzima. En algunos casos, el dominio intracelular del receptor es realmente una
enzima que puede catalizar una reacción. Otros receptores asociados a enzimas tienen un dominio
intracelular que interactúa con una enzima.
Los receptores tirosina quinasa (RTK) son una clase de receptores ligados a enzimas que se
encuentran en humanos y muchas otras especies. Una quinasa es una enzima que transfiere grupos
fosfato a una proteína o molécula diana, y un receptor de tirosina cinasa transfiere grupos fosfato
específicamente al aminoácido tirosina.
¿Cómo funciona la señalización por RTK? En un ejemplo típico, las moléculas señalizadoras se unen
primero a los dominios extracelulares de dos receptores tirosina quinasa vecinos. Los dos receptores
se unen o dimerizan. Entonces los receptores pegan fosfatos a sus tirosinas en los dominios
intracelulares de cada uno de ellos. La tirosina fosforilada puede transmitir la señal a otras
moléculas en la célula.
En muchos casos, los receptores fosforilados sirven como una plataforma de acoplamiento para
otras proteínas que tienen dominios de unión específica. Varias proteínas tienen este tipo de
dominios y, cuando una de ellas se une al receptor, puede iniciar una cascada de señalización
corriente abajo que genera una respuesta celular
Los receptores tirosina-quinasa son cruciales para muchos procesos de señalización en seres
humanos. Por ejemplo, se unen a factores de crecimiento, moléculas señalizadoras que promueven
la división y supervivencia celulares. Entre los factores de crecimiento se encuentran el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que participa en la sanación de heridas, y el factor de
crecimiento nervioso (NGF), cuya provisión regular es necesaria para mantener vivos a ciertos tipos
de neuronas. Debido a su función en la señalización por factor de crecimiento, los receptores
tirosina-quinasa son esenciales en el cuerpo, pero su actividad debe mantenerse en equilibrio: los
receptores de factor de crecimiento demasiado activos se asocian son algunos tipos de cáncer.
Tipos de ligandos
Los ligandos, que son producidos por células señalizadoras e interactúan con los receptores al
interior o exterior de las células diana, son de muchos tipos diferentes. Algunos son proteínas, otros
son moléculas hidrofóbicas como los esteroides y otros incluso son moléculas gaseosas pequeñas
como el óxido nítrico.
Entre las hormonas esteroideas comunes están la hormona femenina estradiol, que es un tipo de
estrógeno, y la hormona masculina testosterona. La vitamina D, una molécula que se sintetiza en la
piel mediante la energía luminosa, es otro ejemplo de hormona esteroidea. Debido a que son
hidrofóbicas, estas hormonas no tienen problema para atravesar la membrana plasmática, pero
deben unirse a proteínas acarreadoras para viajar por el torrente sanguíneo acuoso.
El óxido nítrico (NO) es un gas que actúa como ligando. Al igual que las hormonas esteroideas,
puede atravesar la membrana plasmática de manera directa por difusión gracias a su pequeño
tamaño. Una de sus funciones principales es activar una vía de señalización en el músculo liso que
rodea los vasos sanguíneos, aquella que relaja los músculos y permite que los vasos sanguíneos se
expandan (dilaten). De hecho, el medicamento nitroglicerina trata las enfermedades cardíacas
mediante la liberación de NO, lo que dilata los vasos sanguíneos para restablecer el flujo de sangre
hacia el corazón.
El NO se ha vuelto más conocido en tiempos recientes debido a que la vía que afecta es uno de los
objetivos de los medicamentos de prescripción para tratar la disfunción eréctil, como el Viagra.
Ligandos que se unen al exterior de la célula
Los ligandos solubles en agua son polares o cargados y no pueden atravesar la membrana
plasmática con facilidad, así que la mayoría de ellos se une a los dominios extracelulares de los
receptores de superficie celular y permanece en la superficie exterior de la célula.
Los ligandos peptídicos (proteínas) son la clase más grande y diversa de ligandos solubles en agua.
Por ejemplo, los factores de crecimiento, las hormonas como la insulina y ciertos neurotransmisores
entran en esta categoría. Los ligandos peptídicos pueden tener desde unos pocos aminoácidos de
largo, como las encefalinas analgésicas, hasta cien o más aminoácidos de longitud.
Fosforilación
La ilustración de arriba presenta varios globos (moléculas señalizadoras) etiquetadas como
"encendida" o "apagada". ¿Qué significa en realidad que un globo esté encendido o
apagado? Las proteínas pueden activarse o desactivarse de varias maneras. Una de las
formas más comunes para alterar la actividad de una proteína es la adición de un grupo
fosfato a uno o más sitios de la proteína, un proceso llamado fosforilación.
Los grupos fosfato no se pueden pegar a cualquier parte de una proteína. Usualmente se unen a
alguno de los tres aminoácidos que tiene grupos hidroxilo (-OH) en sus cadenas laterales: tirosina,
treonina y serina. La transferencia de un grupo fosfato es catalizada por una enzima llamada
quinasa y las células tienen muchas quinasas diferentes que fosforilan a diferentes moléculas
diana.
La fosforilación a menudo actúa como un interruptor, pero sus efectos varían dependiendo de las
proteínas. A veces, la fosforilación hace que la proteína sea más activa (al aumentar la catálisis o
permitir que se una a otra molécula, por ejemplo). En otros casos, la fosforilación puede desactivar
la proteína o hacer que se descomponga.
En general, la fosforilación no es permanente. Las células tienen enzimas llamadas fosfatasas que
devuelven a las proteínas a su estado no fosforilado al quitarles un grupo fosfato.
Cuando los ligandos del factor de crecimiento se unen a sus receptores, los
receptores forman parejas y actúan como quinasas: unen grupos fosfato en las colas
intracelulares de cada uno.
Los receptores activados disparan una serie de pasos (que aquí se omiten porque no
involucran fosforilación) que activan la quinasa Raf.
La Raf en forma activa fosforila y activa la MEK, que a su vez fosforila y activa las
ERK.
Las ERK fosforilan y activan varias moléculas diana que incluyen factores de
transcripción como c-Myc y objetivos citoplásmicos. Las moléculas diana activadas
promueven el crecimiento y la división celular.
Juntas, Raf, MEK y las ERK forman una vía de señalización de tres niveles de quinasas
llamada cascada de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). (Un mitógeno es
una señal que hace que las células sufran mitosis, es decir, que se dividan). Debido a que
juegan un papel central en la promoción de la división celular, los genes que codifican para
el receptor de factor de crecimiento, Raf y c-Myc , son protooncogenes, lo que significa que
las formas demasiado activas de estas proteínas se asocian al cáncer.
Segundos mensajeros
Aunque las proteínas son importantes en las vías de transducción de señales, otros tipos de
moléculas pueden participar también. Muchas vías involucran segundos mensajeros,
moléculas no proteicas que pasan la señal iniciada por la unión de un ligando (el "primer
mensajero") a su receptor.
Entre los segundos mensajeros se incluyen los iones Ca 2+; el AMP cíclico (AMPc), un
derivado del ATP; y el inositol fosfato, que está compuesto de fosfolípidos.
Iones calcio
Los iones calcio son un tipo de segundo mensajero ampliamente utilizado. En la mayoría
de las células, la concentración de iones calcio (Ca 2+) en el citosol es muy baja, ya que las
bombas de iones en la membrana plasmática trabajan continuamente para sacarlos de la
célula. Para propósitos de señalización, los Ca 2+ pueden almacenarse en compartimientos
como el retículo endoplásmico.
En las vías que usan iones calcio como segundos mensajeros, los pasos de señalización
corriente arriba liberan un ligando que se une a los canales de iones calcio activados por
ligando y los abre. Estos canales se abren y permiten que los niveles altos de Ca 2+presentes
al exterior de la célula (o dentro de los compartimientos de almacenamiento intracelulares)
entren hacia el citoplasma, lo que eleva la concentración de Ca 2+ citoplásmico.
La señalización por AMPc se apaga con la acción de unas enzimas llamadas fosfodiesterasas,
las cuales rompen el anillo del AMPc y lo convirten en monofosfato de adenosina (AMP).
Inositol fosfatos
Generalmente pensamos en los fosfolípidos de la membrana plasmática como
componentes estructurales de la célula, sin embargo, también pueden ser participantes
importantes en la señalización. Los fosfolípidos llamados fosfatidilinositoles, pueden
fosforilarse y dividirse por la mitad, lo que libera dos fragmentos que actúan como segundos
mensajeros.
Un lípido en este grupo que es particularmente importante en la señalización es el PIP2. En
respuesta a una señal, una enzima llamada fosfolipasa C divide (corta) el PIP2 en dos
fragmentos, DAG e IP3. Ambos fragmentos pueden actuar como segundos mensajeros.
El DAG permanece en la membrana plasmática y activa una molécula diana llamada
proteína quinasa C (PKC), lo que le permite fosforilar a su vez sus propios objetivos. El IP3 se
difunde hacia el citoplasma y se une a los canales de calcio activados por ligando del retículo
endoplásmico, lo que libera Ca 2+que continúa la cascada de señales.
Otra fuente de complejidad en la señalización es que la misma molécula señalizadora puede
producir diferentes resultados según qué moléculas están presentes en la célula.
Por ejemplo, el ligando acetilcolina produce efectos opuestos en el músculo esquelético y
en el músculo cardíaco porque estos tipos de células producen diferentes tipos de
receptores de acetilcolina que desencadenan distintas vías.