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Tratamiento Antibiótico Empírico Inicial

en pacientes graves en
la Unidad de Reanimación

“Frapper fort et frapper vite” (“Golpea duro y


rápido”)
-Paul Ehrlich, 17th International Congress of
Medicine
Lancet 1913; 2:445-51

Emilio Maseda
Servicio de Anestesiología y
Reanimación
Hospital Universitario La Paz
Principios clásicos del tratamiento
antibiótico

Dado que el uso de antibióticos genera


resistencias, debemos utilizar menos antibióticos
para “desacelerar” el problema
En la lucha contra la emergencia de resistencia a un
antibiótico, la reducción de su consumo es esencial
Debe fomentarse el empleo de antibióticos de
menor espectro pues ejercen menor presión
selectiva, y reservar los “big guns ” para el paciente
que se deteriora o presenta un microorganismo
resistente
Los nuevos antibióticos deben reservarse como
armas útiles para futuros problemas
Nuevas ideas y conceptos

Complejidad de la relación consumo-


resistencia

Importancia del tratamiento antibiótico


empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS


IMPORTA-
Cook PP et al . Reduction in broad-spectrum antimicrobial use
associated with no improvement in hospital antibiogram.
J Antimicrob Chemother 2004;53:853-859

No modificación de la sensibilidad ATB a los G- habituales

SAMR entre 2000-2003: aumento significativo en salas de


hospitalización (p = 0,02) y disminución significativa en UCI (p = 0,009)
Programas de control
White AC, et al. Effects of requiring prior authorization for selected
antimcrobials:
expenditure, susceptibilities, and clinical outcomes.
Clin Infect Dis 1997;25:230-239
Reducción 32% del gasto en antibióticos, y ...
9
2
7
1 6
3
% supervivientes
4
2

Antes Después
Restricción Restricción
Nuevas ideas y conceptos

Complejidad de la relación consumo-


resistencia

Importancia del tratamiento antibiótico


empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS


IMPORTA-
Implicaciones del TAB empírico adecuado

Mortalidad
(%)
6
0 5 655 pacientes
5 2
0 Análisis Multivariante:
4 TAB inadecuado fue
0 P<0, el factor de riesgo
3 001
0
independiente más
2 importante de
0 1 mortalidad
1 2
0
0
TAB TAB
empírico empírico
inadecuado adecuado Kollef et al. Chest
1999;115:462–474
TAB Empírico Inicial ADECUADO

15,4 TAB Apropiado


Rello et 3
al 16,2
7 TAB Inapropiado
Alvarez- 24,
Lerma 7
3
Ibrahim et 0 6
al 7
37,
Luna et al 5 91,2
43,
Garnacho-Montero et 4 68,1
al 3
Vallés et 7 69,
al 4
0 2 4 6 8 10
0 0 0
Mortalidad 0 0
(%)
Kumar A, et al. Duration of hypotension before initiation of
effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival
in human septic shock. Crit Care Med 2006; 34:1589

Estudio de cohortes retrospectivo N=2.731

Solo el 50% pacientes con shock


séptico recibieron TAB dentro de
las 6 h de comienzo de
hipotensión
¿TAB inadecuado se produce por
Resistencia Antibiótica?
Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31 (Suppl 4):S131-
% P
A
8

S
A
Aci
n
Otro
s
K
P En
t S
P

Microorganismos asociados con TAB


inadecuado
Nuevas ideas y conceptos

Complejidad de la relación consumo-


resistencia

Importancia del tratamiento antibiótico


empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS


IMPORTA-
El puzle del Tratamiento
Antibiótico
Tratamiento Antibiótico APROPIADO
Tratamiento Antibiótico APROPIADO –
Evitar Resistencias

Optimizar la administración de
ATBs =

MICROORGANISMO MUERTO
(no muta)
Aminoglicósidos
FQ
ATB concentración-dependientes Metronidazol
Efecto Post-ATB moderado-prolongado Daptomicina
Ketolidos
Concentraci
ón Cmax: >10
CMI

ABC0-24:CMI

>125
C
MI

Tiempo
(horas)
Dosificación aminoglucósidos
1 vez al día vs 3 veces al día
Concentración
(mg/L)
1
4
1 Una vez al
2 día
Convencional (3 veces al
1
0 día)
8
6
4
2
0
0 4 8 1 1 2 2
2
Tiempo 6 0 4
(h)
Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:
ATB tiempo-dependientes
Efecto Post-ATB mínimo -
lactámicos
Glucopéptidos
Efecto Post-ATB moderado-prolongado Macrólidos
Azitromicina
Concentraci Tetraciclinas
ón
ABC0-24:CMI
Clindamicina
Linezolid
200

> C
40% MI
T>C
MI
Tiempo
(horas)
Girardi et al. Intensive Care Medicine
2006

Cefepima
DL: 1 g; IC: 6 g / 24 h

Ceftazidima
DL: 1 g; IC: 6 g / 24 h

Jaruratanasirikul et al. J Antimicrob Chemother Piperacilina-


2005 Tazobactam
0,5 g-0,5
h
IC:13,5 g / 24 h
0,5 g- 2 h
1 g- 2 h Imipenem-
Meropenem
1 g / 6 h en 3 h
... y distribuirse adecuadamente
en el tejido

Concentración ATB
en TEJIDO

CM
I

Tiempo post-administración
El problema de la N-VM por SAMR
50
47% %

Mortalidad
(%) p<0,
01

0
% SAMS SAMR
SAMS
+++
cloxa vanco vanco

Gonzalez C, et al. Clin Infect Dis 1999; 29:1171-7


VANCOMICINA

Muy grande
Penetra mal
Trabaja mal
Toxicidad
Niveles
plasmáticos
Vancomicina en Pulmón tras 5 días
Lamer C et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:
281-286

r =0,64, P <
0,02

na en ELF (µg/ml)

Vancomicina en plasma
(µg/ml)
25 voluntarios sanos; linezolid 600 mg/12h oral
durante 5 dosis antes del LBA

64,3

p<0,05

31,
entración media 4
24,
15, 3
5 8,9
10,2 7,
6
1,8 2, 1,51,4 0,2
2

Plasma Células ELF


alveolares

Conte JE, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1475-


1480
Kollef M, et al. Clinical cure and survival in Gram-positive ventilator-associated
pneumonia: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with
vancomycin. Intensive Care Med 2004; 30:388-94

uración Clínica (%)

P= 0.07 P= 0.02 P= 0.06


P= 0.001

(n = 434) (n = 214) (n=179) (n = 70)


Burkhardt O, et al. Ertapenem in critically ill patients with
early-onset
ventilator-associated pneumonia: pharmacokinetics with
special
consideration of free-drug concentration.
Ertapenem 1 g / 24 h; unión proteínas Pletz et al. 2004
J Antimicrob
95% Chemother 2007; 59:277-284

Cmax 90,5 ± 26,1 235 (15)

ABC0-24 418 ± 171,6 817 (20)

Vss 14,8 ± 3,78 5,7 (18)

Cl 31,8 ± 23,3 9,38 (37)


Cefepima
2g/8h

Ceftazidima
2g/8h

Piperacilina-
Tazobactam
Dosificación de ATBs 4,5 g / 6 h
en paciente crítico
Meropenem
1 g / 6 h en 3 h

Levofloxacino
500 mg / 12 h

Ertapenem
1g / 12 h
Nuevas ideas y conceptos

Complejidad de la relación consumo-


resistencia

Importancia del tratamiento antibiótico


empírico –ACERTAR DESDE EL PRINCIPIO-

Aspectos farmacodinámicos –LA DOSIS


IMPORTA-

La duración del Tratamiento Antibiótico


Duración Tratamiento
Antibiótico:
8 días vs 15 días 42, P=
1
6 0.04
2

8, P<
7 13, 0.001
1

2 NS
6 28,
9

17,
2 NS
18,
8
%

Chastre J et al.,JAMA
Protocolo de Suspensión del TAB en la N-VM
Micek ST et al. Chest 2004;125:1791-
1799
Estudio prospectivo RCT
n = 290 pacientes
Suspender ATBs si:
Infiltrados no infecciosos, T≤
38,3 ºC, leucos < 10.000,
mejoría Rx, ausencia
secreciones purulentas,
Pao2/Fio2 >250
Conclusiones:
No diferencias en
-mortalidad hospitalaria,
-estancia UCI,
-nuevos episodios de NAV
¿Qué necesita el paciente?
Interpretación
clínica
Conocimiento Epidemiología local
Farmacodinámica
Terapia de EEII
Interpretación cultivos
Interpretación antibiograma
-Amplio espectro Principios
Inteligente TS
-Terapia combinada -Suspensión si
Estrategia
-Optimización cultivos negativos
s -Terapia secuencial
farmacodinámica -Optimización
farmacodinámica -Tratamientos
-Simplificación cortos

Sobrevivir
Reducir
Necesidade
síntomas Evitar
s
rápidamente resistencias Evitar
Inóculo resistencias
Riesgo
vital
Síntomas
tiemp
“Nuevos” principios del tratamiento
antibiótico

El empleo innecesario o excesivo de antibióticos debe


evitarse por un imperativo de calidad
El primer objetivo debe ser garantizar la cobertura
empírica de los patógenos causantes de infecciones
graves
El tratamiento de las infecciones es un asunto dinámico
en el que las necesidades pueden variar en el tiempo.
Compromiso entre intensificación y simplificación
La resistencia se genera en pacientes concretos y su
control se basa en tratamientos optimizados según
PK/PD y con medidas adyuvantes
Un escenario real…
Mujer de 64 años con diabetes mellitus,
HTA, hipotiroidismo y anemia, vive en
residencia,
Es traída a urgencias con un cuadro de
fiebre, nauseas, vómitos, tos, mal estado
general, y dolor en cuadrante superior
derecha.
A los 3 días de estar en urgencias se
decide hacer eco abdominal, se
diagnostica de colecistitis y se realiza
colecistectomía.
Posteriormente pasa a Rea. A los 4 días
comienza de nuevo con fiebre,
expectoración abundante y disnea que
precisa IOT. Se realiza Rx de tórax
Secreciones purulentas
Nuevo Infiltrado en Rx o TAC + Fiebre > 38ºC
Leucocitosis o leucopenia
2 HEMOCultivo
CultivoLíquido Pleural
Obtener muestras
del TRI
¿Necesito un broncoscopio para disminuir
la mortalidad de la N-VM?
The Canadian Critical Care Trials
Group .
A randomized trial of diagnostic
techniques
for ventilator-associated pneumonia.
N N=740
Engl pacientes
J Med 2006;355:2619-30
28 UCIs en Canada y
USA
La estrategia diagnóstica de LBA y
cultivos cuantitativos es similar en
cuanto a resultados clínicos y
utilización de ATBs que la AT con
cultivos cualitativos del aspirado
Las técnicas diagnósticas dan soporte
a la ESTRATEGIA utilizada
1. Estrategia Clínica
2. Estrategia Clínica con la utilización de cultivos
cualitativos de secreciones traqueales
3. Estrategia Clínica con la utilización de cultivos
semicuantitativos de secreciones obtenidas
mediante AT o de CTT y/o LBA obtenido con
FB
4. Estrategia Bacteriológica con la utilización de
cultivos cuantitativos de CTT y/o LBA obtenido
AT > 106 ufc/ml
con FB CTT > 103
ufc/ml
LBA > 104 ufc/ml
Cultivo semicuantitativo método 4 cuadrantes

102 106
ufc/ml ufc/ml

103 104
ufc/ml ufc/ml
Diagnóstico:
Técnicas vs Estrategia

la ESTRATEGIA utilizada es fundamental


para:
La decisión de tratar o no tratar
La elección de ATB
La decisión de retirar ATB
Secreciones purulentas
Nuevo Infiltrado en Rx o TAC + Fiebre > 38ºC
Leucocitosis o leucopenia
2 HEMOCultivo
CultivoLíquido Pleural Obtener muestras del TRI
No S Comenzar tratamiento
Con baja sospecha de Solicitar Gram
neumonía i empírico

Solicitar siembra directa


Reevaluar en12-24 h en placa con antibiograma
comenzar tratamiento Reevaluar resistencia
empírico si paciente no tratamiento empírico
séptico estable Cultivo convencional
BMR + : Tiempo de hospitalización ≥ 5 d
P.aeruginosa , A. baumannii , S. maltophilia , Hospitalización 90 d previos
SAMR Tiempo de VM ≥ 5 d
ANTIBIÓTICOS 90 d previos
Si No Ámbito sanitario
Corticoides/Bronquiectasias
Tto Empírico
Adecuado
Tto Empírico Precoz Ecología
Ertapenem
Local
Pacientes
colonizados
por SAMR en la Rea
o
SAMR SAMR
Ceftriaxona

Tratamiento empírico combinado


Piper-Tazo
Ceftazi/Cefepime + Cipro o Levo o Amica + Linezolid
Imi/Meropenem
¿Qué ATBs utilizamos?
Ecología Local
Rello J et al., Am J Respir Crit Care Med
1999
Los Antibióticos
utilizados deben
estar en función de
los
microorganismos de
cada Rea y de su
patrón de
B = Barcelona (n = 59)
resistencia M = Montevideo (n =
46)
S = Sevilla (n = 25)
Beardsley JR, et al. Using local microbiologic data to develop
institution-specific guidelines for the treatment of
hospital-acquired pneumonia. Chest 2006; 130:787-93

Hospital con 830 camas


Análisis retrospectivo; N= 111 pacientes consecutivos con
neumonía
Cobertura de Gram- combinando ATBs
Ninguno Cipro Genta Amica

Piperacilina-Tazobactam 80% 82% 81% 96%

Cefepima 81% 83% 82% 96%

Meropenem 82% 83% 83% 96%


Chamot E, et al. Effectiveness of combination antimicrobial
therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteriemia.
Antimicrob Agents Chemother 2003;47:12756-2764

Estudio retrospectivo de 115 episodios


de bacteriemia de P.aeruginosa
Cultivo convencional

Día 2-3: reevaluar cultivos y respuesta clínica

Mejoría clínica No mejoría clínica

Cultivos +: Cultivos -:
Cultivos +: Cultivos -: ajustar el TAB investigar
Simplificar Considerar y seguir otros patógenos,
TAB, suspender investigando.. otros diagnósticos u
ajustar TAB, ATB . otros sitios de
8-10 d TAB infección
y reevaluar
Rello J, et al. De-escalation therapy in ventilator-associated
pneumonia.
Crit Care Med 2004; 32:2183-2190

100 episodios
neumonía
con cepas sensibles

Se simplificó
TAB
en 38 episodios
… a los 2 días de comenzar
con TAB empírico y … diuréticos…

Se retiraron antibióticos
Betriu C, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56:349-352

Grupo Bacteroides fragilis (400)


35,
8

Resistencias (%)

6,
5 2,
0, 0, 0
2
7 5
Picazo JJ, et al. Vigilancia de resistencias a los antimicrobianos:
estudio VIRA 2006.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24:617-28
365 aislamientos E.
coli
79,
5

Resistencias (%) 41,


4
26,
1 17, 4
7 8, 1
1 1,
5 5,
5 0 0, 0
9
5
2
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. Area 2.

Tipo de muestra Líquido Abdominal


Cultivo habitual Positivo

Identificación

Microorganismo............: E. coli –

Amikacina....................: Sensible –
Ciprofloxacina...............: Resistente –
Gentamicina..................: Sensible –
Tobramicina..................: Resistente
Imipenem.....................: Sensible –
Meropenem....................: Sensible –
El microorganismo aislado presenta una BETA- LACTAMASA DE ESPECTRO
EXTENDIDO. El microorganismo es resistente a todas las Penicilinas, Cefalosporinas y
Monobactames.

Madrid, a 12 de febrero 2007


Β-LACTÁMICOS: Bloquean la actividad
transpeptidasa de las PBP y disminuye la
síntesis de peptidoglucano
Producción de β-lactamasas
400 tipos diferentes
(www.lahey.org/studies/webt.
htm)
β-Lactamasas de Espectro Extendido (BLEE)
E. coli
Klebsiella spp.
Hidrolizan penicilinas,
Tipo Nº cefalosporinas 1ª-2ª-3ª y
aztreonam
TEM > 90
SHV > 25
CTX-M > 40 Son inhibidas por ácido
OXA clavulánico, tazobactam y
PER sulbactam
VEB >200
CMT No son activas frente a
TLA cefamicinas (cefoxitina,
SFO cefotetan), carbapenemas
GES
BES Transmitidos por
IBC plásmidos
Ben-Ami R, et al. Influx of extended-spectrum β-lactamase-
producing Enterobacteriaceae into the hospital
Clin Infect Dis 2006; 42:925-34

Variables asociadas con portadores rectales OR p


de microorganismos BLEE+
en la COMUNIDAD (10,8% -26/241)

Estado funcional DEPENDIENTE 4,2; p=0,004

Consumo de ATBs 3,4; p=0,015

Insuficiencia renal crónica 2,8; p=0,03

Enfermedad hepática 11,1; p=0,02

Consumo de anti-H2 2,8; p=0,03


Baquero F, et al. resultados del estudio SMART 2003
Rev Esp Quimioterap 2006; 19:51-9
Morosini M-I, et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 2695-9
%
Sensibilidad
E. coli BLEE (-) BLEE (+)
(n=571)
Ertapenem 99,8 97,3

Imi-Meropenem 100 100

Piper-Tazo 96,1 83,8

Amika 99,8 94,6


Levo 80,9 62,2

Cipro 79,6 59,5

Enterobacteriaceae
Tigecilina 97,5
(n=285)
Amoxi-clav 81
Seguin P, et al. Factors associated with multidrug-resistant
bacteria in secondary peritonitis: impact on antibiotic therapy
Clin Microbiol Infect 2006; 12:980-5
Estancia Hospital ≥ 5
d
Estancia Hospital < 5 d No TAB previo TAB previo
(n=47) (n=22) (n=24)

BMR (+) 1 (2%) 4 (18%) 9 (38%)

BMR (-) 46 (98%) 18 (82%) 15 (62%)

OR (IC 95%) 1 10,2 (1,1-97,8) 27,6 (3,2-236,1)


p=0,044 p=0,003

Tipo y Nº Enterococcus spp. (n=1) Enterobacter spp. (n=3) SAMR (n=3)


de BMR E. coli BLEE + (n=1) Enterobacter spp. (n=5)
P.aeruginosa (n=2)
Infección Intraabdominal

Peritoniti
s
Secundari
a Peritonit
Comunitar is
ia Inmunodeficienci
Nosocomial
a > 5 d, TAB previo Terciaria
ATB previos

Imipe-Meropenem:
BLEE(+) : Ertapenem
BLEE (+)
Cefota + +
Metronidazol Linezolid
3-5 +
días Voriconazol
Alergia β- 7-10
lactámicos Tigeciclin días
a
Simplificar según antibiograma
Imipenem-Meropenem

Piper-tazo
Ertapenem

Linezoli
d
Voriconazol

Fluconazol

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