2 FARMACOCINÉTICA-CONCEPTOS BÁSICOS DE LOS PROCESOS

LADME.

Índice:

1. Procesos LADME
a) Absorción
b) Distribución
i. Factores que influyen en la distribución de fármacos
ii. Volumen de distribución
c) Metabolismo
i. Funciones del metabolismo
ii. Lugares de metabolización
iii. Tipos de reacciones metabólicas
iv. Factores que modifican el metabolismo de un fármaco
v. Inducción e inhibición enzimática
d) Excreción

2. Eliminación

En el tema anterior hemos comenzado el estudio de los procesos LADME viendo la absorción. En este
tema continuaremos con el estudio de los procesos LADME restantes.

1. Procesos LADME:
a. Absorción:
La absorción, que es el primer proceso, fue explicada en el tema anterior, y dentro de la
absorción nos quedamos introduciendo el concepto de biodisponibilidad.

La biodisponibilidad era la cantidad de fármaco que de forma inalterada (sin ser

metabolizado) es capaz de llegar al plasma y por tanto acceder a la circulación sistémica desde
el lugar de administración.

De la idea anterior, se desprende otro concepto: el de distribución, que es el siguiente proceso

LADME.
No obstante, aunque que sea el siguiente proceso no implica necesariamente que ocurra
exactamente a continuación de la absorción:
Para que una molécula de fármaco se distribuya, previamente ha de ser absorbida; pero lo que
también es cierto es que la totalidad del fármaco absorbido no va antes que la totalidad del
fármaco distribuido, es decir, que no ocurre primero el 100 % de la absorción del fármaco y

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una vez absorbido el total comienza la distribución, sino que conforme las moléculas van
siendo absorbidas se van distribuyendo y en la medida en que se distribuyen, se van
eliminando pudiendo quedar todavía fármaco por absorberse.

Por tanto, los procesos LADME no se dan uno a continuación del otro; aunque para que
algunos de ellos ocurran es necesario que hayan tenido lugar otros previamente.

En resumen, el fármaco se distribuirá siempre y cuando se haya absorbido. De tal manera que
las primeras moléculas que se hayan absorbido se van a distribuir e, incluso, eliminar antes
que las últimas moléculas se hayan absorbido.

b. Distribución:
Este término hace referencia al paso del fármaco desde el torrente circulatorio a los tejidos.

i. Factores que influyen en la distribución de fármacos:

Existe una serie de elementos, algunos de ellos comunes para la totalidad de procesos LADME,
que modifican los procesos de distribución. Estos factores que influyen en la distribución de los
fármacos son:

 El flujo sanguíneo.
 Unión a proteínas plasmáticas.
 Unión a tejidos.
 Grado de ionización.
 Barreras especiales.

El flujo sanguíneo:
El flujo sanguíneo presente en la zona de administración es fundamental para que un fármaco
pueda absorberse, y también es importante para que un fármaco pueda distribuirse.

Aquellos órganos más vascularizados serán órganos en los que el fármaco se distribuirá más
rápidamente, debido al mayor aporte de sangre y por tanto, la probabilidad de que la
molécula, generalmente por difusión pasiva, atraviese las membranas y acceda al tejido será
mayor que en aquellos órganos menos vascularizados.
Si el aporte de plasma es menor en estos últimos, la llegada del fármaco a los tejidos es, como
mínimo, más lenta.

El flujo sanguíneo determina todos los procesos LADME, así a mayor vascularización, mayor
probabilidad de que el fármaco se absorba, se distribuya y se elimine.

Unión a proteínas plasmáticas:

Se trata de un parámetro específico para el proceso de distribución.

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Hemos dicho que el fármaco va a viajar disuelto en el plasma; pero también muchos principios
activos van a viajar a través del torrente circulatorio combinados con proteínas plasmáticas.
Por ejemplo:

 Los fármacos de características ácido débiles van a presentar una cierta

afinidad por la albúmina.

 Los fármacos de características básico débiles van a ser afines a las

glucoproteínas plasmáticas, como la alfa 1 glucoproteína ácida.

En cualquier caso, se unan a la albúmina o se unan a cualquier otra proteína plasmática, en

este proceder se establece un equilibrio entre la concentración de fármaco libre y la
concentración de fármaco unido a proteína.

Fármaco + Proteína Fármaco-Proteína

Realmente nunca vamos a encontrar la totalidad del fármaco libre ni la totalidad del fármaco
unido a proteínas, sino que se van a encontrar en equilibrio entre las 2 partes.

Cabe destacar que, en situaciones no patológicas, solamente el fármaco libre va a ser capaz de
distribuirse a nivel tisular. Un fármaco unido a la albúmina, por ejemplo, no puede atravesar
ninguna membrana biológica en condiciones fisiológicas. En la medida en que el fármaco libre
salga del plasma, el fármaco unido se disociará permitiendo el paso a los tejidos, es decir,
permitiendo su distribución por los tejidos donde pasa.

En la medida en que el fármaco libre sale del plasma, el fármaco unido se disocia y genera
fármaco libre que ya estará en disposición de estar disponible para los tejidos.

Visto esto, se plantean varias cuestiones que vamos a resolver a continuación: ¿Qué
mecanismo puede modular el hecho de que un fármaco se una con una mayor afinidad a unas
determinadas proteínas plasmáticas en oposición a otro fármaco que no lo haga? ¿La unión a
proteínas plasmáticas puede traducirse en una disminución del efecto farmacológico?

Las proteínas plasmáticas actúan como reservorio de tal manera que a medida que el fármaco
libre se distribuye, el unido se libera. Este hecho tiene un importante efecto en un parámetro
farmacológico como es la vida media. El efecto del fármaco no tiene porqué aumentar o
disminuir atendiendo a su unión o no a proteínas plasmáticas aun pudiendo ser ligeramente
menor su intensidad. Ahora bien, en aquellos fármacos que se unen fuertemente a proteínas
plasmáticas se dará un retraso en la aparición del efecto máximo y en la eliminación del
fármaco; esto es debido a que la unión hace que el principio activo vaya liberándose
progresivamente.

Por tanto, si un fármaco no se une, desde el momento en que llega al plasma está disponible
en su totalidad para atravesar membranas y distribuirse. Sin embargo, si presenta afinidad por
proteínas plasmáticas y se une a las mismas, en la medida en que el libre se distribuya, el
unido irá liberándose.

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Así deducimos que la unión a proteínas plasmáticas proporciona a algunos principios activos
un efecto más prolongado en el tiempo.

Además tiene especial relevancia la consideración de esta interacción fármaco-proteína

plasmática en circunstancias patológicas asociadas a cambios en la cantidad de proteínas en
plasma (como por ejemplo una enfermedad hepática donde se generen menos proteínas
plasmáticas comporta una situación distinta a una persona adulta sana).

Un número menor de proteínas plasmáticas implica que la cantidad de fármaco unido sea
menor y por tanto aparecerá más fármaco libre; lo que se traduce en una cinética alterada del
fármaco dado que este fármaco podrá acceder más rápidamente al tejido al no estar las
proteínas actuando de reservorio. También hay que tener presente que en el caso de que el
principio activo tuviera un margen terapéutico muy estrecho podría inducir toxicidad.

No podemos comparar un mismo fármaco unido o sin unirse a proteínas plasmáticas porque si
éste presenta avidez por las proteínas, siempre que administremos ese fármaco éste se va a
unir a ellas; por tanto su efecto y su cinética son conocidos, por ejemplo: “x” fármaco tarda 3
horas en conseguir su efecto máximo y 8 horas en eliminarse.

Sin embargo, si sabemos que el fármaco se une a proteínas plasmáticas hemos de pensar que
cualquier circunstancia que modifique esta asociación puede cambiar la curva de cinética de
ese mismo principio activo pudiendo conllevar importantes efectos tóxicos o la inactividad del
mismo.
Por ejemplo, tenemos un fármaco “x” que se une en un 99 % a proteínas plasmáticas y
conocemos bien su cinética; pero en una circunstancia particular lo hemos de administrar
junto con otro principio activo “y” que se une igual o más que “x”. ¿Qué ocurrirá?
La presencia del segundo fármaco “y” hará que la unión del primero “x” a proteínas del plasma
sea mucho menor en comparación con lo que ocurre cuando no se administra el segundo
principio activo “y”. En el caso de que este fármaco “x” presente un margen terapéutico muy
estrecho es decir, si la concentración tóxica de “x” es muy cercana a la concentración que se
requiere para ser eficaz, es muy probable que alcancemos niveles tóxicos porque no se estará
uniendo a las proteínas plasmáticas alcanzando un pico libre en plasma elevado.

(Esto lo veremos con más detalle en las prácticas, aunque lo que debemos recordar es que la
unión a proteínas plasmáticas en condiciones fisiológicas no supone ningún problema; pero sí
que hay que considerarla en circunstancias de coadministración con otros principios activos y
en situaciones patológicas donde las proteínas plasmáticas se vean alteradas porque pueden
haber cambios en las curvas que pueden redundar en toxicidad o en falta de efecto).

Unión a tejidos:

Por ejemplo, el diazepam es una benzodiazepina que, como la mayoría de los que conforman
este grupo de fármacos, presenta una gran avidez por el tejido adiposo. Esto se traduce en que
tras su administración, en el momento en que estas pequeñas moléculas lipófilas llegan al
tejido adiposo, quedan allí atrapadas dada su gran facilidad para establecer enlaces con este
tejido.

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¿Qué significado tiene esto? Que al igual que ocurría con las proteínas plasmáticas, en este
caso la grasa también actuará de reservorio del fármaco de tal manera que, a medida que el
fármaco libre se distribuya y se elimine, el unido a grasa se irá liberando al plasma. Por tanto,
la cinética de un fármaco que se una a algún tejido actuando este como reservorio será
distinta a la cinética de un fármaco que no tenga avidez por ningún tejido.

Grado de ionización:

Tal como comentábamos en la absorción, si los fármacos se ionizan en el lugar de

administración no van a poder atravesar ninguna membrana. Lo mismo ocurre si un fármaco
se ioniza a nivel plasmático como consecuencia de alguna circunstancia patológica o modulada
exógenamente que conlleve un cambio en el pH del plasma, impidiendo su distribución.

De hecho en algunas situaciones como sobredosis por aspirina (que es un ácido), si queremos
favorecer su eliminación renal lo que haremos será modificar el pH de la orina con la finalidad
de que cuando la aspirina llegue a la orina adquiera una carga negativa y se ionice impidiendo
su reabsorción a nivel tubular.

Así, el fenómeno de ionización nos puede interesar en algunas circunstancias para modificar la
farmacocinética de un principio activo.

Barreras especiales (placentaria, hemato-encefálica):

Existen en el organismo barreras que se encargan de evitar el paso fácil de moléculas exógenas
(fármacos, xenobióticos o cualquier otro producto tóxico) a lugares más “especiales”. Estas
barreras determinan en muchas ocasiones la incapacidad del fármaco de llegar a un lugar
determinado.

* A tener en cuenta: Al igual que en la absorción, las características fisicoquímicas del principio
activo (peso molecular, liposolubilidad y tamaño molecular) determinan la distribución del
mismo. Si un fármaco es lipófilo, de bajo peso molecular y formulado en partículas de pequeño
tamaño se va a distribuir con mucha mayor facilidad que si es hidrófilo y de gran peso y
tamaño molecular.
A modo de resumen:

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ii. Volumen de distribución:
Dentro de la distribución, es interesante abordar el estudio de un concepto que es el de
volumen de distribución, el cual es un parámetro que relaciona la concentración de fármaco
en plasma con la cantidad total de fármaco en el organismo (dosis administrada). (Visto más
detalladamente en clases prácticas).

Cuando administramos un principio activo, éste inicialmente se distribuye por aquellos

líquidos de nuestro organismo que va encontrando.

El esquema que sigue representaría la totalidad de líquidos porcentuada respecto al peso total
de un organismo de 70 kg:
 Aproximadamente un 5% sería agua plasmática,
 un 16% agua intersticial,
 un 35% agua intracelular,
 un 2% agua transcelular (agua de difícil acceso como el LCR, líquido sinovial, etc.)
 y un 20% grasa.

En principio, un fármaco es potencialmente capaz de distribuirse por todos estos líquidos.

Hablamos de volumen de distribución para entender en qué volumen de todos los citados
nuestro fármaco se está distribuyendo. Sería erróneo pensar que todos los fármacos se
distribuyen de forma homogénea en todos los líquidos corporales.

Una forma bastante objetiva de acercarnos a saber el volumen en el que un fármaco se

disuelve es administrarlo a una dosis conocida, determinar la concentración plasmática a
intervalos de tiempo de “X” minutos y extrapolar una recta con el fin de conocer la
concentración plasmática de fármaco inmediatamente tras la administración (tiempo 0).

Por tanto, si conozco la dosis que he administrado y mido la concentración obtengo el

volumen en el que, aparentemente, se ha distribuido el principio activo.

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El volumen resulta del cociente entre la dosis que administro y la concentración que mido en
plasma.

Se podría pensar que esto es estándar para todos los fármacos, pero no es así. Este volumen
cambia mucho en función del principio activo. Por ejemplo, cuando administramos diazepam
el volumen de distribución será alto ya que la concentración en plasma es baja al encontrarse
casi en su totalidad retenido en el tejido adiposo.

V = Dosis/ C0

 Dosis no varía
 C0 disminuye
 V aumenta

El diazepam presenta un volumen de distribución de 80 L y el clonazepam, otro fármaco del

grupo, de 224 L. Esto significa que la cantidad de fármaco disuelta en plasma tras la
administración es ínfima y nos está dando un volumen que no es real pues nadie tiene 224 L
de líquido en el organismo.

Si nos saliese un volumen de distribución de 3 L sería debido a que hemos administrado un

fármaco que ha quedado en el plasma puesto que actúa a nivel plasmático y no tiene
capacidad de atravesar ninguna membrana. Este es el caso del fármaco dextrano, que nos
daría un volumen de estos 3 L, esto quiere decir que se ha quedado prácticamente por
completo en el plasma, conclusión: el dextrano es un expansor plasmático, y con este
resultado de 3 L sabemos que no es capaz de atravesar membranas y que el único lugar donde
se distribuye es el plasma.

Para la mayoría de los fármacos se suele tomar valores entre 25-35 L, lo que significa que
acceden al agua intersticial y al agua intracelular de la gran mayoría de tejidos, al menos de
aquellos que son muy irrigados.

Por tanto, la fórmula nos da un volumen aparente de distribución y nos puede ayudar a
entender hasta qué punto se distribuye un fármaco fácilmente o si, por el contrario, queda
atrapado en algún lugar (cuando obtengamos volúmenes muy grandes reflejarán una

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concentración plasmática muy baja). Es interesante en fármacos como el diazepam (sedante,
ansiolítico, fármaco con actividad a nivel central) conocer este volumen de distribución
aparente dado que al quedar atrapado en la grasa, la persona queda bajo los efectos de este
principio activo durante unos días tras la retirada del mismo con las consecuentes
repercusiones en la actividad del paciente.

Sin embargo, conocer el volumen real por el que un fármaco se distribuye es complicado. Un
organismo no es como un matraz Erlenmeyer de 1 L en el que ponemos un fármaco y se
disuelve en un litro; sino que hay una serie de compartimentos y unos tejidos más accesibles
que otros que, dependiendo de las características del principio activo, determinan que ese
volumen real sea mayor o menor. Además, el atrapamiento a nivel tisular e incluso la elevada
unión a proteínas plasmáticas puede alterar este volumen respecto a lo que es el volumen real
por el que el fármaco se está distribuyendo.

*IMPORTANTE: La distribución es inmediata tras la llegada al plasma. Los procesos LADME no

son procesos que ocurren uno detrás de otro, sino que constituyen un solo proceso, de tal
forma que cuando administramos un fármaco, su fluctuación en plasma está llena de procesos
simultáneos.
Es verdad que en una primera fase de la curva predomina la absorción frente a la eliminación y
en una segunda fase, la eliminación frente a la absorción; pero esto no significa que se esté
dando un proceso y otro no.
Asimismo, hay que conocer que los fármacos no se encuentran exclusivamente en el lugar
compartimento celular o en otro, no se encuentran únicamente en el lugar que interesa tratar,
sino que aparecen en equilibrio entre los diferentes tejidos y órganos; aunque es cierto que
existen algunas circunstancias en las que el equilibrio se decanta mucho hacia un tejido, lo que
no significa que no hay fármaco en plasma.
El volumen de distribución será muy importante para decidir la DOSIS de los fármacos con la
que se trata a los pacientes y tienen un principio activo determinado.

c. Metabolismo:
El metabolismo es el proceso que va a permitir convertir o alterar químicamente un fármaco
en otra molécula que, en muchas condiciones pasará a ser inactiva, y que gracias a este
proceso se permitirá o favorecerá su eliminación.
Generalmente este proceso tiene lugar en el hígado pero también en el riñón, pulmón,
bacterias colónicas, placenta, tejidos…

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El objetivo es aumentar la polaridad de la sustancia para que sea más fácil eliminarlo (se
reabsorbe menos). También disminuye la actividad biológica del fármaco.

i. Funciones del metabolismo:

En general, podemos asumir que el metabolismo va a aumentar la polaridad del fármaco con
la finalidad de facilitar su excreción; ya que un fármaco muy lipófilo se reabsorbe mucho a
nivel tubular y su excreción se ralentiza.

En condiciones normales, el metabolismo disminuye la actividad del fármaco; es decir

administramos un fármaco activo que cuando se metaboliza pasa a inactivo. Pero existen
algunas excepciones, pues hay fármacos que los administramos de forma inactiva (son los
denominados pro-fármacos) y gracias al metabolismo que sufren en el organismo pasan a ser
activos.

Algunos ejemplos aparecen en el siguiente cuadro, tanto de fármacos que se inactivan como
de aquellos que se activan. Un ejemplo de los pro-fármacos es la azathioprina, el cual es un
inmunosupresor que gracias al metabolismo da lugar a la mercaptopurina que es el principio
activo capaz de ejercer el control a nivel de la respuesta inmune. Este principio si que es capaz
de actuar. La cortisona también requiere de metabolismo para transformarse en
hidrocortisona o prendisona, que ya son activas.

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Asimismo, hay fármacos que son activos, como el diazepam, pero que generan metabolitos
que también presentan actividad metabólica. Es decir, existen algunos casos en los que tanto
el fármaco como el metabolito son activos.

Por último, es importante conocer que hay algunos principios activos cuyo metabolismo da
lugar a metabolitos que son tóxicos. En este caso se encuentra el paracetamol, un principio
activo con actividad analgésica y antipirética que carece de actividad antiinflamatoria
(diferencia con el resto de AINE’S) y que es eficaz para dolor moderado. Se trata de un fármaco
muy seguro ya que a dosis estándar, si no superamos los 4g/día, carece de toxicidad.
Sin embargo, cuando hay una sobredosis, muy habitual en niños por la administración de
Apiretal (que incluye paracetamol), el metabolito que genera es elevadamente hepatotóxico y
se acumula, generando una toxicidad hepática importante que conlleva el lavado gástrico o
facilitar la eliminación del fármaco lo más rápido posible.

En definitiva, el metabolismo es el cambio en la estructura química de un principio activo para

generalmente pasar a ser inactivo, en algunas situaciones activarse y en algunas excepciones
para generar productos activos (los profármacos), aunque siempre hay que ir con cuidado
porque la acumulación de metabolitos puede resultar perjudicial.

ii. Lugares de metabolización:

El metabolismo de fármacos, en general, tiene lugar a nivel hepático ya que es un órgano rico
en sistemas enzimáticos como el citocromo P450. Además en el hígado se han descrito muchas
isoenzimas, algunas de las cuales están específicamente involucradas en el metabolismo de
fármacos concretos.
Asimismo, el estudio de polimorfismos genéticos en estas enzimas están siendo de interés
para explicar por qué algunos individuos tienen dificultad en metabolizar algunos principios
activos.

Por todo ello, el hígado es el principal órgano donde tiene lugar el metabolismo; pero existen
otros órganos como riñón, pulmón, la pared intestinal en la que se encuentran bacterias que
también van a implicarse en el metabolismo de algunos fármacos, placenta, varios tejidos,
pulmón, etc., aunque esto no será objeto de estudio en este momento. Simplemente debemos
saber que el principal órgano donde se metabolizan los fármacos es el hígado.

Generalmente, los fármacos que van a ser metabolizados o biotransformados serán lipófilos;
ya que para acceder al interior del hepatocito fundamentalmente, o de la nefrona, o de la
célula epitelial, es necesario que ese fármaco difunda con facilidad.

Por otro lado, si un fármaco es muy hidrófilo, en muchas ocasiones se va a eliminar sin ser
metabolizado.

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Por tanto:
 Fármacos que son biotransformados-sufren metabolismo: Fármacos lipófilos.
 Fármacos que no son biotransformados y son excretados sin modificar: Fármacos
muy hidrófilos con un tamaño molecular grande.

En ocasiones, los fármacos son conjugados en el hígado con ácido glucurónico y depositados
por la bilis en el tubo digestivo, para finalmente ser liberados de esa conjugación por las
bacterias por ejemplo del colon y así poder ser absorbidos.

iii. Tipos de reacciones metabólicas:

Hay diferentes tipos de reacciones metabólicas que son generales para un gran porcentaje de
fármacos, aunque no todos siguen estrictamente los dos tipos de reacciones.

Fase I o de funcionalización:

En primer lugar hablamos de Fase I o de funcionalización para hacer referencia al hecho de

que a nivel fundamentalmente hepático el fármaco va a incorporar grupos altamente
reactivos (-OH, NH2,-COOH) con la finalidad de que estos grupos reaccionen fácilmente en la
siguiente fase (fase II o de conjugación) con moléculas de gran tamaño molecular como el
ácido glucurónico para generar compuestos altamente polares y de gran tamaño (así no se
reabsorben).

Por ejemplo, la aspirina (ácido acetilsalicílico) cuando sufre la primera fase metabólica altera el
grupo acetilo y lo convierte en un grupo hidroxilo, de tal manera que se convierte en ácido
salicílico. Este último presenta un grupo -OH que reaccionará y se conjugará con el ácido
glucurónico dando lugar a una molécula altamente hidrófila (y más grande) que se eliminará
con bastante facilidad vía renal o a través de la bilis o vía heces.

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 En resumen:
Fase I o de funcionalización:
Función: Incorporar grupos –OH-, - NH2, -COOH-

Consecuencias: Incremento de la actividad y en ocasiones la toxicidad

Fase II o de conjugación:
Seguida a la fase I aparece la fase II o de conjugación en la que los compuestos resultantes de
la primera fase añaden sustratos endógenos, como el ácido glucurónico o el ácido acético que
los va a hacer mucho más polares y de mayor tamaño.

Esta fase requiere que el fármaco haya adquirido previamente una estructura altamente
reactiva. En el caso de que el principio activo sea altamente reactivo y no requiera de la fase I,
pasa directamente a la conjugación.
La consecuencia de todos los procesos de metabolismo va a ser la inactivación del fármaco
como consecuencia la disminución de la liposolubilidad y el incremento del tamaño del mismo.
Todo esto va a conllevar un aumento en la excreción biliar y renal.

Algunos de los productos son excretados vía biliar, de forma que a nivel del intestino son
reactivados al romperse el enlace a través del cual se habían conjugado y quedan libres para
reabsorberse (dejan el principio activo suelto otra vez para que vuelva a actuar). Esto se
conoce como circulación enterohepática, y es importante conocerla ya que si algunos
principios activos como los antibióticos sufren este proceso de circulación enterohepática
pueden ser muy útiles para tratar infecciones de vías biliares; ya que si van a estar circulando
entre el hígado y el intestino, la concentración del fármaco y por tanto la acción antibiótica ese
nivel va a ser muy importante.

iv. Factores que modifican el metabolismo de un fármaco:

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  Edad: es un factor que modifica casi cualquiera de los procesos LADME, en particular
el metabolismo.

 En niños prematuros y en edades muy tempranas los sistemas metabólicos no

están del todo maduros, puede ser que la presencia de cofactores esté
alterada o que la cantidad de enzimas sea menor. Todo ello nos indica que hay
que tener en cuenta que las dosis para fármacos de estrecho margen
terapéutico han de ser adecuadas a la circunstancia particular.

 En personas de edad avanzada también podemos encontrar el sistema

metabólico alterado por diferentes motivos.

 Sexo: algunas hormonas, sobre todo masculinas, influyen de forma importante sobre
la actividad de algunas enzimas. Hay que tener en cuenta que fármacos como los
estrógenos no siguen el mismo metabolismo en un hombre que en una mujer; por
tanto, para la administración de cualquier fármaco hemos de considerar el papel de las
hormonas endógenas sobre la actividad metabólica de determinados principios
activos.

 Factores genéticos: la presencia de polimorfismos genéticos en determinados enzimas

inducen cambios que pueden justificar que una persona en un determinado momento
sea metabolizadora rápida o lenta.

Si el gen que codifica un enzima está alterado, el enzima no desarrollará su función con
normalidad y si ese enzima metaboliza un fármaco concreto, el metabolismo del fármaco
estará alterado. Por tanto hay que considerar los polimorfismos a nivel genético.

Cuando hay alteraciones en los genes que participan en la autofagia, está relacionado con que
la persona sea más propensa a padecer enfermedad de Crohn. Que un gen se exprese de
diferentes maneras, no tiene importancia de por sí, hay que averiguar si es bueno o malo.

Un ejemplo es el siguiente: la raza negra presenta un déficit en la enzima glucosa-6-

fosfatodeshidrogenasa. Si se necesitase esa enzima para metabolizar el fármaco, habría que
adecuar la dosis ya que sino presentarían una cantidad de fármaco elevada en comparación
con la raza blanca.

 Factores patológicos: como una insuficiencia hepática en la que no funcionan con

normalidad los sistemas enzimáticos, o una insuficiencia renal, o una insuficiencia
cardíaca en la que por problemas a nivel del flujo la llegada a nivel hepático puede
verse ralentizada… En definitiva, numerosas circunstancias patológicas pueden llevar a
un metabolismo alterado significativamente.

 Dieta: hay muchos alimentos que van a modificar la actividad metabólica de los
enzimas.

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Un ejemplo es el zumo de pomelo que es un importante inhibidor de algunos isoenzimas del
citocromo p, en particular del cip3a, que participa en el metabolismo de algunos principios
activos cuyo margen terapéutico es estrecho. Hay que evitar, por ello, la administración
conjunta de zumo de pomelo con estos fármacos pues el zumo está inhibiendo un enzima
necesario.

Asimismo, en función de la dieta que sigamos la flora bacteriana digestiva puede cambiar (el
equilibrio entre principios inmediatos influye sobre la flora digestiva). Como hemos
comentado, la flora participa en el metabolismo y lógicamente, el metabolismo del principio
activo variará en función de este parámetro.
Por último, la presencia de contaminantes atmosféricos en los alimentos puede modificar
también el metabolismo.

v. Inducción e inhibición enzimática:

Hay que tener en cuenta que el metabolismo es modulado de forma significativa cuando
administramos dos o más fármacos a la vez. Esto se traduce en dos fenómenos muy
importantes:

 Inducción enzimática.
 Inhibición enzimática.

Inducción enzimática:

Incremento de la concentración de enzimas metabólicas (tanto de fase I como II),

generalmente debido a una regulación transcripcional. La consecuencia será una disminución
de la actividad farmacológica puesto que el fármaco se eliminará antes.

Ejemplo: el etanol es un fármaco inductor que aumenta la transcripción de genes de enzimas

metabólicas hepáticas. Si administramos el etanol junto a un principio activo que requiere de
esos sistemas enzimáticos para su metabolismo, este se va a metabolizar muy rápidamente y
puede que su efecto desaparezca muy pronto.

Existen otros inductores que no ejercen su acción aumentando la síntesis, sino que bloquean la
degradación de estos enzimas.

Por tanto, el fenómeno de inducción enzimática hace referencia a la capacidad que tienen
algunos principios activos, entre ellos el etanol, de estimular la síntesis de enzimas
metabólicos. Generalmente es la síntesis el punto en el que actúan, aunque también pueden
incrementar la actividad al reducir la degradación de los sistemas enzimáticos.

*Importante: Si el fármaco que administramos es activo, redunda en un metabolismo muy

rápido; pero si el fármaco que administramos es un pro-fármaco, la aceleración en su
metabolismo conlleva un posible acúmulo de metabolito tóxico.

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Inhibición enzimática:

Recordemos que estamos hablando de la administración de 2 fármacos o más a la vez,

entonces algunos principios activos van a provocar una disminución de la síntesis o de la
actividad de enzimas metabólicos de otros fármacos.
La consecuencia es un incremento en la actividad farmacológica del otro fármaco para el cual
los enzimas han sido modificados. Es el fenómeno opuesto al anterior y también puede inducir
toxicidad por acúmulo de fármaco de margen terapéutico estrecho.

d. Excreción:
La excreción hace referencia a la expulsión, tanto del principio activo como de sus metabolitos
(sean estos activos, tóxicos o inactivos) al exterior del organismo. Puede tener lugar a
diferentes niveles aunque la más imporante sea a nivel renal.

*A tener en cuenta: Metabolismo y excreción constituyen ambos la eliminación del fármaco.

La principal vía de excreción es la nefrona (recordad que las heces, la leche, el aire espirado
también son vías de excreción del fármaco).
Todas aquellas moléculas que tengan un peso molecular menor de 20.000 cuando lleguen al
glomérulo se filtrarán de la sangre y accederán a la orina, a menos que el fármaco esté unido a
una proteína plasmática (el tamaño es demasiado grande). Una vez en el túbulo proximal, casi
el 99% de los fármacos se reabsorbe a nivel tubular por mecanismos de difusión pasiva,
volviendo así al plasma, porque son de tamaño bastante pequeño y tienen una lipofilia buena.
Sin embargo, si el fármaco se ha metabolizado adquiriendo una mayor polaridad, una vez que
es filtrado por el glomérulo es muy poco probable que se reabsorba y por tanto se elimina con
mayor facilidad.

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Específicamente para algunos principios activos que no pueden filtrarse a nivel glomerular,
probablemente por su tamaño, existe una serie de transportadores específicos de aniones y
cationes a nivel del túbulo distal de la nefrona. Esto significa que el fármaco accede desde el
plasma a la orina por los transportadores específicos. Cuando esto ocurre, los fármacos unidos
a proteínas se sueltan y se filtran, por lo que se concluye que al final la unión a proteínas no
afecta tanto a la eliminación renal de un principio activo (abajo).
Entonces ¿Cuál es la diferencia fundamental entre que un fármaco se elimine por filtración o
por secreción tubular?:

 En el primer caso, cuando el fármaco se filtra a nivel glomerular, lo que ocurre es que el
principio activo libre (el unido a proteínas no se filtra) arrastra agua del plasma que
también se filtra. Entonces el equilibrio entre fármaco unido y fármaco libre no se altera
significativamente porque ha entrado agua.
 Sin embargo, cuando el fármaco se secreta a nivel tubular lo que ocurre es que solamente
el fármaco y no el agua utiliza los transportadores para pasar al interior de la nefrona, con
lo cual el equilibrio entre fármaco unido y fármaco libre a nivel plasmático sí que se altera
mucho, porque ha pasado fármaco pero no agua. Entonces al estar el equilibrio alterado,
rápidamente el fármaco unido a proteínas se disocia en el plasma, y éste disociado
rápidamente se secreta.

*Conclusión: Podemos entonces decir que la filtración glomerular no permite la eliminación de

fármacos unidos a proteínas plasmáticas, mientras que la secreción tubular sí. De hecho, para
estos principios activos es más rápida la eliminación a nivel tubular que a nivel glomerular. Un
principio activo que solo se filtre se va a eliminar más lentamente.

2. Eliminación:
Los principios activos tienen un efecto durante un tiempo y finalmente el efecto desaparece
justamente porque el fármaco desaparece, bien porque se haya metabolizado o bien porque
se haya eliminado. Así surge el concepto de aclaramiento, que en el caso del hígado es
aclaramiento hepático y en el riñón es aclaramiento renal.

Dos conceptos importantes son:

ACLARAMIENTO: capacidad de un órgano para eliminar a un fármaco. Es la capacidad de un

órgano de liberar al plasma de un principio activo, los ml de plasma que quedan libres de
principio activo en unidad de tiempo determidada.

Se expresa como ml de plasma que el órgano aclara por unidad de tiempo. Por ejemplo:
 Aclaramiento hepático. Nos habla de cuantos mililitros de plasma que
llegan al hígado quedan desprovistos de fármaco a su salida. Depende del
flujo sanguíneo, de la fracción libre del fármaco y de la capacidad
metabólica del hepatocito.

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  Aclaramiento renal. Nos habla de cuantos mililitros de plasma que llegan a
la nefrona quedan desprovistos de fármaco a su salida. Cantidad filtrada +
secretada en túbulo distal – reabsorbida túbulo proximal = fármaco que
acaba excretándose.

SEMIVIDA BIOLÓGICA O DE ELIMINACIÓN: la semivida de eliminación hace referencia al

tiempo que transcurre hasta que la concentración de un fármaco en el plasma se reduce a la
mitad (cinética de primer orden).
La semivida determina la posología del fármaco: si un fármaco presenta una semivida de
eliminación muy prolongada entonces los intervalos de dosificación podrán ser muy
espaciados. Si un fármaco se elimina rápidamente porque la semivida es muy pequeña esto
hace necesario la administración más frecuente.

Ejemplos:
- La penicilina obliga a prescribir el fármaco cada 8 horas, tres veces al día, pues su semivida
biológica es estrecha. Obliga a que para conseguir niveles plasmáticos eficaces, se deba
administrar más veces al día.
- La azitromizina tiene una prescripción de 3 días, es de semivida biológica prolongada.
Garantiza que durante 7 días tienes cantidad suficiente para ejercer el efecto necesario.

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