Artículos

monoterapia Nivolumab en el carcinoma urotelial metastásico recurrente

(CheckMate 032): un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, de dos etapas, de

múltiples brazos, la fase media de prueba

Padmanee Sharma, Margaret K Callahan, Petri Bono, Joseph Kim, Pavlina Spiliopoulou, Emiliano Calvo, Rathi N Pillai, Patrick A Ott, Filippo de Braud, Michael Morse,

estiércol T Le, Dirk Jaeger, Emily Chan, Chris Harbison, Chen Sheng Lin, Marina Tschaika, Alex Azrilevich, Jonathan E Rosenberg

Resumen
Fondo Existen pocos tratamientos e ff ectantes para los pacientes con carcinoma urotelial avanzado que ha progresado después de la quimioterapia basada en The Lancet Oncol 2016

platino. Se evaluó la actividad y la seguridad de nivolumab en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico cuya enfermedad ha progresado Publicado En línea

después de la quimioterapia basada en platino anterior. 09 de octubre 2016

http://dx.doi.org/10.1016/

S1470-2045 (16) 30496-X Ver Línea

métodos En esta fase media, multicéntrico, abierto, que reclutó a pacientes (edad ≥ 18 años) con carcinoma urotelial de la pelvis renal, uréter, la vejiga o la uretra en
/ Comentario
16 sitios en Finlandia, Alemania, España, Reino Unido, y los EE.UU.. Los pacientes no fueron seleccionados por la expresión de PD-L1, pero la expresión membrana
http://dx.doi.org/10.1016/
de tumor PD-L1 se evaluó retrospectivamente. Los pacientes recibieron nivolumab 3 mg / kg por vía intravenosa cada 2 semanas hasta la progresión de la S1470-2045 (16) 30497-1

enfermedad o la interrupción del tratamiento debido a toxicidad inaceptable o por otras razones definidas protocolo de fi, lo que ocurra más tarde. El criterio Departamento de Oncología Médica

principal de valoración fue la respuesta objetiva mediante la evaluación del investigador. Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del genitourinario, Departamento de

Inmunología, MD Anderson Cancer Center

estudio se incluyeron en los análisis. Se presenta un análisis provisional de este ensayo en curso. CheckMate 032 se ha registrado en ClinicalTrials.gov,
de la Universidad de Texas, Houston, TX,
NCT01928394.
EE.UU.

(Prof P Sharma MD);

Departamento de Medicina, el Memorial

Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York,

Recomendaciones Del 5 de junio de 2014, y 24 de abril de 2015, 86 pacientes con carcinoma urotelial metastásico se inscribieron en el
NY, EE.UU. ( MK Callahan MD, JE Rosenberg
grupo de monoterapia nivolumab y 78 recibieron al menos una dosis de tratamiento. En cuto ff datos (24 de marzo, 2016), el mínimo de MD); Departamento de Oncología,
seguimiento fue de 9 meses (mediana 15 · 2 meses, IQR 12 · 9-16 · 8). Una respuesta objetiva evaluado-investigador confirmado se logró Comprehensive Cancer Center, Hospital de

en 19 (24 · 4%, IC 95% 15 · 3-35 · 4) de 78 pacientes. Grado 3-4 eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron en 17 (22%) de la Universidad de Helsinki y la Universidad

de Helsinki, Helsinki, Finlandia ( P Bono MD); Programa

78 pacientes; la lipasa más común fueron elevados (cuatro [5%]), incremento de la amilasa (tres [4%]), y la fatiga, erupción maculopapular,
Programa de próstata y cáncer urológico y
disnea, disminución del recuento de linfocitos, y la disminución del recuento de neutrófilos (dos [3%] cada uno). Los acontecimientos Early desarrollo de fármacos, Yale Cancer
adversos graves se registraron en 36 (46%) de 78 pacientes y ocho (10%) tenían un efecto adverso grave juzgado para ser relacionada con Center, New Haven, CT, EE.UU.

el tratamiento.

Interpretación monoterapia Nivolumab se asocia con una respuesta clínica sustancial y duradera y una seguridad manejable per fi l en pacientes (J Kim MD); Departamento de Oncología

previamente tratados con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico. Estos datos apoyan la investigación adicional de monoterapia Médica, Beatson Oeste del Centro de

Cáncer de Escocia, Glasgow, Reino Unido

nivolumab en el carcinoma urotelial avanzado.

(P Spiliopoulou MD); División de

Fondos Bristol-Myers Squibb. Oncología Médica, START Madrid,

Centro Integral Oncológico Clara

Campal, Madrid, España ( E Calvo

Introducción tratamiento de primera línea estándar fi para los pacientes con carcinoma urotelial
MD);
Casi tres décadas han pasado desde que los tratamientos innovadores metastásico. 4 En el ajuste de segunda línea, muchos fármacos se han probado, Departamento de Hematología y

primeros fueron desarrollados para los pacientes con carcinoma urotelial pero ninguno se han establecido como un estándar de atención a causa de una Oncología, Instituto de Cáncer Winship de

metastásico. La quimioterapia de combinación baja frecuencia de respuesta (10% de los pacientes o menos). El régimen más Emory, Atlanta, GA, EE.UU. ( RN Pillai MD); Melanoma

Center, Centro de ImmunoOncology,

metotrexato régimen, vinblastina,
doxorubicina y cisplatino no ha sido superado en términos de respuesta y la
supervivencia. 1 En 2000, gemcitabina más cisplatino se ensayó como una
alternativa menos tóxica, pero 37% de los pacientes no podían tolerar el
régimen de tratamiento. 2
Décadas de investigación que exploran la quimioterapia de primera línea
intensamente estudiado en la segunda línea de creación vin fl Unine además
Instituto de Cáncer Dana-Farber, en
mejor atención de apoyo-no signi fi cativamente mejoran la supervivencia global Boston, MA, EE.UU.
en comparación con el mejor tratamiento de soporte en un ensayo de fase 3
(PA Ott MD); Departamento de
(razón de riesgo 0 · 9, IC del 95% 0 · 7- 1 · 1; población con intención de tratar), 5 Aunque
Oncología Médica, Istituto Nazionale
un aumento en la mediana de supervivencia global de 2 · 6 meses se observó
dei Tumori-Università degli Studi di
con vin fl Unine en un posterior análisis de la población elegible que excluía a los Milano, Milán, Italia

citotóxicos siguieron, 3 pero no hay tratamientos fueron capaces de superar los pacientes con violaciónes de protocolo en la línea base (razón de riesgo 0 · 8,
resultados terapéuticos obtenidos con la combinación de metotrexato, 95% CI 0 · 6-1 · 0 ; p = 0 · 023). tratamiento puesto de control inmunológico, que (Prof. F de Braud MD); Instituto del Cáncer

de Duke, Duke University Medical

vinblastina, doxorrubicina y cisplatino. Acerca de 25-50% de los pacientes consiste en el bloqueo de las vías inhibitorias inmunes, ha dado lugar a avances
Center, Durham, Carolina del Norte,
con carcinoma urotelial metastásico no pueden recibir quimioterapia basada sustanciales en el tratamiento del cáncer. El potencial de EE.UU.

en cisplatino debido a la insuficiencia renal. 4 Sin embargo, a base de platino (Prof M Morse MD); División de
Oncología-cáncer gastrointestinal,
quimioterapia de combinación sigue siendo el
Sidney Kimmel

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 Artículos
Comprehensive Cancer Center en la
Universidad Johns Hopkins, Baltimore,
MD, EE.UU. ( DT Le MD); Nacional
Centro de enfermedades tumorales,
Departamento de Oncología
Médica, Hospital de la
Universidad de Heidelberg,
Heidelberg, Alemania
(D Jaeger MD); Departamento de
Medicina, División de
Hematología y Oncología Médica,
Centro Vanderbilt-Ingram Cancer,
Nashville, TN, EE.UU. ( E Chan MD); y
NIVO / IPI
LCM Biomarcadores
(C Harbison PhD), Bioestadística
Clínica ( CS Lin PhD), y
Investigación Clínica Global /
Oncología ( M Tschaika MD, A
Azrilevich PharmD) Bristol-
Myers Squibb, Princeton,
NJ, EE.UU.
Correspondencia a: Prof.
Padmanee Sharma, Departamento de
Oncología Médica genitourinario,
Departamento de Inmunología, MD
Anderson Cancer Center de la
Universidad de Texas, Houston, TX
77030, EE.UU.
padsharma@mdanderson.org
Ver En línea de apéndice
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La investigación en contexto
Pruebas antes de este estudio
Se realizaron búsquedas en PubMed desde diciembre 1 de 1994 al 31 de mayo de 2014,
utilizando los términos “carcinoma metastásico urotelial”, “carcinoma urotelial recaída”,
“ensayos clínicos”, “respuesta inmune”, “bloqueo puesto de control inmunológico”, y “la
inmunoterapia ”. Estudios identi fi cado de la búsqueda reveló malos resultados para los
pacientes con carcinoma urotelial recurrente o recidivante, con pocas opciones de
tratamiento para mejorar la supervivencia. Unos periódicos informaron hallazgos de estudios
de investigación de la inmunoterapia en el carcinoma urotelial avanzado, incluyendo el
tratamiento con BCG. El sistema inmune es un objetivo para el tratamiento en el carcinoma
urotelial; inmunoterapia con BCG es el tratamiento estándar para la super fi cial carcinoma
urotelial, lo que reduce el riesgo de recurrencia local en un 60% y que conduce a la
supervivencia a 5 años de aproximadamente 90% en pacientes con enfermedad unifocal.
Adicionalmente, CD8 + tumor-en linfocitos ltrating Fi son predictivos de la supervivencia en
el carcinoma urotelial invasivo del músculo; pacientes con cáncer urotelial avanzado y un
mayor número de CD8 + tumourin fi ltrating linfocitos dentro del tumor ( ≥ 8 células) parecen
tener una mejor supervivencia global y libre de enfermedad que aquellos con carcinoma
urotelial-similares etapas y CD8 + linfocitos tumor-in fi ltrating menos intra-tumorales. Junto
con el
este enfoque en el tratamiento del carcinoma urotelial es sugerido por
el cacia e ff de la inmunoterapia con BCG; dado por vía intravesical,
BCG induce una respuesta inmune contra las células tumorales y está
indicado como tratamiento adyuvante tras la resección quirúrgica en
pacientes con alto grado
no músculo invasivo urotelial
carcinoma. 6 los puesto de control inmunológico inhibidor
ipilimumab, que CTLA-4, las respuestas inmunes mejoradas y la regresión
del tumor en los estudios de pacientes con carcinoma urotelial localizada
bloques. 7,8
Un objetivo prometedor para la inmunoterapia es la PD-1 / PD-L1 puesto de
control inmunológico. PD-1 se expresa en las células T y puede inhibir las
respuestas de células T en la interacción con sus ligandos, PD-L1 y PD-L2; la
expresión de alto PD-L1 se ha encontrado en las células tumorales de vejiga. 9,10 En
un ensayo clínico con atezolizumab, 11 un anticuerpo que bloquea PD-L1, el 15%
de los pacientes con carcinoma urotelial metastásico o no resecables
quirúrgicamente que fueron tratados previamente con quimioterapia basada en
platino respondieron al tratamiento, lo que lleva a la aprobación de la US Food
and Drug Administration de este fármaco para el tratamiento de pacientes con
localmente avanzado o metastásico, carcinoma urotelial que tienen progresión
de la enfermedad durante o después de la quimioterapia o platinumcontaining
progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses de tratamiento
neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia platinumcontaining.
El tratamiento con nivolumab, un anticuerpo IgG4 monoclonal totalmente
humano que bloquea PD-1, ha demostrado e ff reflexivo en varios tumores sólidos.
En comparación con los tratamientos de comparación (por ejemplo, dacarbazina,
docetaxel, o everolimus), nivolumab mejora de la supervivencia global en el
melanoma, 12
datos prometedores anti-PD-L1 reportados en el carcinoma urotelial avanzado, estos
hallazgos proporcionan el fundamento para la investigación adicional de bloqueo puesto
de control inmunológico con la nivolumab inhibidor de PD-1 para el carcinoma urotelial
metastásico recurrente.
El valor añadido de este estudio
Este estudio incluye, a nuestro entender, para los cuales existen los mayores conjuntos de
datos para un inhibidor de puesto de control inmune anti-PD-1 en segunda línea (y más
allá) carcinoma urotelial, una enfermedad pocas opciones de tratamiento. La proporción de
pacientes con una respuesta objetiva, la duración de las respuestas y la supervivencia
global informaron podría significar una mayor actividad clínica que otras opciones
disponibles.
Implicaciones de todas las pruebas disponibles
Los pacientes con carcinoma urotelial metastásico recurrente tienen perspectivas clínicas pobres
debido a la escasez de tratamientos e ff ectantes. Un cuerpo creciente de evidencia sugiere que
la inhibición de punto de control inmunológico puede o ff er e ff tratamiento reflexivo para los
pacientes con carcinoma urotelial, como en otros tipos de tumores. Los resultados presentados
aquí apoyan aún más el desarrollo de la inhibición puesto de control PD-1 en ensayos más
grandes de esta enfermedad.
cáncer de pulmón de células no pequeñas, 13,14 Carcinoma de células renales, 15
y cáncer de cabeza y cuello, dieciséis y los estudios han demostrado
actividad clínica prometedora en varias malignidades adicionales
incluyendo el linfoma de Hodgkin 17 y microsatélites-inestable cáncer
colorrectal. 18
Nivolumab está siendo investigado en un estudio multicéntrico en curso, de
etiqueta abierta, la fase media estudio clínico de varios tipos de tumores
sólidos avanzados o metastásicos (CheckMate 032). 19,20 Se presenta la
actividad y seguridad de la monoterapia nivolumab en una cohorte de
pacientes de este estudio que tenían carcinoma urotelial localmente avanzado
o metastásico (no seleccionado para la expresión de PD-L1) y fueron tratados
previamente con quimioterapia basada en platino.
métodos
Diseño del estudio y participantes
CheckMate 032 es un estudio multicéntrico, de etiqueta abierta, de dos etapas,
multi-brazo, estudio de fase medio. Los pacientes con diagnóstico histológico o
carcinoma fi rmado con citológicamente de la pelvis renal, uréter, la vejiga o la
uretra se inscribieron en 16 sitios en cinco países (Finlandia, Alemania, España,
Reino Unido y los Estados Unidos; p apéndice 3). El protocolo está disponible en el
apéndice.
La parte carcinoma urotelial de este estudio consistió en dos
regímenes de tratamiento: la primera con la monoterapia nivolumab y
el segundo con nivolumab en combinación con ipilimumab. Los
resultados de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado
con ipilimumab se presentan por separado.
Pacientes con edad mínima de 18 años eran elegibles si tenían
enfermedad progresiva después de al menos una previa

tratamiento de quimioterapia basada en platino para la enfermedad metastásica o
localmente avanzado no resecable la enfermedad,
recurrencia dentro de 1 año de completar neoadyuvante o adyuvante anterior
tratamiento platinumbased, o previamente se había negado tratamiento
estándar con quimioterapia para el tratamiento de metástasis (es decir, la
etapa IV) o enfermedad no resecable localmente avanzado. Los criterios de
inclusión fueron localmente avanzado o metastásico carcinoma urotelial, un
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) estado funcional de 0 ó 1, y la
enfermedad medible por TC o RM (por criterios de evaluación de respuesta
en tumores sólidos [] RECIST versión 1.1). 21 Los pacientes no fueron
seleccionados en base a tumor expresión de PD-L1. las pruebas de
laboratorio de referencia utilizados para evaluar la elegibilidad fueron los
recuentos de glóbulos blancos y la medición de neutrófilos, plaquetas,
hemoglobina, creatinina sérica, alanina aminotransferasa, aspartato
aminotransferasa, bilirrubina total, albúmina, lipasa, y las concentraciones de
amilasa. criterios de exclusión claves incluyeron cerebro activo o metástasis
leptomeníngeas; cualquier trastorno médico grave o no controlada; historia de
o activa, conocida, o que se sospecha enfermedad autoinmune (vitíligo,
diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual causada por la tiroiditis auto
inmune, y los trastornos no espera que se repitan en ausencia de un
disparador externo se permitió); necesidad de
dosis inmunosupresoras de sistémica
corticosteroides (> 10 mg por día equivalentes de prednisolona) durante al menos
2 semanas antes del tratamiento del fármaco del estudio; y el tratamiento previo
con vacunas antitumorales experimentales o cualquier modulador de la función de
células T o vía de punto de control. La mediana de supervivencia para los
pacientes con carcinoma de células de transición avanzado recaída del urotelio Se
ha informado acerca de 4 · 6-6 · 9 meses. 5
El estudio fue aprobado por el comité de revisión institucional o comité
de ética independiente para cada centro y se hizo de acuerdo con las
directrices de Buena Práctica Clínica definida por la Conferencia
Internacional de Armonización. Todos los pacientes dieron su
consentimiento informado por escrito para participar antes de participar en
el estudio basado en los principios de la Declaración de Helsinki.
procedimientos
Los pacientes con carcinoma urotelial metastásico se inscribieron por un
sistema de respuesta de voz interactiva para recibir nivolumab 3 mg / kg
por vía intravenosa cada 2 semanas hasta la progresión o la interrupción
del tratamiento debido a toxicidad inaceptable o por otras razones
definidas protocolo de fi, lo que ocurra más tarde. Los pacientes en el
grupo de monoterapia nivolumab podrían cambiar a nivolumab más
ipilimumab (nivolumab 1 mg / kg y ipilimumab 3 mg / kg o nivolumab 3 mg
/ kg y ipilimumab 1 mg / kg por vía intravenosa, cada 3 semanas durante
cuatro ciclos) después de la progresión si cumplían criterios ed fi
prespeci, como parte de este ensayo clínico (Apéndice P 4). Se permitió
el tratamiento más allá de la progresión fi nida RECIST-de nivolumab si
se toleraba y se observó bene fi cio clínico, sobre la base de la evaluación
del investigador (p apéndice 4). No hay reducciones de la dosis o modi fi
cationes eran
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permitido. Criterios para retardo de dosis hasta la resolución de un acontecimiento
adverso relacionado con el tratamiento de grado 1 o inferior se han descrito
anteriormente. 19 Los eventos adversos que podrían conducir a un retardo de dosis fueron
de grado 3 anomalías de laboratorio de grado 2 o eventos no piel peores (excepto para
el grado 2 fatiga), eventos de grado 3 de la piel, y (excepto para la amilasa
asintomáticos y aumentos de lipasa). evaluaciones tumorales (CT o MRI, o ambos) se
realizaron por el investigador en la línea de base (dentro de los 28 días antes de la
primera dosis del fármaco del estudio), cada 6 semanas (dentro de 1 semana antes o
después) hasta la semana 24, y cada 12 semanas (dentro de 1 semana antes o
después) a partir de entonces hasta la progresión de la enfermedad por RECIST. Si el
tratamiento del estudio se suspendió por razones distintas de progresión de la
enfermedad, se continuaron las evaluaciones tumorales. evaluaciones de laboratorio se
realizaron dentro de las 72 h antes de la dosis hasta la semana 24, y dentro de las 72 h
antes de cada dosis alterna a partir de entonces. Las evaluaciones de seguridad se
llevaron a cabo de forma continua en todos los pacientes tratados, y los eventos
adversos y los valores de laboratorio fueron clasificados de acuerdo a criterios de
terminología común del Instituto Nacional del Cáncer de los eventos adversos, versión
4.0. Como se describió previamente, 19
evaluación de la expresión de proteínas de tumores PD-L1 se hizo a posteriori con
un kit de inmunohistoquímica pharmDx 28-8 Dako PD-L1 (Dako América del Norte,
Carpinteria, CA, EE.UU.) en las muestras de biopsia tumoral pretratamiento que
eran frescos o archivada dentro de los 3 meses antes del inicio del tratamiento .
Varios especímenes de pretratamiento podrían ser probados para la expresión de
PD-L1 y se utilizan para definir el estado de PD-L1. El espécimen más
recientemente recogidos antes del inicio del tratamiento del estudio se utilizó para
definir el estado de PD-L1, aunque no se necesitan resultados antes del inicio del
tratamiento del estudio. expresión Tumor PD-L1 se clasificó como positiva cuando la
tinción de la membrana de células tumorales, en cualquier intensidad, se observó en
al menos 1% o al menos 5% de las células tumorales en una sección que incluía al
menos 100 células tumorales evaluables en cualquier muestra (es decir, no
necesariamente la muestra recogida más cercano al tiempo de tratamiento con el
fármaco del estudio). PD-L1 umbrales de expresión se eligen en base a los
hallazgos de los estudios anteriores en otros tipos de tumores. 12-15
los resultados
El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes con una
respuesta objetiva evaluado-investigador confirmado, definida como el número
de pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa o parcial por
RECIST dividido por el número de pacientes tratados. Para una respuesta
completa o parcial para ser juzgado para ser un mejor respuesta general, la
evaluación necesita ser confirmada por una segunda exploración no menos de 4
semanas después de que los criterios para la respuesta fue primer reunió. Los
pacientes que no cumplían con los criterios de respuesta evaluable (es decir, al
menos una lesión diana al inicio del estudio y al menos una evaluación en el
estudio) se consideraron no evaluables.
Los objetivos secundarios fueron la seguridad, definida como la incidencia de eventos
adversos relacionados con el tratamiento que conducen a la interrupción del fármaco
dentro de la primeras 12 semanas de tratamiento en pacientes que tenían al menos una
dosis del fármaco del estudio;
3
 Artículos
duración de la respuesta, definida como el tiempo desde la respuesta parcial o
completa hasta progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa;
supervivencia libre de progresión, definida como el tiempo desde la asignación al
tratamiento a la fecha de la progresión tumoral primera documentada o muerte por
cualquier causa, lo que ocurriera primero; y la supervivencia global, definida como el
tiempo transcurrido entre la fecha de la asignación del tratamiento y la fecha de
muerte por cualquier causa.
respuesta objetiva, la supervivencia global, la supervivencia libre de
progresión y por la expresión de PD-L1 fueron criterios de exploración.
En un análisis post-hoc, también pacientes identi fi cados que tenía un
no convencional bene fi t; es decir, los pacientes que no tienen una
mejor respuesta global de respuesta parcial o respuesta completa
antes de fi progresión Ned RECIST-de inicial, y cumplieron con al
menos uno de los siguientes criterios: la aparición de una nueva lesión
seguida de una disminución desde el inicio de al menos 10% en la
suma de las lesiones diana; aumento inicial de nadir al menos 20% en
la suma de las lesiones diana seguida de la reducción desde la línea
base de al menos 30%; y aumento inicial de nadir al menos 20% en la
suma de las lesiones diana seguido por al menos dos evaluaciones
tumorales que no muestran la progresión adicional,
análisis estadístico
Se incluyó a los pacientes de acuerdo con un diseño de una sola etapa, con
un tamaño total de la muestra de 60-100 pacientes necesarios para evaluar si
nivolumab resultó en un objetivo
86 pacientes inscritos en el nivolumab
grupo de monoterapia
8 excluido 4 razón para no reportó 3 criterios del
estudio ya no cumplían 1 retiraron el
consentimiento
78 asignados a nivolumab
78 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio
60 descontinuado
50 progresión de la enfermedad 2 eventos adversos relacionados
con el tratamiento * 4 eventos adversos no relacionados con el
fármaco del estudio † 2 petición del paciente 1 tenía 1 criterios
del estudio ya no se cumplen pobres o no cumplimiento
78 incluidos en e fi cacia y análisis de seguridad ‡
Figura 1: Estudio per fi l de
* Una neumonitis y una trombocitopenia. † Una cada uno de aumento de la concentración de creatinina en
sangre, infección de hepatitis C, anemia, y urosepsis. ‡ No incluidos los eventos adversos en los pacientes que
recibieron la combinación de tratamientos después de la conexión.
4 www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de octubre de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30496-X
respuesta de interés clínico; una respuesta objetiva del 10% o inferior se
considera no ser de valor clínico y una respuesta objetiva de al menos 25%
se juzgó que era de gran interés clínico. El tamaño de la muestra
proporcionado potencia 90-97% para rechazar la hipótesis nula de una tasa
de respuesta del 10% si la verdadera tasa de respuesta fue 25%, con un
error de tipo I de dos caras de 5%. de respuesta objetiva fue resumida por
una proporción binomial y que corresponde a dos lados del IC del 95% por el
método propuesto por Atkinson y Brown. 22 Se resumieron la duración de la
respuesta para los pacientes que lograron confirmada respuesta parcial o
respuesta completa utilizando el método del producto límite de Kaplan-Meier,
la mediana de los valores y de dos caras IC del 95%. contracción del tumor
se caracteriza por la magnitud de la reducción en el volumen del tumor a
partir de la línea de base y se resumieron descriptivamente. Tiempo de
respuesta a los cálculos excluidos los pacientes cuya enfermedad ha
progresado antes de lograr una respuesta objetiva. Supervivencia libre de
progresión
y en general la supervivencia se resumieron
descriptivamente utilizando métodos de Kaplan-Meier, y los valores de
mediana estimada con dos caras IC del 95% por el método Brookmeyer y
Crowley. 23 Para evaluar el potencial e ff ect de cambiar a un tratamiento
combinado en la supervivencia global, hicimos un análisis de sensibilidad
post-hoc de la supervivencia global excluidos los pacientes que cambiaron a
un tratamiento combinado. supervivencia libre de progresión y la
supervivencia global a 1 año también se estimaron, con asociado CIs de dos
caras 95% calculado con la fórmula Greenwood. 24 Se resumieron respuesta
por la expresión de PD-L1 con IC del 95% utilizando el método
Clopper-Pearson. 25 También hicimos análisis post-hoc de la respuesta de
acuerdo con Bellmunt factores de riesgo pronóstico: estado de rendimiento
ECOG, metástasis hepáticas, implicación visceral (definida como hígado,
pulmón, hueso, o cualquier nodo no linfáticos), la implicación de ganglios
linfáticos de sólo, y la concentración de hemoglobina. Se realizó un análisis
post-hoc de los eventos adversos inmunes mediadas, independientemente de
la causalidad, que se produjo dentro de los 100 días de la última dosis de
nivolumab.
Los análisis de punto final primario y secundario incluyó a todos los pacientes que
fueron tratados con monoterapia nivolumab. de respuesta objetiva y la reducción del
tumor se analizaron también en la población de respuesta-evaluable (es decir, los
que tienen mejor respuesta global en al menos una lesión objetivo en la evaluación
de la línea de base y al menos una evaluación post-línea de base). Los análisis de
seguridad incluyeron todos los pacientes que fueron incluidos al menos 90 días
antes de la cerradura de la base de datos. Hemos utilizado SAS versión 9.02 para
todos los análisis. CheckMate 032 se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número
NCT01928394.
Papel de la fuente de financiación
El patrocinador del estudio proporcionó el fármaco del estudio y trabajó con
los investigadores a diseñar el estudio y para recoger, analizar e interpretar
los datos. Todos los borradores del informe fueron preparados por el autor
correspondiente con el aporte de todos los co-autores y asistencia editorial
de
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Nivolumab (n = 78) Nivolumab (n = PD-L1 <1% (n = PD-L1 ≥1% (n =

78) 42) 25)
Años de edad) 65 · 5 (31 a 85)
Confirmó respuesta 19 (24 · 4%, 15 · 11 (26 · 2%, 13 6 (24 · 0%, 9 ·
<65 años 37 (47%)
objetiva 3-35 · 4) · 9-42 · 0) 4-45 · 1)

≥ 65 y <75 años 31 (40%) Mejor respuesta global

≥ 75 años 10 (13%) Respuesta completa 5 (6%) 1 (2%) 4 (16%)

Sexo La respuesta parcial 14 (18%) 10 (24%) 2 (8%)

masculino 54 (69%) enfermedad estable 22 (28%) 11 (26%) 8 (32%)

Hembra 24 (31%) Enfermedad progresiva 30 (38%) 18 (43%) 8 (32%)

No se puede establecer 7 (9%) 2 (5%) 3 (12%)

raza blanca

72 (92%) Los datos son el número (%, IC 95%) o el número (%). Algunos porcentajes no suman 100 debido al

redondeo.
Negro o afroamericanos 4 (5%)

asiático 1 (1%) Tabla 2: actividad antitumoral

Otro 1 (1%)

El nivel de tabaquismo

actual o anterior 48 (62%)

Nunca 29 (37%)
Cambio en la lesión diana a partir de la línea de base (%)

100

Desconocido 1 (1%) 75

Número de regímenes anteriores 1 50

26 (33%) 25

2-3 42 (54%) - 25 0

>3 10 (13%) - 50

estado funcional ECOG 0 - 75

42 (54%) - 100

1 36 (46%)
- 110

enfermedad metastásica de línea de 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 78 72 84 90

Tiempo desde el inicio del tratamiento (semanas)
base Visceral 61 (78%)
Respondedor no Confirmó respuesta parcial o una respuesta completa ocurrencia Cambio porcentual
Hígado 20 (26%)
respondedor documentada por primera vez de una nueva lesión trunca a 100%
solamente de los ganglios linfáticos 13 (17%)
Figura 2: El cambio en la carga tumoral con el tiempo en 74 pacientes evaluables de respuesta
la concentración de hemoglobina de línea de base (g / dL)
Respondedores fueron pacientes evaluables de respuesta con una respuesta completa o parcial de la mejor respuesta global por los Criterios de Evaluación de

<10 11 (14%) Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1. pacientes de respuesta-evaluable fueron aquellos con una lesión diana al inicio del estudio y al menos una evaluación

del tumor durante el tratamiento. Las líneas de puntos muestran 30% de disminución, ningún cambio, y aumento del 20% en el tamaño de la lesión diana a partir
≥10 67 (86%)
de la línea de base.
Número de factores de riesgo Bellmunt 0 *

27 (35%)
escritores médicos profesionales, financiado por el patrocinador. Todos los autores y
1 39 (50%)
escritores médicos profesionales tienen pleno acceso a todos los datos en el estudio
2 8 (10%)
y todos los autores tenían la responsabilidad fi nal de la decisión de presentar para
3 4 (5%) su publicación.
expresión Tumor PD-L1

imponible 67 (86%) resultados

<1% 42 (54%) Del 5 de junio de 2014, y 24 de abril de 2015, 86 pacientes con carcinoma

≥1% 25 (32%)
urotelial metastásico se inscribieron en el grupo de monoterapia nivolumab y 78
fueron tratados con monoterapia nivolumab. En el momento de ff cuto de datos
<5% 53 (68%)
(24 de marzo, 2016), 60 (77%) de 78 pacientes habían interrumpido el
≥5% 14 (18%)
tratamiento, 50 (64%) debido a la progresión de la enfermedad (fi gura 1), y 53
Indeterminada, no evaluable, o 11 (14%)
(68%) fueron continuar siendo seguimiento. 18 (23%) de 78 pacientes cambió a
desaparecidos
tratamiento de combinación con ipilimumab sobre progresión de la enfermedad.
Los datos son mediana (rango) o el número (%). Algunos porcentajes no suman 100 debido al redondeo. ECOG En cuto ff datos, seguimiento mínimo fue de 9 meses (mediana 15 · 2 meses,
= Eastern Cooperative Oncology Group. * Estado de rendimiento ECOG> 0, metástasis hepáticas, la implicación
IQR 12 · 9-16 · 8) y los pacientes habían recibido una media de 8 · 5 dosis
visceral (definida como hígado, pulmón, hueso, o cualquier nodo no linfa), los ganglios linfáticos de sólo la

participación, y la concentración de hemoglobina <10 g / dL.

(rango 1-46) de nivolumab. La Tabla 1 muestra los datos demográficos de línea
de base y las características clínicas de todos los pacientes tratados. Tres
pacientes que
Tabla 1: datos demográficos del paciente y las características clínicas basales

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 Artículos

concentración <10 g / dl, visceral implican ment, o de ganglios linfáticos de sólo

participación) estuvo presente en 51 (65%) de 78 pacientes.

A rma de respuesta objetiva evaluada por el investigador con fi se logró en 19

(24 · 4%, 95% IC 15 · 3-35 · 4) de 78 pacientes tratados, con cinco pacientes
Respondedores (pacientes individuales)

En el tratamiento de tratamiento O
ff primer conmutador respuesta al
tratamiento combinado de muerte
(6%) obtuvieron una respuesta completa y 14 (18 %) una respuesta parcial (tabla
2). Cuatro pacientes no fueron evaluables porque no tienen al menos una lesión
diana al inicio del estudio y al menos una evaluación en el estudio para cumplir
con los criterios de respuesta evaluable. De 74 pacientes de
respuesta-evaluables, 19 (25 · 7%) tuvieron una respuesta completa o parcial, lo

respuesta en curso que resulta en una respuesta objetiva de 25 · 7% (IC del 95% 16 · 2-37 · 2).
Cambio en la carga tumoral en el tiempo para los pacientes de
respuesta-evaluables se muestra en la fi gura 2. 31 (40%) de 78 pacientes
continuaron monoterapia nivolumab allá de la progresión, de los cuales nueve
0 8 dieciséis 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
fueron juzgados tener un no convencional bene fi t (Apéndice P 4) . En cuto y
Tiempo desde el inicio del tratamiento (semanas)
siguientes de datos, la duración media de la respuesta fue de 9 · 4 meses (IQR 5
Figura 3: Tiempo de duración de la respuesta y · 7-12 · 5) y la mediana de tiempo hasta la respuesta fue 1 · 5 meses (1 · 2-4 · 1).
De los 19 respondedores, 12 tenían una respuesta continua (11 de los cuales

UN todavía estaban en monoterapia nivolumab), tres cambiado a nivolumab más

100 terapia de combinación ipilimumab (uno de los cuales murieron posteriormente),
90

80
Sobrevivencia promedio (%)

70

60
dos continuaron nivolumab
50

40
monoterapia después de la progresión, y dos murieron (la fi gura 3). La
30 supervivencia global media era 9 · 7 meses (95% CI 7 · 3-16 · 2) y 46
20 (59%) de 78 pacientes habían muerto en el momento de ff cuto de datos (fi
10
gura 4A). 1-años de supervivencia global fue del 46% (IC 95% 34-56). En
0
un análisis de sensibilidad post-hoc de la supervivencia global excluir a los
0 3 6 9 12 15 18 21
Número en riesgo pacientes que se cambiaron a tratamiento de combinación, la
(número censurado)
supervivencia global 1-año fue de 43% (IC 95% 31-55). La mediana de la
Nivolumab 78 (0) 61 (0) 54 (0) 41 (1) 29 (7) 16 (17) 5 (27) 0 (32)
supervivencia libre de progresión en la población tratada en general fue 2 ·
segundo 8 meses (95% CI 1 · 5-5 · 9) y 60 (77%) de 78 pacientes tuvieron
100 progresión de la enfermedad o murieron por ff cuto de datos (fi gura 4B). 1
90
años de supervivencia libre de progresión fue del 21% (IC del 95%: 12-31).
80
Una respuesta objetiva se logró en seis (24%, 95% IC 9-45) de 25
Supervivencia libre de progresión (%)

70
pacientes con expresión de PD-L1 de al menos 1%, y en 11 (26%, 14-42)
60

50 de 42 pacientes con PD-L1 expresión de menos de 1% (tabla 2). La

40 reducción del tumor desde el inicio en lesiones diana se muestra mediante
30 la expresión de PD-L1 en el apéndice (p 6-7). La supervivencia global
20
media era 16 · 2 meses (95% CI 7 · 6-no estimable) en pacientes con
10
expresión de PD-L1 de al menos 1% y 9 · 9 meses (7 · 0-no estimable) en
0
0 3 6 9 12 15 18 21 aquellos con PD-L1 expresión de menos de 1% (p apéndice 8).
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses) supervivencia libre de progresión media fue de 5 · 5 meses (95% CI 1 ·
Número en riesgo

(número censurado) 4-11 · 2) en pacientes con expresión de PD-L1 de al menos 1% y 2 · 8

Nivolumab 78 (0) 35 (2) 28 (3) 22 (3) 9 (10) 4 (14) 2 (16) 0 (18) meses (1 · 4-6 · 5) en aquellos con la expresión de PD-L1 de menos de 1%
(p apéndice 9). Resultados similares se observaron en pacientes con la
Figura 4: Las curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global (A) y la supervivencia libre de progresión (B)
Los círculos se censuraron los pacientes. expresión de PD-L1 al menos 5% (p apéndice 11). El análisis post-hoc de
respuesta objetiva por Bellmunt factores de riesgo pronóstico se muestra
tratamiento estándar previamente negado no habían recibido en la Tabla 3. Grado 3 o 4 eventos adversos relacionados con el
quimioterapia que contiene platino anterior en cualquier entorno. 71 tratamiento ocurrió en 17 (22%) de 78 pacientes (tabla 4).
(91%) de 78 pacientes habían muestras de tejido tumoral recogido en el
momento basal y la expresión de PD-L1 se podría medir en muestras de
67 pacientes; 45 biopsias se obtuvieron de un sitio del tumor primario y
22 de un sitio metastásico. Al menos un factor de riesgo Bellmunt (estado
ECOG> 0, metástasis hepáticas, o hemoglobina

6 www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de octubre de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30496-X

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Número de pacientes (%, IC 95%) (n = 78) grado 1-2 Grado 3 Grado 4

estado funcional ECOG Cualquier evento 46 (59%) 17 (22%) 0

0 42 (26 · 2%, 13 · 9-42 · 0) Fatiga 26 (33%) 2 (3%) 0

1 36 (22 · 2%, 10 · 1-39 · 2) Prurito 23 (29%) 0 0

metástasis hepáticas Rash maculopapular 12 (15%) 2 (3%) 0

Sí 20 (15 · 0%, 3 · 2-37 · 9) lipasa elevado 7 (9%) 4 (5%) 0

No 58 (27 · 6%, 16 · 7-40 · 9) Náusea 9 (12%) 1 (1%) 0

metástasis visceral Artralgia 9 (12%) 0 0

Sí 66 (21 · 2%, 12 · 1-33 · 0) Anemia 8 (10%) 0 0

No 12 (41 · 7%, 15 · 2-72 · 3) amilasa aumentó 4 (5%) 3 (4%) 0

solamente de los ganglios linfáticos Disnea 4 (5%) 1 (1%) 1 (1%) *

Sí 11 (36 · 4%, 10 · 9-69 · 2) recuento de linfocitos 3 (4%) 2 (3%) 0

disminuyó
No 67 (22 · 4%, 13 · 1-34 · 2)

La hiperglucemia 4 (5%) 1 (1%) 0

La concentración de hemoglobina <10 g / dl

disminución del recuento 1 (1%) 2 (3%) 0

Sí 11 (18 · 2%, 2 · 3-51 · 8)
de neutrófilos
No 67 (25 · 4%, 15 · 5-37 · 5)
recuento de leucocitos 2 (3%) 1 (1%) 0

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.

disminuyó

hiponatremia 1 (1%) 1 (1%) 0

Tabla 3: respuesta objetiva por Bellmunt factor de riesgo de pronóstico
dermatitis acneiforme 1 (1%) 1 (1%) 0

sibilancias 1 (1%) 1 (1%) 0

Lesión renal aguda 0 1 (1%) 0

(Tres [4%]), y la fatiga, erupción maculopapular, disnea, disminución del recuento
Aspartato 0 1 (1%) 0
de linfocitos, y la disminución del recuento de neutrófilos (dos [3%] cada uno). aminotransferasa
piel eventos adversos relacionados con el tratamiento de especial interés aumentó

potencialmente asociados con el uso de nivolumab de cualquier grado fueron (33 Dolor de espalda 0 1 (1%) 0
[42%]), gastrointestinal (ocho [10%]), renal (siete [9%]), hepática (cuatro [ 5%]), y Colitis 0 1 (1%) 0
los eventos adversos pulmonares (dos [3%]). Un análisis post-hoc de eventos
Los datos son el número de pacientes (%). Los eventos adversos que ocurrieron después de pacientes pasado de
adversos-inmunes mediadas, independientemente de la causalidad, que se
nivolumab 3 mg / kg fueron excluidos a tratamiento de combinación. Algunos pacientes tenían más de un evento
produjo dentro de los 100 días de la última dosis de nivolumab se muestra en el adverso. Dos pacientes tuvieron un evento relacionado con el tratamiento que condujo a la muerte (un caso de

apéndice (p 10). Los acontecimientos adversos graves se registraron en 36 trombocitopenia y un caso de neumonitis); ambos casos se describen en mayor detalle en el apéndice (p5). * Este

paciente posteriormente murió de neumonía y se contó en el grado 5 en lugar de la total calificación 4 como una
(46%) de 78 pacientes. Diez eventos adversos graves juzgados como tratamiento
muerte relacionada con el tratamiento.

Tabla 4: eventos adversos relacionados con el tratamiento de cualquier grado notificadas en al

relacionada ocurrió en ocho
78 pacientes: colitis (grado 3-4), diarrea (grado 1-2), ulceración de la boca (grado
1-2), náuseas (grado 3-4), dolor oral (grado 1-2), trombocitopenia (paciente
falleció) , fatiga (grado 3-4), hiponatremia (grado 3-4), la lesión renal aguda
(grado 3-4), y neumonitis (paciente falleció). Dos (3%) de 78 pacientes
interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el
tratamiento (grado 4 neumonitis y trombocitopenia de grado 4). Ambos eventos
fueron fatales y se describen en el apéndice (p 5). 31 pacientes murieron de
progresión de la enfermedad. Aparte de progresión de la enfermedad y los
eventos adversos relacionados con el tratamiento como causas de muerte, se
informaron los siguientes muertes adicionales: tres (4%) a partir de causas
desconocidas, y uno (1%) debido a sepsis que no se consideró relacionado con
el fármaco del estudio. Los eventos adversos que provocaron la interrupción del
tratamiento, pero que no se consideran relacionados con el fármaco del estudio
se informaron en cuatro pacientes: un paciente cada había aumento de la
(10%) de
menos el 10% de los pacientes y todos los eventos de grado 3-4 en 78 pacientes que recibieron
nivolumab
Discusión
En este estudio, la monoterapia nivolumab se asoció con una respuesta
sustancial y duradera tumor, prometiendo supervivencia y de seguridad
aceptable en los pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado
o metastásico que fueron tratados previamente con quimioterapia
basada en platino. Respuesta objetiva no era dependiente de tumor la
expresión de PD-L1 y fue consistente en los subgrupos de pacientes
sobre la base de factores de pronóstico clave. Los pacientes con
carcinoma urotelial metastásico que tienen progresiva
o recaída de la enfermedad después

creatinina en sangre (grado 2), infección de hepatitis C (grado 3), anemia (grado
3), y urosepsis (grado 3 ). 28 (36%) de 78 pacientes tuvieron al menos un retardo
de dosis; 52 dosis se retrasaron de un total de 982 dosis recibidas (5%), 34
(65%) de los cuales fueron retardados debido a eventos adversos.
a base de platino quimioterapia de combinación tiene mal pronóstico, con una
supervivencia media de aproximadamente 6 meses. 5
Varios quimioterapias probados en el entorno de segunda línea no han
mostrado actividad significativa y se han asociado con toxicidad
sustancial. 26-28 tratamientos inmunológicos puesto de control han mostrado
respuestas clínicas sustanciales a través de varios tipos de tumores,
incluso
carcinoma urotelial. 11-18,29,30 Los resultados aquí

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 Artículos
comparar favorablemente con los resultados informados en un reciente ensayo
clínico de fase 2 en el carcinoma urotelial con el atezolizumab anticuerpo
anti-PD-L1. 11 La proporción de pacientes que lograron una respuesta objetiva en
nuestro estudio parecía consistente a través de di ff Erent factores de riesgo
pronóstico subgrupos, aunque el tamaño de las muestras eran pequeños en
estos análisis, y en el post-hoc de análisis de sensibilidad de la supervivencia
global excluidos los pacientes que cambiaron a un tratamiento combinado, no
había e ff efecto sobre la supervivencia a 1 año.
Nivolumab también fue bien tolerado en esta población; la adverso
evento pro fi le compara favorablemente con quimioterapias previamente
probados y no hay nuevas señales de seguridad se observó en
comparación con los estudios nivolumab través de una amplia gama de
tipos de tumores. 12-15,17 Además, en esta cohorte de pacientes que tienden a
tener varias comorbilidades y función renal alterada, nivolumab fue
tolerada durante varias dosis, lo que sugiere una tolerabilidad manejable
per fi l en el largo plazo. Dos pacientes abandonaron el tratamiento debido
a eventos adversos relacionados con el tratamiento (neumonitis y
trombocitopenia); Ambos eventos fueron posteriormente fatal.
expresión de PD-L1 en células tumorales, tal como se define por el ensayo
inmunohistoquímico Dako, no se asoció con respuestas objetivas; pacientes cuyos
tumores eran define como que tiene al menos 1% de las células tumorales que expresan
PD-L1 logrado una respuesta objetiva con una frecuencia similar a aquellos cuyos tumores
tenían menos de 1% de las células tumorales que expresan PD-L1. Los pacientes cuyos
tumores tenían al menos 1% de las células tumorales que expresan PD-L1 tenía una
mediana de supervivencia global de más de 16 meses, mientras que aquellos cuyos
tumores tenían menos de 1% de las células tumorales que expresan PD-L1 tenía una
mediana de supervivencia global de cerca de 10 meses . Ya que se necesita seguimiento
para aclarar si esta di ff rencia en la mediana de supervivencia global se traduce en
erences di ff largo plazo. Inter-tumor heterogeneidad, tanto entre las lesiones primarias y
metastásicas y entre lesiones metastásicas di ff Erent, podría haber contribuido a un
resultado falso negativo PD-L1, aunque esto es mitigado por el hecho de que los
pacientes fueron clasificados como con expresión positiva PD-L1 si tenían alguna muestra
positiva (es decir, no necesariamente la muestra recogida más cercano a la vez de
tratamiento con el fármaco del estudio). Establecer si estos datos son reproducibles en
una cohorte mayor de pacientes es importante, y más conocimientos será proporcionado
por un continuo estudio de fase 2 (CheckMate 275; NCT02387996). A la vista de datos
recientes que sugieren el valor pronóstico de célula inmune PD-L1 (pero no de las células
tumorales PD-L1) de expresión como un biomarcador de respuesta a atezolizumab en
pacientes con carcinoma urotelial metastásico, no necesariamente la muestra recogida
más cercano al tiempo de tratamiento con el fármaco del estudio). Establecer si estos
datos son reproducibles en una cohorte mayor de pacientes es importante, y más
conocimientos será proporcionado por un continuo estudio de fase 2 (CheckMate 275;
NCT02387996). A la vista de datos recientes que sugieren el valor pronóstico de célula
inmune PD-L1 (pero no de las células tumorales PD-L1) de expresión como un
biomarcador de respuesta a atezolizumab en pacientes con carcinoma urotelial
metastásico, no necesariamente la muestra recogida más cercano al tiempo de
tratamiento con el fármaco del estudio). Establecer si estos datos son reproducibles en
una cohorte mayor de pacientes es importante, y más conocimientos será proporcionado por un continuo estudio de fase 2 (CheckMate 275; NCT02387996). A la vista de datos recientes que sugieren
Las limitaciones del estudio incluyen la ausencia de un comparador
práctica actual estándar debido a la escasez de correo ff tratamientos
ectantes en esta configuración, el tamaño pequeño de la muestra, y el corto
período de seguimiento, lo que impedía nuevas perspectivas sobre el e ff ect
de nivolumab
8 www.thelancet.com/oncology Publicado en línea el 9 de octubre de, el año 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30496-X
en la supervivencia a largo plazo. Además, los datos sobre el cacia y la seguridad
de tratamiento más allá de progresión, así como la puntuación de expresión de
proteínas e fi, no estaban disponibles, pero se están analizando y se informará
en una fecha posterior. En resumen, la monoterapia nivolumab era activa y
segura en pacientes previamente tratados con carcinoma urotelial localmente
avanzado o metastásico. Estos datos sugieren que esta terapia inmune puesto
de control tiene actividad en una población de pacientes con opciones limitadas
de tratamiento.
colaboradores
PSh y MKC concebido y diseñado el estudio. PSh, MKC, PB, JK, PSP, CEPA, RNP,
PAO, FdB, MM, DTL, DJ, ECh, y JER recogieron y reunieron datos. Todos los autores
analizan e interpretan los datos, y escribió y revisó el manuscrito.
Declaración de intereses
PSh ha recibido honorarios de participación Consejo Asesor para la sacudida y el cometa;
honorarios por consultoría de Jounce, cometa, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca y Amgen; y
acciones u opciones de la sacudida y el cometa. MKC ha recibido subvenciones de Bristol-Myers
Squibb; honorarios de consultoría de AstraZeneca y Moderna; y el pago de las conferencias de
Clinical Care Options. PB ha recibido honorarios de Bristol-Myers Squibb, P Pfizer, MSD y Orion
Pharma, y ​la financiación de la investigación de Novartis. RNP ha recibido una beca de viaje de
Bristol-Myers Squibb para una reunión investigador. PAO ha recibido una subvención de
BristolMyers Squibb y honorarios de consultoría de BristolMyers Squibb, Amgen, Celldex,
Alexion, y Cytomx. FdB ha recibido honorarios de consultoría de Tiziana Ciencias de la Vida,
Bristol-Myers Squibb, MSD, Servier, Eli Lilly, Merck Serono, GlaxoSmithKline y Novartis, y los
honorarios de los altavoces de Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Roche, y ACCMED. MM ha recibido
honorarios de consultoría de Etubics y Boehringer Ingelheim, y los honorarios de los altavoces de
Genentech, Novartis, Sano fi, Regeneron, Lexicon, Ipsen, Onyx, Bayer, Taiho, Merrimack, y
Celgene. DJ y AA son empleados de Bristol-Myers Squibb. ECh ha recibido subvenciones de
Bristol-Myers Squibb y honorarios de consultoría para la participación junta consultiva de EMD
Serono, Taiho, Bayer, Advaxis, Amgen, Lilly, y el castillo de Biociencias. CH, C-SL, y MT son
empleados de las opciones sobre acciones y sostienen con Bristol-Myers Squibb. JER ha
recibido subvenciones de Bristol-Myers Squibb, Novartis y Roche / Genentech; ha recibido
honorarios de consultoría de Roche / Genentech, AstraZeneca, Eli Lilly, Agensys, Sano fi
servicios de Estados Unidos, OncoGenex, Onyx, Dendreon, Bristol-Myers Squibb y Boehringer
Ingelheim; y lleva a cabo acciones u opciones con Illumina y Merck. JK, PSP, la CEPA, y DTL no
declarar los intereses en competencia.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a los pacientes y sus familias, así como los equipos de estudio participantes,
para hacer posible este estudio; el FF sta de Dako América del Norte para el desarrollo
colaborativo de la inmunohistoquímica de ensayo automatizado para la evaluación PD-L1; y
Michael Cunningham para servir como el gestor de protocolo. Esta investigación fue financiada
en parte a través de la CA008748 P30 NIH / NCI Cancer Center Soporte Grant. redacción
médica y asistencia editorial fue financiado por Bristol-Myers Squibb y proporcionados por
Rachel Mason, Tom Rees, y Lawrence Hargett de PPSI (una empresa PAREXEL).
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