ACIDO FOLICO

La carenza di acido folico deriva da diverse situazioni:

- Aumento del fabbisogno (gravidanza, allattamento)
- Scarso assorbimento intestinale per malattie dell’intestino tenue
- Alcolismo
- Trattamento con farmaci inibitori della diidrofolato reduttasi (metotrexato e trimetoprim)

La carenza di acido folico si manifesta sotto forma di un’anemia megaloblastica in quanto i precursori dei
globuli rossi non riescono a dividersi e restano con un MCV molto alto. Questa situazione deriva
dall’essenziale ruolo dell’acido folico nel legame con fattori che determinano la sintesi di purine e
pirimidine, pertanto senza acido folico non vengono prodotte le basi azotate e non posso essere formati i
nucleotidi per la strutturazione del DNA e dell’RNA.

La conseguenza di ciò è che le cellule non riescono a dividersi e vengono immesse in circolo come cellule
grandi ancora immature. Viene somministrato per via orale e si assorbe bene nel digiuno. Non sono stati
segnalati effetti collaterali.

VITAMINA B12 (COBALAMINA)

Molto spesso l’anemia megaloblastica deriva da una carenza di vitamina B12 piuttosto che da carenza di
acido folico ed il trattamento con solo acido folico porta con il tempo ad una grave disfunzione e malattia
neurologica mentre nei primi tempi viene mascherata questa carenza dall’acido folico.

La carenza di cobalamina deriva da uno scarso assorbimento dovuto a incapacità delle cellule parietali
gastriche di produrre il fattore intrinseco che è utile nel legame di questa vitamina e nel suo trasporto verso
il midollo osseo. La disfunzione delle cellule parietali è una condizione, tuttavia anche pazienti con
resezione gastrica e quindi assenza di ghiandole del corpo fondo soffrono di tali disturbi.
Il tipico caso di insufficiente captazione intestinale per mancanza di fattore intrinseco è l’anemia perniciosa,
ma sono possibili anche malattie de malassorbimento intestinale.
La cobalamina va somministrata per via orale nelle carenze dietetiche e per via intramuscolare o
sottocutanea profonda nell’anemia perniciosa.
Di norma il trattamento di un’anemia megaloblastica prevede un duplice approccio sia con folato che con
vitamina B12. La terapia nei pazienti con anemia perniciosa va continuata per tutta la vita.
FATTORI DI CRESCITA DEI GLOBULI BIANCHI
Questo gruppo include :
• varie interleuchine che principalmente hanno
effetto sulla produzione e sulla differenziazione dei linfociti;
• i fattori di stimolazione delle colonie, che
giocano un ruolo maggiore nella differenziazione di cellule in neutrofili, macrofagi, megacariociti (dai quali
derivano le piastrine), gli eosinofili e i basofili;
La maggior parte di questi fattori di crescita:
• è data da glicoproteine che mostrano una massa
molecolare nella regione di 14 - 24 KDa;
• è prodotta da più di un tipo cellulare e molti
mostrano ridondanza nella loro attività;
• molti regolatori possono stimolare la
proliferazione di alcune linee cellulari emopoietiche. Essi presentano i recettori per i fattori di crescita. Il
numero di recettori per ogni fattore di crescita è basso (meno di 500 per cellula) e la proliferazione può
essere stimolata anche quando solo una piccola porzione di questi è occupata.
L’ingegneria genetica ha consentito la produzione di forme ricombinanti di tutte le forme conosciute .
Questo ha facilitato lo sviluppo delle conoscenze sul processo emopoietico.
In molti casi , in vitro, è necessaria la presenza di una combinazione di fattori di crescita per ottenere la
differenziazione di determinate linee cellulari, ma alcune esigenze di mantenimento e di differenziazione
delle cellule staminali si rispecchiano probabilmente anche in vivo.
In vivo le cellule emopoietiche sono solitamente crescono in grappoli in stretta associazione con vari tipi
cellulari dello stroma del midollo osseo. che sembrano giocare un ruolo diretto nella proliferazione e nella
differenziazione delle cellule staminali.
- Le interleuchine come fattori di crescita emopoietica -
L’ interleuchina IL-3 è forse la IL più promettente da questo punto di vista. Essa sembra essere in grado di
stimolare non solo CFU-GEMM, ma anche i precursori di basofili, eosinofili e piastrine.
- Il fattore stimolante le colonie di granulociti -
G-CSF è anche noto come PLURIPOIETINA e CSF-b.
Essa è sintetizzata da vari tipi cellulari e funziona come fattore di crescita e di differenziazione per i
neutrofili ed i loro precursori. Inoltre sembra attivare i neutrofili maturi. G-CSF sembra agire in sinergia con
altri fattori di crescita per stimolare crescita e differenziazione di varie altre cellule emopoietiche
progenitrici. In più questa citochina promuove la proliferazione e la migrazione di cellule endoteliali.
Il recettore per G-CSF è :
è un polipeptide transmembrana singolo trovato sulla superficie di neutrofili, vari precursori emopoietici,
piastrine, cellule endoteliali e varie leucemie mieloidi.

- Il fattore stimolante le colonie di macrofagi –

M-CSF serve come fattore di crescita, di differenziazione e di attivazione per i macrofagi ed i loro
precursori. E’ anche noto come CSF-1.
Questa citochina è prodotta da vari tipi cellulari.
- Il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi - GM-CSF è anche noto come CSF-a o
PLURIPOIETINA-a.

- Fattore di stimolazione delle colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF);

Esso assomiglia agli altri CSF. GM-CSF è prodotto da varie cellule e studi recenti hanno indicato che le sue
attività biologiche includono:
• fattore di proliferazione e di differenziazione
delle cellule progenitrici emopoietiche, particolarmente quelle che producono neutrofili (una varietà di
granulociti) e macrofagi, ma anche eosinofili, eritrociti e megacariociti. In vivo gli studi dimostrano anche
l’abilità di questa citochina di promuovere l’emopoiesi;
• attivazione delle cellule emopoietiche mature
che si risolve in : aumentata attività fagocitaria, microbicida, antitumorale ed in aumentata chemiotassi
leucocitaria.
La molteplicità delle attività attribuite al GM-CSF e la sua ridondanza rendono difficile una stima del suo più
significativo ruolo fisiologico (questo è vero anche nel caso di molte altre citochine).

- L’applicazione clinica dei fattori stimolanti le colonie –

La loro applicazione clinica è volta alla cura di tutte quelle malattie caratterizzate da una produzione non
ottimale di specifiche cellule del sangue .
G-CSF e GM-CSF si sono dimostrate utili nel trattamento della neutropenia. La neutropenia è una
condizione caratterizzata dal decremento nella conta dei neutrofili nel sangue. I sintomi clinici includono
infezioni frequenti e serie che spesso necessitano dell’ospedalizzazione. La neutropenia può essere causata
da vari fattori, fra cui: la neutropenia dovuta alla somministrazione di chemioterapici in pazienti malati di
cancro. Agenti chemioterapici (per es. ciclofosfamide, doxorubicina e metotressato) spesso inducono la
distruzione delle cellule staminali e/o compromettono la loro differenziazione.
• Tutti e tre i tipi di CSF sono (o stanno
probabilmente per essere) utilizzati nel trattamento delle malattie infettive,
• di alcune forme di cancro e
• nella cura dei trapianti di midollo osseo, poichè
essi stimolano la
differenziazione/attivazione dei globuli bianchi che hanno effetto su tali condizioni.G-CSF e GM-CSF dopo il
trapianto allogenico e autologo di midollo osseo accelerano il recupero dei neutrofili.
Fra i prodotti attualmente in uso abbiamo:
Il FILGRASTIM è un G-CSF ricombinante umano (prodotto in E. Coli) approvato dal 1991 per la neutropenia
indotta dalla chemioterapia.
La somministrazione giornaliera in pazienti che ricevono la chemioterapia ha notevolmente ridotto la
leucopenia. La risposta specifica dei neutrofili dipende dal
numero di cellule progenitrici che sopravvivono ancora all’inizio del trattamento.
I neutrofili dei pazienti con neutropenia trattati con filgrastim mostrano anche fagocitosi e chemiotassi,
almeno per un certo periodo.
Il filgrastim si usa sia a scopo preventivo che in caso di patologie già conclamate.
E’ generalmente attivo in entrambe le circostanze.
Il filgrastim è solitamente somministrato per iniezione sottocutanea.
Il farmaco è generalmente ben tollerato.
Il più comune effetto collaterale è dato da un leggero male alla ossa .
Questo disturbo può essere alleviato per somministrazione di opportuni analgesici. Interessante è la sua
somministrazione in caso di leucemia mieloide , poichè queste cellule esprimono i recettori per G-CSF. In
alcuni casi G-CSF potrebbe anche promuovere la crescita accelerata di queste cellule maligne.
Il filgrastim, inoltre, può essere utilizzato per combattere :
• la neutropenia severa cronica,
• la leucemia e
• l’AIDS.