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José Eduardo Sánchez Mendieta

Virología jueves 9-10 viernes 7-9


Primavera 2018

Inmunidad frente a virus y evasión de


lós mecanismós inmunes pór lós virus
La superficie corporal constituye la defensa inicial frente una infección vírica. Una vez rota, se
produce la activación de la respuesta inmune innata o inespecífica, en la cual participa el
interferón (IFN), las células NK y los macrófagos. A medida que la infección progresa, se produce el
despliegue de la respuesta inmunitaria adaptativa o específica, en la que participan los linfocitos T
citotóxicos (CTL), células T colaboradoras (TH) y anticuerpos antivíricos.

La entrada del virus en la célula se produce generalmente a través de receptores específicos, como
por ejemplo: el ácido siálico en el caso del virus influenza, CAR (Coxsackie Adenovirus Receptor)
para virus coxsackie y muchos adenovirus, CD46 para adenovirus subfamilia B2, virus del
sarampión y virus del herpes 6, CD54 para muchos rinovirus y CD4 en el caso del VIH. Además,
muchos virus usan correceptores para entrar en la célula, como por ejemplo CCR5 en el caso del
VIH. Los virus desnudos pueden entrar en la célula directamente atravesando la membrana, o
generando un poro por el cual introducen su material genético. Los virus envueltos, como el virus
influenza pueden entrar en la célula por endocitosis mediada por receptor. El virus parainfluenza,
como el virus Sendai o el VIH-1 pueden entrar por fusión directa de su membrana con la
membrana celular, permitiendo la entrada de los componentes virales al interior del citoplasma.

Las células han desarrollado mecanismos para el reconocimiento de virus en etapas tempranas,
mientras los virus tratan de alcanzar la maquinaria de replicación celular. Así, existen receptores
denominados receptores de reconocimiento de patrón (PRRs), los cuales reconocen patrones
moleculares comunes a ciertos patógenos (PAMP). Dentro de este tipo de receptores están los TLR
(Toll Like Receptor) que se encuentran en la superficie o en el interior celular. En mamíferos se han
descrito 12 tipos de TLRs. Los TLR-3, -7, -8 y -9 reconocen genomas virales; TLR-3 reconoce RNAds,
TLR-7 y -8 reconocen regiones de RNAs ricas en G/U y TLR-9 reconoce motivos de CpG no
metitados de DNAds, presentes en bacterias o virus DNA como el virus del herpes. TL-2 y -4
reconocen productos bacterianos, pero también pueden ser activados por proteínas virales. El
RNA viral también puede ser reconocido por RNA helicasas como RIG-1, implicando una inducción
de respuesta de IFN. Además, el RNAds es reconocido por PKR y RNAsa L. La PKR fosforila y activa
al factor de iniciación 2 (eIF-2), el cual inhibe la traducción del genoma viral en células infectadas.
La activación de PKR también induce la producción de IFN tipo I. Por otro lado, la RNAsa L degrada
el RNA viral, impidiendo también la síntesis de proteínas virales.

Después de la entada del virus, hay una fase de replicación local en el sitio de entrada, y el virus
alcanza los órganos linfoides regionales (vía linfa o vía macrófagos o células dendríticas), donde
puede seguir replicándose para después diseminarse sistémicamente por vía hematógena a
órganos linfoides. Entre 24-72 horas hay una marcada linfoadenopatía debido a un incremento en
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la celularidad por secuestro masivo de LT y LB de sangre periférica. Este tipo de respuesta parece
depender de la producción de IFN- alfa e IFN-beta de diversas células, IFN-gamma de NK.

La Presentación de los Ag a los LT CD4+ parece llevarlo a cabo las células dendríticas y los LB, vía
HLA-II. La activación de los LT CD4+ induce la producción de IL-2, IL-4, IFN-gamma, que junto a las
producidas por las CPA (IL6, IL1) van a permitir la expansión y diferenciación de los clones de LT
CD4+, LT CD8+ y LB que reconocen Ag del virus invasor. 6-7 días después de la infección se detecta
aumento de LT y de Ig, que salen a la circulación general y llegan a otros órganos linfoides.

Se produce una primera respuesta inflamatoria en la que predominan monocitos/macrófagos,


granulocitos, NK e IFN. Estas células adquieren capacidad citolítica a los 3-4 días después de la
infección.

– Macrófagos. Actúan a tres niveles para destruir a los virus y a las células infectadas por ellos:

Fagocitosis de los virus y células infectadas por ellos.

Destrucción de las células infectadas por virus.

Formación de moléculas antivíricas tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
alfa), óxido nítrico e IFN-alfa.

– NK. Durante los estadíos tempranos de la infección las células NK experimentan una
proliferación inespecífica mediada por IFN tipo I e IL-15. En la respuesta antivírica actúan:

Mediando directamente la histólisis de células infectadas mediante el mecanismo


perforina-granzina.

Produciendo IFN-gamma e IL2. El IFN-gamma protege a las células de la infección y activa


los mecanismos antivíricos de los macrófagos.

Las células NK son también uno de los principales componentes de la citotoxicidad mediada por
células y dependiente de anticuerpos (CMCDA). El mecanismo por el que las células NK matan es el
mismo que el utilizado por los linfocitos T citotóxicos generados en la respuesta inmune
adaptativa; los gránulos citotóxicos son liberados en la superficie de la célula diana y las proteínas
efectoras que contienen penetran en la membrana celular induciéndolas la muerte programada.
Sin embargo, el killing de las células NK es desencadenado por receptores invariables y sus
funciones conocidas en la defensa del huésped se producen en las fases iniciales de la infección
frente a varios patógenos intracelulares, virus herpes, leishmania, listeria, etc.

Las células NK se activan en presencia de INF-alfa y beta e IL-12, IL-15 e IL-18 producida por células
dendríticas. Las células NK activadas sirven para contener las infecciones virales mientras la
respuesta inmune adaptativa genera células T citotóxicas antígeno específicas que puedan aclarar
la infección.
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IL-12, en acción sinérgica con el TNF-alfa, puede también estimularr la producción de grandes
cantidades de IFN-gamma por las células NK, y este IFN-gamma secretado es crucial para controlar
algunas infecciones antes de que las células T sean activadas para producir esta citoquina.

Las células NK reconocen sus dianas sin restricción por MCH mediante varios tipos de receptores

Receptor Fc de la IgG (Fc-gamma-RIIIa ó CD16)

Se unen a células cubiertas de IgG

Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC)

Receptor activador (KAR)

Desencadena el “killing” de las células NK

Varios tipos de receptores (lectinas)

Receptor inhibidor (KIR)

Inhiben la reacción lítica

Son específicos para moléculas de clase I del MCH

Previenen la destrucción de células normales

Matan selectivamente células con niveles bajos o nulos de moléculas de clase I


del MCH

Cuando los receptores activadores se unen a su diana, se genera una señal destructora. Esta señal
es anulada si se produce, de forma simultánea, otra señal inhibidora mediante el reconocimiento
de las moléculas de clase I en la superficie de la célula.

– IFN tipo I (alfa y beta).

Los interferones activan a los macrófagos y a las células NK.

Resistencia transitoria de las células inhibe replicación viral

Activación de genes que expresan proteínas antivirales

Incremento de expresión de MHCI y MHCII

– CTL (LT CD8+). Tras la aparición de las CTL, o sus precursores, la eliminación del virus puede
tener lugar muy eficientemente (8-10 días post-infección). Una vez que los títulos de partículas
víricas no son detectables, la actividad CTL desaparece rápidamente. Las CTL pueden llegar a ser el
60% de los linfocitos reclutados en el tejido infectado. El reclutamiento de estas CTL está bajo el
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control de quimioquinas. Los CTL CD8+ restringidos por moléculas MHC de clase I se concentran
en las zonas con replicación vírica y destruyen a las células infectadas.

Las células T CD8+:

Destruyen a las células infectadas mediante liberación de granzinas y perforinas o a través


de las interacciones Fas-FasL.

Pueden “curar” algunos tipos de infecciones víricas persistentes mediante la liberación de


IFN-gamma y/o TNF, produciendo la eliminación del virus sin destruir la célula.

– LT CD4+. Proporcionan ayuda para la producción de Ac e inducen el cambio de isotipo IgM a IgG.
Producen IL2 necesaria para la generación de CTL. Por otro lado, presentan un importante papel
en el estímulo de los linfocitos T CD8+, en la generación de células de memoria T CD8+, así como
en la acumulación y activación de los macrófagos en las zonas de infección vírica.

– Ac. Los Ac poseen un papel importante en la eliminación del virus durante la infección aguda y
en la protección frente a la reinfección. Los Ac naturales son mayoritariamente IgM y están antes
de la invasión vírica, confiriendo cierta resistencia frente algunos virus. La IgM que se produce en
la respuesta primaria participa en la fase aguda frente al virus. La respuesta de tipo IgG depende
de los LT, son los de mayor afinidad y los más efectivos en la neutralización de virus. La IgA sirve
para detener la infección en mucosas, a nivel de epitelio y ganglios de drenajes.

Los Ac pueden trastornar la interacción virus-célula.

– Los Ac contra sitios críticos de la cubierta viral (ej.: hemaglutininas) tienen un efecto
neutralizante más eficaz que para otros componentes. También pueden provocar que el Ag vírico
de la superficie celular se bloquee y no puedan ser lisados por los LTc.

– El SC ayuda a la neutralización recubriendo o lisando el virus. El SC se puede activar por la vía


clásica o alternativa. La activación del SC mediada por Ac da lugar a la formación de los complejos
de ataque a la membrana y a la lisis de las células infectadas.

– Los Ac de alta afinidad persisten en el organismo y bloquean la entrada y diseminación del virus
en su nuevo contacto con el organismo. Su producción continuada depende de células B de
memoria que mantienen el Ag viral en forma de depósito en la membrana.

– Las células T de memoria se mantienen por exposición constante a alguna forma de Ag viral
(infecciones subclínicas) o Ag de reacción cruzada.

Entre los mecanismos de escape hay:

a) Generación de epitopos T y B mutantes. Ej: VIH, gripe.

b) Infecciones persistentes en nichos inmunoprivilegiados. Ej: infección de neuronas no accesibles


a las CTLs en el virus de la rabia, rubéola o CMV.
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c) Inmunosupresión. Ésta puede ser debida a la eliminación de los macrófagos por las CTLs.
Además puede ser causada por infección directa de linfocitos y macrófagos o por alteración de los
niveles de citocinas. (EBV, VIH, CMV).

d) Interrupción de la respuesta del IFN. Se da a distintos niveles:

Bloqueo de la actividad de la PKR o la 2´, 5´-oligoadenilato sintetasa (adenovirus, virus del herpes y
VHC).

Formación de receptores de IFN solubles (poxvirus).

Interferir con la señal del IFN (paramixovirus).

Además los virus también codifican:

Homólogos de las citocinas como la vIL-10 y vIL -6 (virus herpes).

Receptores que interfieren con la función del TNF.

e) Alteraciones de la presentación antigénica. Ej: algunos adenovirus inhiben la expresión de MHC-


l. La expresión de las moléculas MHC de clase I se puede interrumpir por:

Bloqueo de la entrada del péptido al RE, por la inhibición de TAP (VHS-1 y -2).

Impidiendo el ensamblaje de la partícula vírica en la fase de maduración y la migración del


complejo MHC trimolecular (CMV humano).

Un mecanismo similar afecta a las moléculas MHC de clase II:

Bloqueo de la transcripción (virus del herpes).

Degradación prematura.

Reducción de los niveles de MHC-II sobre la superficie celular (CMV, VIH, virus del Sarampión).

f) Inserción en el genoma del huésped. Retrovirus.

g) Interrupción de la red de quimiocinas. Los virus herpes codifican:

Homólogos de las quimiocinas (CCL3).

Homólogos de receptores de quimiocinas.

Proteínas fijadoras de quimiocinas, que ejercen una potente acción retrasando o inhibiendo la
migración celular durante la inflamación.

h) Inducción de tolerancia central.


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i) Inducción masiva y delección periférica de LT. Agotamiento de la capacidad de respuesta, como
el virus del tumor mamario murino por super-Ag.

j) Alteraciones en la regulación de la respuesta inmune. Ej: inducción de respuesta TH2 por el RSV
o síntesis de moléculas análogas a citocinas o sus Rc (VEB).

k) Evasión del sistema del complemento.

Secreción de proteínas que se unen a C4b, inhibiendo la vía clásica (virus vaccinia).

Presencia de glicoproteínas que se unen a C3b, inhibiendo la vía clásica y la alternativa (VHS).

La respuesta inmunitaria a los virus puede causar daño al huésped por:

a) FORMACIÓN DE INMUNOCOMPLEJOS (IC). Los IC pueden aparecer en los líquidos corporales o


en la superficie de las células, y son especialmente frecuentes en las infecciones crónicas o
persistentes (VHB). Además se pueden depositar en los riñones o en vasos sanguíneos donde
provocan respuestas inflamatorias que dañan los tejidos (Ej., glomerulonefritis).

b) LESIÓN DIRECTA DE LAS CÉLULAS INFECTADAS por acción de los LTc, K y NK que destruyen las
células y los tejidos, como en la hepatitis crónica activa.

c) APARICIÓN DE FENÓMENOS AUTOINMUNE porque hay:

Liberación de Ag secuestrados como proteínas citoplasmáticas y nucleares.

Desrrepresión de Ag existentes durante el desarrollo (Ag embrionarios).

Inhibición de células supresoras.

Estimulación proliferativa de células autorreactivas.

La infección vírica puede ejercer varios efectos profundos sobre el SI como:

Disminución de las reacciones de hipersensibilidad retardada. Ej: la prueba de la tuberculina esta


disminuida en los enfermos de sarampión.

Prolongación del rechazo a aloinjertos por activación de los LTh.

Disminución de la reactividad linfocitaria “in vitro”.

Aumento o disminución de la producción de Ac.

Supresión de la inducción de la tolerancia.

Destrucción de los LB (VEB) o LT (sarampión).

Infección y alteración de LTh (HIV).


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Alteración del tránsito linfocitario.

Inducción de células supresoras.

Muchos virus son capaces de suprimir las respuestas inmunes y, por tanto, de vencer o minimizar
las defensas del huésped. El mejor ejemplo es el VIH, el cual infecta las células CD4+ destruyendo
así el sistema inmune específico. Otros virus (el virus del sarampión) pueden también infectar
linfocitos y afectar su replicación y diferenciación

Evasión de los mecanismos inmunes por los virus

Variación antigénica

En muchos virus se ha identificado un gran número de tipos serológicamente diferentes. La


capacidad viral de variar antigénicamente es uno de los mecanismos de evasión más difundido e
ilustrado por muchos virus. En el VIH, por ejemplo, se observa una importante variabilidad
genética, fundamentalmente en los genes env, debida a los errores cometidos por la enzima
transcriptasa reversa viral que pueden conducir a cambios de hasta un 30% en regiones
hipervariables de la Gp 120. Otro ejemplo conocido es el virus Influenza, en el cual la variación
antigénica puede ser de dos tipos: menor o deriva antigénica, resultado de mutaciones puntuales
en genes que codifican para HA y NA; y mayor o cambio antigénico, que obedecen a sustituciones
o reordenamientos de segmentos enteros de ARN viral que producen un nuevo virus para el que la
población general no tiene inmunidad, ocasionando pandemias de gripe.

Supresión de respuesta inmune

Este mecanismo queda ejemplificado por aquellos virus capaces de infectar células del sistema
inmune, linfocitos o macrófagos, alterando su función e inhibiendo la inmunidad adaptativa. Este
fenómeno de supresión inmune es visto en infecciones causadas por VIH, virus Epstein Barr,
citomegalovirus y virus del sarampión, entre otros.

Otros mecanismos de evasión inmune viral incluyen: la expresión limitada de antígenos en las
membranas celulares (arenavirus, rabdovirus); la persistencia viral en sitios poco accesibles a la
respuesta inmune (papilomavirus, citomegalovirus); la inhibición de expresión de moléculas MHC
clase I (adenovirus); etc.

El sistema inmune permite que los individuos sobrevivan al contacto con diferentes tipos de
patógenos. Los mecanismos iniciales de defensa provistos por la inmunidad innata permiten
eliminar muchos de los agentes infecciosos y sientan las bases para el desarrollo de una respuesta
inmune adaptativa con alto grado de especificidad por el patógeno que logra quebrar esa primer
línea de defensa. Los mecanismos efectores relevantes para eliminar distintos tipos de
microorganismos, varían según las características de virulencia y patogenicidad de éste. La
resolución de una infección se acompaña de la muerte de la mayoría de las células efectoras y de
la generación de células de memoria. Muchos microorganismos han desarrollado sistemas que le
permiten evadir la respuesta inmune. El conocimiento detallado del sistema inmune y de la
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patogénesis de los agentes infecciosos, nos permite diseñar alternativas para estimular
artificialmente el sistema inmune y así poder responder efectivamente frente a ellos. Las vacunas
son el ejemplo más importante de ello. Los avances en el conocimiento de la inmunobiología y la
patogénesis microbiana, permiten un diseño más racional de estas aproximaciones y puede
resultar en el desarrollo de nuevas vacunas contra agentes patógenos que hasta ahora han
resultado elusivos.