TROMBOSIS VENOSA Y SÍNDROME NEFRÓTICO.

Los eventos trombóticos complican al síndrome nefrótico en aproximadamente 25% de los

pacientes. (1) Esta asociación fue reconocida en el siglo XIX por W. Howship Dickinson, quien
señaló: “when the kidneys themselves are the seat of chronic disease, involving the loss of albumin, . .
. the blood in their vessels, as elsewhere, is rendered morbidly coagulable by the drain.”(2) Esta
observación fue vuelta a refrendar en 1933 por Derow y colegas, identificando específicamente al
síndrome nefrótico como casual de trombosis venosa. (3)
Más allá del amplio debate que existe sobre el tema hoy día acerca de cuál es el motivo que genera este
efecto protrombótico,HOY SE SABE Y SE ACEPTA QUE EL SÍNDROME NEFRÓTICO ES UN
ESTADO TROMBOFÍLICO O ESTADO HIPERCOAGULABLE. (4) Esta conclusión se basa en la
demostración de niveles elevados de fibrinógeno y otros factores de coagulación en plasma, aumento
de la generación de tromboplastina, y trombocitosis. Posteriormente al conocimiento de estos datos
Kauffman y colegas sugirieron que el estado trombofílico asociado al síndrome nefrótico es una
consecuencia de la pérdida del anticoagulante endógeno antitrombina III en la orina como resultado
del aumento de la permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular a esta sustancia. El
concepto de permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular por tamaño fue primero
propuesta en 1967 con el uso de modelos animales de síndrome nefrótico inmuno-mediado. (6)
Después de este estudio inicial varios estudios agregaron al componente de tamaño, aspectos
relacionados con la carga eléctrica y su modificación en la nefrosis (7,8), incluyendo en la enfermedad
de cambios mínimos. (9)
Desde estas primeras observaciones, se han identificado varios mecanismos que promueven la
trombosis en pacientes con síndrome nefrótico. En general, esos mecanismos caen en dos
categorías: PÉRDIDA URINARIA DE PROTEÍNAS QUE PREVIENEN LA TROMBOSIS, Y
AUMENTO DE LA SÍNTESIS DE FACTORES QUE PROMUEVEN LA TROMBOSIS(Figura). Se
encontró que 40 a 80% de los pacientes con síndrome nefrótico tienen niveles circulantes reducidos de
antitrombina III (10) debido a pérdida urinaria de este anticoagulante. (11) Los niveles de proteína C
y proteína S también parecen reducidos en pacientes con síndrome nefrótico (12), aunque estos
hallazgos no han sido encontrados tan consistentemente. (13)
Las alteraciones de los factores que promueven la trombosis se han mostrado tanto entre las proteínas
procoagulantes como entre las proteínas fibrinolíticas. La activación de la coagulación en pacientes
con síndrome nefrótico se acompaña deniveles aumentados de factores V y VIII, factor de Von
Willebrand, fibrinógeno, y alfa-2 macroglobulina, probablemente debida a aumento de su síntesis.
(13) Se cree que el aumento de estas proteínas de alto peso molecular son el reflejo de la síntesis
aumentada de los reactantes de fase aguda. (13) La hiperfibrinogenemia en particular es producida
por aumento de síntesis hepática como respuesta a la hipoalbuminemia de la nefrosis. Este aumento
en el fibrinógeno promueve laagregación plaquetaria proveyendo el sustrato para la formación de
fibrina, aumenta la viscosidad de la sangre y promueve la agregación eritrocitaria.
La leve trombocitosis y la hiperreactividad plaquetaria también acompañan al síndrome nefrótico. La
hiperreactividad plaquetaria que se ve en 70% de estos pacientes (13) es multifactorial y se atribuye a
niveles aumentados de factor de Von Willebrand, hiperfibrinogenemia, hipercolesterolemia e
hipoalbuminemia. (15) La hipoalbuminemia produce un aumento de la biodisponibilidad del ácido
araquidónico liberado por las plaquetas, lo que aumenta el reclutamiento de otras plaquetas a un
trombo en formación y crecimiento con el resultado de un menor umbral para la agregación. (16) La
hipercolesterolemia aumenta la sensibilidad de las plaquetas a sus agonistas, promoviendo su
activación (17), y la terapia con estatinas reduce la agregación plaquetaria (18) y disminuye el riesgo
de trombosis venosa (19) en pacientes con síndrome nefrótico.
Respecto de la fibrinólisis, el síndrome nefrótico se asocia con una disminución de los niveles de
plasminógeno circulante.(20) Esta disminución del plasminógeno se acompaña de un aumento de los
niveles de inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) (21), y del inhibidor de la alfa-2 de la
plasmina, todos los cuales conspiran para empeorar el clearence de fibrina y promover la persistencia
del trombo.
Es importante señalar que esos cambios en los factores que contibuyen a los estados trombofílicos en
el síndrome nefrótico son GLOMERULOCÉNTRICOS en su origen. Los cambios en la
permeabilidad selectiva de la membrana basal glomerular lleva a pérdida de proteínas de bajo peso
molecular que regulan la hemostasia y la trombosis, y los cambios en el microambiente glomerular
como consecuencia del proceso intrínseco de la enfermedad que produce el síndrome nefrótico
promueve la trombosis. Por ejemplo, la respuesta inflamatoria acompañante de la injuria inmune
dentro del glomérulo puede generar procoagulantes e inducir expresión de moléculas que empeoran la
fibrinólisis. (23)
La observación clínica básica que mostró una asociación entre trombosis y síndrome nefrótico ha
evolucionado considerablemente desde el siglo pasado. Antes considerada como causa de síndrome
nefrótico a través de una injuria inducida por presión, la trombosis es considerada actualmente como
una manifestación de un estado trombofílico que es multifactorial, pero que depende de la pérdida
urinaria de factores antitrombóticos endógenos. La evolución en la comprensión de esos mecanismos
trombóticos básicos evolucionó paralelamente con el aumento de los conocimientos de los mecanismos
selectivos de pérdida glomerular de proteínas en el síndrome nefrótico el cual conduce a un complejo
mecanismo por el cual se altera la función hemostática normal.