FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA

Fisiopatología de la úlcera péptica

La úlcera gastroduodenal es una solución de continuidad de la mucosa del

estómago o duodeno, que alcanza hasta la submucosa. Si se limita a la mucosa, se
denomina erosión. La etiopatogenia de la úlcera gastroduodenal es multifactorial
(Figura 1) y se produce por el desbalance entre factores agresivos que dañan la
mucosa y factores defensivos que la protegen (Tabla 1). El aumento de los factores
agresivos sería el principal determinante.

Figura 1: Etiopatogenia de la úlcera gastroduodenal

Tabla 1: Factores involucrados en la úlcera péptica

FACTORES DEFENSIVOS FACTORES AGRESIVO
Mucus Pepsina
Bicarbonato Ácido Clorhídrico
Capa de fosfolípidos Helicobacter Pylori
Recambio celular AINES y AAS
Angiogénesis y flujo Estrés fisiológico
sanguíneo
Prostaglandinas Tabaco y alcohol
Factores de crecimiento Dieta y estrés psicológico

Los factores defensivos los podemos agrupar según su localización:

 Pre-epiteliales (por encima del epitelio digestivo):

 Mucus: secreción formada por mucina, proteína muy resistente a la acción
de las proteasas, que se encuentra en forma de gel muy adherida sobre el
 epitelio, para así disminuir el roce y la difusión a través de esta pared. Es
secretado por las células caliciformes de las glándulas gástricas.
 Bicarbonato (HCO3-): también es secretado por las células caliciformes, en
forma dependiente de la secreción ácida (por cada protón secretado, se
libera un HCO3- que será secretado hacia el lumen gástrico). Permite
mantener un pH neutro sobre el epitelio, para así evitar la retrodifusión del
ácido.

- Epiteliales:

 Capa de fosfolípidos
 Rápido recambio celular: las células epiteliales se renuevan cada 3-5 días.
 Sub-epiteliales:
 Angiogénesis: formación de vasos sanguíneos para mantener un buen flujo
sanguíneo del epitelio digestivo y así favorecer una rápida reparación de
daños superficiales de la cubierta epitelial.
 Prostaglandinas (PG): las PGE2 y PGI2 estimulan la proliferación celular y la
microcirculación. A su vez, actúan sobre los centros del SNC para disminuir
la secreción de acetilcolina, que es un estimulador del la secreción ácida.
 Factores de crecimiento: como EGF (factor de crecimiento epidérmico) y
TGF-α (factor de crecimiento tumoral). También actúan estimulando la
proliferación celular y la microcirculación.

Los factores agresivos son los siguientes:

 Pepsina: es una proteasa (digiere proteínas) que puede dañar el epitelio

digestivo por su acción sobre las proteínas que lo componen. Es secretada
por las células principales del estómago, en forma de pepsinógeno, que es
transformado en pepsina por el pH ácido.
 Ácido Clorhídrico (HCl): es secretado por el epitelio gástrico en respuesta a
3 estímulos principales: Histamina (el más importante, secretado por células
enterocromafines), Gastrina (células G) y Acetilcolina (nervios intrínsecos).
Estas sustancias tienen sus receptores en la membrana basal de las células
parietales, que al ser estimulados, llevan a la secreción ácida por la
membrana apical, mediante la H+/K+ ATPasa.

Fisiopatología de la hipertensión portal

Definiciones.

 Fisiopatológica: Aumento de la PP por sobre 15 mm. Hg. La PP normal es de

5-10 mm. Hg (3-5 mm. Hg > presión de cava inferior).
 Clínica: Basta alguna de sus manifestaciones: circulación colateral, várices
esofágicas, esplenomegalia, ascitis.
 Clasificación:
 1. Intrahepática, que es la más frecuente y se produce en la cirrosis;
2. Suprahepática, por trombosis en el árbol vascular suprahepático;
3. Extrahepática, por obstrucción de la vena porta.

Circulación y micro circulación hepática.

 Circulación hepática: Existe un doble aporte de sangre al hígado:

1) Arteria hepatica: pequeño volumen, alto contenido O2 y alta presión.
2) vena porta: alto volumen, alto contenido relativo O2 y baja presión.
El sistema se equilibra en los sinusoides. El aporte de la arteria hepática
tiene poca influencia en la presión portal.

 Microcirculacion hepatica: Está constituída por vasos intrahepáticos <300

µm. Es principalmente a este nivel donde se efectúa la regulación del flujo
hepático. Esta red microvascular constituye una gran área para el
intercambio de substancias entre la sangre y los hepatocitos.

 Sinusoides: Elementos vasculares en estrecha relación a hepatocitos.

Lumen amplio, ausencia de membrana basal.
Regulación de la presión portal.

PP = flujo x resistencia. Esta fórmula indica que la resistencia se acomoda

a las variaciones del flujo para mantener una presión portal estable y baja,
situación necesaria, dada la gran permeabilidad de los sinusoides.

Patogenia de la hipertensión portal.

Mecanismos de producción y mantención:

 Aumento de la resistencia: Se produce por tres mecanismos, dos de ellos de

naturaleza anatómica (y generalmente irreversible) y el tercero de carácter
dinámico:

1. Fibrosis subendotelial de los sinusoides ("capilarización").

2. Distorsión del árbol vascular por nódulos y fibras de colágeno, en las
etapas más avanzadas o cirrosis.
3. Vasoconstricción sinusoidal. Este mecanismo da lugar a intervenciones
farmacológicas.
4. Aumento del continente: hay un componente anatómico y permanente
que es la circulación colateral y otro dinámico y susceptible que es la
vasodilatación periférica.
5. Aumento del contenido: aumento del volumen circulante. En el el daño
hepático crónico se desencadenan mecanismos que favorecen una
retención indebida de sodio y agua por el riñón, como respuesta a una
vasodilatación periférica generalizada. No está aclarado por qué
mecanismo la enfermedad hepática produce esta vasodilatación.
 Aumento del flujo sanguineo:

Fisiopatología de los factores patogénicos dinámicos.

o De los factores patogénicos de la HP, la fibrosis y la distorsión vascular

que implica la cirrosis son, al menos en gran parte, irreversibles. Al
contrario, hay tres factores dinámicos y por consiguiente susceptibles
a la intervención farmacológica: la vasodilatación periférica, el
aumento del volumen circulante y la vasoconstricción sinusoidal.

o La vasodilatación periférica es consecuencia de un daño hepático

crónico avanzado. Se desconoce su mecanismo exacto, pero parece
ser consecuencia de un desbalance entre la acción de los factores
vasoconstrictores (endotelina) y vasodilatadores (NO).

o El aumento del volumen circulante se produce por la estimulación en

el riñón de los mecanismos de retención de sodio y agua, como
consecuencia de la vasodilatación periférica. La retención de sodio y
agua es mediada por el aumento de la secreción de aldosterona y del
sistema adrenérgico. La retención de agua pura es mediada por el
aumento de la secreción de la ADH.

o La vasoconstricción sinusoidal depende de la activación de las células

estrelladas. Como consecuencia de su activación, 1) se expresan
proteínas contráctiles del citoesqueleto, con lo que adquiere
capacidad contractil, 2) se expresan receptores para mediadores
vasoactivos (endotelina, tromboxano A2, PGF2a, adrenomodulina,
substancia P), 3) hay producción autocrina de endotelina-1 y de NO.

o Además de estas características, la ubicación perivascular de la célula

estrellada explica cómo por este proceso fisiopatológico se adquiera
un nuevo componente en la función de vasorregulación de la
circulación hepática.

o La vasoconstricción de los sinusoides que colabora al desarrollo y

mantención de la HP es consecuencia del efecto de la endotelina
sobre la célula estrellada. La endotelina proviene fundamentalmente
de las células endoteliales. El factor que parece ser más importante
para la secreción de endotelina son las endotoxinas (provenientes de
la pared de las bacterias gram- que habitan normalmente en el lumen
intestinal). Las endotoxinas actúan directamente sobre la célula
sinusoidal e indirectamente a través de la secreción de citoquinas por
las células de Küpffer.
 MEDICAMENTOS

ACETAMINOFÉN

El paracetamol (DCI) o acetaminofén (acetaminofeno) es un fármaco con

propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente
significativas. Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares
responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Se
presenta habitualmente en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas
de administración oral.
Es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado común y
la gripe. A dosis estándar es casi seguro, pero su bajo precio y amplia disponibilidad
han dado como resultado frecuentes casos de sobredosificación. En las dosis
indicadas el paracetamol no afecta a la mucosa gástrica ni a la coagulación
sanguínea o los riñones. Pero un leve exceso respecto de la dosis normal puede
dañar el hígado severamente.

 Efectos secundarios del Acetaminofén. Aunque el paracetamol sirve como

analgésico, antipirético y relajante muscular, presenta algunos efectos
secundarios graves y riesgos para la salud. Algunas reacciones alérgicas
raras pueden ser la causa de los efectos secundarios del acetaminofén. Los
síntomas que requieren atención médica inmediata incluyen dificultad
respiratoria, urticaria, erupción e hinchazón de la cara, labios, lengua o
garganta.

En el peor de los casos, podría dañarse el el hígado como resultado de una

sobredosis de paracetamol. Los adultos pueden prevenir tales
complicaciones evitando tomar acetaminofén mientras se estén tomando
otros medicamentos, ya que estos ya pueden contener acetaminofén con
descongestionantes o otros fármacos. Además, el consumo de alcohol
mientras se esté tomando acetaminofén es muy peligroso, ya que puede
agravar el hígado y causar sangrado estomacal.

OMEPRAZOL

El omeprazol es usado en el tratamiento de la dispepsia, úlcera péptica,

enfermedades de reflujo gastroesofágico, el síndrome de Zollinger-Ellison y utilizado
como Hipnótico. Fue primero comercializado por AstraZeneca como la sal de
magnesio, magnesio de omeprazol con el nombre comercial de Losec®, y Prilosec.
Actúa sobre las células de la mucosa gástrica, inhibiendo hasta un 80% la secreción
de HCl mediante la anulación de la salida de protones en la bomba electrogénica
H+ / K+.
 Uso clínico. El omeprazol con receta se usa para tratar el reflujo
gastroesofágico, una afección en la que el flujo retrógrado del contenido
gástrico del estómago provoca acidez estomacal y una posible lesión del
esófago. El omeprazol permite que el esófago cicatrice y previene más daños
esofágicos. También se utiliza para tratar las afecciones en las que el
estómago produce demasiado ácido, como el síndrome de Zollinger-Ellison.
Además, el omeprazol con receta se utiliza para tratar úlceras (lesiones en el
revestimiento del estómago o del intestino), sobre todo las provocadas por
un determinado tipo de bacterias (H. pylori). Sin receta se utiliza para tratar
la acidez estomacal frecuente (la que ocurre dos o más veces a la semana).

 Mecanismo. A pH neutro, el omeprazol es una base débil, químicamente

estable y carente de actividad inhibitoria. Cuando llega a la célula parietal, a
través de la circulación sanguínea, esta base débil queda atrapada en los
conductos secretorios. El omeprazol “protonado” se convierte en un ácido
sulfénico y una sulfenamida.

La sulfenamida interactúa en sitios cruciales del dominio extracelular de la

H+/K+-ATPasa (bomba de protones), inhibiéndola por completo y de manera
irreversible. De esta manera no pueden secretarse protones (H+) y se reduce
la acidez.

 Efectos secundarios. Algunos de los efectos secundarios más comunes del

omeprazol (aquellos experimentados por más de 1% de quienes lo toman)
son dolor de cabeza, diarrea, dolor estomacal, náusea, mareo, dificultad para
despertar y pérdida del sueño; aunque en pruebas médicas la incidencia de
estos efectos en el omeprazol fue en mayor parte comparable con la del
placebo.

Los inhibidores de la bomba de protones pueden asociarse a un riesgo

incrementado de fracturas de cadera, y con la diarrea. A los pacientes en
cuidado intensivo se les administra como una medida preventiva contra la
úlcera, pero este uso también está asociado a un aumento de 30% en la
ocurrencia de pneumonía.

Otros efectos secundarios pueden incluir la interferencia con la regeneración

de los huesos y la reducción en la asimilación de la vitamina B12.

El omeprazol puede retrasar la eliminación de los fármacos que se

metabolizan por oxidación hepática por el citocromo P-450 como el
diazepam, fenitoína, warfarina. La disminución de la acidez intragástrica por
el omeprazol también puede interferir con la absorción de los ésteres de
ampicilina, sales de hierro, ketoconazol y posiblemente itraconazol y se debe
tener precaución al usar conjuntamente con ciclosporina. Algunos pacientes
expuestos al uso de este medicamento, han resultado con alteraciones de la
 secreción pancreatica (pancreatitis), por lo que debe evitarse su uso sin
prescripción médica.

 Contraindicaciones. Se debe tomar antes de los alimentos. Las cápsulas

no deben romperse, ni aplastarse porque el pH natural de la boca y el
esófago desintegraría la microencapsulación, y el fármaco quedaría
expuesto a la degradación del jugo gástrico.

Los estudios en animales no han demostrado evidencia de toxicidad fetal o

efecto teratogénico, por lo que está clasificado en la categoría C de riesgo
durante el embarazo. No obstante, no se debe administrar durante el
embarazo y la lactancia, a menos que su uso se considere indispensable. No
se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna.

El omeprazol está contraindicado en pacientes que hayan tenido reacciones

de hipersensibilidad al medicamento en el pasado. No se recomienda el uso
durante períodos prolongados superiores a 8 semanas, excepto en el
síndrome de Zollinger-Ellison y bajo supervisión médica ya que puede causar
osteoporosis a largo plazo.

METAMIZOL

El metamizol (DCI), también conocido como dipirona, es un fármaco perteneciente

a la familia de las pirazolonas, cuyo prototipo es el piramidón. Es utilizado en
muchos países como un potente analgésico, antipirético y espasmolítico. El
principio activo metamizol puede presentarse en forma de metamizol sódico o
metamizol magnésico.

 Farmacocinética. El metamizol se absorbe bien por vía oral, alcanzando una

concentración máxima en 1-1,5 horas. Se hidroliza a los metabolitos activos
4-metilaminoantipirina y 4-aminoantipirina y a la molécula inactiva 4-
formilaminoantipirina. La vida media de los metabolitos activos es de 2,5-4
horas y aumenta con la edad.

 Mecanismo de acción. El metamizol actúa sobre el dolor y la fiebre

reduciendo la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias al inhibir la
actividad de la prostaglandina sintetasa. También actúa sobre receptores
opioides presinápticos periféricos, con menor actividad que la morfina, e
incrementa los umbrales de excitación de las neuronas aferentes finas
mielinizadas. A diferencia de otros analgésicos no opiáceos a dosis
analgésicas no inhibe la ciclooxigenasa y, por tanto, no produce los típicos
efectos secundarios sobre la mucosa gástrica y sobre las plaquetas.1 2 Se
administra por vía oral e intravenosa. Se elimina preferentemente por vía
urinaria y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y la barrera
hematoplacentaria. Tiene una analgesia mayor que el ácido acetilsalicílico y
sin riesgo de lesiones digestivas ya que tiene una buena tolerancia gástrica.
  Riesgos para la salud. La administración de este fármaco puede provocar
reacciones anafilácticas que pueden aparecer en cualquier momento una vez
se ha iniciado el tratamiento. Aunque no se han observado disminuciones en
el número de plaquetas en sangre, si hay casos de hipersensibilidad en la
piel y en las membranas mucosas.

A pesar de que no se han dado demasiados casos de aparición de ampollas

cutáneas, en el caso de que ocurriese debería interrumpirse de manera
inmediata el tratamiento.

Sin embargo, sí ha provocado proteinuria y disminución en el volumen de

orina, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal previa o en casos de
sobremedicación. También puede producir coloración roja en la orina cuando
se inicia el tratamiento que desaparece una vez finaliza.

 Efectos secundarios y contraindicaciones de la dipirona. Los efectos

más habituales asociados a la dipirona incluyen las náuseas, vómitos,
mareos y las molestias epigástricas. Más raramente pueden aparecer otros
efectos indeseables como la leucopenia, anemia aplásica, reacciones
alérgicas cutáneas, trombocitopenia, irritación o hemorragia gástrica,
estomatitis ulcerosa, hepatitis, nefritis o la anteriormente mencionada
agranulocitosis, que puede presentarse con una única dosis y que varía de
un entorno geográfico a otro.
La dipirona está contraindicada en todos aquellos pacientes que presenten
hipersensibilidad a las pirazolonas o trastornos sanguíneos (discrasias). En
los tratamientos prolongados debe prestarse especial atención con respecto
a los riesgos hematológicos.

 La dipirona en el embarazo y la lactancia. Las recomendaciones indican

no administrar la dipirona durante el primer y el último trimestre del embarazo.
Durante el segundo trimestre se deberá valorar el beneficio del tratamiento
frente a los posibles riesgos que entraña el uso de este fármaco, o bien
utilizar otro tipo de medicamento similar. En cuanto a la lactancia se sabe
que los metabolitos de la dipirona se excretan en la leche materna, por lo que
se recomienda evitar la lactancia, al menos, hasta transcurridas 48 horas
después de haber sido administrada la dipirona.

SUCRALFATO

El sucralfato es un medicamento de administración oral indicado principalmente

para el tratamiento de las úlceras duodenales, el alivio del reflujo gastroesofágico1
y las úlceras por estrés. El sucralfato es un complejo sacarosa-sulfato-aluminio que,
a diferencia de otras clases de medicamentos usados para el tratamiento de úlceras
pépticas, se une directamente a las proteínas del cráter ulceroso y actúa como
amortiguador con propiedades citoprotectoras. También forma complejos con la
pepsina y estimula la secreción de moco y bicarbonato y la síntesis endógena de
prostaglandinas (cuya función es proteger la mucosa).

Es útil en el tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal y en la prevención. Sin

embargo, no se emplea para las úlceras gástricas producidas por Antiinflamatorios
No Esteroideos (AINEs).

El sucralfato no se absorbe prácticamente por vía oral, por lo que carece de efectos
sistémicos. Su efecto adverso más frecuente es el estreñimiento, aunque con un
porcentaje de un 3-4% de los pacientes tratados.

 Mecanismo de acción: a diferencia de los antagonistas de los receptores

H2 de histamina, el sucralfato no afecta a la secreción gástrica de ácido. El
sucralfato actúa localmente, reaccionando con el ácido clorhídrico del
estómago para formar unas especie de pasta adherente que actúa como un
tampón. Posteriormente, esta pasta formada se adhiere electrostáticamente
a las proteínas de la lesión unos complejos estables de aluminio y fibrinógeno
que forman una barrera protectora impidiendo el ataque de agentes
ulcerogénicos como el ácido clorhídrico o la pepsina. El sucralfato se une
preferentemente a las lesiones de la mucosa digestiva, siendo mínima su
unión a la mucosa normal. Adicionalmente, el fármaco impide la retrodifusión
de los iones hidrógeno y absorbe la pepsina y los ácidos biliares, al mismo
tiempo que estimula la producción de agentes gastroprotectores como la
prostaglandina E2 y el mucus gástrico.

 Farmacocinética: el sucralfato se administra por vía oral. Después de una

dosis, solo se absorbe una mínima cantidad del fármaco (3-5%). El sucralfato
actúa localmente, siendo la duración de su acción dependiente de la
extensión de la lesión sobre la que se fija. En la mayor parte de los casos,
esta duración es superior a las 6 horas. En los animales de laboratorio, más
del 90% de la dosis administrada se excreta en las heces.

Se desconoce si el sucralfato atraviesa la barrera placentaria y si se

distribuye en la leche materna.

 Contraindicaciones. El sucralfato contiene aproximadamente 207 mg de

aluminio por gramo, absorbiéndose pequeñas cantidades de este metal
después de su administración oral. La cantidad de aluminio absorbida puede
aumentar si se administran al mismo tiempo antiácidos que lo contengan. En
los pacientes normales, el aluminio es eliminado sin problemas por vía renal,
pero en los pacientes con insuficiencia renal importante o bajo diálisis puede
producirse una intoxicación caracterizada por osteodistrofia, osteomalacia o
encefalopatía. Por este motivo, el sucralfato debe ser administrado con
precaución en los pacientes renales.
El sucralfato se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo.
Los estudios en animales no han mostrado potencial alguno de toxicidad fetal
y los estudios epidemiológicos sugieren que no existe ninguna asociación
entre el sucralfato y riesgo durante el embarazo. El American College of
Gastroenterology (Sociedad Americana de Gastroenterologia) considera el
sucralfato aceptable durante el embarazo en las mujeres con la función renal
normal.

Como el sucralfato se absorbe en muy pequeña cantidad, su excreción en la

leche es minina. El American College of Gastroenterology considera la
administración de este fármaco aceptable durante la lactancia