Ambiguous genitalia pada bayi baru lahir

Rudy-Susanto
Bagian IKA FK Undip / RS Dr. Kariadi Semarang

PENDAHULUAN
Kelahiran bayi dengan genitalia meragukan merupakan kegawatan sosial dan tantangan
bagi dokter/dokter anak yang menangani, terutama dalam diagnosis dan pengelolaannya.
Diagnosis harus ditegakkan secepat mungkin, sehingga segera dapat dibuat rencana
pengelolaan yang tepat untuk meminimalkan komplikasi medis, psikologis dan sosial.
Pada kasus ini yang penting, dokter harus segera memeriksa dan memperlihatkan
kelainan genital yang dijumpai dihadapan orang tuanya, untuk diberikan penjelasan. Bila
memungkinkan orang tua dianjurkan untuk tidak memberi nama atau mencatatkan
kelahiran anaknya sampai jenis kelamin ditetapkan.
Untuk mencapai hasil yang diharapkan, paling sedikit harus dikelola oleh tim yang terdiri
dari ahli endokrin anak, ahli bedah urologi anak, ahli genetik dan ahli psikiatri anak, yang
bekerja sama dengan keluarga agar dapat mencapai dua tujuan utama, yaitu: menetapkan
diagnosis yang tepat dan dengan asupan dari orang tua, menentukan jenis kelamin
berdasarkan pada diagnosis dan anatomi bayi.
Untuk menetapkan jenis kelamin, tiap kasus memerlukan pertimbangan tersendiri
berdasarkan pemeriksaan fisik, laboratorium, dan pertimbangan orang tua. Sebagian
besar kasus, diperlukan rujukan ke fasilitas perawatan tersier untuk memperoleh evaluasi
yang optimal.

DEFINISI
Genitalia meragukan adalah kelainan yang menyebabkan jenis kelamin tidak sesuai
dengan klasifikasi tradisional laki-laki atau perempuan.
Dicurigai ambiguous genitalia, apabila alat kelamin kecil, disebut penis terlalu kecil
sedangkan klitoris terlalu besar; atau bilamana skrotum melipat pada garis tengah
sehingga tampak seperti labium mayor yang tidak normal dan gonad tidak teraba. Namun
harus diketahui bahwa tidak semua ambiguous genitalia pada bayi baru lahir
mengakibatkan tampilan genital yang meragukan, misalnya hipospadi, genitalia jelas
mengalami malformasi walaupun jenis kelamin tidak diragukan lagi adalah laki-laki.

PATOFISIOLOGI
Untuk mengetahui patofisiologi ambiguous genitalia, harus memahami diferensiasi
seksual normal dan abnormal yang merupakan pengertian dasar pada kelainan ini.

Embriologi diferensiasi seksual

Penentuan fenotip seks dimulai dari seks genetik yang kemudian diikuti oleh kaskade:
kromosom seks menentukan seks gonad, akhirnya menentukan fenotip seks. Tipe gonad
menentukan diferensiasi / regresi duktus internal (mülleri dan wolfii). Identitas gender
tidak hanya ditentukan oleh fenotip individu, tetapi juga oleh perkembangan otak prenatal
dan postnatal.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 1

18 – 19 Pebruari 2006
Diferensiasi Gonad
Dalam bulan kedua kehidupan fetus, gonad indeferen dipandu menjadi testes oleh
informasi genetik yang ada pada lengan pendek kromosom Y disebut Testes Determining
Faktor (TDF), merupakan rangkaian 35-kbp dalam subband 11.3, area ini disebut daerah
penentu seks pada kromosom Y (SRY). Bilamana daerah ini tidak ada atau berubah,
maka gonad indeferen menjadi ovarium. Gen lain yang penting dalam perkembangan
testes antara lain DAX 1 pada kromosom X, SF1 pada 9q33, WT1 pada 11p13, SOX9
pada 17q24-q25, dan AMH pada 19q13.3. (lihat gambar 1 dan tabel 1)

Gambar 1.
Kaskade normal terjadinya ovarium dan testes serta perkembangan duktus internal dan
genitalia eksterna.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 2

18 – 19 Pebruari 2006
Tabel 1.
Lokasi gen pada kromosom

Kromosom Lokus Gen

Kromosom Y P11.3 SRY
Kromosom X p21-p22 DAX-1
Kromosom 9 q33 SF-1
Kromosom 11 p13 WT-1
Kromosom 17 q24-q25 SOX-9
Kromosom 19 P13.3 AMH

Diferensiasi duktus internal

Perkembangan duktus internal akibat efek parakrin gonad ipsilateral. Penelitian klasik
Jost pada tahun 1942 dengan kelinci menjelaskan dengan sangat baik peran gonad dalam
mengendalikan perkembangan duktus internal dan fenotip genitalia eksterna (lihat
gambar 2). Bila ada jaringan testes, maka ada dua substansi produk untuk perkembangan
duktus internal laki-laki dan fenotip laki-laki, yaitu testosteron dan substansi penghambat
mülleri (MIS) atau hormon anti-mülleri (AMH).

A C
B
Gambar 2:
Teori Jost, pada bayi kelinci normal 46, XX menjadi perempuan, sedangkan 46,
XY menjadi laki-laki. (A) Bila dilakukan kastrasi, baik pada 46, XX maupun 46,
XY maka duktus mülleri akan berkembang, duktus wolfii regresi. (B) Bila
dilakukan kastrasi dan implantasi testes pada satu sisi, maka pada sisi tersebut
duktus wolfii berkembang, duktus mülleri regresi, pada sisi kontra lateral duktus
mülleri berkembang sedang duktus wolfii regresi. (C) Bila impantasi hanya
testosteron saja pada satu sisi, maka pada sisi ipsilateral duktus mülleri dan wolfii
berkembang, pada sisi kontralateral duktus mülleri berkembang duktus mülleri
berkembang tidak sempurna.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 3

18 – 19 Pebruari 2006
Testosteron diproduksi sel Leydig testes, merangsang duktus wolfii menjadi epididimis,
vas deferens dan vesikula seminalis. Struktur wolfii terletak paling dekat dengan sumber
testosteron, duktus wolfii tidak berkembang seperti yang diharapkan bila testes atau
gonad disgenetik sehingga tidak memproduksi testosteron. Kadar testosteron lokal yang
tinggi penting untuk diferensiasi duktus wolfii namun pada fetus perempuan androgen ibu
saja yang tinggi tidak dapat menyebabkan diferensiasi duktus internal laki-laki, hal ini
juga tidak terjadi pada bayi perempuan dengan congenital andrenal hyperplasia (CAH).
MIS diproduksi oleh sel Sertoli testes, penting untuk perkembangan duktus internal laki-
laki normal, merupakan suatu protein dengan berat molekul 15.000, yang disekresi mulai
minggu ke delapan. Peran utamanya adalah represi perkembangan pasif duktus mülleri
(tuba falopii, uterus, vagina atas). Testosteron dan estrogen tidak mempengaruhi peran
MIS.

Gambar 3.
Diferensiasi gonad serta peran MIS dan testosteron pada perkembangan duktus internal.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 4

18 – 19 Pebruari 2006
Gambar 4.
Diferensiasi duktus internal pada laki-laki dan perempuan.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 5

18 – 19 Pebruari 2006
Diferensiasi genitalia eksterna
Genitalia eksterna kedua jenis kelamin masih identik sampai 7 minggu pertama masa
gestasi. Tanpa hormon androgen (testosteron dan dihidrotestosteron-DHT), genitalia
eksterna secara fenotip perempuan. Bila ada gonad laki-laki, diferensiasi terjadi secara
aktif setelah minggu ke 8 menjadi fenotip laki-laki. Diferensiasi ini dipengaruhi oleh
testosteron, yang berubah menjadi DHT karena pengaruh enzim 5-alfa reduktase dalam
sitoplasma sel genitalia eksterna dan sinus urogenital. DHT berikatan dengan reseptor
androgen dalam sitoplasma kemudian di transport ke nukleus, menyebabkan translasi dan
transkripsi material genetik, akhirnya menyebabkan perkembangan genitalia eksterna
laki-laki normal, bagian primordial membentuk skrotum, dari pembengkakan genital
membentuk batang penis, dari lipatan tuberkel membentuk glans penis, dari sinus
urogenitalis menjadi prostat. Maskulinisasi tidak sempurna bila testosteron gagal berubah
menjadi DHT atau DHT gagal bekerja dalam sitoplasma atau nukleus sel genitalia
eksterna dan sinus urogenital. Kadar testosteron tetap tinggi sampai minggu ke-14.
Setelah minggu ke-14, kadar testosteron fetus menetap pada kadar yang lebih rendah dan
dipertahankan oleh stimulasi human chorionic gonadotropin (hCG) maternal daripada
oleh LH. Kemudian pada fase gestasi selanjutnya testosteron bertanggung jawab terhadap
pertumbuhan falus yang responsif terhadap testosteron dan DHT.

BAYI MANA YANG MEMERLUKAN PEMERIKSAAN ?

Bayi yang jelas mempunyai genitalia meragukan pada saat lahir, jelas memerlukan
pemeriksaan lebih lanjut untuk penentuan jenis kelaminnya. Namun sebagian besar kasus
tampilan genitalia kadang menyesatkan, misalnya, bayi kriptorkidisme bilateral mungkin
dianggap sebagai anak laki-laki karena ada struktur penis yang tampak normal, tetapi
bayi ini mungkin perempuan yang menderita CAH akibat virilisasi berat. Demikian juga,
bayi yang tampaknya perempuan hanya sedikit hipertrofi pada klitoris mungkin genetik
laki-laki dengan insensitivitas androgen berat yang akhirnya memerlukan pengangkatan
testes untuk menghindari degenerasi maligna. Oleh karena itu perlu kriteria klinis yang
didefinisikan dengan baik. Sampai batas tertentu kriteria ini mutlak sehingga hipospadia
derajat paling ringan dapat diangap sebagai maskulinisasi tidak sempurna, insidens
kelainan ini meningkat sesuai dengan beratnya hipospadi atau hanya satu gonad yang
turun. Temuan pada pemeriksaan genital yang memerlukan pemeriksaan lebih lanjut
dapat dilihat pada tabel 2. Perhatikan bahwa tiga dari temuan ini terlihat pada bayi yang
pada awalnya dianggap sebagai laki-laki, sedangkan tiga lainnya pada bayi yang tampak
perempuan. Hanya sebagian kecil pasien interseks mempunyai genitalia yang jelas
meragukan. Dengan pedoman pemeriksaan ini memungkinkan sebagian besar bayi baru
lahir dengan interseks dapat diketahui dengan segera setelah lahir. Tetapi pada yang
mempunyai gangguan interseks lain, mungkin tidak dapat didiagnosis sampai masa anak
atau remaja sampai suatu saat ditemukan virilisasi, pubarke atau telarke dini, atau
amenore primer. Sehingga bila mendapatkan bayi dengan jenis kelamin meragukan harus
dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti, disamping pemeriksaan
penunjang yang lain.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 6

18 – 19 Pebruari 2006
Gambar 5.
Perkembangan genitalia eksterna pada laki-laki dan perempuan.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 7

18 – 19 Pebruari 2006
Tabel 2.
Pemeriksaan fisik pada bayi baru lahir yang kemungkinan ambiguous genitalia

Tampak sebagai laki-laki

• Testes tidak teraba pada bayi aterm
• Hipospadi disertai kantung skrotum terbelah
• Kriptorkidisme dengan hipospadi
Meragukan
• Ambiguous genitalia
Tampak sebagai perempuan
• Hipertropi klitoris dalam berbagai derajat
• Vulva dangkal hanya dengan satu lubang
• Hernia inguinalis yang berisi gonad

ANAMNESIS DAN PEMERIKSAAN FISIK

Anamnesis harus meliputi semua gangguan endokrin pada ibu selama kehamilan, derajat
maturitas / prematuritas umur kehamilan, ibu mengkonsumsi hormon dari luar, juga cara
yang digunakan untuk membantu reproduksi dan atau kontrasepsi yang digunakan selama
kehamilan. Riwayat keluarga digunakan untuk menskrining beberapa kelainan urologi,
kematian neonatal yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya, anomali organ genital,
pubertas dini, amenorrhea, infertilitas pada keluarga dekat atau keterkaitan keluarga.
Virilisasi atau tampilan cushingoid pada ibunya bila ada, harus dicatat. Kelainan yang
tampak pada saat USG prenatal atau ketidak sesuaian kariotipe fetus dengan genitalia
pada saat USG (lihat tabel 3).
Pemeriksaan fisik dimulai dari mencari kemungkinan adanya sindrom / malformasi
tertentu. Secara umum harus dilihat adanya dismorfik, bila ada maka merupakan petunjuk
manifestasi suatu sindrom, juga leher pendek dan lebar, puting susu berjarak jauh, dll.
Genitalia eksterna diperiksa secara teliti untuk menentukan derajat virilisasi. Ukuran
penis diukur panjang penis teregang dan diameternya, ada tidaknya korda penis, lemak
prepubis yang berlebihan seringkali menutupi ukuran penis yang sesungguhnya. Pada
bayi baru lahir cukup bulan, panjang penis teregang harus berukuran sekurang-kurangnya
2 cm. Harus dinilai sampai sejauh mana sinus urogenital telah menutup, dengan
mengidentifikasi posisi meatus uretra eksterna, yang kadang-kadang perlu menunggu
sampai bayi buang air kecil. Dicatat lipatan labioskrotal dalam keadaan penuh, simetri
atau tidak dan kerutannya. Apabila lipatan labioskrotal asimetris, maka gonad seringkali
dapat dipalpasi pada sisi yang lebih banyak mengalami virilisasi dan sering didapatkan
hernia inguinal. Harus dilakukan palpasi gonad pada masing-masing sisi dengan jari
tangan pemeriksa mengurut disepanjang garis kanalis inguinalis kearah labium atau
skrotum sedangkan tangan yang lain memegang sesuatu yang mungkin gonad bila ada.
Manuver ini memerlukan tangan yang hangat dan kesabaran yang cukup.
Untuk diagnosis banding dan persiapan pengobatan, yang sangat penting adalah temuan
pada pemeriksaan fisik teraba satu atau dua gonad. Bila tidak teraba gonad, semua
kategori ini mungkin terjadi (pseudohermaphrodit perempuan, pseudohermaphrodit laki-
laki, disgenesis gonad, hermaphrodit murni). Dari keempat kemungkinan tersebut, yang
paling sering adalah pseudohermaphrodit perempuan, diikuti oleh disgenesis gonad
campuran. Bila gonad teraba maka kemungkinan besar adalah testes atau yang jarang

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 8

18 – 19 Pebruari 2006
adalah ovotestes, karena ovarium dan streak gonad tidak turun. Bilamana satu gonad
teraba, maka dapat disingkirkan pseudohermaphrodit perempuan dan disgenesis gonad
murni, namun masih mungkin disgenesis gonad campuran, hermaphrodit murni, dan
pseudohermaphrodit laki-laki. Bila kedua gonad teraba, mungkin pseudohermaphrodit
laki-laki dan sangat jarang, hermaphrodit murni. Pasien harus di periksa di ruang yang
hangat, terlentang posisi “frog leg” dengan kedua kaki bebas. Bila gonad teraba, yang
sangat penting adalah memeriksa ukuran, lokasi dan teksture kedua gonad. Pada
kriptorkidisme testes mungkin didapatkan pada kanalis inguinalis, kantung inguinal
superfisial, dibagian atas skrotum, atau pada keadaan yang sangat jarang didaerah
femoral, perineal, atau region skrotal kontralateral. Yang juga harus dicatat adalah
perkembangan dan pigmentasi lekukan labioskrotal dan kelainan bawaan lain. Kelainan
ukuran penis harus didokumentasikan dengan ukuran lebar dan panjang penis teregang.
Harus dideskripsikan posisi meatus uretra eksterna dan ada tidaknya korda dan bila ada
jumlah orifisium. Yang sangat penting adalah dicari adanya uterus pada pemeriksaan
fisik, yang dapat teraba dengan jari pada pemeriksaan colok dubur.
Bila pada tahap ini sudah ditegakkan diagnosis definitif hanya bardasarkan pada temuan
fisik saja, maka ini merupakan tindakan yang tidak bijaksana, karena tampilan genitalia
eksterna dapat sangat bervariasi, bahkan pada pasien yang mempunyai keadaan yang
sama. Hanya ada satu kesimpulan yang dapat dibuat dengan pasti yaitu, jika satu gonad
dapat dipalpasi maka diagnosisnya bukan bayi perempuan yang menderita CAH, karena
pada CAH ovarium normal dan terletak di rongga abdomen.
Ada beberapa petunjuk yang dapat digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis,
misalnya, adanya penis yang berkembang baik menunjukkan bahwa testosteron dalam
sirkulasi kadarnya cukup bermakna in utero, sedangkan skrotum asimetri menunjukkan
adanya sekresi testosteron oleh gonad pada sisi yang berkembang lebih baik. Temuan lain
adalah pigmentasi kulit berwarna gelap, berkaitan dengan hormon adrenokortikotropik di
sirkulasi dalam konsentrasi tinggi, yang menunjukkan CAH atau virilisasi pada ibu akibat
defisiensi aromatase plasenta atau tumor endokrin maternal.
Jadi, Setiap pasien dengan kedua testes tidak teraba atau teraba hanya satu dan hipospadi,
walaupun genitalia tidak tampak ambiguous harus dianggap sebagai kelainan interseks
sampai hasil pemeriksaan menunjukkan yang sebaliknya.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM DAN PENCITRAAN

Karena CAH merupakan penyebab paling sering ambiguous genitalia pada bayi baru
lahir, maka skrining biokimia untuk penyakit ini harus dilakukan pada bayi yang
mengalami maskulinisasi simetris dengan gonad tidak teraba. Walaupun kadar 17-
hidroksiprogesteron dan androstenedion sangat tinggi pada defisiensi 21-hidroksilase
klasik, direkomendasikan panel pemeriksaan yang lebih luas, sehingga CAH bentuk yang
jarangpun dapat diketahui. Kadar elektrolit serum harus diperiksa dengan segera dan
dipantau dengan cermat sampai diagnosis ditegakkan dan dibuat rencana pengelolaan.
Analisis kromosom harus dilakukan pada pemeriksaan awal, umumnya hasil dapat
diperoleh dalam waktu 72 jam dengan teknik standar atau yang lebih cepat dengan
menggunakan pemeriksaan hibridisasi fluoresen in situ. Apabila telah dapat ditetapkan
diagnosis CAH, maka tes diagnostik lebih lanjut tidak diperlukan.
Jika satu atau kedua gonad teraba atau skrining CAH hasilnya negatif, maka perlu
dilakukan pemeriksaan lebih lanjut, termasuk USG pelvis untuk mencari korpus uteri dan

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 9

18 – 19 Pebruari 2006
genitogram untuk mengidentifikasi adanya vagina, kanalis uteri, tuba falopii, atau vasa
deferentia. Panel biokimia diperlukan untuk mengidentifikasi adanya hambatan
biosintesis testosteron, berkurangnya aktivitas 5-alpha reduktase, atau insensitivitas
androgen. USG, merupakan pemeriksaan yang harus dilakukan pertama kali karena
noninvasive, cepat dan murah. Walaupun akurasinya hanya 50% untuk mendeteksi testes
intra abdominal, Pemeriksaan USG dapat mendeteksi gonad pada regio inguinal dan
dapat memperkirakan anatomi mülleri. Walaupun lebih mahal, pemeriksaan CT scan dan
MRI dapat juga dilakukan untuk menggambarkan anatomis. Pemeriksaan genitogram
harus dilakukan untuk melihat adanya sinus urogenitalis, termasuk masuknya urethra ke
vagina dan adanya bentuk serviks.
Bayi dengan testes intra abdominal atau tidak teraba, mungkin didapatkan pada “true
hermaphrodit”, “mixed gonadal dysgenesis”, atau “male pseudohermaphrodit” sehingga
harus dipertimbangkan untuk dilakukan eksplorasi laparoskopi dengan biopsi dalam
gonad secara longitudinal untuk pemeriksaan histologis, untuk menentukan adanya
ovotestes, “streak gonad”, atau testes disgenesis, sehingga dapat untuk konfirmasi
diagnosis.
Pengambilan gonad atau organ reproduktif dilakukan bilamana sudah ada hasil patologi
anatomi yang pasti, diagnosis pasti, dan diskusi anatara keluarga dan semua konsultan,
serta telah ditetapkan gendernya.
Bilamana hasil pemeriksaan ini tidak dapat menentukan diagnosis definitif, maka untuk
penetapan jenis kelamin diperlukan pertimbangan yang akan berpengaruh terhadap masa
depan anak. Pemeriksaan yang lebih mendalam dapat dilakukan di senter yang
mengkhususkan dalam diagnosis dan penatalaksanaan penyakit ini.
Prosedur lain:
Laparotomi eksplorasi/biopsi gonad: Eksplorasi terbuka dapat mengidentifikasi duktus
internal secara anatomi dan biopsi jaringan gonad untuk pemeriksaan histologi.
Pemeriksaan histologi: Histologi gonad, setelah biopsi gonad, dapat mengidentifikasi
jaringan ovarium, jaringan testis, ovotestis atau lapisan gonad.

DIAGNOSIS
Pada bayi baru lahir, kromosom seks telah ditetapkan sejak saat fertilisasi, kemudian
gonad yang belum berdiferensiasi berkembang menjadi testes atau ovarium. Fenotip jenis
kelamin bayi merupakan hasil diferensiasi duktus internal dan genitalia eksterna dibawah
pengaruh hormon dan faktor transkripsi. Bila terjadi kelainan diantara proses tersebut
akan mengakibatkan ambiguous genitalia atau interseks (lihat gambar 1). Pada bayi baru
lahir, harus segera dilakukan pemeriksaan kariotipe, gonad teraba atau tidak, kemudian
lakukan pemeriksaan laboratorium. Bila gonad teraba langsung lakukan pemeriksaan
sesuai alur pada gambar 6. Bila gonad tidak teraba, lakukan pemeriksaan laboratorim
termasuk elektrolit serum, 17-OH progesteron, testosteron, LH, dan follicle-stimulating
hormone (FSH). Bila kadar 17-OH progesteron meningkat, diagnosisnya adalah CAH.
Pemeriksaan kadar 11- deoxycortisol dan deoxycorticosterone dapat membantu
membedakan antara defisiensi 21-hydroxylase dan 11-b-hydroxylase. Bila kadarnya
meningkat, maka diagosisnya adalah defisiensi 11b-hydroxylase, sedangkan bila
kadarnya rendah maka diagnosisnya defisiensi 21-hydroxylase. Bila kadar 17-OH
progesterone normal, tentukan rasio testosteron terhadap DHT sebelum dan sesudah
stimulasi dengan hCG, untuk membantu menjelaskan penyebab “male

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 10

18 – 19 Pebruari 2006
pseudohermaphrodit”nya. Bilamana respon terhadap hCG tidak ada disertai dengan
meningkatnya kadar LH dan FSH maka ini sesuai dengan anorkia. Harus diingat, bahwa
pada 60 - 90 hari pertama kehidupan, kadar normal gonadotropin tinggi, diikuti dengan
kadar testosteron dan prekursornya. Dalam periode spesifik ini, stimulasi hCG untuk
melihat kadar androgen dapat ditunda dulu.
Sampai sekarang, ada 4 kategori utama interseks, yaitu: (1). ”female
pseudohermaphrodit”; (2). disgenesis gonad, (3). ”true hermaphrodit” murni atau
campuran; dan (4). ”male pseudohermaphrodit”.

Tabel 3.
Garis besar anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan laboratorium dan pencitraan pada
ambiguous genitalia

Anamnesis

• Riwayat kehamilan
• Riwayat keluarga
• Kelainan pada USG prenatal

Pemeriksaan fisik

• Abdomen dan pelvis

• Genitalia
• Rektum

Pemeriksaan laboratorium

• Analisa kromosom
• Elektrolit serum
• Serum 17-hydroxyprogesterone (N= 82-400 ng/dL pada bayi 1- 5 hari)
• 17-ketosteroid urin (N= <1 mg/24 jam)

Pencitraan

• USG abdomen dan pelvis

• Genitogram

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 11

18 – 19 Pebruari 2006
 Kasus Analisa
interseks kromosom

Perabaan
Gonad
Teraba Tidak
Teraba

Skrining
CAH

Negatif Positif

Profil biokimia
USG USG
Scanning urogenital Scanning urogenital
Genitogram Genitogram
Biopsi

Gambar 6.
Skema alur untuk mengarahkan diagnosis pada ambiguous genitalia.

”Female pseudohermaphrodit”
Merupakan kelainan interseks yang paling banyak, kariotip 46,XX, ovarium dan derivat
mülleri normal. Ambiguitas genital terbatas pada virilisasi genitalia eksterna akibat
paparan androgen in utero.
Penyebab terbanyak adalah CAH, merupakan kelompok kelainan ”autosomal recessive”
yang menyebabkan defisiensi satu dari lima gen yang dibutuhkan untuk sintesis kortisol
(lihat gambar 7). Gen dan ensim tersebut adalah: CYP21 (P450c21), 21-hydroxylase;
CYP11 (P450c11), 11bhydroxylase, 18-hydroxylase, dan 18-oxidase; CYP 17
(P450c17), 17a-hydroxylase dan 17,20-lyase; 3b2HSD, 3b-hydroxysteroid
dehydrogenase; dan StAR, yang merupakan ensim pembelah rantai samping. Defek
biokimia ini ditandai dengan gagalnya sekresi kortisol, hanya defisiensi CYP21 dan
CYP11 yang menonjol sebagai penyebab virilisasi, defisiensi 3b2HSD dapat juga sedikit
menyebabkan virilisasi. Pada janin perempuan terjadi maskulinisasi karena androgen
adrenal dan prekursornya yang diproduksi berlebihan, janin laki-laki yang terkena tidak
terjadi kelainan genitalia. Sebaliknya, pada defisiensi 3b2HSD, CYP17, dan StAR terjadi
blok pada sintesis kortisol dan produksi steroid gonad, maka janin laki-laki yang terkena

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 12

18 – 19 Pebruari 2006
terjadi ”male pseudohermaphrodit” dalam berbagai derajat, sedangkan janin perempuan
genitalia eksterna normal.
Penyebab CAH terbanyak adalah tidak aktifnya ensim CYP21, yang digunakan untuk
konversi 17-OH progesteron menjadi 11-deoxycortisol, yang merupakan prekursor
kortisol dan konversi progesteron menjadi deoxycorticosteron (DOC), yang merupakan
prekursor aldosteron. Spektrum tingkat kelainan fenotipnya bervariasi dari klitoromegali
ringan sampai berat. Defisiesi 21-hydroxylase klasik dapat menyebabkan dua bentuk
CAH: tipe ”salt-wasting” berat, dengan defek pada biosintesis aldosteron dan tipe
”simple virilizing” dengan sintesis aldosteron normal. Bentuk nonklasik dapat
asimptomatik atau berkaitan dengan tanda-tanda kelebihan androgen postnatal.
Ada dua tipe gen CYP11, yaitu: CYP11B1 dan CYP11B2. CYP11B1 mengkonversi 11-
deoxycortisol menjadi kortisol. CYP11B2 mengkonversi DOC menjadi kortikosteron,
kortikosteron menjadi 18-hydroxycorticosteron, dan 18-hydroxycorticosteron menjadi
aldosteron. Hipertensi, pada 2/3 kasus, akibat berlebihnya DOC, yang mengakibatkan
retensi air dan garam. Setelah lahir, bayi laki-laki dan perempuan yang tidak diobati akan
terjadi virilisasi serta pertumbuhan somatik progresif dan maturasi tulang yang cepat.
3b2HSD sebagai katalisator tiga reaksi: pregnenolon menjadi progesteron, 17-OH
pregnenolon menjadi 17-OH progesteron, dan dehydroepiandrosteron (DHEA) menjadi
androstenedion.
Defisiensi 3b2HSD total merusak sintesis aldosteron adrenal, kortisol, testosteron gonad,
dan estradiol. Bayi yang lahir dengan kelainan ini menunjukkan gejala CAH berat dengan
tanda-tanda defisiensi mineralokortikoid dan glukokortikoid pada minggu pertama
kehidupannya. Virilisasi terjadi karena konversi DHEA menjadi testosteron di plasenta
dan jaringan perifer fetus, yang bermanifestasi sebagai klitoromegali ringan sampai
sedang.
CYP17 juga mengkatalisasi tiga reaksi: pregnenolon menjadi 17-OH pregnenolon, 17-
OH pregnenolon menjadi DHEA, dan progesteron menjadi 17-OH progesteron. Secara
fenotip, bayi wanita yang terkena mempunyai genitalia eksterna dan interna normal,
tetapi didapatkan seksual infantil karena ovarium tidak dapat mensekresi estrogen pada
masa pubertas. Pada kelainan yang ringan, sekresi aldosteron mungkin normal dan tidak
ada hipertensi.
Lipoid adrenal hyperplasia, disebabkan karena defisiensi StAR, merupakan bentuk CAH
yang jarang terjadi dan merupakan defek genetik yang sangat berat pada steroidogenesis,
yang menyebabkan defisiensi glukokortikoid dan mineralokortikoid berat, karena
gagalnya transport kolesterol dari luar kedalam membran mitokondria, sehingga terjadi
blok konversi dari kolesterol menjadi pregnenolon. Bayi perempuan yang terkena,
menunjukkan genitalia interna dan eksternanya normal. Sebagian besar pasien meninggal
pada saat masih bayi; hanya kira-kira 33% yang hidup dengan pengobatan hormonal.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 13

18 – 19 Pebruari 2006
Gambar 7. Jalur biosintesis steroid pada kortek adrenal
Disini tampak jalur sintesis progesteron, mineralokortikoid (aldosteron), glukokortikoid
(kortisol) dan androgen (testosteron). Dalam kotak adalah ensim dan gen yang telah
dikodekan.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 14

18 – 19 Pebruari 2006
Tabel 4. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan normal dengan pasien CAH 46,XX

Perkembangan Perkembangan laki-

CAH 46,XX
perempuan normal laki normal
XX XX XY
ovarium berkembang Ovarium berkembang Testes berkembang
Androgen testes tidak ada tetapi
Androgen tidak
produksi androgen adrenal Androgen diproduksi
diproduksi
berlebihan
Duktus Wolffii
Duktus Wolffii regresi Duktus Wolffii regresi
berkembang
MIS tidak diproduksi MIS tidak diproduksi MIS diproduksi
Duktus Mülleri Duktus Mülleri
Duktus Mülleri berkembang
berkembang regresi
Genitalia eksterna Genitalia eksterna
Genitalia eksterna ambiguous
perempuan laki-laki
Feminisasi saat Feminisasi pada saat pubertas bila Maskulinisasi saat
pubertas diobati dengan kortisol pubertas

Disgenesis gonad
Disgenesis gonad campuran, merupakan penyebab interseks yang juga sering. Umumnya
disgenesis gonad akibat kelainan kromosom seks atau autosom, meliputi spektrum
anomali dari tidak adanya perkembangan gonad sama sekali sampai gagal gonad
manifestasi lambat. Sesuai dengan gagalnya perkembangan menjadi testes atau ovarium,
maka terjadi testes disgenetik atau hanya lapisan gonad saja (streak gonad).
Disgenesis gonad murni, pada anak dengan kariotip 46,X0 dengan ”streak gonad” lebih
sering disebut sindrom Turner (45,XX atau 45,XX/46,XX). Bentuk mosaik 45,XX/46,XX
terjadi pada lebih dari 75% pasien sindrom Turner. Bentuk yang jarang dari disgenesis
gonad murni adalah sindrom Swyer. Tampilan luar anak ini seperti anak perempuan,
mempunyai uterus serta tuba fallopii, namun kariotipnya 46,XY yang kromosom Y
biasanya tidak berfungsi sehingga terjadi gonad yang disgenesis intra abdomen.
Disgenesis gonad parsial berkaitan dengan kelainan perkembangan testes parsial,
termasuk disgenesis gonad campuran, ”male pseudohermaphrodit” disgenetik, dan
beberapa bentuk regresi testes atau ovarium. Disgenesis gonad campuran atau parsial
(45,XX/46,XY or 46,XY) menyebabkan streak gonad pada satu sisi dan sisi lain testes,
yang seringkali juga disgenesis. Pasien dengan kromosom Y mempunyai risiko tinggi
untuk terjadinya tumor pada ”streak gonade” atau disgenesis, dibandingkan populasi
umum. Gonadoblastoma, adalah suatu pertumbuhan jinak, merupakan tumor yang sering
dijumpai, 20% - 25% berrisiko transformasi ganas, sejalan dengan meningkatnya usia
menjadi dysgerminoma, sehingga dianjurkan mengangkat gonad. Pasien dengan kariotipe
45,XX/46,XY dengan biopsi testes normal testes dapat dipertahankan dan diturunkan

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 15

18 – 19 Pebruari 2006
atau ditarik kedalam skrotum. Anak ini harus dipantau testesnya dengan cermat setiap
bulan dengan pemeriksaan sendiri untuk mendeteksi terjadinya tumor.

Table 5. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan normal dengan pasien sindrom
Turner

Perkembangan Perkembangan laki-laki

Sindrom Turner
perempuan normal normal
XX XO XY
Ovarium berkembang gonadal streak Testes berkembang
Androgen tidak
Androgen tidak diproduksi Androgen diproduksi
diproduksi
Duktus Wolffii
Duktus Wolffii regresi Duktus Wolffii regresi
berkembang
MIS tidak diproduksi MIS tidak diproduksi MIS diproduksi
Duktus Mülleri
Duktus Mülleri berkembang Duktus Mülleri regresi
berkembang
Genitalia eksterna Genitalia eksterna laki-
Genitalia eksterna perempuan
perempuan laki
Feminisasi saat pubertas Maskulinisasi saat
Feminisasi saat pubertas
dengan terapi estrogen pubertas

Table 6. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan normal dengan pasien disgenesis
gonad sempurna

Perkembangan Perkembangan laki-laki

Disgenesis Gonad sempurna
perempuan normal normal
XX XY XY
ovarium berkembang Streak gonad Testes berkembang
androgen tidak
Androgen tidak diproduksi Androgen diproduksi
diproduksi
Duktus Wolffii
Duktus Wolffii regresi Duktus Wolffii regresi
berkembang
MIS tidak diproduksi MIS tidak diproduksi MIS diproduksi
Duktus Mülleri
Duktus Mülleri berkembang Duktus Mülleri regresi
berkembang
Genitalian eksterna Genitalia eksterna laki-
Genitalia eksterna perempuan
perempuan laki
Feminisasi saat pubertas Maskulinisasi saat
Feminisasi saat pubertas
dengan terapi estrogen pubertas

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 16

18 – 19 Pebruari 2006
Hermaprodit murni (True hermaphroditism)
Disini harus ditemukan jaringan ovarium dan testes, akibat dari kromosom seks
mosaicism, chimerism, atau translokasi kromosom Y. Kariotip yang paling banyak di
Amerika Serikat adalah 46,XX, walaupun pada 46,XY atau mosaicism atau chimerism
(46,XX/46,XY) dapat juga ditemukan. Mosaicism dapat terjadi karena kromosom
nondisjunction, sedang chimerism dapat sebagai akibat dari fertilisasi dobel (sperma X
dan Y) atau fusi dua telur yang sudah difertilisasi. Beberapa pasien dengan hermaprodit
murni 46,XX mempunyai gen SRY yang translokasi, dari kromosom Y ke kromosom X;
Namun sebagian besar pasien, gen tersebut tidak ditemukan. Keadaan yang jarang ini
dapat dikelompokkan menjadi tiga. Pasien dengan hermaprodit murni mempunyai satu
sisi testes dan sisi kontra lateralnya (biasanya sebelah kiri) ovarium. Pasien dengan
hermaprodit murni bilateral mempunyai ovotestes pada tiap sisinya. Pasien dengan
hermaprodit murni unilateral, merupakan kelompok yang paling sering didapatkan,
mempunyai ovotestes pada satu sisi dan sisi lainnya testes atau ovarium. Genitalia
eksterna ambiguous, dengan hipospadia, kriptorkidisme, dan fusi labioskrotal tidak
sempurna. Diferensiasi duktus genitalis pada pasien ini umumnya diikuti ipsilateral gonad
pada sisi tersebut, misalnya pada tuba fallopii dengan ovarium dan vas deferens dengan
testes.

Pseudohermaphrodit laki-laki
Merupakan kelainan heterogen dimana didapatkan testes, tetapi sistem duktus interna
atau genitalia eksterna maskulinisasinya tidak sempurna. Fenotip genitalia eksternanya
bervariasi dengan rentang dari perempuan lengkap sampai laki-laki kurang sempurna
karena adanya hipospadia saja atau kriptorkidisme. Pseudohermaphrodit laki-laki dapat
diklasifikasikan menjadi 8 kategori etiologi: (1) Gagalnya sel Leydig, (2) Defek pada
biosintesis testosteron, (3) sindrom “androgen insensitivity”, (4) Defisiensi 5a-reductase,
(5) Sindrom duktus mülleri persisten (PMDS), (6) Disgenesis testes, (7) Kegagalan testes
primer atau Sindrom testes hilang, dan (8) Akibat eksogen.

1. Kegagalan sel Leydig

Dalam keadaan normal, testosteron diproduksi oleh sel Leydig testes, kemudian
menginduksi diferensiasi duktus wolffii dan genitalia eksterna laki-laki. Pada
pseudohermaphrodit laki-laki, sel Leydig tidak memberi respon terhadap hormon “human
chorionic gonadotropin” (hCG) dan “luteinizing hormone” (LH). Fenotip pasien dapat
wanita normal sampai genitalia eksterna laki-laki yang hipoplastik.

2. Defek biosintesis testosteron

Seperti telah disebutkan pada bahasan pseudohermaphrodit perempuan, defek dapat
terjadi pada empat tahapan jaras biosintesis steroid dari kolesterol sampai testosteron, hal
ini juga dapat menyebabkan ambiguitas genital pada laki-laki. Defek ini meliputi bentuk

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 17

18 – 19 Pebruari 2006
CAH yang lebih jarang, yaitu: defisiensi 3b2HSD, defisiensi CYP17, defisiensi StAR,
dan defisiensi 17bHSD. Walaupun konversi DHEA menjadi testosteron menyebabkan
virilisasi pada perempuan, proses yang sama menyebabkan kurangnya maskulinisasi pada
laki-laki yang terkena. Pada bayi laki-laki terjadi ambiguitas genital dengan derajat yang
bervariasi, mulai dari hipospadi, kriptorkidisme, transposisi penoskrotal, dan tertutupnya
lubang vagina. Laki-laki dengan defisiensi CYP17 menunjukkan spektrum perkembangan
mulai dari fenotip perempuan normal sampai ambiguitas genitalia laki-laki dan hipospadi.
Derajat beratnya penurunan maskulinisasi pada bayi laki-laki berkorelasi dengan tingkat
beratnya blok pada hidroksilasi. Laki-laki yang terkena defisiensi StAR terjadi defisiensi
testosteron yang berat dan genitalia eksternanya tampak sebagai wanita dengan lubang
vagina tertutup. Pasien 46,XY tidak ada yang fungsi testesnya baik sampai saat pubertas.
Pasien laki-laki dengan defisiensi 17bHSD, genitalia eksternanya wanita, testes di
inguinal, duktus internal laki-laki, dan vaginanya buntu. Pada saat pubertas, pasien ini
terjadi kenaikan kadar gonadotropin, androstenedion, estron, dan testosteron.
Terlambatnya virilisasi dapat terjadi bila kadar testosteron mendekati kadar normal.

Tabel 7. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan normal dengan pasien defek
biosisntesis testosteron

Perkembangan Perkembangan laki-

Defek Biosintesis Testosteron
perempuan normal laki normal
XX XY XY
Ovarium berkembang Testes berkembang Testes berkembang
Androgen tidak Tidak ada androgen karena
Androgen diproduksi
diproduksi defisiensi ensim
Duktus Wolffii
Diktus Wolffii regresi Duktus Wolffii regresi
berkembang
MIS tidak diproduksi MIS diproduksi MIS diproduksi
Duktus Mülleri
Duktus Mülleri regresi Duktus Mülleri regresi
berkembang
Genitalia eksterna Genitalia eksterna
Genitalia eksterna perempuan
perempuan laki-laki
Feminisasi saat pubertas bila Maskulinisasi saat
Feminisasi saat pubertas
diberikan terapi estrogen pubertas

3. Sindroma insensitivitas androgen

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 18

18 – 19 Pebruari 2006
Spektrum luasnya sindrom insensitivitas androgen pada pasien 46,XY bervariasi dari
sindrom insentivitas androgen lengkap atau feminisasi testes, sampai sindrom
insensitivitas androgen parsial. Sindrom ini akibat mutasi domain “steroid-binding” pada
reseptor androgen, mengakibatkan reseptor tidak dapat mengikat androgen atau reseptor
dapat mengikat androgen tetapi tidak normal dan tidak berfungsi secara baik. Insiden 1
dari 20.000 kelahiran hidup laki-laki dengan pola menurun dari ibu, karena reseptor gen
androgen terletak pada kromosom X lengan panjang. Genitalia eksterna pada anak
dengan sindrom insensitivitas androgen lengkap menyerupai wanita normal, walaupun
kariotipnya XY, dan testes terletak didalam abdomen. Pada anamnesis, anak ini diasuh
sebagai perempuan. Pada sebagian besar anak tidak terdiagnosis sampai pubertas karena
anak tidak pernah menstruasi (amenorhoe primer). Kadang-kadang, ditemukan pada saat
operasi hernia inguinalis atau akhir-akhir ini pada beberapa negara dilakukan
pemeriksaan kariotip saat lahir, yang hasilnya tidak sesuai dengan genitalia eksterna bayi.

Tabel 8. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan normal dengan pasien AIS

Perkembangan Perkembangan laki-

Perkembangan AIS
perempuan normal laki normal
XX XY XY
Terbentuk ovarium Terbentuk testes Testes berkembang
Tidak ada produksi androgen diproduksi, tetapi tidak
Androgen diproduksi
androgen ada respon dari tubuh
Duktus Wolffii
Duktus Wolffii regresi Duktus Wolffii regresi
berkembang
Tidak ada produksi
Diproduksi MIS MIS diproduksi
MIS
Duktus Mülleri Duktus Mülleri
Duktus Mülleri tidak terbentuk
terbentuk regresi
Genitalia eksterna Genitalia eksterna
Genitalia eksterna perempuan
wanita laki-laki
Pada saat pubertas Pada saat pubertas feminin Maskulinisasi saat
feminin namun tidak menstruasi pubertas

4. Defisiensi 5a-Reductase

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 19

18 – 19 Pebruari 2006
Pertama kali dideskripsikan sebagai “pseudovaginal perineal scrotal hypospadia”.
Diturunkan secara “autosomal recessive”, defek pada konversi testosteron menjadi
dihydrotestosteron (DHT). Kariotip pasien 46,XY dan ambiguous genitalia eksterna,
tetapi testes berdiferensiasi normal dengan duktus interna laki-laki. Pada saat pubertas,
terjadi virilisasi yang bermakna, kadar testosteron meningkat ke kadar laki-laki dewasa
sedangkan kadar DHT, tetap rendah. Virilisasi dapat karena sedikit kenaikan kadar DHT
plasma dan efek kronik kadar testosteron dewasa pada reseptor androgen.

5. Sindrom duktus mülleri persisten (PMDS)

Hormon Anti mülleri, atau “müllerian inhibitory substance” (MIS), adalah hormon yang
disekresi oleh sel Sertoli pada tubuli seminiferous, mulai saat fetus sampai pubertas. MIS
terikat pada reseptor di mesensim sekitar duktus mülleri pada usia sebelum kehamilam
usia 8 minggu, menyebabkan apoptosis dan regresi duktus mülleri. Karena diagnosis
PMDS seringkali dibuat pada saat operasi hernia atau orchiopexy, maka sindrom ini
seringkali disebut sebagai hernia uteri inguinalis. PMDS dapat juga terjadi karena
gagalnya testes mensintesis atau mensekresi MIS karena mutasi gen AMH, atau defek
pada respon MIS karena mutasi gen pada reseptor AMH2. PMDS murupakan penyakit
yang diturunkan secara “sex-linked autosomal recessive”. Mutasi AMH sering dijumpai
di negara Mediterranean atau Arab dengan frekuensi yang tinggi pada pertalian
kekeluargaan. Sebagian besar mutasi familial ini adalah homozygot, dan pasien memiliki
kadar MIS yang rendah sampai tidak terdeteksi. Yang menyolok, mutasi reseptor AMH2
seringkali heterozygot dan lebih sering didapatkan di Perancis dan Eropa utara. Pasien ini
biasanya mempunyai kadar MIS normal tinggi atau meningkat.

Table 9. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan normal dengan pasien defisiensi 5
alfa reduktase

Perkembangan Perkembangan laki-

Defisiensi 5 -Reductase
perempuan normal laki normal
XX XY XY
Ovarium berkembang Testes berkembang Testes berkembang
Androgen tidak Testosteron diproduksi tetapi DHT
Androgen diproduksi
diproduksi tidak diproduksi
Duktus Wolffii Duktus Wolffii
Duktus Wolffii berkembang
regresi berkembang
MIS tidak diproduksi MIS diproduksi MIS diproduksi
Duktus Mülleri Duktus Mülleri
Duktus Mülleri regresi
berkembang regresi
Genitalia eksterna Genitalia eksterna
Genitalia externa ambiguous
perempuan laki-laki
testes kiri normal, maskulisasi
Feminisasi saat Maskulinisasi saat
parsial saat pubertas
pubertas pubertas
ATAU

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 20

18 – 19 Pebruari 2006
 Feminisasi saat pubertas bila testes
diangkat dan diberikan terapi
estrogen

6. Disgenesis Testes
Pasien disgenesis testes (pseudohermaprodit laki-laki) menunjukkan perkembangan
ambiguitas pada duktus genitalia interna, sinus urogenital, dan genitalia eksterna.
Disgenesis testes dapat terjadi akibat delesi atau mutasi beberapa gen yang terlibat dalam
kaskade pembentukan testes, antara lain SRY, DAX, WT1, dan SOX9. Gen SRY
merupakan gen “single exon” yang terletak pada lengan pendek kromosom Y. Mutasi gen
SRY biasanya mengakibatkan disgenesis gonad lengkap dan “XY sex reversal” atau
sindrom swyer. Lokus DSS (dosage sensitive sex reversal) telah di map pada regio Xp21
yang mengandung gen DAX1. Duplikasi lokus DSS dihubungkan dengan ”dysgenetic
male pseudohermaphroditism” dan anomali lain. Pasien laki-laki dengan sindrom Denys-
Drash ambiguous genitalia dengan disgenesis atau ”streak” gonad, nefropati progresif,
dan tumor Wilms’. Analisis pada pasien ini mengungkapkan bahwa terjadi mutasi
heterozygot pada gen supresor tumor Wilms’ (WT1) pada 11p13. Sindrom WAGR
(Wilms’ tumor, aniridia, genitourinary abnormalities, dan retardasi mental) juga
dihubungkan dengan perubahan pada WT1. Anomali genitourinaria terjadi juga pada
sindrom WAGR yang biasanya lebih ringan dibanding sindrom Denys-Drash. Gen SOX9
berhubungan dengan ”campomelic dysplasia”, seringkali merupakan malformasi skeletal
yang letal dengan ”dysgenetic male pseudohermaphroditism”. Pada laki-laki 46,XY yang
terkena, mempunyai fenotip yang bervariasi dari laki-laki normal sampai wanita normal
tergantung pada fungsi gonadnya.

7. Anorkia kongenital
Anorkia kongenital atau sindrom “hilangnya testes” meliputi spektrum anomali akibat
hilangnya fungsi testes. Akibat hilangnya testes sebelum usia kehamilan 8 minggu pada
pasien 46,XY menyebabkan genitalia eksterna dan interna perempuan, tetapi tidak
didapatkan gonad atau “streak gonad”. Bila hilangnya testes pada usia kehamilan 8
sampai 10 minggu menyebabkan “ambiguous genitalia” dan perkembangan duktus yang
bervariasi. Hilangnya fungsi testes sesudah periode kristis diferensiasi laki-laki pada
kehamilan 12 sampai 14 minggu kehamilan menyebabkan fenotip genitalia eksterna
normal dengan “anorchia internal”. Bentuk anorkia sporadik dan familial menetap. Kasus
familial, termasuk beberapa laporan pada kembar monozygotic, menyokong adanya gen
mutan yang belum teridentifikasi pada beberapa pasien dengan sindrom.

8. Penyebab eksogen
Gangguan eksogen pada perkembangan genitalia laki-laki normal antara lain ibu
mengkonsumsi progesteron atau estrogen atau pada lingkungan yang berbahaya. Pada
awal tahun 1942, Courrier dan Jost membuktikan bahwa efek anti androgen pada fetus
laki-laki yang diinduksi dengan progestagen sintetik. Kemudian, Silver dkk menunjukkan
meningkatnya insiden hypospadi pada saudara kandung laki-lakinya yang kehamilannya
dilakukan dengan fertilisasi in vitro. Mereka membuat hipotesis bahwa peningkatan
risiko mungkin sekunder karena ibu mengkonsumsi progesteron. Sharpe dan Skakkebaek

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 21

18 – 19 Pebruari 2006
mempostulasikan lain, bahwa peningkatan abnormalitas reproduksi pada laki-laki
berhubungan dengan paparan estrogen lingkungan.

Abnormalitas kromosom seks

Anomali kormosom seks merupakan kelompok lain pasien dengan interseks. Sindrom
Klinefelter (47,XXY) biasanya timbul selama masa adolesen, yang terlihat dengan
timbulnya ginekomastia, defisiensi androgen yang bervariasi, dan testes kecil dan atrofi
dengan hialinisasi pada tubulus seminiferous. Pasien ini didapatkan azoospermia dan
kadar gonadotropin meningkat. Laki-laki dengan 47,XXY mungkin terjadi melalui
nondisjunction pada kromosom seks pada saat pembelahan meiotic pertama atau kedua
pada salah satu orangtuanya atau lebih jarang melalui mitotic nondisjunction pada zygote
pada saat atau setelah fertilisasi. Kelainan ini umumnya terjadi pada orang tua dengan
kromosom seks normal. Bentuk yang sering terjadi adalah varian sindrom Klinefelter
bentuk mosaik 46,XY/47,XXY. Pasien tipe mosaik, umumnya fenotip bermanifestasi
lebih ringan dibandingkan dengan tipe klasik. Diferensiasi testes dan tidak adanya
perkembangan ovarium pada pasien ini menunjukkan bahwa kromosom Y satu saja
dengan ekspresi SRY, cukup untuk organogenesis testes dan diferensiasi seks laki-laki
walaupun ada banyak kromosom X, seperti yang dijumpai pada beberapa pasien
Klinefelter. Testes tersebut tidak sepenuhnya normal, karena biasanya kecil dan
azoospermik. Walaupun laporan yang ada hanya beberapa, namun pernah dilaporkan
pada orang tua Klinefelter yang fertil, mempunyai kromosom seks mosaik.

Table 10. Perbandingan anak laki-laki dan perempuan normal dengan pasien sindrom
Klinefelter

Perkembangan Perkembangan laki-

Sindrom Klinefelter
perempuan normal laki normal
XX XXY XY
Ovarium berkembang Testes kecil saat pubertas Testes berkembang
Androgen tidak
Produksi androgen menurun Androgen diproduksi
diproduksi
Duktus Wolffii
Duktus Wolffii regresi Duktus Wolffii berkembang
berkembang
MIS tidak diproduksi MIS diproduksi MIS diproduksi
Duktus Mülleri Duktus Mülleri
Duktus Mülleri regresi
berkembang regresi
Genitalia eksterna Genitalia eksterna laki-laki dengan Genitalia eksterna
perempuan penis kecil laki-laki
Feminisasi saat Maskulinisasi saatt puberty dengan Maskulinisasi saat
pubertas produksi androgen menurun pubertas

Pembalikan Seks (Sex reversal)

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 22

18 – 19 Pebruari 2006
Kategori dari 46,XX pembalikan seks, termasuk pasien laki-laki XX klasik dengan
tampilan fenotip normal, pasien laki-laki XX non klasik dengan beberapa derajat
ambiguitas, dan “XX true hermaphrodite”. Delapan puluh – 90 % laki-laki 46,XX akibat
dari anomali translokasi Y ke X yang melibatkan gen SRY pada saat meiosis. Secara
umum didapatkan sejumlah besar DNA kromosom Y, lebih banyak virilisasinya pada
fenotip. Walaupun pada 8 - 20% laki-laki XX tidak terdeteksi rangkaian Y-nya, termasuk
SRY, kira-kira 1 dari 20,000 fenotip laki-laki mempunyai kariotip 46,XX. Sebagian besar
dari pasien tersebut “ambiguous genitalia”, tetapi dilaporkan sebagai laki-laki XX klasik
tanpa adanya gen SRY. Fenomena ini kemungkinan karena adanya mutasi dari “wolffian
inhibitory factor” sehingga pada kasus tersebut terjadi virilisasi normal tanpa adanya gen
SRY.

PENGOBATAN
Pengobatan endokrin
Bila pasien menjadi laki-laki, maka tujuan pengobatan endokrin adalah
mendorong perkembangan maskulisasi dan menekan berkembangnya tanda-tanda
seks feminisasi (membesarkan ukuran penis, menyempurnakan distribusi rambut
dan masa tubuh) dengan memberikan testosteron.
Bila pasien menjadi perempuan, maka tujuan pengobatan adalah mendorong
secara simultan perkembangan karakteristik seksual kearah feminin dan menekan
perkembangan maskulin (perkembangan payudara dan menstruasi yang dapat
timbul pada beberapa induvidu setelah pengobatan estrogen).
Pada CAH diberikan glukokortikoid dan hormon untuk retensi garam.
Glukokortikoid dapat membantu pasien mempertahankan reaksi bila terjadi stres
fisik dan menekan perkembangan maskulinisasi pada pasien perempuan.
Pengobatan dengan hormon seks biasanya mulai diberikan pada saat pubertas dan
glukokortikoid dapat diberikan lebih awal bila dibutuhkan, biasanya dimulai pada
saat diagnosis ditegakkan. Bilamana pasien diberikan hormon seks laki-laki,
hormon seks perempuan atau glukokortikoid, maka pengobatan harus dilanjutkan
selama hidup. Misalnya, hormon seks laki-laki dibutuhkan pada saat dewasa
untuk mempertahankan karakteristik maskulin, hormon seks perempuan untuk
mencegah osteoporosis dan penyakit kardiovaskuler, dan glukokortikoid untuk
mencegah hipoglikemia dan penyakit-penyakit yang menyebabkan stres.

Pengobatan pembedahan
Tujuan pembedahan rekontruksi pada genitalia perempuan adalah agar
mempunyai genitalia eksterna feminin, sedapat mungkin seperti normal dan
mengkoreksi agar fungsi seksualnya normal. Tahap pertama adalah mengurangi
ukuran klitoris yang membesar dengan tetap mempertahankan persyarafan pada
klitoris, dan menempatkannya tidak terlihat seperti posisi pada wanita normal.
Tahap kedua menempatkan vagina keluar agar berada diluar badan didaerah
bawah klitoris.
Tahap pertama biasanya dilakukan pada awal kehidupan. Sedangkan tahap kedua
mungkin lebih berhasil bilamana dilakukan pada saat pasien siap memulai
kehidupan seksual.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 23

18 – 19 Pebruari 2006
 Pada laki-laki, tujuan pembedahan rekonstruksi adalah meluruskan penis dan
merubah letak uretra yang tidak berada ditempat normal ke ujung penis. Hal ini
dapat dilakukan dalam satu tahapan saja. Namun demikian, pada banyak kasus hal
ini harus dilakuan lebih dari satu tahapan, khususnya bilamana jumlah jaringan
kulit yang dapat digunakan terbatas, lekukan pada penis terlalu berat dan semua
keadaan keadaan tersebut bersamaan sehingga mempersulit teknik operasi.
Bilamana pengasuhan seks sudah jelas kearah laki-laki, maka dapat dilakukan
operasi rekonstruksi antara usia 6 bulan sampai 11 ½ tahun. Secara umum
sebaiknya operasi sudah selesai sebelum anak berusia dua tahun, jangan sampai
ditunda sampai usia pubertas.
Bilamana pengasuhan seks sudah jelas kearah perempuan, bilamana pembukaan
vagina mudah dilakukan dan klitoris tidak terlalu besar, maka rekonstruksi vagina
dapat dilakukan pada awal kehidupan tanpa koreksi klitoris. Bilamana maskulisasi
membuat klitoris sangat besar dan vagina tertutup (atau lokasi vagina sangat
tinggi dan sangat posterior), maka dianjurkan untuk menunda rekonstruksi vagina
sampai usia remaja. Namun hal ini masih merupakan perdebatan, beberapa ahli
menganjurkan agar rekonstruksi dilakukan seawal mungkin atau setidaknya
sebelum usia dua tahun, namun ahli yang lain menganjurkan ditunda sampai usia
pubertas agar kadar estrogennya tinggi sehingga vagina dapat ditarik kebawah
lebih mudah.

Pengobatan psikologis
Sebaiknya, semua pasien interseks dan anggota keluarganya harus
dipertimbangkan untuk diberikan konseling. Konseling dapat diberikan oleh ahli
endokrin anak, psikolog, ahli psikiatri, ahli agama (pastur, pendeta atau kiai),
konselor genetic atau orang lain dimana anggota keluarga lebih dapat berbicara
terbuka. Yang sangat penting adalah bahwa yang memberikan konseling harus
sangat familier dengan hal-hal yang berhubungan dengan diagnosis dan
pengelolaan interseks. Sebagai tambahan, sangat membantu bilamana konselor
mempunyai latar belakang terapi seks atau konseling seks.
Topik yang harus diberikan selama konseling adalah: pengetahuan tentang
keadaan anak dan pengobatannya, infertilitas, orientasi seks, fungsi seksual dan
konseling genetik. Bilamana pada suatu saat di sepanjang hidupnya, pasien dan
orangtuanya mempunyai masalah dengan topik tersebut, maka dianjurkan untuk
berkonsultasi.

Bahan bacaan
• Bose HS, Sugawara T, Strauss JF III, et al. The pathophysiology and genetics of
congenital lipoid 442 G. Urol Clin N Am. 2004. 31: 435–43
• Braun A, Kammerer S, Cleve A, et al. True hermaphroditism in a 46 XY
individual caused by a postzygotic somatic point mutation in the male gonadal
sex-determining locus (SRY): molecular genetics and histological findings in a
sporadic case. Am J Hum Genet.1993. 52: 578–85.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 24

18 – 19 Pebruari 2006
• Donohue PA, Parker K, Migeon CJ. Congenital adrenal hyperplasia. In: Scriver
CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular basis of
inherited disease. 7th edition. New York: McGraw-Hill. 1995: 2929–66.
• Gallagher MP, Oberfield SE. Disorders of sexual differentiation. In: Pescowitz
OH, Eugster EA. Editors. Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations
and Management. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, Baltimore, New
York, London, Buenos Aires, Hongkong, Sidney, Tokyo. 2004: 243-54
• Geller DH, Auchus RJ, Mendonca BB, et al. The genetic and functional basis of
isolated 17, 20-lyase deficiency. Nat Genet 1997. 17: 201–5.
• Hadjiathanasion CG, Brauner R, Lortat-Jacob S, et al. True hermaphroditism:
genetic variants and clinical management. J Pediatr 1994. 125: 738–43.
• Hook EB, Warburton D. The distribution of chromosome genotypes associated
with Turner’s syndrome: live birth prevalence rates and evidence for diminished
fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X
abnormalities or mosaicism. Hum Genet 1983. 64: 24–7.
• Hsu LYF. Phenotype/karyotype correlations of Y chromosome aneuploidy with
emphasis on structural aberrations in postnatally diagnosed cases. Am J Med
Genet 1994. 53:108–40.
• Hyun G, Kolon TF. A practical approach to intersex in the newborn period. Urol
Clin N Am. 2004. 31: 435 – 43
• Kolon TF, Lamb DJ. Gene transcription and translation. Contemp Urol 1998. 10
(11): 42–67.
• Kolon TF, Lamb DL. The molecular basis of intersex conditions. AUA Update
Series 2001. XX (14):106–12.
• Lee MM. Molecular genetic control of sex differentiation. In: Pescowitz OH,
Eugster EA. Editors. Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations and
Management. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, Baltimore, New
York, London, Buenos Aires, Hongkong, Sidney, Tokyo. 2004: 231-42
• Migeon CJ, Wisniewski AB, Brown TR, Rock JA, Meyer-Bahlburg HFL, Money
J, Berkovitz GD. 46,XY Intersex Individuals: Phenotypic and Etiologic
Classification, Knowledge of Condition, and Satisfaction With Knowledge in
Adulthood. Pediatrics. 110. 1 - 8
• Miller WL, Tyrell JB. The adrenal cortex. In: Felig P, Baxter JD, Frohmer LA,
editors. Endocrinology and metabolism. 3rd edition. New York: McGraw- Hill;
1995: 555–711.
• Miura K, Yasuda K, Yanase K, et al. Mutation of cytochrome P-45017a gene
(CYP17) in a Japanese patient previously reported as having glukokortikoid-
responsive hyperaldosteronism: with a review of Japanese patients with mutations
of CYP17. J Clin Endocrinol Metab 1996. 81: 3797–801.
• New MI. Congenital adrenal hyperplasia. In: De Groot L, editor. Endocrinology.
3rd edition. Philadelphia: WB Saunders; 1995: 1813–35.
• Rheaume E, Simard J, Morel Y, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to point
mutations in the type II 3b-hydroxysteroid dehydrogenase gene. Nat Genet 1992.
1: 239–45.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 25

18 – 19 Pebruari 2006
• Saenger P. New developments in congenital lipoid adrenal hyperplasia and
steroidogenic acute regulatory protein. Pediatr Clin North Am 1997. 44 (2): 397–
421.
• Simard J, Rheaume E, Mebarki F, et al. Molecular basis of human 3b-
hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Steroid Biochem Mol Biol. 1995. 53:
127–38.
• Speiser PW, White PC. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 2003.
349: 776 - 88.
• White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. Endocr Rev. 2000. 21: 245–91.
• Wiener JS, Marcelli M, Lamb DJ. Molecular determinants of sexual
differentiation. World J Urol. 1996. 14: 278–94.

Diajukan pada Pendidikan Berkelanjutan V. IDAI Cabang Kalimantan Selatan 26

18 – 19 Pebruari 2006