UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

SEMINARIO N°2 INMUNOLOGIA

INTEGRANTES

 Aguilar León Lesly Isabel

 Atoche Otoya Diego Aldair
 Chang Alban Angie Susliamy
 Cornejo Chavez Nora Elizabetha
 Gonzales Gallardo Gianella Lucia
 Masgo Agurto Nadia Alexandra
 Poicon Martinez Benys Gabriela
 Serquen Portero Karen Isabel
 Vasconcelos Chaves Maria Alaiza

DOCENTE

 Silupu Garcia Carmen

 Chavez Mezones Jorge

PIURA-PERÚ-2018
 INTRODUCCION

En la respuesta inmune participan células y moléculas distribuidas por todo el

organismo, tanto en la circulación como en los diversos tejidos del organismo.
Sin embargo, grupos de células inmunocompetentes conforman tejidos
especializados del sistema inmune, los que a su vez se integran como órganos
linfoides. Los órganos linfoides se dividen funcionalmente en dos tipos:
Primarios o centrales. Son aquéllos en los que los linfocitos se originan y
maduran, a través del mecanismo de linfopoyesis (diariamente se generan
aproximadamente 109 linfocitos) y/o la adquisición de las características que los
capacitan a responder ante un antígeno extraño. En este sitio las células que
actúan contra estructuras moleculares propias son eliminadas y sobreviven
únicamente las que no lo hacen (tolerancia central).
Secundarios o periféricos. Son estructuras especializadas en la recolección de
antígenos de distintos compartimentos anatómicos. En ellos se lleva a cabo la
activación de los linfocitos maduros, a través de la «presentación» o el contacto
con el antígeno, lo que da inicio a la respuesta inmune específica, con la
consiguiente proliferación clonal y la generación de células de memoria.
Recientemente se han denominado órganos linfoides terciarios a aquéllos
desarrollados en adultos, en sitios de infección persistente o inflamación crónica.
El desarrollo del resto de los órganos linfoides se restringe a la embriogénesis y
a la etapa postnatal inmediata. En el intestino además del apéndice y de las
placas de Peyer se han detectado, en el segmento delgado, folículos linfoides
aislados (ILF: del inglés Isolated Lymphoid Follicle) también señalados como
tejido linfoide intestinal solitario (SILT) que puede desarrollarse en la vida adulta.
(Abbas AK,2007)
El endotelio es el órgano más grande de la economía humana, William Harvey
al comienzo del siglo XVII descubrió que la sangre se desplazaba en un circuito
cerrado. Hace apenas 25 años que se ha iniciado el florecimiento del estudio del
endotelio. Todos los vasos sanguíneos están revestidos por una capa
monocelular de células endoteliales. El endotelio vascular juega un
importantísimo rol en la regulación, mantenimiento y control de las funciones
cardiocirculatorias a través de la producción y liberación de múltiples sustancias.
Tiene acción antitrombogénica y su intervención es fundamental en la regulación
vasomotora. Las células endoteliales (CE) vasculares, antiguamente
consideradas como meros “portones de entrada” - habilitadores del paso de
fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como fuente productora de
sustancias de acción autocrina y paracrina, de trascendente participación en la
vasorregulación, la coagulación y la fibrinólisis.

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Histológicamente el endotelio es una capa simple de 10-50 µm de espesor,
formada por células poligonales, orientadas longitudinalmente en dirección al
flujo sanguíneo, que muestra heterogeneidad estructural: en algunos lechos
vasculares las CE están apretadamente interconectadas con las adyacentes y
están rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); en otra
forma de endotelio se presentan aberturas u orificios (endotelio agujereado), y
en otros casos hay orificios, hendiduras y membrana basal pobremente
constituida (endotelio discontinuo). Esto ha llevado a reconocer que hay distintos
tipos de CE, diferentes unos de otros en estructura, y en cierto grado en función
El endotelio cubre la superficie interna de toda la vasculatura ocupando un área
que mide alrededor de 1200 m². El plasmalema luminal de las CE posee un
glicocálix cargado negativamente que tiende a repeler a los neutrófilos y a
impedir la adherencia, y que es anti-trombogénico al poseer heparina,
antitrombina III y trombomodulín. Las CE poseen además numerosos receptores
para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y vasoconstrictores:
acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradikinina y nucleótidos de
adenosina.
(Hughes SM,2003)

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OBJETIVOS

 Comprender la estructura y función de los órganos linfoides

 Entender los mecanismos inmunológicos que ocurren en el endotelio
vascular
 Conocer la patogénesis del dengue y determinar la severidad de la
enfermedad.
 Conocer la respuesta inmune del humano ante el patógeno y además
determinar el tipo de mecanismo de evasión (Inmunidad innata y/o
adaptativa ).
 Reconocer el efecto de las defensinas y como interfieren en la adsorción
y entrada del virus a la célula.
 Establecer cuáles son los elementos iniciales y los más determinantes en
la inmunopatogénesis del dengue.

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I. MARCO TEORICO
1. ORGANOS LINFOIDES

1.1 ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS O CENTRALES

Son aquéllos en los que los linfocitos se originan y maduran, a través del
mecanismo de linfopoyesis (proceso mediante el cual se forman los
linfocitos; diariamente se generan aproximadamente 109 linfocitos) y/o la
adquisición de las características que los capacitan a responder ante un
antígeno extraño. En este sitio las células que actúan contra estructuras
moleculares propias son eliminadas y sobreviven únicamente las que no lo
hacen (tolerancia central).

Como órganos primarios tenemos al timo, donde maduran los linfocitos T,

y la médula ósea, sitio de linfopoyesis y maduración de los linfocitos B.
(Abbas, 2007)

1.1.1 Médula ósea

En este órgano se generan las células troncales hematopoyéticas (stem

cells) o células madre, origen de todas las células sanguíneas. En la vida
fetal emergen inicialmente del saco embrionario y posteriormente del
hígado y del bazo. Al nacimiento, la médula ósea se convierte en el
principal centro hematopoyético. Si la demanda de células es muy
grande o hay daño medular, se perfilan como auxiliares en la
hematopoyesis, el hígado y el bazo. En los procesos de crecimiento y
diferenciación de las células progenitoras, participan una variedad de
factores estimuladores. (Abbas, 2007)

Función

Participan activamente en la diferenciación del linfocito B en donde

participan las células del estroma con la liberación de citocinas y factores
de crecimiento; en esta etapa, las células B que muestran
autorreactividad son disminuidas por apoptosis, lo que sucede
aproximadamente en 50%. Finalmente, el linfocito B maduro emerge de
la médula y a través de la circulación, se dirige a los órganos linfoides
secundarios para ejercer su función efectora.
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 El linfocito T que también se origina en la médula, sale de ella inmaduro
(timocito). A continuación, el timocito guiado por señales
quimioatractantes generadas por quimiocinas en el timo, ingresa a este
órgano para completar su desarrollo y adquirir las características de
madurez que lo facultan para responder a un antígeno.

Ubicación

La médula ósea se encuentra en el interior del hueso como una

estructura reticular inmersa entre grandes trabéculas, en cuyos espacios
se encuentran adipocitos, fibroblastos del estroma y precursores de las
células sanguíneas. (Órganos linfoides,2009)

1.1.2 Timo

Ubicación

Es un órgano bilobulado, situado en la parte anterior del tórax.

Morfología

Contiene lóbulos y cada lóbulo se divide por trabéculas de tejido

conjuntivo en pequeños lóbulos constituidos por varias zonas. En la
corteza se encuentran células epiteliales también llamadas nodriza
(nurse) que interaccionan con los timocitos proporcionándoles, al igual
que los otros tres tipos de células epiteliales, hormonas tímicas
(timosina, timopoyetina, factor tímico sérico) que les ayudan a madurar.
Profundamente, las células epiteliales forman una densa malla, que el
timocito cruza para finalmente llegar a la médula en donde se encuentran
corpúsculos de Hassall. (Abbas, 2007)

Origen

Su origen embrionario es endodérmico, de la tercera y cuarta bolsa

faríngea en donde las células epiteliales crecen adentrándose en el
mesénquima y formando cordones sólidos que pierden sus conexiones
con sus lugares de origen.

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 Estructura

Dos lóbulos conforman el timo, rodeados ambos por una delgada

cápsula de tejido conjuntivo que emite tabiques hacia el interior del
mismo, los cuales forman trabéculas que a su vez dividen los lóbulos, en
múltiples lobulillos incompletos, constituyendo una parte del estroma del
órgano. Estos lobulillos están llenos de células linfoides denominadas
timocitos, distribuidas en una corteza de gran densidad celular y una
médula de menor densidad celular. Existe un gradiente de maduración
de estas células tímicas que van desde las más inmadura en la corteza
hasta las que se encuentran en una etapa de maduración más tardía en
la médula. (Órganos linfoides,2009)

1.1.3 Células no linfoides que constituyen el estroma tímico

Tanto en la corteza como la en la médula se encuentra una red de células

no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta de varios
tipos celulares:

De seis tipos de células reticuloepiteliales:

1. En la corteza más externa, las células nodriza (tipo I y II)
2. En la corteza, células corticales epiteliales (tipo III y IV)
3. En la médula, células medulares epiteliales (tipo V y VI).

Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-

medular.
C. Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas.

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 1.1.4 Barrera hemotímica

Esta estructura cobra una gran importancia en este órgano debido a la

minuciosa selección que se lleva a cabo en el mismo, para la cual se
requiere un estricto control de que los componentes que viajan por el
torrente sanguíneo no pasen a los compartimentos internos del timo y
modifiquen la maduración de los linfocitos T vírgenes y que van a realizar
su función en lugares distantes cuando son estimulados por un antígeno
específico. Por estas razones la barrera está formada por estos
elementos fundamentales:

1. Endotelio continuo, zonas ocluyentes del capilar

2. Lámina basal gruesa y pericitos
3. Espacio pericapilar con macrófagos
4. Células reticulares epiteliales tipo I y su lámina basal.
(Abbas, 2007)

1.2 ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS

La interacción entre las células del estroma y las células inductoras de tejido
linfoide, una subpoblación de Ls de la inmunidad innata, es dirigida por
señales neurológicas para generar los órganos linfoides secundarios.
Intervienen fibras nerviosas del simpático que participan en la generación de
ácido retinoico, derivado de la vitamina A, que induce la expresión de varias
quimioquinas, una de las cuales, la CXCL13, atrae al lugar donde se
desarrollan los ganglios linfáticos, células de origen hematopoyético que
interactúan con las células inductoras de tejido linfoide.

1.2.1 Ganglios linfáticos

Los ganglios linfáticos del neonato carecen de la organización y
estructura de los del adulto. Hay fibras nerviosas que terminan en la
proximidad de los ganglios linfáticos en desarrollo, y propician la
liberación de ácido retinoico, que estimula a las células del estroma a
liberar CXCL13 que atrae células inductoras de tejido linfoide, como la
LTi (lymphoid tissue inducer), que se originan durante el desarrollo del

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ganglio a partir de los progenitores linfoides comunes (common
lymphoid progenitors).
Poco después del nacimiento, la estructura del estroma de los ganglios
en formación es colonizada por LsT que se ubican en zonas
controladas por células reticulares tipo fibroblastos, (fibroblastic
reticular cells) y que producen IL-7 y CCL19 que son factores de
supervivencia y de atracción para los LsT. Otras células, las FDCs,
(folicular dendritic cells), forman la estructura en la cual se ubican los
LsB y están encargadas de la captura de los Ags que ingresan al
ganglio para luego presentarlos a los LsB de los folículos linfoides.
Algunas infecciones virales, como la producida por el virus de la
coriomeningitis, destruyen las reticulares lo que trae como
consecuencia, la muerte por apoptosis de LsT-CD4 y LsT-CD8 con la
generación de una inmunodeficiencia de tipo celular.
Tanto los LsT como los LsB, tienen, dentro de la estructura de los
órganos linfoides secundarios, un microambiente específico generado
por células del estroma que liberan factores de supervivencia.
Los 450, o más ganglios linfáticos que tiene el ser humano, (lymph
node en la literatura médica en inglés), son el epicentro de la respuesta
inmune adquirida por ser los “sitios de encuentro” entre los Ls vírgenes
y “su” Ag. Este encuentro da inicio a un intercambio de información
que conduce a la activación y transformación de los LsB en células
plasmáticas productoras de Acs, o de subpoblaciones de LsTctxs que
habrán de iniciar un sofisticado proceso de defensa contra patógenos
y contra todo lo extraño. Veamos los componentes de los ganglios
linfáticos y las interacciones de las diferentes células y moléculas que
en ellos tiene lugar.
Estructura
Los ganglios linfáticos son pequeños órganos en forma de riñón,
situados estratégicamente en las zonas de drenaje de los canales
linfáticos de la mayor parte de los tejidos y órganos del cuerpo
humano. A los canales linfáticos que son ciegos en su iniciación,
ingresan DCs portadoras de Ags capturados en la piel o mucosas.

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Para ingresar a estos canales, éstas deben introducirse entre las
células endoteliales que los conforman.
El interior de los ganglios se divide en dos regiones diferentes: corteza
y medula.
Por su parte convexa les llegan canales linfáticos aferentes portadores
de linfa, DCs y Ags provenientes de la periferia. Por la cóncava entran
al ganglio la arteria que lo nutre, y sale la vena y el canal linfático
eferente. Los ganglios linfáticos están recubiertos por una cápsula
debajo de la cual hay un espacio o seno subcapsular que está
recubierto por una capa de células endoteliales, entre las cuales se
intercalan Møs que se encargan de capturar los microorganismos
libres que puedan llegar en la linfa.
Del seno subcapsular parten hacia el interior del ganglio, dos tipos de
canalículos, unos que se dirigen a la zona cortical en donde se
localizan transitoriamente los LsB vírgenes que entran al ganglio y que
forman acúmulos conocidos como folículos linfoides y otros que se
dirigen a la zona medular en donde están los LsT y por los cuales
viajan las DCs que portan los Ags capturados en la periferia para
presentarlos a los LsT vírgenes.
Origen
Las FDCs se originan de precursores localizados en el estroma peri-
vascular de los capilares de todos los órganos y tejidos. Su generación
y sostenimiento dependen de la linfotoxina y del TNF, la primera regula
la expresión, en las FDCs, de varias quimioquinas que interactúan con
sus receptores presentes en LsB de los folículos linfoides.
Además, expresan varias moléculas de adherencia que les permiten
interactuar con los LsB de los folículos linfoides y de los centros
germinales.

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Funciones
Intervienen activamente en el desarrollo de órganos linfoides
secundarios y terciarios.
 Captura complejos inmunes (ICs) (immune complexes) bien
sean formados por Ag-factores del complemento, o Ag-Igs, o
sea, Ags opsonisados, que lleguen a los ganglios linfáticos en
la linfa.
 Presenta los ICs a los LsB a los que envía señales de
activación.
 Produce BAFF para asegurar la supervivencia de los LsB.
 Retiene por períodos largos de tiempo los ICs capturados.
 Captura lipopolisacáridos por medio de TLR4.
 Produce IL-6 que es proinflamatoria y estimuladora a los LsB.
 En las amígdalas glosofaríngeas, en donde están presentes,
producen varios eicosanoides.
 Induce apoptosis de los LsB de los centros germinales que
hayan cumplido su función.
 Promueve la pronta fagocitosis por Møs de los cuerpos
apoptóticos, enviándoles las señales de “cómeme”.

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2. ENDOTELIO VASCULAR

El endotelio vascular, un órgano estructuralmente simple y funcionalmente

complejo, es una capa unicelular que cubre la superficie interna de los vasos
sanguíneos y conforma la pared de los capilares. Lejos de ser sólo una barrera
mecánica entre la sangre y los tejidos, es un órgano activamente
comprometido en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos.
Debido a su ubicación estratégica detecta cambios en las fuerzas
hemodinámicas que actúan sobre la pared vascular, así como señales
químicas transportadas por la sangre y responde a ellas liberando sustancias
vasoactivas, algunas de la cuales tienen funciones antagónicas como
vasodilatadores y vasoconstrictores o hemostáticos y antihemostáticos.

Histológicamente el endotelio es una capa simple de 10-50 µm de espesor,

formada por células poligonales, orientadas longitudinalmente en dirección al
flujo sanguíneo, que muestra heterogeneidad estructural: en algunos lechos
vasculares las CE están apretadamente interconectadas con las adyacentes
y están rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); en
otra forma de endotelio se presentan aberturas u orificios (endotelio
agujereado), y en otros casos hay orificios, hendiduras y membrana basal
pobremente constituida (endotelio discontinuo). Esto ha llevado a reconocer
que hay distintos tipos de CE, diferentes unos de otros en estructura, y en
cierto grado en función. Es así que el endotelio puede ser continuo (con y sin
orificios) o discontínuo. El continuo sin aberturas se encuentra en arterias,
venas y capilares del cerebro, piel, corazón y pulmón.

Endotelio con orificios o agujeros está presente en zonas caracterizadas por

filtración incrementada o con mayor transporte transendotelial, como por
ejemplo capilares de glándulas de secreción interna, mucosa gastrointestinal,
plexo coroideo, glomérulos y algunos túbulos renales. La mayoría de los
agujeros tienen diafragmas que los atraviesan formadas por la glucoproteína
PV-1 (proteína integral de membrana asociada a las caveolas endoteliales y
a los orificios, que liga heparina con gran afinidad).En las CE se forman
invaginaciones además los orificios o agujeros están tapizados por proteínas
(“coated pits”) como la clatrina o la caveolina. Los orificios tapizados o

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revestidos por clatrina se profundizan formando vesículas. Las invaginaciones
en zonas ricas en colesterol y esfingolípidos son llamadas caveolas, y en su
estructura participa la caveolina. Esas estructuras son esenciales para el
proceso de endocitosis.

Las CE liberan diversas sustancias, tales como el óxido nítrico (NO), el factor
hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1),
factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión. El NO inhibe la
adhesión de leucocitos y plaquetas, asi como la agregación plaquetaria y el
crecimiento de células musculares lisas vasculares (CMLV), y también
interfiere con la producción de moléculas de adhesión. Contribuye
grandemente a la estructuración y crecimiento de la placa ateromatosa. En
circunstancias normales es vasodilatador, antiaterogénico. La disfunción
endotelial (ver más adelante) se asocia con un estado proaterogénico, con
inestabilidad de la placa ateromatosa, y trastornos vasomotores. Las CE
regulan las respuestas inmunológicas, controlan la coagulación, modulan el
tono vascular, la angiogénesis y la reparación tisular, y participan en el
intercambio entre la sangre y los tejidos.

Constitución del endotelio vascular

Constituido por: Células Endoteliales CE, poliédricas, unidas entre sí por un

sistema de uniones intercelulares íntimas: zonula occludens, discontinuas
fascia occludens, unión desmosómica, o de “gap junctions”, siendo el más
común el tipo ocluyente. El ejemplo típico de la variedad de unión ocluyente
es el endotelio de la barrera hemato-encefálica (BHE) y el endotelio de vasos
mayores, medianos y aun capilares de ciertos territorios como el tejido
adiposo. El endotelio de la BHE, es capaz de biotransformar los
medicamentos, es multidroga resistente (debido a la glicoproteína P), un
santuario inmunológico. La CE reposa sobre una membrana basal sintetizada
por ella misma, en directo contacto con una estructura delgada: la íntima, de
linaje hematopoyético, cuya población mesenquimal indiferenciada se aprecia
inmersa en una matriz extracelular sui generis. Esta población mesenquimal
indiferenciada debe ser considerada como predeterminada, competente,
pluripotente, capaz de diferenciarse en CE, macrófago, célula de íntima,

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linfocito, dendrocito, mastocito, fibroblasto, célula muscular lisa de la íntima y
aun osteoblasto. La matriz extracelular subendotelial es una superficie
trombogénica que favorece la adhesión plaquetaria y la activación del sistema
de la coagulación. La íntima separa el recubrimiento endotelial de la media,
teniendo como límite externo la túnica o lámina elástica interna, representada
por una pared agujereada de tejido elástico que por su aspecto morfológico
se ha comparado con la “red del pescador”. El endotelio, localizado
estratégicamente, capta toda clase de estímulos intravasculares y los
transmite a la íntima y a la media. La fuerza hemodinámica de un estrés por
fricción (shear stress) mínima de 10 dinas/cm² es captada por el recubrimiento
endotelial, orquestando el comportamiento y la regulación genética del
endotelio y de la población celular de la íntima con la respectiva activación
transcripcional y traduccional. Si el estímulo es normal, el recubrimiento
endotelial expresa un repertorio importante de autacoides que pone en normal
funcionamiento la pared vascular. Los autacoides son productos
vasoconstrictores y vasodilatadores sintetizados por la CE. Si el estímulo es
agresivo, se activan genes adecuados y la íntima, cumpliendo una posible
función defensiva, desarrolla un engrosamiento difuso (la neoíntima) o una
lesión pseudotumoral (el ateroma). Debemos imaginar el territorio endotelial
con la complejidad de un mapamundi y hablar de la geografía endotelial
ofrecida por la inmensa variedad estructural y funcional dada por la CE, su
basal y su matriz extracelular (MEC). La complejidad de la MEC se explica por
el “splicing” alternativo. Se han identificado múltiples genes que controlan su
funcionamiento: existen tres fenotipos de tenacina (X, R, C), 18 de laminina
(LN), aproximadamente 20 isoformas de fibronectina (FN) y además, se han
identificado 21 isoformas de colágeno. Como si fuera poco, los
glicosaminoglicanos (GAGs) y proteoglicanos, varían en tipo y cantidad en los
diferentes territorios endoteliales. Las proteínas no colágenas de tipo
sindecam, decorina y nidógeno (entactina), también varían.

Estructura

El endotelio, una monocapa de células planas de origen mesodérmico,

constituye el revestimiento interior de los vasos sanguíneos (arterias, venas y
capilares) y el sistema linfático, y por lo tanto está en contacto directo con la
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sangre, la linfa y las células circulantes en ellas. Desde su descubrimiento,
allá por el año 1865, hasta la década del 70, fue considerado una simple
barrera o membrana semipermeable que permite el transporte de
macromoléculas desde la sangre al espacio intersticial. Sin embargo, hoy en
día se reconoce el papel fundamental que juega en el control de la fluidez de
la sangre, la agregación plaquetaria y el tono vascular, así como en la
regulación de la respuesta inmunológica, la inflamación y la angiogénesis.

El endotelio se apoya sobre la lámina basal. Las células endoteliales pueden

sintetizar prácticamente todas las proteínas que constituyen la lámina basal y
producir las enzimas relevantes que intervienen en su remodelado. Entre ellas
ciertas metaloproteinasas que degradan la matriz extracelular y tienen un
papel relevante en la plasticidad de los vasos sanguíneos y la angiogénesis.
La forma de las células endoteliales varía a través del árbol vascular, pero en
general son delgadas y ligeramente alargadas. En la pared vascular, están
orientadas a lo largo del eje del vaso, para minimizar las fuerzas de rozamiento
ejercidas por la sangre que fluye a través de los vasos. Aunque el endotelio
está constituido por una sola capa de células, aproximadamente 10 trillones
de célulasendoteliales del cuerpo humano ocupan una superficie que mide
entre 300 a 1000 m2 , con un peso aproximado de 1kg. Estos datos
morfológicos indican que las células endoteliales juegan un papel estructural
y funcional importante en el organismo. Sin embargo, existen diferencias
fenotípicas, estructurales y fisiológicas en el endotelio a lo largo del árbol
arterial, así como en el venoso (Triggle, 2012).

La heterogeneidad estructural del endotelio se observa en los distintos lechos

vasculares, ya que en algunos es continuo (cerebro, corazón, etc.), mientras
que en otros es fenestrado (glomérulo renal, glándulas exócrinas y
endócrinas, etc.), y, en otros, discontinuo (sinusoides hepáticos).

Esta heterogeneidad también incluye diversas formas celulares y cambios en

la composición celular.

Las células endoteliales están involucradas en diferentes funciones, que

incluyen a todo el endotelio en su conjunto, o que se refieren a órganos o
lechos vasculares específicos. Por ejemplo, las células endoteliales, en

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general, participan de la regulación de la hemostasia. Sin embargo, ciertos
derivados endoteliales, que mantienen la fluidez sanguínea y, por otro lado,
están involucrados en la cascada de coagulación y en la formación del
coágulo, no están uniformemente distribuidos en el lecho vascular.
Observaciones similares podrían hacerse para otras funciones importantes
del endotelio tales como la permeabilidad, el tráfico leucocitario, la regulación
del tono vascular, la angiogénesis, la inmunidad, etc. Incluso células
endoteliales contiguas pueden presentar mecanismos de señalización y
propiedades funcionales diferenciales. Por ejemplo, las células endoteliales
marcapasos son capaces de generar espontáneamente aumentos de calcio
intracelular que se transmiten a las células contiguas “no marcapasos”
induciendo “ondas de calcio” interendoteliales (Pries, 2006).

Esta heterogeneidad en las células endoteliales está fuertemente vinculada a

factores intrínsecos (por ej., factores genéticos) como a factores extrínsecos,
tales como la localización anatómica, los mediadores solubles, el contacto
célula-célula, las interacciones célula-matriz, el pH, la pO2 , las fuerzas
mecánicas, etc. La plasticidad de las células endoteliales puede ser vista
como su característica principal, ya que cada una de los trillones de células
endoteliales presentes en nuestro organismo es fenotípicamente distinta, y
tiene que detectar y adaptarse a las necesidades de sus células vecinas, y en
muchos microambientes diferentes.( Pries, 2006)

Morfología y metabolismo del endotelio.

El endotelio forma la superficie interna de los vasos sanguíneos. La superficie

de las células endoteliales en un humano adulto se compone de
aproximadamente 1 a 6 X 1013 células, con un peso aproximado de 1
kilogramo y cubre un área de superficie de cerca de 1 a 7 m2 (Agustin, 1994).

Las célula endotelial (CE) es generalmente plana, pero también puede ser
cuboide y su grosor varía desde menos de 0.1 um en los capilares y venas
hasta 1 um en la arteria aorta (Favero, 2014).

En la CE existe gran heterogeneidad a nivel de morfología, función, expresión

génica y composición antigénica.

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Los fenotipos endoteliales varían entre diferentes órganos, entre diferentes
segmentos del lecho vascular dentro de un mismo mismo órgano y entre CEs
vecinas de un mismo órgano (Aird, 2012).

El endotelio puede ser continuo o discontinuo, el continuo puede ser

fenestrado o no fenestrado. Las fenestraciones son poros transcelulares de
aproximadamente 70 nm de diámetro y se extienden a través del grosor total
de la célula y poseen un diafragma delgado de 5 a 6 nm alrededor de su
entrada. La densidad de las fenestraciones varía a través de los lechos
vasculares. El endotelio continuo fenestrado es característico de los órganos
involucrados en la filtración o la secreción, incluyendo las glándulas
endocrinas y exocrinas, la mucosa gástrica e intestinal, los glomérulos, el
plexo coroideo y una subpoblación de los túbulos renales(Favero, 2014).

El endotelio discontinuo es similar al endotelio fenestrado, excepto que las

fenestraciones tienen un mayor diámetro.

El endotelio discontinuo es encontrado en ciertos lechos vasculares

sinusoidales, incluyendo el hígado (Aird, 2012).

El endotelio continuo se caracteriza por CEs fuertemente conectadas unas a

otras y rodeadas por una membrana basal continua. Las uniones
intercelulares están formadas por complejos multiproteicos, conteniendo
proteínas transmembranales y citosólicas, que conectan las proteínas de
membrana con el citoesqueleto intracelular (Rodrigues, 2015).

Hay dos subtipos de uniones intercelulares: las uniones apretadas o “zona

ocludens” (del inglés “tight junctions”) y las uniones adherentes o “zona
adherens” (del inglés “adherens junctions”). En las uniones apretadas las
principales proteínas son las claudinas, las ocludinas y las moléculas de
adhesión JAMs. En las uniones adherentes se cuenta solo una proteína
transmembrana, cadherina VE 10.

Las CEs tienen algunas características citológicas como la presencia de los

cuerpos Weibel-Palade y destaca también la presencia de un gran número de
vesículas y caveolas a lo largo de su superficie luminal y que son capaces de
moverse de la superficie luminal a la superficie basal de la célula, en un

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transporte transendotelial de sustancias biológicamente activas (Chistiakov,
2015).

Las CEs producen la mayoría de su ATP por medio de la glicólisis en lugar del
metabolismo oxidativo (ciclo de Krebsfosforilación oxidativa). En condiciones
fisiológicas más del 80% del ATP es generado por la conversión de la glucosa
hasta lactato. Menos del 1% del piruvato derivado de la glucosa entra a la
mitocondria para el metabolismo oxidativo ( Culic, 1997).

Las CEs expresan transportadores de glucosa (GLUT) y cotransportadores

sodio/glucosa, pero GLUT1 es considerado el principal transportador para la
entrada intracelular de la glucosa.

Una vez en el interior celular la glucosa es fosforilada a través de la reacción

con la enzima hexokinasa y a partir de este momento es catabolizada a través
de la vía glucolítica. No obstante, los intermediarios glucolíticos también son
utilizados en otras vías incluyendo la vía de la pentosa fosfato, la glucogénesis
y la síntesis de la hexosamina ( Goveia, 2014).

P á g i n a 18 | 40
Funciones del endotelio vascular

La monocapa de células endoteliales (CE) que tapiza las paredes vasculares

controla la comunicación entre la sangre y los vasos, ejerciendo un papel dual
como sensor y transmisor de señales. Las CE son capaces de detectar
cambios tanto de tipo físico, relacionados con el estrés mecánico producido
por el flujo sanguíneo, la presión arterial o la distensión de la pared, como de
tipo químico, debidos a la liberación de sustancias por parte de las células
sanguíneas o de los tejidos. Su capacidad de adaptarse funcionalmente a
estos estímulos le confiere un papel clave en la regulación de la homeostasis
vascular a la cual contribuye mediante la liberación de múltiples sustancias
activas. Cuando se produce un desequilibrio en la biodisponibilidad de dichas
sustancias que predisponga a la agregación plaquetaria, la trombosis, la
inflamación, la vasoconstricción o que produzca un incremento de la
permeabilidad vascular, se habla de disfunción endotelial. En las últimas
décadas se ha evidenciado que ciertos factores de riesgo coronario bien
caracterizados (LDL, tabaquismo, diabetes, hipertensión...) y otros factores
emergentes (radicales libres de oxígeno, homocisteína, infecciones, déficit
estrogénico...) producen disfunción endotelial. Además, de forma
experimental se ha demostrado que la función endotelial se ve afectada por
numerosos factores vinculados con la cardiopatía isquémica, en especial con
los valores de lipoproteínas (LDL, Lp[a]) y con otras proteínas plasmáticas
(trombina, plasmina, anticuerpos, etc.). (Drexler,1997)

El endotelio vascular juega un importantísimo rol en la regulación,

mantenimiento y control de las funciones cardiocirculatorias a través de la
producción y liberación de múltiples sustancias. Tiene acción
antitrombogénica y su intervención es fundamental en la regulación
vasomotora. Las células endoteliales (CE) vasculares, antiguamente
consideradas como meros “portones de entrada” - habilitadores del paso de
fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como fuente productora de
sustancias de acción autocrina y paracrina, de trascendente participación en
la vasorregulación, la coagulación y la fibrinolisis. (Aird,2007)

P á g i n a 19 | 40
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el óxido nítrico (NO), el factor
hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1),
factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión. El NO inhibe la
adhesión de leucocitos y plaquetas, asi como la agregación plaquetaria y el
crecimiento de células musculares lisas vasculares (CMLV), y también
interfiere con la producción de moléculas de adhesión. Contribuye
grandemente a la estructuración y crecimiento de la placa ateromatosa. En
circunstancias normales es vasodilatador, antiaterogénico. La disfunción
endotelial se asocia con un estado proaterogénico, con inestabilidad de la
placa ateromatosa, y trastornos vasomotores. Las CE regulan las respuestas
inmunológicas, controlan la coagulación, modulan el tono vascular, la
angiogénesis y la reparación tisular, y participan en el intercambio entre la
sangre y los tejidos. (Vogel,2003)

El plasmalema luminal de las CE posee un glicocálix cargado negativamente

que tiende a repeler a los neutrófilos y a impedir la adherencia, y que es anti-
trombogénico al poseer heparina, antitrombina III y trombomodulín. Las CE
poseen además numerosos receptores para distintos componentes
vasoactivos, vasodilatadores y vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas,
histamina, serotonina, bradikinina y nucleótidos de adenosina. (Bonetti,2003)

La activación de las CE se produce como respuesta a citoquinas: también

interviene el NF-kB (Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones
promueve la expresión de P-selectina endotelial. Las anfilotoxinas como la
C5a también estimulan a las CE.

Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el

equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo
elaborando trombomodulína e inhibiendo la formación de Factor Tisular (FT)
para evitar la formación inadvertida de trombo; además inhiben la inflamación
al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de leucocitos. Pero
cuando son activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1)
y moléculas que intervienen en la inflamación como la E-selectina y la
interleucina-1 (IL-1). (Luther,2001)

P á g i n a 20 | 40
Puede decirse entonces que es fundamental la participación del endotelio en
la hemostasis y en la trombosis, con mecanismos tales como vasoconstricción
local, adhesión y agregación de plaquetas y desencadenamiento de las
reacciones que llevan a la formación del coágulo. Cuando la barrera endotelial
no está dañada ella impide el contacto entre plaquetas y la matriz extracelular
y las CE inhiben la adhesión y agregación plaquetaria y favorecen la actividad
fibrinolítica, aparte de intervenir como anticoagulante. Cuando se lesiona o
activa el endotelio las CE liberan FT que forma un complejo con el Factor VII
para iniciar la coagulación, se inhibe la actividad fibrinolítica y la expresión de
trombomodulina, y comienza la adhesión plaquetaria. La activación de la
cascada de la coagulación produce liberación de sustancias que participan en
reacciones inflamatorias (mitigadas por la limitación de la hemorragia
realizada por el endotelio); los anticoagulantes que libera el endotelio como
respuesta balancean la situación evitando exceso de coagulación y la
trombosis in situ. (Adkinson,2008)

En el individuo sano el efecto predominante de la activación del endotelio es

la vasodilatación, consecuencia de la liberación del EDRF (Endothelial
Derived Relaxing Factor, que es óxido nítrico (NO), de prostaglandina I2 (PGI2
= prostaciclina) y de EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor). El
endotelio también produce sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1
(ET-1) y la Angiotensina II (Ang II) tisular. La acetilcolina y la trombina tienen
acción vasodilatadora cuando la integridad del endotelio está preservada, y
vasoconstrictora cuando el endotelio ha desaparecido o está lesionado. Las
plaquetas producen tromboxano (TXA2) y serotonina. El FT es el iniciador
primario del proceso de coagulación. Es una glucoproteína que se liga al
Factor VII/Factor VIIa, y es expresada en muchas células incluyendo
fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos sanguíneos, asi como en
el músculo cardiaco, pero está ausente en las células de la sangre y en las
CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene proteínas fibrinolíticas,
anticoagulantes naturales, e inhibidores plaquetarios que mantienen la
superficie antitrombótica. El FT juega un papel central – expresado localmente
en sitios de injuria vascular o de monocitos circulantes – en el fenotipo
trombótico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue Factor Pathway

P á g i n a 21 | 40
Inhibitor), ha merecido considerable atención. El TFPI se expresa en las CE.
La administración de heparina causa movilización hacia la circulación de TFPI,
aumentando la actividad anticoagulante y prolongando la vida de proteasas
de serina.(Becker,2005)

Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien

induce rápidos cambios conformacionales del endotelio que incluyen creación
de brechas intercelulares (gaps), expresión de la molécula de adhesión P-
selectina, y activación de proteinasas que liberan heparán-sulfato. El MAC
provoca además regulación hacia arriba de FT, de COX-2 (ciclooxigenasa-2)
y de quimioquinas (en un período de horas).

En la IC la activación neurohormonal genera vasoconstricción con aumento

de la resistencia periférica. Además, hay atenuación del necesario aumento
fisiológico del flujo sanguíneo hacia el músculo en ejercicio. Estos efectos no
son consecuencia exclusiva del aumento de las catecolaminas y/o de la Ang
II, sino que también se añade una perturbación del sistema vasorregulador
ubicado en el endotelio. (Drexler,1996)

TABLA N°1: Funciones del endotelio vascular

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Las células endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis

Las CE están expuestas a fuerzas mecánicas que van a modular la regulación

del tono vascular y de allí la hemostasis. Cuando se produce denudación
endotelial traumática, aparece inmediatamente adhesión y agregación de las
plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y luego a excretar una serie
de sustancias, procurando restaurar el equilibrio hemostático y mantener la
regulación vasomotora. Las CE se relacionan con otras células - como las
células musculares lisas vasculares (CMLV), leucocitos, plaquetas y
macrófagos - a través de mediadores vasoactivos que sintetizan o excretan,
o por uniones intercelulares o por moléculas de adhesión, como hemos visto
. La síntesis y liberación de factores derivados del endotelio como la PGI2, el
NO, y el factor von Willebrand (FvW) son dependientes del Ca++ ; o sea que
cambios en el intercambio transitorio (“transient”) de Ca++ modulan el tono
vascular. Las CE, los macrófagos y las células cebadas sintetizan y liberan
NO y es probable que también lo hagan los eritrocitos para modular su propia
fisiología. Estas células responden a los estímulos incrementando la cantidad
de Ca++ citosólico, proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio
extracelular, que penetra por canales L del plasmalema, puestos en actividad
por los receptores. Cuando se produce una lesión endotelial, las plaquetas se
depositan sobre la misma, intentando taponarla: primero se adhieren al
endotelio y luego se agregan. La adhesión se hace por medio de la interacción
de la glucoproteína Ib con el FvW (sintetizado por las CE), y es seguida por la
liberación de gránulos por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos
de gránulos 1) densos, con sustancias que promueven activación de
plaquetas, tales como ADP, ATP y serotonina; 2) gránulos alfa, con proteínas
proadhesivas: FvW, fibrinógeno, fibronectina, vitronectina (ligada al
Plasminogen Activator Inhibitor-1 o PAI-1), trombospondina y también Factor
V y P-selectina (GPIIa). Además contienen PAF (Platelet Activating Factor).
Otras distintas sustancias se encuentran en los gránulos alfa: Platelet Derived
Growth Factor (PDGF), que interviene en la proliferación de músculo liso; el
Conective Tissue Activating Peptide (CTAP III), precursor de beta-
tromboglobulina; el Transforming Growth Factor beta (TGF-β), que interviene
poderosamente en la proliferación celular (activando o inhibiendo, según el

P á g i n a 23 | 40
tejido).; 3) lisosómicos, con glucosidasas y proteasas; 4) multimerina que liga
al Factor V y al Va en plaquetas. Puede desempeñar funciones adhesivas. El
proceso de liberación de gránulos culminará con la formación del coágulo, que
se produce por la conversión del fibrinógeno (Factor I) en fibrina. Además de
la exocitosis de gránulos por las plaquetas, estas liberan pasivamente
tromboxano (TxA2), poderoso vasoconstrictor originado del ácido
araquidónico. Como el ADP, TxA2 amplifica el estímulo inicial de activación
de las plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar la agregación. La
agregación plaquetaria es estimulada por ADP, trombina, colágeno,
adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las plaquetas estimuladas
liga ~40.000 moléculas de fibrinógeno, siendo necesaria la presencia de
Ca++. El receptor del fibrinógeno es la GP IIb/IIIa.. Cuando hay injuria vascular
con denudación endotelial, el FT de las células no vasculares contacta con la
sangre, formándose de inmediato un complejo del FT con factor VIIa. Otra
forma de coagulación es dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la
sangre con FT de células no vasculares. El FT de la sangre circulante (muy
baja concentración) se acumula en el trombo en desarrollo que contiene
plaquetas, FT y fibrina. En forma muy resumida puede decirse que el FT forma
un complejo con el factor VIIa (el complejo VIIa-FT-Ca++ es llamado tenasa
extrínseca), quien va a favorecer la formación de factor IXa y Xa (a partir de
factores IX y X, y en presencia de Ca++), iniciándose asi la fase extrínseca de
la coagulación. El factor Xa hidroliza a la protrombina llevándola a alfa-
trombina, quien activa al factor V, formándose factor Va, pero
fundamentalmente hidroliza al fibrinógeno, llevándolo a fibrina. Las CE
intervienen en el remodelamiento vascular y en la formación de lesiones.
Constituyen una interfase con la sangre y sensan cambios en presión, flujo,
señales inflamatorias y niveles de hormonas circulantes. Las CE también
responden liberando o activando sustancias que regulan 4 procesos: 1)
Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migración celular y 4) Composición de la
matriz extracelular (MeC). (Adams,1994)

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El endotelio como regulador del tono vascular: papel del óxido nítrico

Desde su descubrimiento y caracterización, el óxido nítrico (NO) se ha

revelado como la molécula más versátil que sintetiza el endotelio, ya que
posee la mayor parte de las propiedades ateroprotectoras que se le atribuyen
a éste: vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la proliferación
de las CML, antioxidante e inhibidor de la expresión de CAM y la adhesión de
monocitos. Por tanto, a través de la alteración de la producción de NO los
estímulos aterogénicos perturban profundamente la homeostasis vascular y
potencian el desarrollo de lesiones ateroscleróticas. Esta disminución de la
dilatación dependiente del endotelio es la manifestación más temprana de la
disfunción endotelial. Se observa tanto en pacientes con hipercolesterolemia
como en aquellos con valores elevados de Lp(a), diabetes u homocistinuria.
(Andrews,1987)

La alteración de la dilatación dependiente del endotelio producida por la

hipercolesterolemia se debe a una disminución de la biodisponibilidad de NO.
Las LDL pueden alterar la producción de NO actuando de diferentes formas:
incrementando la fracción de la enzima que regula la producción de NO (la
óxido nítrico sintasa endotelial, eNOS) unida a caveolina-1, y por tanto
insensible a la regulación por calcio-calmodulina, incrementando la
degradación del NO, o bien aumentando la inhibición competitiva de la
formación de NO por ADMA (asymmetric dimethylarginine), un inhibidor
endógeno cuyos valores se encuentran elevados en pacientes
hipercolesterolémicos. Sin embargo, in vivo la hipótesis más verosímil parece
ser una reducción neta de la actividad de la enzima eNOS debido a una
inhibición de las concentraciones de ARNm y la proteína de esta enzima. Esta
inhibición se ha observado in vitro en respuesta a LDLox y concentraciones
aterogénicas de LDL nativas. Además, se ha observado que las arterias
humanas con lesiones ateroscleróticas contienen menor cantidad de eNOS.
(Casino,1993)

La mejoría de la función endotelial producida por los tratamientos con

fármacos hipolipemiantes ha llevado a un intenso estudio de los mecanismos
moleculares que subyacen a tales efectos. Actualmente, varios grupos de

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investigación han puesto de manifiesto en CE en cultivo que la temprana
mejoría de la dilatación dependiente del endotelio producida por los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa se debe a un incremento de la vida
media del ARNm que codifica para la enzima eNOS.

FIGURA N°1: Vasodilatación, mecanismos. La tensión de roce activa la

formación de NO y de PGI2. Acciones de la vasopresina, histamina y N-A,
en formación de ON. Bradikinina produce PGI2

El endotelio como regulador del equilibrio hemostático/trombótico

Durante muchos años la incapacidad del endotelio de activar la cascada de

coagulación y fomentar la adhesión de plaquetas se consideró una función
pasiva, relacionada con ciertas carencias más que como resultado de su
participación activa en la hemostasia. Esta idea cambió al descubrirse que las
CE producían prostaciclina (PGI2), un extraordinario inhibidor de la
agregación plaquetaria. Posteriormente, se descubrió que el NO actúa
sinergísticamente con la prostaciclina como antiagregante plaquetario. De
hecho, el NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación
plaquetaria. (Moncada,1991)

El endotelio ejerce un papel central en la regulación de la hemostasia ya que

aporta importantes elementos de los sistemas de coagulación, trombosis y
fibrinólisis del organismo. Además de NO y PGI2, las CE producen
trombomodulina, moléculas con actividad heparina-like y ADPasa, que
hidroliza el ADP (agregante plaquetario). Como agentes protrombóticos
secreta PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas (como vWF,
fibronectina y trombospondina) y factores de coagulación (como el factor V) y,

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en respuesta a distintos factores fisiopatológicos expresa factor tisular.
(Grawbosky,1997)

El endotelio también regula la fibrinólisis, ya que produce activador tisular del

plasminógeno (t-PA), urocinasa e inhibidor-1 del t-PA (PAI-1). La biosíntesis
de estas moléculas es alterada por los lípidos plasmáticos, particularmente
por las VLDL, que ejercen su acción a través de un elemento de respuesta a
VLDL presente en el promotor del gen que codifica para el PAI-1. Este efecto
de las VLDL se incrementa si éstas proceden de individuos con
hipertrigliceridemia. La susceptibilidad individual a la alteración de esta
función endotelial por la hipertrigliceridemia parece ligada a la presencia de
ciertas variantes polimórficas en el gen del PA-1, como el polimorfismo HindIII
que se ha asociado con diferencias en la actividad y la capacidad de las VLDL
de modular la producción de PAI-1. Algunos estudios epidemiológicos han
encontrado una asociación entre los valores elevados de colesterol en plasma
y tiempo prolongado de euglobina, lo que sugiere una alteración del equilibrio
entre la liberación de activadores del plasminógeno y sus inhibidores por el
endotelio. El efecto de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre el
equilibrio t-PA/PAI-1 podría contribuir a los efectos vasculares directos que se
han atribuido a estos fármacos. (Erikson,1998)

Finalmente, los resultados de diferentes estudios epidemiológicos en relación

con el posible efecto de los lípidos sobre la producción y la secreción del vWF
son contradictorios. Unos estudios sugieren que el tamaño de las partículas
de LDL es determinante de los valores de vWF circulante; otros han
encontrado una correlación entre los valores circulantes de vWF con las cifras
de triglicéridos plasmáticos y HDL, pero no con los de colesterol total; mientras
que el estudio EURODIAB únicamente encontró una correlación de los valores
de vWF con el colesterol total y los triglicéridos en varones, pero no en
mujeres. (Greaves,1997)

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3. MECANISMO INMUNOLOGICO DEL DENGUE

El dengue es una enfermedad viral, de carácter endemico-epidemico,

transmitida por mosquitos del genero Aedes, principalmente por Aedes
aegypti, que tiene diversas formas de expresión clínica: desde fiebre
indiferenciada (frecuente en niños) y fiebre con cefalea, gran malestar general,
dolores osteomusculares con o sin exantema, leucopenia y algún tipo de
sangrado hasta formas graves que presenta choque hipovolémico por
extravasación de plasma con trombocitopenia moderada o intensa y con
grandes hemorragias en aparato digestivo y otras localizaciones. (Torres,
2018)

FIGURA N°2: El Dengue y sus serotipos virales

También el dengue es capaz de expresarse mediante las llamadas formas

“atípicas” que son relativamente infrecuentes y resultan de la afectación
particularmente intensa de un órgano o sistema: encefalopatía, miocardiopatía
o hepatopatía por dengue, entre otras. (Torres, 2018)

El complejo dengue lo constituyen cuatro serotipos virales serológicamente

diferenciables (Dengue 1,2,3,4) que comparten analogías estructurales y
patogénicas. Los serotipos 2y 3 están asociados a la mayor cantidad de casos
graves y fallecidos.

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Son virus constituidos por partículas esféricas de40 a 50nm de diámetro que
constan de las proteínas estructurales de envoltura (E), membrana (M) y
cápside (C) y proteínas no estructurales (NS): NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A,
NS4B, NS5-3. (Torres, 2018)

En una infección viral, el sistema inmune innato (interferones, células

fagocíticas y celular natural killer (NK)) actúa como la primera línea de defensa
e interviene inmediatamente para contrarrestar la replicación viral. Mientras
tanto las células presentadoras de antígeno, células dendríticas y macrófagos,
participan en la inducción de la respuesta inmune adaptativa, tanto de tipo
celular como humoral. (Mussot-Castro, 2013)

Se ha demostrado que el primer blanco de este virus en humanos son las

células dendríticas de la piel, que funcionan como centinelas del sistema
inmune. Durante la salivación del artrópodo, las partículas virales son
liberadas en la dermis y las células dendríticas de Langerhans las interiorizan.
(Mussot-Castro, 2013)

El virus del dengue (DENV) infecta estas células, se replica en ellas e induce
su activación y la producción de citocina proinflamatorias. La activación y
maduración de estas células es crítica en la respuesta antiviral; sin embargo,
también contribuye a la diseminación del virus cuando estas migran a los
ganglios linfáticos. (Mussot-Castro, 2013)

FIGURA N°3: Representacion de la infección por dengue

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Adicionalmente, se conoce bien que el DENV reduce la capacidad de las
células dendríticas para producir interferón tipo I (IFN-1), el cual se dispara
normalmente en respuesta a diversos inductores como infecciones por otros
virus. (Mussot-Castro, 2013)

El dengue antagoniza la vía de producción de IFN-1 en células dendríticas

humanas y constituye en si un mecanismo de evasión de la replicación de la
respuesta inmune. Este efecto es dependiente de dosis, requiere la
replicación viral y se puede observar en las células dendríticas desde las 2
horas posteriores a la infección. (Mussot-Castro, 2013)

Los IFN-1 conducen al establecimiento del estado antiviral que restringe la

diseminación del virus en las células del hospedero. Mediante su unión al
receptor de interferón α/β en la superficie celular, estas citocinas inducen una
respuesta de resistencia a la replicación viral. Este evento se lleva a cabo
mediante la activación de la casada de señalización. (Mussot-Castro, 2013)

A pesar de los niveles significativos de IFN-1 inducidos, en las células

dendríticas infectadas se producen partículas de DENV masivamente, debido
a la actividad antagónica que tiene el DENV sobre el IFN-1. (Mussot-Castro,
2013)

Las células NK detectan la presencia de moléculas del complejo principal de

histocompatibilidad (MHC) de clase I en la superficie celular. La carencia o
una expresión bajas de las mismas induce la eliminación de la célula por las
vías secretora (dependiente de granzimas) o la vía no secretora (dependiente
de Fas, señales de activación de la apoptosis). Está claro que diversos
flavivirus inducen sobreexpresión de moléculas de MHC de clase I en la
superficie celular para evadir la actividad de las células NK9. (Mussot-Castro,
2013)

Las NK tienen receptores para la porción Fc de la inmunoglobulina G (IgG)

que posibilitan la unión de anticuerpos específicos hacia componentes virales
en una infección secundaria.

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En el dengue se ha reportado una rápida activación de células NK contra
células infectada por el DENV y su eliminación tanto por citólisis directa como
por citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Al activarse las NK producen
IFN-ϒ, que participa en la activación de los macrófagos. (Mussot-Castro,
2013)

Origen y función Individuos Pacientes con Pacientes con FHD

normales FD

Proinflamatorias

IL-6 Participa en la diferenciación 5-15 pg/ml 60-1100 pg/ml > 50-8,000 pg/ml
de plaquetas, hepatocitos y
linfocitos T

IL-8 Producida por monocitos, 0 pg/ml 1-20 pg/ml 200-5,668 pg/ml

linfocitos, hepatocitos y células
endoteliales, entre otros.
Quimioatractante de neutrófilos,
basófilos y células T

TNF- Producida principalmente por < 4.0 pg/ml 3.49 ± 0.36 pg/ml 36.57 ± 19.47 pg/ml
monocitos/macrófagos.
Pirógeno endógeno. Citocina
con efecto vasodilatador y
apoptótico

Regulación Th1/Th2

IL-13 Actividad similar a IL-4 4 ± 3 pg/ml 22 ± 12 pg/ml De 29 ± 76 a 205 ±

103 pg/ml

IL-18 Induce inmunidad mediada 15 ± 4 pg/ml 76 ± 50 pg/ml De 300 ± 110 pg/ml

por células Th1

TABLA N°2: Origen y función de las interleucinas proinflamatorias

En DENV se replica eficientemente en varios tipos celulares, entre ellos

monocitos/macrófagos, por lo que la infección de estas células puede afecta
a la respuesta proinflamatoria y a la fagocítica. (Mussot-Castro, 2013)

Los macrófagos activados producen oxido nítrico (NO), que es un mediador

de la inflamación y un efector importante de la destrucción de las partículas
virales fagocitadas, así que la afección de estas actividades favorece la
diseminación viral. (Mussot-Castro, 2013)

El sistema de complemento representa un importante mecanismo efector

tanto a nivel de la respuesta inmune innata como de la respuesta inmune
adaptativa. La fijación del complemento media la eliminación de algunos

P á g i n a 31 | 40
microorganismos a través de la formación del complejo de ataque a la
membrana. (Mussot-Castro, 2013)

Los linfocitos T CD4+ activados por los péptidos presentados en molecular de

clase II del MHC proliferan y secretan citocinas que polarizan la respuesta
hacia las células efectoras mas adecuadas para la eliminación del patógeno,
Th1 y Th2, Th17 o incluso T reg. Como en las células dendríticas infectadas
con el DENV no hay inducción de la producción de INF-1, queda afectada
también la capacidad de activación de células T, además, se ha reportado que
las células dendríticas infectadas con el virus del DENV-2 son incapaces de
inducir la diferenciación de la población de células CD4+, productoras del IFN-
ϒ. (Mussot-Castro, 2013)

En los pacientes se presenta activación células de linfocitos TCD4+ y CD8+

desde el momento de la manifestación de los síntomas. Los linfocitos TCD8
que son específicos para las proteínas del DENV responden a la activación
produciendo INF-ϒ y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). En las infecciones
secundarias es clara la activación de los linfocitos TCD8+ de memoria con
reactividad cruzada entre los diferentes serotipos. (Mussot-Castro, 2013)

Respuesta de los linfocitos T ante el dengue

En la fase aguda de la infección con DENV se ha detectado un incremento

significativo de linfocitos Treg, que exhiben el fenotipo CD4+, CD25+, FoxP3+
y tienen la capacidad de suprimir la proliferación de otros linfocitos T, secretan
IL-10 y suprimen la producción de citocinas vasoactivas, como TNF-α, INF-ϒ
e IL-632. Así, aunque la población, de linfocito Treg se expande y funciona
normalmente en la infección aguda, su frecuencia relativa resulta insuficiente
para contrarrestar la inmunopatogenesis observada en las formas graves de
la enfermedad. (Mussot-Castro, 2013)

En el 80% de los individuos infectados se ha detectado la presencia de

anticuerpos inmunoglobulina M (IgM) específicos entre el día 5 y 10, y en el
99% de los pacientes estos persisten hasta dos o tres meses después de la
infección. La respuesta medida por IgG hacia la infección por DENV puede
perdurar durante décadas. (Mussot-Castro, 2013)

P á g i n a 32 | 40
Durante la infección por DENV también se estimula la generación de
anticuerpos inmunoglobulinas A (IgA) específicos, los cuales se han
convertido en un importante biomarcador para el diagnostico de la infección.
La producción de anticuerpos neutralizantes contra DENV resulta efectiva en
el control de la infección, pero si se produce una infección secundaria con
algún serotipo distinto, se puede presentar el fenómeno denominado
potenciación mediada por anticuerpo (ADE). Este fenómeno favorece el
incremento en la interiorización de partículas virales opsonizadas por el
receptor II para el Fc de la IgG en macrófagos y células dendríticas. (Mussot-
Castro, 2013)

La evidencia experimental indica que la infección por DENV de las células

monociticas humanas suprime la transcripción/traducción de los genes para
IL-2, IFN-ϒ y TNF-α, y promueve la expresión/síntesis de aquellos para IL-6 e
IL-10. Además, este tipo de infección también suprime la liberación de NO.
(Mussot-Castro, 2013)

Adicionalmente, para explicar la patogénesis en el dengue se utiliza la teoría

del “pecado antigénico original”, que postula que un individuo previamente
infectado por serotipo viral, en una infección subsecuente con una variante
heterotipica, hay una proliferación y activación de linfocitos T CD8+ de
memoria específicos para la primera cepa infectante, contribuyendo con el
daño en las infecciones secundarias. (Mussot-Castro, 2013)

El fenómeno de ADE contribuye a explicar la patogénesis de la infección en

recién nacidos de madres infectadas. Así, debido a la transferencia
transplacentaria de anticuerpos IgG específicos contra el serotipo viral
infectante de la madre, el recién nacido está expuesto al desarrollo de cuadros
graves al ser infectado por otra variante viral. (Mussot-Castro, 2013)

La FHD (fiebre hemorrágica por dengue) y el SCD (síndrome de choque por

dengue) son las manifestaciones mas graves de las infecciones causadas por
el DENV. En estas se produce fiebre muy alta, aumento importante en la
permeabilidad vascular, hemoconcentración, trombocitopenia, hemorragias y
hepatomegalia. (Mussot-Castro, 2013)

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En la FHD se observan algunos efectos sistémicos relacionados con los altos
niveles de TNF-α, como la fiebre y aumento en la permeabilidad vascular. El
TNF-α en elevada concentración participa en la inducción de la apoptosis de
células endoteliales, mediando la perdida de la integridad endotelial. Actúa
induciendo la producción de NO que provoca vasodilatación y apoptosis.
Participa activamente en el desarrollo de la hemorragia. (Mussot-Castro,
2013)

Respecto a la secuencialidad de las infecciones, existen reportes de que una

infección primaria con DENV-1 seguida por una secundaria con DENV-2
condiciona a que en la segunda las manifestaciones clínicas de la enfermedad
sean en general mas graves. Finalmente, el serotipo viral DENV-2 se asocia
mas frecuentemente a los casos graves de la enfermedad. La inmunidad
preexistente contra alguno de los cuatro serotipos virales constituye un factor
de riesgo muy importante para desarrollar las formas graves de la enfermedad
(FHC/SCD). (Mussot-Castro, 2013)

Respuesta de Interferones

La respuesta de interferón se inicia cuando el receptor intracelular tipo Toll3

(TLR-3), reconoce RNA en el interior de la célula. Este receptor induce la
cascada de señalización JAK-STAT y al final la expresión del IFN α/β. Los
interferones inducen una respuesta antiviral o un estado de resistencia a la
replicación viral. (Mussot-Castro, 2013)

Funcionan también como quimioatrayentes de células NK, evento que

concluye la lisis de la célula infectada. Durante la fase temprana del Dengue,
los mecanismos antivirales de la respuesta innata mediados por el IFN α/β
son potencialmente la vía mas importante de defensa del organismo para
limitar la replicación viral. (Mussot-Castro, 2013)

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Respuesta de Citocinas

El IFN α/β recluta células del sistema inmune, algunas fagocíticas y/o
productoras de moléculas solubles, las citocinas, que median la eliminación
de las células infectadas. Las células fagocíticas, macrófago y células
dendríticas principalmente, que expresan el MHC, procesan restos celulares
infectados o virus solo. (Salazar, 2009)

En el proceso de degradación se generan péptidos que se unen al MHC y son

reconocidos por los linfocitos T o células NK que liberan citocinas. Las
primeras citocinas producidas son: IL-2, IL-6, IL-8. IL-10, IL-13, IL-18, TNF-α
e INF- ϒ y están relacionadas con el reforzamiento de la respuesta inmune y
la eliminación de la infección. (Salazar, 2009)

Presentación de Antígenos

El sistema inmune adaptativo es el responsable del ataque final contra los

organismos invasores. Las moléculas de MHC juegan un papel importante,
cuya función es la presentación de antígenos endógenos y exógenos.
Además, son reconocidas por las NK, que se activan al identificar
anormalidades en la estructura o en el número de moléculas de MHC presente
en las células infectadas por el virus. (Salazar, 2009)

Los macrófagos infectados con DENV presentan antígenos a las células B y

las inducen a expansión clonal para la producción de anticuerpos. (Salazar,
2009)

Amplificación dependiente de anticuerpo (ADA)

Se ha planteado que la respuesta inmune humoral a una infección primaria

por un determinado serotipo viral origina por un lado anticuerpos
neutralizantes para virus homólogos, capaces de proteger al individuo a largo
plazo; y por el otro, anticuerpos no neutralizantes para virus heterólogos.
(Torres, 2018)

Este fenómeno de amplificación se observa con anticuerpo IgM e IgG. Los

complejos virus-anticuerpos subneutralizantes, formados en respuesta a una
segunda infección, se unen al patógeno haciendo posible su interacción con

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los receptores Fcϒ en la superficie de las células fagocíticas mononucleares
a través de la porción Fc de los anticuerpos y amplifican la eficiencia de la
entrada de los virus a las células. (Torres, 2018)

Otras células que participan en el ADA son las células de Kupfer, los
macrófagos pulmonares, las células mononucleadas de la sangre y la piel.
(Torres, 2018)

Así, el fenómeno del ADA resulta de la interacción de tres componentes: el

virus, los anticuerpos IgG y el receptor Fcϒ. (Torres, 2018)

Sustancias Antivirales

Durante las infecciones virales se producen diferentes moléculas con

actividad antiviral, que controlan la proliferación de estos patógenos en la
célula infectada,

Las moléculas con actividad antiviral incluyen: el óxido nítrico (NO), la

adenosina desaminase RNA específica y el factor de necrosis tumoral.
(Torres, 2018)

Cuadro clínico

 Fiebre de intensidad variable (2 a 7 días)

 Cefalea
 Vómitos
 Diarreas
 Dolor abdominal
 Dolores en el cuerpo
 Somnolencia o irritabilidad
 Exantema (durante 48 horas de enfermedad)
 Hepatomegalia
 Ascitis o derrame pleural derecho o bilateral
 Descenso en el recuento plaquetario y hematocrito
 Leucopenia/neutropenia (> 6000 células/mm3 – asociado a
progresión de la enfermedad)

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Confirmación de la infección por dengue
Se dispone de la posibilidad del cultivo y aislamiento del virus dengue a partir
de la sangre de los pacientes durante la etapa febril.
Aplicación de técnicas de biología molecular para la detección del genoma
viral y también la carga viral, en este caso utilizando el llamado PCR en tiempo
real.
Diagnostico serológico para determinar IgM e IgG (ELISA), después del sexto
día. (Torres, 2018)
Clasificacion del dengue
 Fiebre del dengue (FD)
El individuo presenta fiebre y dos síntomas de los siguientes: cefalea, dolor
retroocular, dolores osteomioarticulares, exantema, leucopenia y algún
sangrado.
 Fiebre hemorrágica dengue (FHD) con o sin síndrome de choque por
dengue (SCD)
Requiere presencia de cuatro criterios: fiebre, sangramiento espontaneo,
trombocitopenia menor de 100000〖mm〗^3, extravasación de plasma (por
aumento o disminución del hematocrito en 20%). (Torres, 2018)

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II.CONCLUSIONES

 Como conclusión la patogénesis del dengue es compleja y

multifactorial y se desconocen aún varios de los elementos que
determinan la severidad de la enfermedad.
 Es probable que una de las presiones selectivas más importante
sobre el virus sea la Respuesta inmune del humano. Ya que varios
de los mecanismos de evasión ocurren a nivel de la Respuesta
inmune innata y no al de la respuesta inmune adaptativa.
 Las defensinas interfieren con la adsorción y entrada del virus a la
célula y tienen un Efecto directo sobre la envoltura del virus,
inactivando a la partícula viral.
 La desregulación de varios de los efectores de la respuesta inmune
los perfila como participantes en el daño observado en los casos
graves de dengue, el mecanismo global que contribuye a que el
sistema inmune participe en la patogénesis de la FHD permanece
sin ser elucidado en su totalidad. Las diferencias en niveles tanto de
citocinas como de complemento, así como en la activación celular,
observadas en pacientes con FD y FHD, claramente indican
procesos inmunopatogénicos en la FHD.
 Sin embargo, aún queda por establecer cuáles son los elementos
iniciales y los más determinantes en la inmunopatogénesis del
dengue. La mejor comprensión de estos eventos permitirá
ulteriormente desarrollar medidas terapéuticas efectivas para
intervenir en el curso de la infección y evitar así las formas graves
de esta enfermedad.
 Es importante para el futuro considerar en cada estudio realizado el
componente temporal/espacial en la evolución de los casos clínicos,
pues esta información mejorará nuestro entendimiento de la
verdadera relevancia que cada uno de los efectores de la respuesta
inmune tiene en las infecciones por el DENV y en la
inmunopatogénesis de la FHD/SCD.

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III. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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