Sistema Ubiquitina

La enfermedad de Huntington (HD) es una enfermedad neurodegenerativa genética

autosómica dominante causado por la expansión de una repetición CAG en el gen
huntingtin (htt). Una de las principales características histopatológicas de la EH es la
presencia de cuerpos de inclusión proteínicos intraneuronales, cuya característica
prominente e invariable es la presencia de ubiquitina (Ub). Mutaciones en los
componentes del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) dan lugar a algunas
enfermedades neurodegenerativas, el deterioro de UPS puede ser causante de HD.
Los pacientes con HD sufren de disfunción motora (corea, rigidez, distonía y
disfunción oculomotora entre otros), deterioro cognitivo también conocido como
demencia. La enfermedad de Huntington está incluida en un grupo de
enfermedades neurodegenerativas llamadas proteinopatias que incluyen patologías
como la enfermedad de Alzheimer (AD) o la enfermedad de Parkinson (PD)] debido
al hecho de que las proteínas propensas a los agregados causan todas ellas.

En las células, el plegamiento eficiente de nuevos polipéptidos y la eficiente

eliminación de proteínas mal plegadas o dañadas es fundamental para el
mantenimiento de la homeostasis de proteínas y la salud celular. La presencia de IB
en neuronas en proteinopatias sugiere una falla en las vías de degradación. Las
células eucariotas tienen dos rutas principales para eliminar proteínas mal plegadas
o tóxicas, el ubiquitin-proteasoma sistema (UPS) y las vías de autofagia-lisosoma. El
UPS funciona tanto en el núcleo como en el citoplasma y es responsable de el
reciclaje y la degradación de la mayoría de los efímeros y proteínas solubles mal
plegadas . Por el contrario, la ruta autofagia-lisosoma degrada principalmente
proteínas de larga vida y orgánulos degenerados, y requiere la formación de
autofagosomas de doble membrana y por lo tanto, está restringido al citoplasma.
Ambas vías jugan un papel en HD, aunque estudios recientes sugieren que el UPS
es más importante que la autofagia para eliminar tóxicos N-terminal htt *fragmentos .
Si un deterioro de la degradación es el paso desencadenante o un efecto
secundario en HD sigue siendo poco claro.

El UPS está involucrado en muchos mecanismos celulares en el sistema nervioso

tales como plasticidad neuronal, memoria y regulación de la neurotransmisión en los
sitios pre y postsinápticos, por lo tanto, juega un papel crítico en la señalización
neuronal. Representa una gran defensa contra el mal plegado de proteínas,
particularmente en neuronas post-mitóticas que son incapaz de dividirse para
reducir su carga de proteínas dañadas.

En la ruta de degradación de UPS hay dos pasos diferenciados: (1) focalización de

la proteína para la degradación y (2) proteólisis del sustrato en el proteasoma. Hay
muchos moléculas involucradas en estos pasos. En proteína dirigida para
proteasomal los sustratos de degradación deben ser modificados covalentemente
con ubiquitina (Ub), que se conjuga a través de su extremo carboxi para formar
cadenas de cuatro o más moléculas de Ub unidas por lisinas en el residuo 48. Esta
conjugación típicamente involucra tres tipos de enzimas: E1 (enzima activadora de
la ubiquitina) hidroliza ATP y forma un conjugado ligado a tioéster entre sí y Ub; E2
(enzima conjugadora de ubiquitina) recibe Ub de E1 y forma un intermediario
tioéster similar con Ub; y E3 (ubiquitina-ligasa) se une tanto al E2 como al sustrato,
y le transfiere Ub al sustrato . Las proteínas poli ubiquitinadas son reconocidas y
subsecuentemente degradado por el proteasoma 26S. Este dependiente de ATP
complejo proteolítico consiste en una partícula de núcleo 20S y uno o dos partículas
reguladoras 19S. El complejo 20S en forma de barril es compuesto de cuatro anillos
heptagonales donde las actividades proteolíticas residen. Las partículas reguladoras
son importantes para el reconocimiento, el despliegue y translocación de sustratos
ubiquitinados en el núcleo 20S subunidad para la degradación. Las cadenas polyUb
no son degradadas por el proteasoma. Enzimas desubiquiladores (DUB) eliminan la
cadena de los sustratos una vez que han sido reconocidos por la subunidad 19S del
proteasoma y lo separa en monómeros listos para ser
reutilizados.

Existe evidencia celular y genética que respalda la hipótesis de deterioro de UPS en

enfermedades neurodegenerativas. Respecto a evidencia genética de varias
enfermedades neurodegenerativas han sido descrito como causado por mutaciones
en diferentes componentes en diferentes niveles de etiquetado y degradación de
sustratos por el UPS. Estas patologías sugieren que la genética primaria, las
deficiencias de los componentes del UPS son suficientes para causar
neurodegeneración. En cuanto a la evidencia celular, la presencia de IB constituido
por las proteínas mutantes ya se ha descrito en el cerebro humano los datos
muestran y modelos animales , que la inhibición del proteasoma, mediante el uso de
inhibidores específicos, produce un aumento en agregación de htt * que es
críticamente dependiente de la actividad proteasomal y puede causar características
parkinsonianas, incluyendo agregados similares a Lewy en el cuerpo.

Muchos experimentos prueban la capacidad del IB de inhibir directamente el

proteosoma. Se ha sugerido que el deterioro de UPS puede originarse a nivel de
disfunción / función mitocondrial. Como proceso dependiente de ATP, la eficiencia
de la degradación del sustrato ubiquitiado por el proteasoma está vinculada a la
respiración mitocondrial, Htt * ha demostrado interferir con mitocondrias, lo que
conduce a la reducción en el tráfico mitocondrial y se ha detectado un contenido
reducido de ATP en fracciones de sinaptosomas preparadas a partir de los cerebros
de ratones. Estos hallazgos sugieren que la disfunción mitocondrial puede contribuir
al deterioro del UPS agotando los niveles críticos de ATP.