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ar
CAPITULO 55

HORMONAS ADENOHIPOF ISARIAS y

SUS FACT ORES LIBERADORES
HIPOTALAMICOS

Mario Ascoli y Deborah L. Sega/off

En el capítulo presente se analizan las aplicaciones diagnósticas y terapéuticas de algunas

de las hormonas producidas en la parte anterior de la hipófisis, y de cinco de los factores
hipotalámicos que regulan su liberación. En cuanto a las primeras se presta atención parti­

r
cular a la hormona del crecimiento, la prolactina, la hormona luteinizante (LH) y la hormo­

.a
na estimulante del folículo, o foliculostimulante (FSH). Entre los agentes hipotalámicos que

om
regulan la liberación, se describen la hormona liberadora de hormona del crecimiento
(GHRH), la somatostatina y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La dopami­
na, que inhibe la secreción de prolactina, se estudia brevemente aquí, y se analiza en detalle

s.c
en los capítulos 10 Y 12. Algunas hormonas de la parte anterior de la hipófisis, y factores
liberadores hipotalámicos, se comentan en los capítulos referentes a otras glándulas endo­
crinas. La tirotropina y la hormona liberadora de tirotropina se estudian en el capítulo 56;
ico
las gonadotropinas y la GnRH, en los capítulos 57 y 58; la adrenocorticotropina y la hormo­
na liberadora de corticotropina, en el capítulo 59.
ed
m

Las hormonas peptídicas producidas en la parte anterior tropina, las dos hormonas estimulantes de melanocitos
es

de la hipófisis (hipófisis anterior) son esenciales para la y las dos lipotropinas, forman una familia derivada de la
regulación del crecimiento, la reproducción y el metabo­ hormona propiomelanocortina. Además, dos hormonas
nt

lismo intermediario. Su síntesis y secreción dependen de polipeptídicas sintetizadas por la placenta, el lactógeno
hormonas de origen hipotalámico, de hormonas de las glán­ placentario y la gonadotropina coriónica, son miembros
pu

dulas endocrinas periféricas, del efecto de enfermedades de las familias de hormonas somatotrópicas y glucopro­
y de muchos fármacos. Las interrelaciones entre la hipófi­ teínicas, respectivamente. Salvo las dos hormonas estimu­
sis y las glándulas endocrinas periféricas son buen ejem­ lantes de los melanocitos y las dos lipotropinas, en seres
.a

plo de la regulación por retroalimentación (retroacción). humanos se ha demostrado la importancia de las otras seis
w

Una comprensión de esas interacciones ha sido útil en el hormonas anterohipofisarias y los dos homólogos pla­
diagnóstico y el tratamiento de trastornos endocrinos, así centarios. Sin embargo, aún no puede negarse la posible
ww

como para evaluar algunos de los efectos adversos de fár­
macos que afectan al sistema endocrino. Además, al reco­
nocerse las estructuras de las hormonas de la hipófisis an­
terior, y con la creación de técnicas modernas para la
síntesis de péptidos y la producción de proteínas recombi­
nantes, las hormonas peptídicas y proteínicas de esta parte
de la hipófisis y el hipotálamo se han convertido en impor­
tantes agentes de diagnóstico y tratamiento.
En los vertebrados se reconocen 10 hormonas de la
porción anterior de la hipófisis. Según sus características
estructurales, son sustancias que pueden clasificarse en
tres grupos (cuadro 55-1).
La del crecimiento y la prolac­
tina pertenecen a la familia de las hormonas somatotró­
picas. La familia de hormonas glucoproteínicas compren­
de la hormona estimulante del tiroides, la luteinizante y la
estimulante del folículo (foliculostimulante). La cortico-
importancia de las otras cuatro, ni la probable existen­
cia de otras hormonas de la parte anterior de la hipó­
fisis.
La síntesis y liberación de las hormonas anterohipofisa­
rías dependen en gran medida del sistema nervioso cen­
tral. El control hipotalámico de la función de la parte ante­
rior de la hipófisis lo ejerce un grupo de hormonas llamadas
hormonas o factores liberadores. Estas sustancias se ori­
ginan en la región de la eminencia media y alcanzan la
hipófisis por medio del sistema porta hipotalámico-adeno­
hipofisario. En la actualidad se reconocen seis hormonas
hipotalámicas con efectos bien definidos sobre la porción
anterior de la hipófisis: hormona liberadora de hormona
del crecimiento, somatostatina, hormona liberadora de
gonadotropina, hormona liberadora de tirotropina, hormona
liberadora de corticotropina, y dopamina.

1447
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1448 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

Cuadro 55-1. Propiedades de las hormonas proteínicas de la adenohipófisis y la placenta humanas

Masa
molecular Cadenas Residuos
aproximada, de de
Hormonas en Da péptidos aminoácidos Carbohidrato Comentarios

Hormonas somatotrópicas

Hormona del crecimiento (GH) 22000 191 O La GH, la Prl y la PL humanas tienen
mucho menos homología de la se·
Prolactina (Prl) 22 500 198 O
cuencia de aminoácidos, en contraste
Lactógeno placentario (PL) 22300 191 O con el grado notorio que se observa en
otras especies.
Hormonas glucoproteínicas

Hormona luteinizante 29 400 2 a-92 23% Glucoproteínas con subunidades no

r
(LH) f3-115 idénticas (a y f3); la especificidad bio·

.a
lógica está en la subunidad {J.
Hormona estimulante del folículo 32600 2 a-92 28%
Las secuencias de aminoácidos de las
(FSH)

om
f3-115
subunidades a de la LH, FSH, TSH y
Gonadotropina coriónica 38600 2 a·92 33% CG son idénticas.
(CG) f3-145 Si bien las secuencias de carbohidratos

s.c
son incompletas, los datos sugieren
Hormona estimulante del tiroides 30 500 2 a·9 2 22%
heterogeneidad, incluso dentro de
(TSH) f3-112
ico cada hormona.

Hormonas derivadas de la
¡Jm-opiomelanocortina·

Corticotropina (ACTH) 4 500 39 O Este grupo de péptidos deriva de un pre-

ed

cursor común, la pro·

Hormona estimulante de los I 650 13 O
opiomelanocortina (POMC).
melanocitos a (a-MSH)
m

El grupo tiene en común un

Hormona estimulante de los 2 lOO 18 O heptapéptido: Met·Glu-His-Phe-Arg-
es

melanocitos f3 <p.MSH) Trp-Gly.

ACTH (1-13) =a-MSH
Lipotropinaf3 (fi-LPH) 9 500 91 O ¡J-LPH (1-58) y-LPH
=
nt

f3-LPH (41-58) =¡J-MSH

Lipotropina y (y-LPH) 5 800 58 O
f3-LPH (61-91) =¡J,Endorfina
pu

(J-LPH (61-65) = Met·cncefalina

• Se comentan con mayor detalle en el capítulo 59.

w .a
ww

HORMONA DEL CRECIMIENTO mona del crecimiento presente en la hipófisis o en la cir­

La honnona humana del crecimiento está codificada por
un gen de un grupo de cinco, localizado en el brazo largo
del cromosoma 17. Los otros cuatro genes codifican dos
variantes distintas de lactógeno placentario o una variante
de la honnona del crecimiento expresada en la placenta.
La honnona del crecimiento, secretada por la hipófisis
in vivo o por células hipofisarias tenidas en cultivo, es una
mezcla heterogénea de péptidos que se distinguen por su
tamaño o su carga (Bauman, 1991l. La principal fonna de
la honnona del crecimiento es una cadena polipeptídica
simple de 191 residuos de aminoácidos, con masa mole­
cular de 22 kDa. Este polipéptido tiene dos enlaces disul­
furo, y no está glucosilado. También se secreta una forma
culación. Esta fonna de honnona del crecimiento se pro­
duce por "empalme" alternativo del mRNA que codifica
la honnona del crecimiento y difiere de la fonna de 22
kDa por la deleción de los residuos 32 a 46, si bien tiene la
misma potencia biológica que la fonna de 22 kDa. Tam­
bién se ha demostrado que en cultivos de hipófisis o en el
suero surgen olras fonnas de hormona del crecimiento con
tamaños de molécula mayores o menores que el de 22 kDa.
No está clara su importancia fisiológica. También la pla­
centa produce una variante de la honnona del crecimiento
de 22 kDa, que es indistinguible del product9 hipofisario.
Secreción

más pequeña de hormona de1 crecimiento, con una masa La hormona del crecimiento es la más abundante de las que
molecular de 20 kDa, que representa 5 a \0% de la hor- se producen en la anterohipófisis. Es sintetizada y secretada
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Capitlllo 55 Hormonas adenohipofisarias y sus factores liberadores hipotalámicos 1449

por somatótropos, que constituyen alrededor de 50% de las Hiip otál;,mo

células secretoras de hormonas de la parte anterior de la glán­
dula.
El volumen de hormona del crecimiento secretado durante un
Parte
periodo de 24 h es grande en niños, alcanza cifras máximas du­ anterior
rante la adolescencia, y después disminuye hasta sus valores más dela
bajos durante la edad adulta. La secreción de hormona del creci­
miento es pulsátil y ocurre en "brotes" separados pero irregula­
hipófis is
I
/0"
res. Entre esos impulsos de secreción, las concentraciones de

...... '--�)
hormona del crecimiento en la circulación disminuyen hasta

,-!!" ",jid::O�.,-, CHígado

Tejido
valores indetectables. La amplitud de los brotes de secreción es r..,O
",
blanco
máxima por la noche, y el periodo más constante de secreción
de [a hormona del crecimiento ocurre poco después del inicio
del sueño profundo. Por ello, las mediciones de las cifras plas­
máticas de esta hormona durante el día o en el transcurso de

r
periodos breves, tienen poca utilidad en el diagnóstico de su

.a
deficiencia. En su lugar, las mediciones se obtienen dura�te un Producto
periodo de 24 h o después de estimulación aguda de la libera­ del tejido

om
bla nc o
ción (véase más adelante).
Los somatótropos tienen oscilaciones espontáneas del Ca2f
intracelular, que se piensa son la causa de la liberación pulsátil de

s.c
la hormona del crecimiento (Holl y col., 1988). Esta liberación
pulsátil está regulada por la GHRH, que estimula la liberación de
(Hueso)
Tejidos
la hormona, y por la somatostatina, que inhibe su liberación (fig. blanco
""OS
ico tejido.
55-1). Esos factores se unen a sus receptores cognados en los secundarios

somatótropos, y ejercen sus efectos por medio de aotivación de

Fig. 55-l. Secreción y efectos de la hormona del crecimiento.
las proteínas G, lo que da lugar a un incremento (GHRH) o de­
ed
cremento (somatostatina) de la acumulación del AMP cíclico y Dos factores hipotalámicos, la hormona liberadora de hormona del
del Ca2+ intracelular. También varios neurotransmisores, fárma­ crecimiento (GHRH) y la somatostatina (SST), estimulan o inhiben,

cos, metabolitos y otros estímulos influyen en la secreción de la respectivamente, la liberación de la hormona en cuestión (GH) a partir
m

de la hipófisis. El factor del crecimiento similar a insulina-l (IGF-

hormona, al actuar en el hipotálamo y alterar la secreción de
1), un producto del efecto de la GH en los tejidos periféricos, causa
GHRH y somatostatina. Por ejemplo, la dopamina, la 5-hidroxi­
es

inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de GH al

triptamina y los agonistas a-adrenérgicos estimulan la liberación
actuar en el hipotálamo y la hipófisis. Los efectos de la GH pueden
de hormona del crecimiento, en tanto los agonistas¡3-adrenérgicos,
directos (véase Tejido blanco) o indirectos y mediados por IGF·]
t

ser
los ácidos grasos libres, el factor del crecimiento de tipo insulina (vease Tejidos blanco secundarios).
un

(véase más adelante), y la honnona del crecimiento misma, inhi­

ben la liberación. La glucosa plasmática también es un potente
regulador de la liberación de la honnona. En consecuencia, la
ap

hipoglucemia que sobreviene por administración de insulina y

por otras causas, desencadena un rápido incremento de su secre­ Bases moleculares y celulares del efecto
w.

ción. De igual modo. el ejercicio, el estrés, la excitación emocio­

de la hormona del crecimiento
nal y el consumo de alimentos ricos en proteínas, son estímulos
ww

para la mayor secreción de esta hormona.

Tales observaciones constituyen la base para varias pruebas
de estimulación que permiten valorar la capacidad de la hipófi­
sis para secretar la hormona del crecimiento (Thorner y coL,
1992); entre el [as destacan la administración de arginina por vía
intravenosa lenta, la de insulina para inducir hipoglucemia, o la
de levadopa (un precursor de la dopamina). Tod'as estas pruebas
dan por resultado una liberación máxima de hormona del creci­
miento en el transcurso de 45 a 90 min, pero se considera que la
administración de arginina cs [a más segura. Cuando se sospe­
cha liberación excesiva de hormona del crecimiento, también
puede realizarse una prueba de supresión mediante la inducción
de hipergluccmia (es decir, una prueba de tolerancia a la glu­
cosa). Si bien tales estudios permiten detectar con facilidad de­
ficiencias en la liberación de hormona del crecimiento, no indi­
can si la lesión está a nivel del hipotálamo o de la hipófisis, lo
cual puede saberse sólo mediante el uso de GHRH (véase más
adelante).
Todos los efectos de esta honnona son el resultado final de
su unión a un receptor de superficie celular específico que
está bien diseminado por todo el organismo. El receptor
maduro de la honnona del crecimiento es una glucoprotei­
na transmembrana de 620 residuos de aminoácidos. Con­
tiene un dominio extracelular N-ternlinal grande (unos 250
residuos de aminoácidos), encargado de la unión de la hor­
mona, seguido de un dominio único que abarca la mem­
brana, y un dominio citoplásmico C-terminal de unos 350
residuos de aminoácidos (Leung y col., 1987). En seres
humanos, el dominio extracelular del receptor de la hor­
mona del crecimiento puede desdoblarse mediante protea­
sas para generar una proteína de unión a la honnona circu­
lante, con una masa molecular de unos 60 k.Da; se desconoce
la importancia fisiológica de esta proteína de unión a la
bonnona circulante.
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1450 Seccu'm XIII Hormonas y SI/S Gnwgo/Jistas
Según se deduce de las similitudes estructurales entre la
hOl'll1ona del crecimiento y la prolactina (véase antes), sus
receptores respectivos son homólogos en cuanto a secuen­
cia de aminoácidos y organización estructural general. Los
dominios extracelulares de los receptores de esta hormona
y de la prolactina también muestran homología (respecto
a la secuencia de aminoácidos) con una familia cada vez
mayor de receptores, incluso los de varias de las interleu­
cinas, el interferón, la eritropoyetina y el factor estimulan­
te de colonias de macrófagos (Kelly y col., 1991; Mathews,
1991).
Se conoce ya la estructura tridimensional del complejo
formado por la hormona del crecimiento y el dominio ex­
tracelular de su receptor (de Vos y col., 1992). El complejo
consta de una molécula de hormona unida a dos moléculas
de receptor. Los sitios de la hormona que interactúan con
las dos moléculas de receptor, son diferentes, pero los si­
tios en cada uno de los dos receptores que interactúan con
la hormona son idénticos. Todavía no se entienden por com­
pleto los mecanismos de transducción de señal utilizados
por el receptor de la hormona del crecimiento, pero pare­
cen consistir en la dimerización del receptor (de Vos y col.,
1992). Pruebas recientes muestran que, a pesar de la falta
de actividad intrínseca de tirosincinasa en el receptor de la
hormona del crecimiento, la unión de la hormona ocasiona
ed
incremento de la fosforilación de proteínas intracelulares
sobre residuos de tirosina. Esos fenómenos iniciales de fos­
m
forilación están mediados por ciertas proteínas citoplásmi­
cas tirosincinasas que se relacionan fisicamente con el re­
es
ceptor de la hormona unido a ligando, y quedan activados
a consecuencia de esta relación (Campbell y col., 1993).
nt
Aun cuando la hormona del crecimiento tiene efectos
directos en el metabolismo de lípidos y carbohidratos (véa­
pu
se más adelante), sus efectos anabólico y favorecedor del
crecimiento son mediados por otras honnonas, denomina­
das en conjunto somatomedinas ofactores del crecimiento
.a
similares a insulina (lGF) (Salmon y Daughaday, 1 957).
w
Hay dos lGF (lGF- 1 e lGF-2), homólogas entre sí y tam­
bién a la insulina, con efectos similares a los de ésta.
ww
ElIGF-2 tiene más actividad de tipo insulínico que el IGF-I,
pero este último es más dependiente de la hormona del creci­
miento, y un factor del crecimiento más potente que el IGF-2
(Daughaday y Rotwein. 1989). El IGF-I parece ser el principal
mediador del efecto de la hormona del crecimiento. De este modo,
la administración de IGF-I a ratas hipofisectomizadas restituye
el crecimiento; aumenta la incorporación de sulfato a proteoglu­
canos; incrementa la síntesis de proteína, RNA y DNA; favore­
ce el transporte de aminoácidos y glucosa hacia los músculos;
aumenta la lipogénesis en tejido adiposo, e incrementa el flujo
plasmático renal y la tasa de filtración glomerular (Froesch y
col., 1985). Las concentraciones plasmáticas bajas de IGF-I se
correlacionan con enanismo en seres humanos (pigmeos africa­
nos) y en animales (perrillos de lanas). El receptor de IGF-I
muestra relación estructural con el receptor de insulina (cap. 60)
y tiene actividad de tirosincinasa intrínseca, de la cual depende
en última instancia la mediación de la señal hormonal (Czech,
1989; Ullrich y col., 1 986). Los receptores de IGF-I están pre­
sentes en todos los tejidos estudiados hasta ahora; además de
unirse al IGF-l, esos receptores también se unen a insulina e
IGF-2. Los receptores de insulina también tienen capacidad de
unión a IGF-l e IGF-2, en tanto el receptor de lGF-2 no se une a
la insulina pero puede ligarse al lGF-1.
Aun cuando muchos tejidos pueden sintetizar IGF-I e IGF-2,
se considera al hígado como principal fuente de IGF-I circulan­
te (fig. 55-l). La síntesis de IGF y su secreción en tejidos extra­
hepáticos también dependen de la hormona del crecimiento, pero
se piensa que los IGF producidos de esta manera actúan local­
mente como reguladores paracrinos. Los IGF circulantes están
unidos a una familia de proteínas de unión que sirven como pro­
teínas de transporte, pero también regulan sus efectos sobre teji­
1990).
r
dos blanco (Rosenfeld y col.,
.a
om
Efectos fisíológicos de la
hormona del crecímíento
s.c
Como se indicó, son efectos que pueden clasificarse como
directos o indirectos. Son efectos directos la estimulación
ico
de la producción de lGF en el hígado y otros tejidos, la
estimulación de hidrólisis de triglicéridos en tejido adipo­
so, y la estimulación de la producción de glucosa en el
hígado. Esos efectos son potenciados por los glucocorti­
coides, y se oponen a los de la insulina (y los lGF) en el
metabolismo de los carbohidratos (Davidson, 1987). Los
efectos anabólicos y favorecedores del crecimiento de la
hormona son efectos indirectos mediados por IGF- l . La
condrogénesis, y el crecimiento del esqueleto y de tejidos
blandos, dependen de manera directa del IGF-l . Los efec­
tos indirectos de la hormona del crecimiento son pareci­
dos a los de la insulina (Davidson, 1987) y, a diferencia de
los efectos directos (véase más adelante), son inhibidos
por los glucocorticoides.
En casi todos los tejidos la hormona del crecimiento tie­
ne el efecto de aumentar el número de las células, más que
su tamaño, a través de lGF-l . Las respuestas de crecimiento
a la administración de la hormona se han estudiado en ra­
tas y seres humanos con enanismo hipofisario. De esos
estudios ha quedado claro que, con la posible excepción
del cerebro y los ojos casi todos los órganos y tejidos res­
,
ponden a la hormona con un incremento del tamaño. La
respuesta de crecimiento también se relaciona con un ba­
lance positivo de nitrógeno, situación que no persiste du­
rante el tratamiento prolongado. La hormona del crecimien­
to también incrementa el transporte de aminoácidos y la
síntesis de proteína. Esta desvia.ción de los aminoácidos
hacia vías anabólicas parece ser la causa del decremento
de la urea sanguinea detectado en seres huma'hos tratados
con hormona del crecimiento. Además del nitrógeno, la
hormona favorece la acreción de otros constituyentes
hísticos, como Ca'c, Mg'" K" Na' y fosfato. Los efectos
generales de la administración de hormona del crecimien-
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Capítulo 55 Hormonas adenohipofisarias y sus Ia.ctores liberadores hipo/a/ámicas
to en el metabolismo de carbohidratos y lípidos son com­
plejos. En general, la administración durante varias horas
tiene efectos metabólicos opuestos a los de la insulina:
aumento de1a producción de glucosa en el hígado, dismi­
nución del uso de glucosa, e incremento de la lipólisis. La
hormona del crecimiento también induce resistencia a la
insulina al bloquear los efectos de la fracción de ésta uni­
da a receptores. Así, el resultado neto de las acciones me­
tabólicas de la hormona del crecimiento es desviar la fuente
de energía desde los carbohidratos hacia las grasas. Esos
efectos explican por qué los volúmenes excesivos de la
hormona del crecimiento pueden dar lugar a un estado dia­
bético.
Fármacos utilizados en el tratamiento
de síndromes de deficiencia de
hormona del crecimiento
Hormona del crecimiento. Está aprobada para trata­
miento de restitución en niños con deficiencia de la hor­
mona. Los preparados de hormona del crecimiento huma­
ico
na disponibles en Estados Unidos se producen mediante
tecnología de DNA recombinante. La somatropina recom­
binante (HUMATROPE) tiene una secuencia de aminoácidos
ed
idéntica a la de la hormona aislada de hipófisis humana. El
somatrem (PROTROPIN) es un análogo de la hormona del
m
crecimiento con una secuencia de aminoácidos idéntica a
la de la hormona aislada de hipófisis humana, pero con un
es
residuo metionina adicional introducido como aminoáci­
do aminoterminal. Ambos preparados son de eficacia equi­
nt
valente, más antigénico el somatrem.
La hormona--del crecimiento puede darse con similar
pu
resultado por via intramuscular o subcutánea, no obstante
ser preferente la subcutánea, por facilidad de autoadminis­
.a
tración. Las concentraciones plasmáticas máximas se al­
canzan dos a seis horas después de la inyección. Alrede­
w
dor de 20% de la hormona circulante está ligada a la
ww
proteí na de uniÓn especítica de la hormona, ya menciona­
da. La hormona se elimina tras una vida media de 20 a 3 0
mi n Las concentraciones plasmáticas máximas d e IGF-I
o cuidado al administrar glucocorticoides en niños que se some­
quedan de manifiesto unas 20 h después de la inyección
de hormona del crecimiento. Debido a esta inducción y
depuración lentas del IGF-l, los efectos de la hormona del
crecimiento duran mucho más que su supervivencia en la
circulación. Dicha hormona se desintegra en hígado, riño­
nes y otros tejidos, y poca se excreta en la orina (Bennet y
McM arti n 1979).
,
El objetivo de la terapéutica con hormona del crecimiento en
niños con deficiencia de ésta es favorecer tasas de crecimiento
normales. Antes de 1985, cuando se tuvo a disposición la hor­
mona del crecimiento recombinante, el tratamiento con hormo­
na del crecimiento solía reservarse para niños con deficiencia de
la hormona; las decisiones sobre a quién tratar, y cómo hacerlo,
1451
estuvieron regidas en gran parte por el escaso abasto de la hor­
mona, lo cual ya ha dejado de ser problema.
La mayoría de los niños con deficiencia de la hormona mues­
tra buena respuesta a la terapéutica restitutiva; el ritmo de creci­
miento aumenta durante años de tratamiento, hasta la fusión
epifisaria (Frasier, 1 983; Jergensen, 1991). El ritmo de creci­
miento suele ser mayor durante el primer año de tratamiento y
disminuye al alargarse este periodo. Con tos regímenes terapéu­
ticos actuales, la tasa de crecimiento puede duplicarse durante
el primer año. La respuesta de crecimiento está en función de la
dosis. El régimen de tratamiento habitual consiste en 0.025 a
0.05 mglkg de peso corporal cada tercer día, o tres veces a la
semana, en inyección intramuscular o subcutánea; las inyeccio­
nes diarias producen respuestas un poco mejores sin aumentar
la incidencia de efectos adversos. Los adolescentes no muestran
r
tan buena respuesta como los niños de más corta edad; los obe­
.a
sos presentan mejor respuesta que los delgados, y los niños con
deficiencia grave de la hormona muestran mejor respuesta que
om
aquéllos con deficiencias parciales. El tratamiento debe con­
tinuarse durante toda la niñez, y es posible que se requiera ad­
ministrar los esteroides gonadales apropiados (caps. 57 y 58) a
s.c
niños o niñas prepúberes, para desencadenar maduración sexual
y mejorar la respuesta de crecimiento a dicha hormona. A veces
se requiere también administrar esteroides gonadales al llegar
a la pubertad, para favorecer el desarrollo sexual normal
(Underwood y Van Wyk, 1992).
El dolor o la molestia causados por la inyección de esta hor­
mona son mínimos, si bien la administración subcutánea puede
ocasionar Iipotrofia local (Frasier, 1983). Es posible que se for­
men anticuerpos contra la hormona del crecimiento en el trans­
curso de la terapéutica, fenómeno más pronunciado ante soma­
trem que ante somatropin. Los anticuerpos contra la hormona
del crecimiento aparecen en 30 a 40% y 7 a 20% de los niños
tratados con somatrem y somatropin, respectivamente (Jergen­
sen, 1991; Marshak y Liu, 1 988). Sin embargo, la resistencia al
tratamiento es rara, y a menudo puede superarse incrementando
la dosis de la hormona.
En muchas circunstancias, la deficiencia de hormona del cre­
cimiento se relaciona con hipopituitarismo generalizado. Dado
el caso, se requiere también tratamiento restitutivo de otras hor­
monas (como la tiroidea y glucocorticoides), que debe iniciarse
antes de empezar el tratamiento con honnona del crecimiento.
Debido a las interacciones entre esta última, glucocorticoides e
insulina (véase antes y los caps. 59 y 60), es necesario tener
ten a un régimen de la hormona. De igual modo, quienes la reci­
ben deben someterse a revisiones frecuentes en busca de sínto­
mas de diabetes sacarina (mellitus).
Por sus efectos anabólicos la hormona del crecimiento es su­
jeto de investigación como coadyuvante en la terapéutica de
padecimientos catabólicos diversos, corno quemaduras, interven­
ción quirúrgica y malabsorción. Los posibles efectos de esta
hormona en la retención de Ca2" y en la osteogénesis, también
pueden ser útiles para tratar osteoporosis y fracturas que no ci­
catrizan.
La disponibilidad de grandes volúmenes de hormona del cre­
cimiento recombinante ha permitido su valoración en otras cir­
cunstancias fisiológicas o fisiopatológicas. En la actualidad se
ha demostrado que la administración de esta hormona es eficaz
para apresurar el crecimiento en niños con retraso del desarrollo
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1452 SC('('/()11 XIII Hormonas y \'liS anragouis(m

constitucional (del crecimiento y de la pubertad), y de púberes
de tiaja estatura sin deficiencia de la hormona. Las considera­
ciones éticas y otras de orden médico que deben influir en la
decisión de administrar la hormona a esos sujetos se comentan
en detalle en estudios especializados (Lantos y col., 1 989;
Underwood y Van Wyk, 1992). Además de su uso cuestionable
para "aumentar" el desarrollo o la talla en niños normales, esta
hormona también tiene gran potencial de uso equívoco en adul­
tos. Los atletas adultos pueden recurrir a ella para aumentar su
masa muscular y disminuir la grasa corporal de una manera tal
que sea imperceptible en pruebas para detección de drogas (el
famoso antidoping). Si bien esos efectos metabólicos de la hor­
mona se observan en situaciones de limitación nutricional, se
desconocen sus efectos en atletas bien alimentados cuya pro­
ducción endógena de la hormona podría ser ya alta por efecto
lIón, respectivamente (Klibanski y Zervas, 1991; Melmed,
1990). El tratamiento más adecuado en pacientes con ade­
nomas somatótropos consiste en radiación o extirpación
quirúrgica de la neoplasia. La farmacoterapia está indica­
da en pacientes en quienes la cirugía no es curativa, y aqué­
llos con problemas recurrentes. La secreción de hormona
del crecimiento por adenomas puede suprimirse con ago­
nistas dopaminérgicos activos de administración oral, como
la bromocriptina (Parlodel) (Melmed, 1990). El efecto de
los agonistas dopaminérgicos en la secreción de hormona
del crecimiento por adenomas hipofisarios es paradójico,
puesto que esos medicamentos en realidad aumentan la
secreción de la hormona en la hipófisis normal. Esta para­
doja puede reflejar la expansión c10nal en tales adenomas,

r
del ejercicio (Underwood, 1984). de células madre, que expresan la regulación dopaminérgica

.a
inhibitoria de la secreción característica de lactótropos (véa­
Factor del crecimiento similar a insulina-l. El enanis­

om
se más adelante), más que de somatótropos. Las propieda­
mo tipo Laron es una enfermedad hereditaria rara que se
des farmacológicas de la bromocriptina se analizan en de­
caracteriza por la presencia de cifras normales o altas de
talle en párrafos más adelante.
hormona del crecimiento biológicamente activa, concen­

s.c
traciones reducidas de IGF circulantes, respuesta normal
Somatostatina y análogos. Los adenomas secretores de
o alta a la hormona ante pruebas provocadoras, y respues­
hormona del crecimiento retienen su sensibilidad a la
ta baja o nula de IGF-I a las inyecciones de la hormona
ico
somatostatina, y los análogos de la somatostatina de ac­
(Laron y col., 1966). Este síndrome se debe a mutaciones
ción prolongada han resultado útiles para disminuir la libe­
del gen que codifica los receptores de la hormona, las cua­
ración de la hormona del crecimiento por esas neoplasias.
ed

les impiden la unión a ésta o causan otros defectos en los

Si bien no está aprobada para el tratamiento de la acrome­
receptores que la inhabilitan para ejercer sus efectos bio­
galia, muchos consideran que el oclreótido (SANDOSTATIN)
m

lógicos (Rosenfeld y col., 1994). Por supuesto, en esos in­

es un medicamento más eficaz que la bromocriptina en el
dividuos resulta inútil el tratamiento restitutivo, ya que no
tratamiento de acromegalia. Con todo, una desventaja im­
es

responderán a la hormona. Por otro lado, hay estudios pre­

portante es que se requieren tres inyecciones subcutáneas
liminares, en que enanos de tipo Laron reciben IGF-I hu­
al día para inhibir con eficacia la liberación de hormona
nt

mano recombinante, que resultan alentadores (Rosenfeld

del crecimiento durante un periodo de 24 h (Melmed, 1990).
y col., 1994), y es posible que esta forma de tratamiento se
El octreótido se estudia en mayor detalle más adelante.
pu

apruebe en el futuro.
Dado que muchos de los efectos de la hormona del cre­
cimiento están mediados por el IGF-I (véase antes), esta
.a

HOR:\IO:\A LIBE RADORA DE

última hormona puede resultar igual de eficaz que aqué­
HORMO:"<A DEL CRECI:vJIENTO
w

lla. En realidad, al igual que la hormona del crecimiento

humana recombinante, el IGF-I humano recombinante
ww

La GHRH humana es una cadena de polipéptidos única de

induce un efecto anabólico neto sobre el mineral óseo. Por
tanto, también se encuentra en estudio clínico el uso de
IGF - I en el tratamiento de osteoporosis.
Fármacos utilizados en el tratamiento
de síndromes de exceso
de hormona del crecimiento
44 residuos de aminoácidos, derivados de un precursor de
108 residuos. Los péptidos sintéticos que sólo contienen
los primeros 29 aminoácidos son por completo eficaces, y
casi tan potentes como la GHRH de potencia completa. La
GHRH es un miembro de la familia de péptidos glucagon­
secretina, pero estas últimas hormonas no tienen actividad
de GHRH.

Agonistas de la dopamina, La secreción excesiva de hor­

mona del crecimiento, GHRH o IGF, causa acromegalia en
adultos, o gigantismo, si la secreción excesiva empieza antes
del cierre hipofisario. Los adenomas somatótropos (es de­
cir, adenomas que producen hormona del crecimiento) ex­
plican más de 80% de los casos de acromegalia. La preva­
lencia y la incidencia anual de este trastorno se han estimado
en 50 a 70 casos por millón y tres a cuatro casos por mi-
Efectos hioló!.!icos
La unión de la GHRH a su receptor cognado (un miembro
de la familia de receptores acoplados a proteína G, cap. 2)
da por resultado activación de la adenili\ciclasa, e incre­
mento de las concentraciones de AMP cíclico en somató­
tropos. La GHRH también aumenta el Ca" citosólico. E sos
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Capirlllo 55
fenómenos originan en última instancia estimulación de la
sintesis,por medio de transcripción aumentada del gen que
codifica la GHRH, y liberación de GHRH. Cuando se in­
yecta en seres humanos, los efectos de la GHRH son muy
específicos en la estimulación de la liberación de hormona
del crecimiento; hay poco o ningún efecto en otras hormo­
nas hipofisarias.
Propiedades farmacológicas de la hormona
liberadora de hormona del crecimiento
La GHRH se utiliza principalmente como agente de diag­
nóstico. La medición de la liberación endógena de hormo­
na del crecimiento después de una inyección de GHRH
permite al clínico establecer si la deficiencia de hormona
del crecimiento se debe a un defecto hipotalámico o hipo­
fisario. Hasta 40 a 80% de los niños con deficiencia de
hormona del crecimiento muestran respuesta a la GHRH,
lo que sugiere que en muchos de ellos el defecto es en rea­
lidad hipotalámico. El tratamiento de esos niños con GHRH
aumenta su tasa de crecimiento (Gelato y Merriam, 1986).
SOMATOSTATINA
Si bien se describió inicialmente como una sustancia hi­
m
potalámica que inhibe la liberación de la hormona del cre­
cimiento, en la actualidad está claro que la somatostatina
es
también se encuentra en otros tejidos, como el tubo diges­
tivo y el páncreas, donde inhibe la liberación de ciertas
nt
hormonas gastrointestinales y pancreáticas.
La somatostatina humana es un polipéptido de 14 resi­
pu
duos de aminoácidos que contiene un enlace di sulfuro in­
terno entre los residuos 3 y 14 (cuadro 55-2). Su precursor
(prosomatostatina) difiere de la somatostatina por la pre­
.a
sencia de una extensión de 14 aminoácidos N-terminal.
w
Estudios de estructura y función han mostrado que los re-
ww
Cuadro 55·2. Secuencias de aminoácidos de péptidos somatostatina naturales y sintéticos
Sornatostatina-28 (Prosomatostatina):
Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg·GI u-Arg·Lys-Ala-Gly -Cys-Lys-Asn -Phe-Phe-Trp-L ys-Thr-Phe-Thr -Ser-Cys
Sornatostatina 14:
Octreótido:
Ho/"monas adcno/¡i/JOjisarias y slIsjác(ores liberadores hipotalámicos 1453
siduos 7 a 10 (Phe-Trp-Lys-Thr) son esenciales para la
actividad biológica de la somatostatina. Este centro de cua­
tro residuos y un disulfuro interno se encuentran en el
octreótido, un análogo de la somatostatina aprobado para
uso por la Food and Drug Administration (FDA) (cuadro
55-2 y Cai y col., 1986).
Efectos biológicos
Hay varias formas de receptores de somatostatina, y todos
son miembros de la familia de receptores acoplados a pro­
teína G. La unión de la somatostatina a sus receptores en
la hipófisis da lugar a inhibición de la adenilil ciclasa y de
r
los canales del Ca'+ sensibles a voltaje, así como a estimu­
.a
lación de los canales del K+. Se desconoce cuál de las di­
ferentes isoformas del receptor de somatostatina media la
om
inhibición de la secreción de hormona del crecimiento a
partir de somatótropos. La somatostatina no afecta la sín­
tesis de hormona del crecimiento, pero sí la cronología y
s.c
la amplitud de los impulsos de su liberación, quizá por
atenuación de la acumulación de AMP cíclico, así como
ico
decremento del Ca'+ citosólico. Cuando los somatótropos
se exponen a la vez a GHRH y somatostatina, domina esta
última, y se inhibe la liberación de hormona del crecimiento
ed
(Thorner y col., 1992).
Dado que los receptores de somatostatina se encuentran
distribuidos con amplitud considerable por todo el orga­
nismo, no sorprende que la somatostatina tenga muchos
efectos biológicos además de inhibir la liberación de la
hormona del crecimiento (Lamberts, 1988); por ejemplo,
inhibición de la secreción de hormona estimulante del ti­
roides (TSH) y prolactina por tirótropos y lactótropos, res­
pectivamente; inhibición de la secreción de glucagon e
insulina por el páncreas endocrino, e inhibición de casi
todas las secreciones gastrointestinales. Esta última reac­
ción origina mal absorción, con esteatorrea, dispepsia,
hipoclorhidria, colelitiasis y diarrea acuosa leve. También
s S
I I
S ------ S
I I
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys
S ------ S
I I
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
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1454 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas

se reduce el flujo sanguíneo renal, el hepático, el esplácnico cia de nucleótidos. La prolactina es codificada por un gen
y de la mucosa gástrica. único en el cromosoma 6 humano.
La prolactina humana es un polipéptido único de 199
residuos de aminoácidos, con masa molecular de 23 kDa.
Propiedades farmacológicas de la somatostatina
Este polipéptido tiene tres enlaces disulfuro (uno más que
la hormona del crecimiento). La mayor parte de la prolac­
El uso clínico de somatostatina para inhibir la liberación
tina presente en la hipófisis y en la circulación es la molé­
de hormona del crecimiento está limitado por varios fac­
cula de 23 kDa monomérica. Al contrario de la hormona
tores, entre ellos su vida media breve, su falta de selectivi­
del crecimiento, que no está glucosilada, la prolactina tie­
dad inhibidora, e hipersecreción de rebote de hormona del
ne una secuencia de consenso para glucosilación enlazada
crecimiento cuando se suspende la administración de
a asparagina, y una porción de la prolactina hipofisaria y
somatostatina. El oclreólido ( SANDOSTATIN), el análogo apro­
circulante está glucosilada. También son detectables en la
bado de la somatostatina, ofrece varias ventajas sobre el
circulación una forma dimérica (48 a 56 kDa) y otra
tratamiento con esta última. Este análogo es resistente a la
polimérica (> \00 kDa) de prolactina, así como productos
desintegración enzimática, y tiene vida media más prolon­

r
de desintegración (de 8 a 16 kDa). Se desconoce la impor­
gada que la somatostatina. También aumenta la selectivi­

.a
tancia biológica de dichas formas.
dad, puesto que el octreótido inhibe de manera preferente

om
la secreción de hormona del crecimiento sobre la secre­
ción de insulina (Lamberts, 1988; Melmed, 1990). Ade­
Secreción
más, una vez que se interrumpe la administración de

s.c
octreótido, no hay hipersecreción de rebote de hormona
La prolactina se sintetiza en lactótropos. La síntesis y se­
del crecimiento. El octreótido todavía no está aprobada
creción de pro lactina en la hipófisis fetal se inicia durante
para el tratamiento de acromegalia, pero es eficaz para tra­
ico
las primeras semanas de gestación. Las concentraciones
tar este síndrome cuando se administra en una dosis de
séricas de prolactina declinan poco después del nacimien­
100 11 g por vía subcutánea tres veces al día. Además de
to y, en varones, permanecen bajas durante toda la vida. En
inhibir la liberación de hormona del crecimiento, el oc­
ed

mujeres que tienen ciclos menstruales normales, las con­

treótido inhibe la liberación ectópica de GHRH. De este
centraciones séricas de prolactina son un poco más altas
modo, el octreótido también aminora los síntomas y los
m

que en adultos varones. Las concentraciones de prolactina

defectos bioquimicos relacionados con acromegalia cau­
aumentan mucho durante el embarazo, y alcanzan un máxi­
sada por secreción ectópica.
es

mo al llegar al término, momento en el cual declinan, a

El octreótido se ha aprobado para el tratamiento de car­
menos que la madre amamante al lactante. En mujeres que
cinoide y neoplasias metastásicos que secretan péptidos
nt

amamantan, la succión o la manipulación de las mamas

intestinales vasoactivos. En esas enfermedades, el octreó­
estimula la secreción de pro lactina, y las concentraciones
tido es eficaz para inhibir la diarrea y el rubor, así como
pu

circulantes de esta última pueden aumentar lOa \00 veces

para restituir el equilibrio de electrólitos. La dosis anti­
en los 30 min que siguen a la estimulación. Esta respuesta
diarreica para adultos con neoplasias gastrointestinales es
.a

se hace menos pronunciada luego de varios meses de ali­

de 50 Ilg al principio, administrados una o dos veces al
mentación al seno materno, y las concentraciones de pro­
día. A continuación se aumenta la dosificación hasta a 750
w

lactina dis¡ninuyen a la postre (Thorner y col., 1992).

Ilgldía, en dos a cuatro dosis divididas. La dosis pediátrica
La prolactina se sintetiza y secreta no sólo en la hipófi­
ww

habitual es de I a \O11g/kg de peso corporal.

Los efectos secundarios del octreótido se relacionan
primordialmente con sus efectos supresores de la motili­
dad y la secreción gastrointestinales, e incluyen heces lí­
quidas, malabsorción, náusea y flatulencia. Al principio
puede haber incremento de las cifras séricas de insulina,
pero un estado de tipo diabético suele ser transitorio
(Melmed, 1990).
PROLACTINA
Como miembro de la familia de la hormona somatotrópica
(cuadro 55- 1), la prolactina muestra relación estructural
con la hormona del crecimiento y el lactógeno placenta­
rio. Sus genes tienen también en común su organización
estructural, y hay una homología importante en la secuen-
sis, sino también por células deciduales cerca del final de
la fase luteínica del ciclo menstrual. Las células deciduales
también sintetizan prolactina en etapas tempranas del em­
barazo, lo que da por resultado concentraciones muy altas
de esta última en el líquido amniótico durante el primer
trimestre. No obstante, la prolactina que se detecta en la
sangre materna y fetal se origina en la hipófisis de ambos
miembros del binomio, y alcanza un máximo en el mo­
mento del término.
Muchos de los factores fisiológicos que influyen en la
secreción de hormona del crecimiento tienen efectos simi­
lares en la secreción de prolactina; a saber, suéño, estrés,
hipoglucemia, ejercicio y estrógenos, que incrementan la
secreción de ambas hormonas.
Al igual que todas las otras hormonas de la parte ante­
rior de la hipófisis, la prolactina se secreta de una manera
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Capítulo 55
pulsátil. No obstante, al contrario de otras hormonas hipo­
fisarias, el control hipotalámico de la secreción de prolac­
tina es predominantemente negativo (fig. 55-2). Además,
al contrario de otras honnonas hipofisarias, la prolactina
no estimula la síntesis y secreción de hormonas en sus cé­
lulas blanco. De este modo, no está sujeta a regulación
retroalimentaria por agentes sintetizados en la periferia (fig.
55-2). El control hipotalámico de la secreción de prolacti­
na depende en su mayor parte de la dopamina. Esta última
se une al receptor 02 lactótropo (un miembro de la familia
de reccptores acoplados a proteína G; caps. 2 y 12) para
inhibir la síntesis y liberación de prolactina. Otro factor
liberador hipotalámico, la hormona liberadora de tirotro­
pina (TRH) (cap. 56), y el péptido intestinal vasoactivo,
que es un producto hipofisario, han quedado comprendi­
dos como estimulantes endocrinos o paracrinos de la se­
creción de prolactina, respectivamente. Aun cuando no está
clara la importancia de esos compuestos en la regulación
de la secreción dc pro lactina en individuos nomlales, al­
gunas personas con hipotiroidismo primario (en el cual la
secreción hipotalámica de TRH es alta) manifiestan hiper­
prolactinemia y galactorrea, lo que sugiere que el efecto
estimulante de la TRH sobre la secreción de prolactina tiene
importancia fisiopatológica.
ed
Bases moleculares y celulares
m
del efecto de la prolactina
es
El receptor de prolactina guarda relación estructural con el
receptor de honnona del crecimiento y varios otros recep-
t
un
ap
Hipotálamo
w.
Parte anterior
ww
dela hipófisis
Tejido
blanco
Fig. 55-2. Secreción y efecto.. de /a pro/aefina.
.
La protactina cs ta única hormona de la parte anterior de la hipófisis
de ta cual no se ha identificado un factor liberador estimulante espe­
cífico (¿que llamaríamos PRH?). Sin embargo, la hormona liberadora
de tirotropina (TRl-1) puede estimular la liberación de prolactina, y la
dopamina puede inhibirla. La prolactina influye en la producción de
leche y en las funciones de reproducción, pero también tiene efectos
diversos en muchos otros tejidos. La prolactina no depende de un
control de retroalimentación de hormonas periféricas.
Hormona.� adenohipofisarias 1455
tares de citocina (Boutin y col., 1988). La hormona del
crecimiento y el lactógeno placentario se unen bien a los
receptores de prolactina y, de este modo, tienen activida­
des similares a las de esta última (lactógenas). En contras­
te, la prolactina no se une a los receptores de hormona del
crecimiento, y no tiene actividad parecida a la de esta últi·
ma hormona (somatotrópica). Al igual que el receptor de
la honnona del crecimiento, se cree que el de la prolactina
recibe señales mediante estimulación de ciertas tirosinci­
nasas eitoplásmicas (véase antes). Hay por lo menos dos
variantes del receptor de prolaetina que difieren en cuanto
a la longitud de sus colas citoplásmicas, pero parecen ser
equivalentes desde el punto de vista biológico (Kelly y
col., 1991).
r
.a
om
Efectos fisiológicos de la prolactina
La glándula mamaria es el principal sitio de acción de la
s.c
prolactina. Varias hormonas, entre ellas estrógenos, pro­
gesterona, prolactina, lactógeno placentario, honnona del
ico crecimiento (o su variante placentaria), insulina, cortisol y
tiroidea, afectan el desarrollo de las mamas durante el
embarazo, y las preparan para la secreción de leche du­
rante la lactación. En el transcurso del embarazo, las con­
centraciones altas de estrógeno y progesterona inhiben la
producción láctea. La prolactina inicia esta última después
,le la notoria declinación de los estrógenos y la progeste­
rona que ocurre después del parto.
Además de la glándula mamaria, hay receptores de pro­
lactina en muchos otros tejidos, entre ellos el hipotálamo,
hígado, testículos, ovarios y próstata. Los efectos fisioló­
gicos de la prolactina en esos sitios están mal caracteriza­
dos. La hiperprolactinemia da por resultado supresión del
eje hipotalámico-hipofisario-gonadal, quizá como conse­
cuencia de efectos inhibidores de la prolactina en el hipo­
tálamo o las gónadas (Thomer y col., 1992). Las concen­
traciones altas de prolactina que se observan en mujeres
que amamantan por lo general dan por resultado supresión
de un ciclo menstrual normal. La hiperprolactinemia pato­
lógica es una causa frecuente de esterilidad en mujeres.
Por último, también hay receptores de prolactina en los
linfocitos T, y se ha demostrado que la prolactina regula la
respuesta inmunitaria.
Fármacos utilizados en
el tratamiento de sindromes
de desequilibrio de prolactina
La prolaclina no tiene utilidad terapéutica. �in embargo,
la hiperprolactinemia es un síndrome frecuente, y los me­
dicamentos que afectan la liberación de esta honnona son
compuestos terapéuticos útiles en este padecimiento (Jones,
1989; Klibanski y Zervas, 1991).
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1456 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
Las neoplasias secretoras de prolactina son causa fre­
cuente de hiperprolactinemia. Esta última también puede
originarse por: fármacos como los antagonistas dopami­
nérgicos, trastornos del hipotálamo o la hipófisis que alteran
la regulación de la secreción de pro lactina, insuficiencia
renal, e hipotiroidismo primario relacionado con incremento
de las cifras de TRH (véase antes y fig. 55-2). En mujeres,
los principales síntomas de hiperprolactinemia son galac­
torrea, amenorrea y esterilidad, y en varones, esterilidad,
impotencia y galactorrea.
Bromocriptina. Dado que la dopamina es un inhibidor de la
liberación de pro lactina (lig. 55-2), los compuestos dopaminér­
gícos son útiles en el tratamiento de la hiperprolactinemia. La
bromocriptina (PARLODEL), un agonista de la dopamina derivado
del cornezuelo del centeno, se utiliza ampliamente en el trata­
miento de este síndrome; activa de manera directa a los recepto­
res de dopamina lactótropos, con lo que inhibe la liberación de
pro lactina tanto espontánea como inducida por TRH (lig. 55-2).
En cerca de 80% de las mujeres con hiperprolactinemia trata­
das con bromocriptina se reanudan los ciclos menstruales nor­
males, con tasas de embarazo de hasta 70% (Jones, 1 989). Las
mujeres que reciben tratamiento con bromocriptina y que no
ovulan, o que ovulan pero no conciben, pueden recibir otros fár­
macos para inducir la ovulación y lograr el embarazo. En tales
circunstancias son medicamentos útiles las gonadotropinas
ed
menopáusicas humanas (véase más adelante) o el c1omifeno (cap.
57). Cuando se diagnostica embarazo, es necesario suspender la
administración de bromocriptina. La mayoría de las mujeres ten­
m
drá un embarazo sin problemas, y dará a luz un lactante normal
es
(Jones, 1 989).
La bromocriptina es el fármaco más adecuado para tratar
prolactinemia, independientemente de la causa o el sexo del pa­
nt
ciente. Cuando se da a individuos que tienen neoplasias secreto­
ras de prolactina, la bromocriptina reduce tanto las cifras de esta
pu
honnona como el tamaño de la neoplasia mientras continúa el
tratamiento; sin embargo, dicho tamaño por lo general presenta
.a
rebote al interrumpir el tratamiento. También se ha usado bro­
mocriptina para tratar síndromes de exceso de hormona del cre­
w
cimiento.
La dosis de bromocriptina que se utiliza para corregir hiper­
ww
prolactinemia, amenorrea y esterilidad masculina o femenina,
es de 1 .25 a 2.5 mg una vez al día al principio, para pasar des­
pués a una dosis de sostén de 2.5 mg dos o tres veces al día. Para
tratar acromegalia, l a dosis inicial es la misma, pero el régimen
de sostén es de l O a 30 mgldía en varias dosis. La que se emplea
para tratar prolactinomas hipofisarios es de 1 .25 a 20 mg/día; 5
a 7.5 mg es el régimen terapéutico de uso más frecuente. Es
posible que se requieran dosis más altas en estas últimas dos
indicaciones. Para reducir la incidencia de efectos adversos, en
todas las indicaciones mencionadas es necesario que la dosifi­
caclón se ajuste a intervalos de tres a siete días, que el fármaco
se tome junto con alimentos, y que por lo menos parte de
la dosis diaria se administre al acostarse, en particular la pri­
mera vez.
En el pasado, la bromocríptina se usaba para prevenir la in­
gurgitación mamaría consecutiva al parto en mujeres que opta­
ban por no amamantar. Sin embargo, esta indicación se ha supri­
mido debido al riesgo de infarto de miocardio, crisis convulsivas,
hipertensión y cefalalgia intensa. Ya no se prescribe bromocrip­
tina para prevenir la lactación, salvo en circunstancias insólitas,
como la muerte del feto.
La bromocnptina, eficaz por vía oral, tiene efectos adversos
frecuentes; a saber, náusea, vómito y desvanecimiento. También
sobreviene obstrucción nasal, aunque transitoria, poco después
de la administración. Dado que la bromocriptina puede dismi­
nuir la presión arterial, es necesario tener cuidado cuando se
prescriba a pacientes que toman antihipertensores. En el capítu­
lo 22 se comenta el uso de la bromocriptina en el caso del par­
kinsonismo.
HORMONAS GONADOTROPICAS
r
.a
Las hormonas hipofisarias llamadas hormona luteinizante
(Iutropina, LH) y hormona estimulante del folículo (folitro­
om
pina, FSH), así como la hormona placentaria relacionada,
gonadotropina coriónica (coriogonadotropina, CG), se
denominan genéricamente hormonas gonadotrópicas, de­
s.c
bido a sus efectos en las células gonadales. Esas tres hor­
monas muestran relación estructural entre sí y con la hor­
ico
mona estimulante del tiroides (TSH) (cap. 56). Debido a
sus composiciones similares y a su naturaleza glucopro­
teínica, la LH, la FSH, la CG y la TSH suelen denominar­
se hormonas glucoproteínicas (cuadro 55-1).
Todas las hormonas glucoproteínicas son heterodiméricas,
compuestas de dos subunidades distintas (a y fJ) que guardan
una relación no covalente (Combamous, 1 992). Dentro de una
especie dada, las subunidades a de las diferentes hormonas
glucoproteínicas son idénticas y están codificadas por un gen
único, en tanto las subunidades fJ son distintas pero homólogas,
y surgen de genes separados. Si bien se ha demostrado que en
ocasiones las subunidades aisladas (y los péptidos derivados de
éstas) tienen propiedades débiles de unión a receptor y de
activación, está claro que se requieren los dímeros a y fJ relacio­
nados para una óptima unión a receptor y activación de este úl­
timo. Dentro de la honnona heterodimérica, la subunidad {3 con­
fiere especificidad de unión. Las subunidades a aisladas de las
hormonas glucoproteínicas son idénticas, pero probablemente
adoptan conformaciones singulares en el momento de la rela­
ción con diferentes subunidades fJ (Strickland y Puett, 1 9 8 1 ;
Strickland y Puett, 1982). Dado que las subunidades fJ de la LH
y la CG son casi idénticas (85% de identidad de secuencia en
sus primeros 1 14 aminoácidos), .el receptor de LH/CG puede
reconocer a la LH hipofisaria o la CG placentaria.
Las subunidades a y fJ de las hormonas glucoproteínicas ex­
perimentan glucosilación densa (Green y Baenziger, 1988a; Green
y Baenziger, 1988b; Sairam, 1989). La subunidad a contiene dos
cadenas de oligosacáridos con enlace N (en las posiciones 52 y
78), Y las subunidades fJ contienen una (LH, TSH) o dos (CG,
FSH) cadenas de oligosacáridos con enlace N. En. eontraste con
otras subunidades {3, la CG{3 también contiene una extensión
carboxiloterminal que presenta cuatro carbohidratos serina con
enlace O (Kessler y col., 1979). Esos carbohidratos adicionales
incrementan la vida media plasmática de la CG respecto de la de
las otras hormonas glucoproteínicas (Matzuk y col., 1 990). Las
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Capítulo 55 HormrJllas adeno/¡ipojisarias J' slIsjactores liheradores hipota/árnicas
subunidades a libres secretadas por la hipófisis y la placenta tam­
bién contienen carbohidratos con enlace O. Los azúcares con en­
lace O en este subgrupo de subunidades a, parecen evitar la rela­
ción de esta tprma de subunidad a con subunidades {J. Los
oligosacáridos con enlace N en la FSH están sialilados, en tanto
los que se encuentran en la LH y la TSH están tanto sialilados
como sulfatados. Los oligosacáridos con enlace N y O en la CG
sólo están sialilados, puesto que la placenta carece de la enzima
que se encarga de la sulfatación de honnonas. Aun cuando se
requieren ácidos siálicos para prolongar la vida media de la hor­
mona en el torrente sanguíneo, las honnonas desialiladas mues­
tran las mismas propiedades de unión a receptor y de activación
del mismo in vitro (Bahl y Moyle, 1 978). Es importante que, en
las honnonas glucoproteínicas, la eliminación de cualquiera de
los carbohidratos con enlace N, o de todos ellos, no altera la ca­
pacidad de aquéllas para formar heterodímeros, para secretarse,
ni para unirse a receptor con afinidad normal'(Combamous, 1992;
Sairam, 1989). En realidad, las hormonas desglucosiladas se unen
con afinidad aún más alta que las glucosiladas. No obstante, los
carbohidratos con enlace N son esenciales para la capacidad hor­
monal de activar al receptor ocupado. En la CG, el carbohidrato
con enlace N en la Asn-52 de la subunidad a, se ha identificado
como de importancia crítica en cuanto a la capacidad de la CG
para desencadenar una respuesta biológica (Matzuk y col., 1 989).
ico
En consecuencia, las honnonas glucoproteínicas desglucosiladas
se comportan como antagonistas (o agonistas parciales) de sus
similares glucosiladas.
ed
Es importante que cada hormona glucoproteínica se secreta
como una mezcla heterogénea que difiere en las estructuras de
oligosacárido, especialmente en las cantidades de sulfato y áci­
m
do siálico unidas a las cadenas carbohidrato. Esas diferencias en
el contenido de carbohidratos contribuyen a las propiedades fí­
es
sicas y químicas polimorfas de las honnonas puóficadas, de modo
que las distintas iso formas pueden diferir en cuanto a bioactividad
nt
o reactividad en inmunoanálisis.
Hay 10 y 1 2 residuos cisteínicos en las subunidades a y {J,
pu
respectivamente, que están altamente conservados entre las es­
pecies. La resolución de la estructura cristalina de la ca (Lap­
thom y col., 1 994) ha revelado que tres enlaces disulfuro dentro
.a
de cada subunidad causan un motivo estructural denominado li­
gadura de cistina. El patrón plegadizo dentro de las subunidades
w
a y f3 está dictado a su vez en gran parte por esas ligaduras de
ww
cistina. Si bien las secuencias primarias de las dos subunidades
no son homólogas, las estructuras tridimensionales deducidas
presentan un alto grado de similitud. A partir de la estructura
cristalina también ha sido posible investigar el modo en que las
dos subunidades interactúan para formar el heterodímero. A pe­
sar de conocer la estructura cristalina de la CG (Combamous,
1992; Lapthorn y col., 1 994) Y utilizar estrategias químicas y de
DNA recombinante para modificar la estructura de la CG, el
mecanismo preciso por el cual la hormona se une a su receptor y
lo activa, así como las vías de emisión de señales acopladas a
proteína G, aún se desconocen en gran parte para la ca y para
otras hormonas glucoproteínicas.
Secreción
En ambos sexos, la LH y la FSH son sintetizadas y secre­
tadas por las células gonadótropas en la parte anterior de
1457
la hipófisis. La CG se produce sólo en primates y caballos,
y se sintetiza en células del sinciciotrofoblasto de la pla­
centa. La subunidada, LH¡3 y FSH¡3 están codificadas cada
una por un gen único. En contraste, hay al menos siete
genes que codifican la CGf3 (hCGf3) o genes parecidos a
los que codifican la hCGf3 humana, dispuestos en una agru­
pación en el cromosoma humano 1 9, que también contie­
ne el gen que codifica la LH¡3. La agrupación de genes que
codifican la CGf3 únicamente se ha encontrado en prima­
tes y en caballos.
Regulación independiente de la secreción de hormona lutei­
nizante y hormona estimulante del folículo. Las células
gonadótropas adenohipofisarias sintetizan y secretan tanto LH
como FSH, pero su síntesis y liberación pueden regularse de
r
manera independiente. Esas células sintetizan más subunidades
.a
a que subunidades LH,B y FSH,B, lo que impulsa la relación de
las subunidades f3 recién sintetizadas con subunidades a. Las
om
subunidades a y f3 se combinan en el retículo endoplásmico,
donde también ocurre el procesamiento inicial de los carbohi­
dratos. En el complejo de Golgi ocurren más modificaciones
s.c
(específicas para hormonas) de los carbohidratos. Las honnonas
heterodiméricas maduras se almacenan en gránulos secretores
dentro de la célula.
La secreción de LH y FSH por la hipófisis es regulada de
manera positiva por el decapéptido hipotalámico hormona libera­
dora de gonadotropina (GnRH, denominada LHRH en los pri­
meros estudios, y que se analiza en detalle más adelante), y re­
gulada de modo negativo por efectos de retroalimentación de
los esteroides gonadales y el péptido gonadal inhibina (fig. 55-
3) (Carr, 1992; Griffin y Wilson, 1 992; Thomer y col., 1 992). En
mujeres, la progesterona y los estrógenos inhiben la liberacíón
de LH y FSH. En varones, la testosterona y el estradiol inhiben
la secreción de gonadotropina. Los efectos inhibidores de los
esteroides gonadales siempre se deben, al menos en parte, a in­
hibición de la liberación de GnRH a partir del hipotálamo. Ade­
más, los esteroides gonadales también pueden actuar de manera
directa en la hipófisis. Si bien dichos esteroides inhiben la se­
creción tanto de LH como de FSH, sus efectos en la secreción
de FSH no son tan pronunciados como en la de LH. Una excep­
ción a la retroalimentación negativa mediante esteroides gona­
dates en la secreción de gonadotropina es que, en ciertas cir­
cunstancias, los estrógenos pueden incrementar la secreción de
LH y FSH. Desde el punto de vista fisiológico, esto sólo ocurre
durante la última porción de la fase folicular en mujeres, cuando
el incremento rápido y sostenido de las concentraciones de es­
trógenos desencadena el incremento súbito preovulatorio de
la secreción de LH y FSH.
Otra regulación de la secreción de gonadotropina por la hipó­
fisis se logra mediante la inhibina, un péptido producido tanto
en los ovaríos como en los testículos en respuesta a la FSH. La
inhibina suprime de manera selectiva la síntesis de FSH y su
secreción, sin efectos conocidos en la síntesis y secreción de LH
(de Jong, 1988).
En el feto, las concentraciones de LH y FSH aumentan a par­
tir de los 80 a 1 50 días de gestación, una vez que se ha estable­
cido el sistema porta hipotalámico-hipofisario y las neuronas que
secretan GnRH son operantes. No obstante, a partir de entonces
los esteroides gonadales inhiben la liberación de gonadotropina.
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1458 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
H ipotálamo
Parte
anterior
de la
hipófisis
Tejido
blanco
Producto
de teji do
b l an co
IXI
Tejidos
blanco
secundarios
Fig. 5S-J. Ejt! Iripotalámico-hipojisario-gonadal.
ed
Un solo factor liberador hipotalám ico, la hormona liberadora de go­
nadotropina (GnRH), regula la síntesis y liberación de ambas gona­
dotropinas (LH y FSI-I) en varones y mujeres. Las hormonas esteroi­
sm
des gonadales (andrógenos, estrógenos y progcsterona) causan
inhibición por retroalimentación a nivel de la hipófisis y el hipotála­
mo. El aumento súbito preovulatorio de estrógenos también puede
te
ejercer un efecto estimulante a nivel de la hipófisis y el hipotálamo.
La inhibina, una hormona polipeptídica producida por las gónadas,
inhibe de manera específica la producción de FSH por la hipófisis.
un
ap
Por tanto, en el momento del nacimiento, las cifras de gonado­
tropina son indetectables. Con todo, debido al decremento de
w.
los estrógenos y la progesterona previamente proporcionados por
la placenta, las concentraciones de gonadotropina aumentan poco
ww
después del nacimiento; pennanecen altas durante algunos me­
ses, pero después disminuyen y quedan suprimidas hasta la pu­
bertad. Durante esta última se inicia la secreción de GnRH, lo
que desencadena la de LH y FSH. La hipófisis descarga estas
dos ultimas de una manera pulsátil (alrededor de un pulso cada
1 .5 a tres horas en varones; uno cada una a cinco horas en muje­
res), en respuesta a impulsos de GnRH. La frecuencia y ampli­
tud de los pulsos de GnRH dictan si se descargan o no LH o
FSH, y la magnitud de cada respuesta. Debido a los cambios de
las concentraciones de gonadotropina que resultan de su Iibera�
ción pulsátil, se ha sugerido que se pruebe un fondo común de
dos o tres muestras de sangre, más que sólo uno de ellos, para
obtener una medición más exacta de las cifras plasmáticas de
gonadotropina. Otra complicación en la valoración de las cifras
de esta hormona es el hecho de que la proporción entre la frac­
ción inmunorreactiva y la bioactiva no necesariamente es cons­
tante, debido. al menos en parte, a variabilidad de la naturaleza
de la glucosilación de las hormonas.
En varones, la liberación de LH y FSH es muy concordante,
aunque la magnitud de los impulsos de LH es mayor que la de
los de FSH. Al contrario de lo que sucede en mujeres, este pa­
trón paralelo de secreción de LH y FSH persiste durante todo el
lapso de vida de los varones. Durante la vida fértil de la mujer
ocurre un patrón más complejo de secreción de LI-I y FSH, como
resultado del ciclo menstrual. De este modo, si bien las gonado­
tropinas todavía se liberan de una manera pulsátil, las concen­
traciones generales de hormona varían con el ciclo menstrual.
El patrón de secreción de LH y FSH durante ese periodo se des­
cribe en el capítulo 57, donde pucde observarse que las cifras de
LH siempre son más altas quc las de FSH durante la menstrua­
ción. Los cambios más notorios de las concentraciones de gona­
dotropina son los incrementos súbitos preovulatorios de LH y
FSH. En ese momento, la concentración plasmática de FSH au­
r
menta desde 5 a 15 IU/ml hasta 1 2 a 30 IU/L, y la concentración
.a
plasmática de LH aumenta desde 5 a 25 lUfL hasta 25 a 100 IUf
L. Los incrementos preovulatorios de las gonadotropinas se de­
om
nominan brotes, porque las concentraciones de hormona se in­
crementan con rapidez (en el transcurso de uno a dos días), al­
canzan un máximo, y después disminuyen rápidamente (en uno
s.c
a dos días).
En etapas más avanzadas de la vida, cuando ocurre la meno­
pausia, la función ovárica cesa. Dado que ya no hay esteroides
ico
ováricos ni inhibina para suprimir la secreción de LH y FSH, se
produce un gran aumento de la secreción de gonadotropina. y las
cifras de FSH son más altas que las de LH en posmenopáusica<;.
Secreción de gonadotropina coriónica. En etapas muy tem­
pranas del embarazo, aun antes de la implantación, las células
trofoblásticas del blastocisto empiezan a secretar CG. Esta últi­
ma puede detectarse en el plasma y la orina matemos ya desde
ocho a 1 0 días después de la fecundación de un óvulo. Conclui­
da la implantación, la secreción de CG se conserva mediante los
sinciciotrofoblastos del corion placentario. Durante las prime­
ras semanas del embarazo, las ci fras de ca aumentan con rapi­
dez, para alcanzar un máximo de unas 1 00 000 l U/L hacia las 10
semanas de gestación. A partir de ese momento, las concentra­
ciones de CG en el plasma y la orina maternos declinan, y per­
manecen en cerca de 20 000 IUlL desde unos 120 días de la
gestación hasta el parto.
Bases moleculares y celulares
de la acción de la gonadotropina
Los efectos de la LH y de la CG están mediados por el
receptor del LHlCG, y los de la FSH, por receptores de
FSH independientes. El aislamiento de cDNA, y la expre­
sión de los mismos, que codifican los receptores de LHI
CG y F SH, han revelado que cada uno de esos receptores
son polipéptidos únicos de unos 700 aminoácidos, y po­
seen siete regiones transmembrana características de la
superfamilia de receptores acoplados a proteina G (McFar­
land y col., 1989; Sprengel y col., 1990; cap. 2). De cual­
quier modo, al contrario de casi todos los otros miembros
de esta superfamilia, los receptores de gonadotropina tam­
bién contienen un dominio extracelular glucosilado amino-
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Capítulo 55
terminal grande que conforma alrededor de 50% de la
molécula. Las versiones truncadas de los receptores de
gonadotropina que representan sólo los dominios extrace­
lulares amino.terminal, se unen con gran afinidad a la hor­
mona (Xie y col., 1990), lo que sugiere que el dominio
extracelular se encarga de conferir especificidad de unión
y unión de alta afinidad.
La unión de la hormona a los receptores de LH/CG o
FSH causa activación de la proteina G, de G" estimula­
ción de la actividad de adenilil ciclasa, incremento de las
concentraciones intracelulares de AMP cíclico, y un in­
cremento consecuente de la actividad de proteincinasa
dependiente de AMP cíclico. Esta respuesta ocurre cuan­
do sólo una fracción muy pequeña de los receptores de
superficie celular está ocupada por hormona (Mendelson
y col., 1975). En concentraciones mucho más altas de hor­
mona, cuando está ocupada una fracción más grande de
los receptores de superficie celular, los receptores de go­
nadotropina también estimulan la actividad de fosfolipasa
e (Gudermann y col., 1 992), lo que origina aumento de la
desintegración de polifosfatidilinositol fosfatos, incremento
del Ca'+ intracelular, y aumento de la actividad de protein­
cinasa C. Dado que es posible imitar in vitro los efectos de
las gonadotropinas mediante la adición de análogos del
AMP cíclico u otros compuestos que incrementan las con­
centraciones intracelulares de éste, y que después pueden
bloquearse cuando se inhibe la actividad de proteincinasa
dependiente de AMP cíclico, se afirma que la mayor parte
m
de los efectos biológicos de las gonadotropinas, si no es
es
que todos, están mediados por AMP cíclico (Hunzicker­
Dunn y Bimbaumer, 1985). Aún se desconoce qué función
nt
fisiológica desempeña la estimulación de la proteincinasa
e en la mediación de los efectos de las gonadotropinas.
pu
Como se mencionó, el receptor de LH/CG puede unirse
a LH o CG. La unión de estas dos últimas ocurre con afini­
dades altas similares, y ambas hormonas tienen potencias
.a
y eficacias similares en la estimulación de células gonada­
w
les. De este modo, a nivel celular, las dos hormonas son,
en general, equivalentes. In vivo, la diferencia primaria
ww
entre ambas es que la CG tiene vida media mucho más
prolongada que la LH (Sowers y col., 1979; Velduis y col.,
1986).
Efectos fisiológicos de las gonadotropinas
El principal efecto fisiológico de las gonadotropinas es
promover la gametogénesis o, en su defecto, la produc­
ción de esteroides gonadales (Carr, 1992; Griffin y Wilson,
1992). Los receptores de LH/CG se expresan en los ova­
rios en las células de la teca, las intersticiales, las de la
granulosa madura de folículos antrales y preovulatorios, y
luteínicas; los receptores de FSH se expresan en los ova­
rios sólo en las células de la granulosa (células inmaduras
de folículos preantrales, así como células maduras de fo-
Hormonas adenohipojisarias y sus factores liberadores hipo/a/ámicos 1459
Iículos antrales y preovulatorios). En los testículos, los re­
ceptores de LH/CG se encuentran únicamente en las célu­
las de Leydig, y los de FSH en las células de Sertoli. Aun­
que también se tiene noticia de la expresión de receptores
de gonadotropina en células no gonadales, se desconoce
su importancia fisiológica.
Acción de las gonadotropinas en los testículos. En varones,
la LH estimula la síntesis de novo de andrógenos, principalmen­
te testosterona, por las células de Leydig. La testosterona secre­
tada se requiere para la gametogénesis y para conservación de la
libido y de las características sexuales secundarias. Por otro lado,
la FSH no participa en la producción de esteroides gonadales en
varones, pero es esencial para la producción de espermatozoi­
des normales. Las células de Sertoli, que expresan receptores de
r
FSH de superficie celular, se extienden desde la membrana ba­
.a
sal hasta la luz de los túbulos seminíferos, y envuelven a los
espermatozoides en desarrollo, que emigran entre dichas célu­
om
las hacia la luz del túbulo. Las uniones estrechas'entre las célu­
las de Sertoli forman una barrera hematotesticular. Aunque no
se comprenden a fondo los mecanismos por los cuales la FSH
s.c
favorece la espermatogénesis, dicha hormona parece estimular
a las células de Sertoli para que sintetice muchas de las proteí­
nas y nutrimentos que necesitan los espermatozoides en madu­
ico
ración. Otra consecuencia importante de los efectos de la FSH
es el incremento de la síntesis de proteína de unión a andróge­
nos. Si bien esta última se libera en la circulación general, tam­
ed
bién se secreta de modo directo en la luz de los túbulos seminÍ­
feros. En ese sitio, sirve para proporcionar concentraciones
locales altas de andrógenos, donde se necesitan para el desarro­
llo de los espermatozoides.
Mientras que la gametogénesis depende tanto de la FSH como
de la LH, la producción de esteroides gonadales en varones sólo
depende de la LH. En consecuencia, la supresión selectiva de
los efectos de la FSH conduciría a alteraciones de la producción
de espermatozoides, sin afectar la biosíntesis de testosterona y,
de este modo, representa una oportunidad mecanística potencial
para la creación de anticonceptivos para varones.
Acción de las gonadotropinas en los ovarios. Los efectos de
la LH y de la FSH en los ovarios son mucho más complejos que
en los testículos y, a veces, son interdependientes. El efecto ge­
neral de la FSH consiste en estimular la síntesis de estrógenos, y
favorecer el crecimiento de los folículos en desarrollo, en tanto
el efecto general de la LH es inducir ovulación y estimular la
síntesis de progesterona. Al principio de la fase folicular de cada
ciclo menstrual, se inician el crecimiento y desarrollo de varios
folículos. Durante la fase folicular, la FSH estimula la produc­
ción de estrógenos en células de la granulosa, al estimular la
conversión de andrógenos en estrógenos. Los andrógenos, a su
vez, se sintetizan de novo en células de la teca en respuesta a la
LH, y quedan a disposición de las células de la granulosa por
medio de difusión desde células de la teca adyacentes. La dife­
renciación de las células de la granulosa durante el crecimiento
folicular incluye la adquisición (dependiente! de FSH y estra­
dial) de receptores de LH/CG, lo que prepara a las células de la
granulosa para responder al brote preovulatorio de LH que ocu­
rre a la mitad del ciclo. Durante la foJiculogénesis, nonualmente
sólo un folículo (el folículo dominante) se selecciona del fondo
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1460 Seccirín X/Il Hormo/Jas y sus al/lagO/listas
común de folículos en crecimiento, para que siga creciendo ha­
cia el folículo preovulatorio, o de GratT. El brote de LH origina
rotura del folículo preovulatorio, y liberación del óvulo.
Durante la fase luteínica del ciclo menstrual, la LH estimula
la producción de progesteTona y estTógenos por el cuerpo amari­
llo (cuerpo lúteo). La progesterona así producida es fundamen­
tal en la preparación del útero para la implantación potendaJ de
un óvulo fecundado. Si el óvulo queda fecundado, la producción
subsecuente de ca por el blastocisto "rescata" el cuerpo amari­
llo, y conserva su secreción de progesterona y estrógenos hasta
que la placenta pueda sintetizar cantidades adecuadas de esas
hormonas esteroides. Sin embargo, si no hay fecundación del
óvulo liberado, el cuerpo amariHo degenera, por la falta de esti­
rnulaCÍón contínua por CG derivada del blastocisto, y disminu­
ye la producción de progesterona y estrógenos.
Aplicaciones diagnóstic as de las gonadotropinas
Diagnóstico de embarazo. Durante el embarazo hay vo­
lúmenes importantes de CG, tanto en el torrente sanguí­
neo como en la orina. La CG puede detectarse con estu­
dios inmunológicos con anticuerpos contra la subunidad.8
única de la CG. Las valoraciones cualitativas que señalan
ausencia o presencia de CG en la orina constituyen un
medio rápido e innocuo de detectar embarazo. En Estados
ed
Unidos se consiguen sin prescripción estuches para prue­
ba del embarazo, que ofrecen resultados confiables a los
m
pocos días de iniciada la amenorrea secundaria.
Las concentraciones p lasmáticas de ca se cuantifi­
es
can mediante radioinmunovaloración (radioinmunoensa­
yo), y sólo se efectúan en laboratorios clínicos. Típica­
nt
mente, son estudios que permiten valorar si el embarazo
procede o no normalmente, y ayudan a detectar la presen­
pu
cia de embarazo ectópico, mola hidatidiforme o coriocar­
cinoma .
.a
Predicción de la fecha de ovulación. La ovulación ocu­
w
rre a las 36 h de iniciarse el incremento súbito de la se­
ww
creción de LH (a entre 1 0 y 1 2 h de alcanzarse la concen­
tración máxima de LH). Por tanto, las concentraciones
urinarias de LH permiten predecir el momento o fecha de
la ovulación. La LH se detecta en estudios inmunológicos
con el uso de anticuerpos específicos para LH que no re­
conocen otras gonadotropinas. Se expenden sin prescrip­
ción estuches que permiten una valoración semicuantitativa
de las concentraciones relativas de LH, según se juzga por
la intensidad de una reacción de color. Al efectuar pruebas
de las cifras de LH en orina cada 1 2 a 24 h a panir del dia
1 1 del ciclo menstrual (cuando la mujer tiene un ciclo de
28 días), es posible estimar el momento de la ovulación
con base en un incremento de las concentraciones de LB.
Puesto que los espermatozoides se conservan viables en
las vías reproductoras femeninas d urante unas 48 h, y que
el Óvulo liberado sólo es viable alrededor de 24 h, la esti­
mación del momento de la ovulación permite fijar can pre-
cisión máxima el momento adecuado del coito o de la in.
seminación para lograr el embarazo.
Diagnósticos de enfermedades de los sistemas repro.
ductores masculino y femenino. Los análisis cuantita­
tivos de las concentraciones plasmáticas de LH y FSH,
según se establecen por radioinmunovaloración o biova­
loración específicas de cada hormona, son útiles en el diag­
nóstico de varios trastornos de la reproducción. En ambos
sexos, las cifras bajas o indetectables de LH y FSR son
indicativas de hipogonadismo hipogonadotrópico, y sugie­
ren enfermedad hipotalámica o insuficiencia hipofisaria.
Las cifras altas de gonadotropinas s ug ieren enfermedad o
insuficiencia gonada\. Por tanto, en casos de amenorrea,
r
o de retraso del desarrollo sexual en cualquiera de ambos
.a
géneros, l a medición de las gonadotropinas séricas permi­
tirá distinguir entre insuficiencia gonadal e insuficiencia
om
bipotalámico-bipofisaria. En mujeres, la proporc ión entre
LH. y FSR también ofrece información, puesto que una
s.c
razón aumentada de LHfFSH ante amenorrea es indicati­
va de síndrome de ovarios poliquisticos.
ico En mujeres, las concentraciones basales de FSH medi­
das durante el tercer día del ciclo menstrual, también son
útiles para valorar la fecundidad relativa. En mujeres jó­
venes normales, las concentraciones plasmáticas de FSH
son típicamente de 5 a 1 5 IVlL. En posmenopáusicas, las
cifras de PSH pueden ser de 40 IUfL o más. Concentracio­
nes superiores a 1 5 IUfL se relacionan con fecundidad re­
ducida, incluso en presencia de menstruaciones regulares,
de ah í que, antes de recurrir a técnicas de reproducción
asistida (como fecundación in vitro) para ayudar a una
mujer a concebir, típicamente se valoran las concentracio­
nes basales de PSH para calcular la "edad" relativa de los
ovarios. Las concentraciones de PSH de más de 1 5 JUfL a
menudo se interpretan como contraindicativas de induc­
ción satisfactoria del crecimiento folicular, la ovulación y
el embarazo.
La ca también se utiliza con fines diagnósticos en la
valoración de la función de las células de Leydig en Varo­
nes con sospecha de insuficiencia de dichas células (como
pubertad tardía). Las concentraciones séricas de testoste­
rona se valoran después de múltiples inyecciones de eG.
Una respuesta disminuida de testo sterona a la ca indica
insuficiencia de las células de Leydig; una respuesta nor­
mal de testosterona sugiere un trastorno en el eje hipotalá­
mico-hipofisario.
Aplicaciones terapéuticas de las gonadotropinas
Ya no se utilizan los preparados de LH y PSH derivados
de hipófisis humana, por el riesgo de contaminación por
virus de Cteutzfeldt-Jakob. Por tanto, tod as las gonado­
tropinas hoy disponihles en Estados Unidos se preparan
a partir de orina. La gonadotropina coriónica (CG)
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Capitulo 55 Hormonas adcnohi{Jojisarias y SI/S factores liheradores hip(}talómicos
(PREGNYL, A.p.L., PROFASI) deriva de la orina de embara­
zadas. Las menotropinas (PERGONAL) se obtienen de la
orina de posmenopáusicas, y a menudo se denominan
gonadotropiltas menopáusicas humanas (hMG). Este
preparado contiene tanto FSH como LH en cantidades
casi iguales. La urofolitropina (uFSH) (METRODlN) es
un preparado de menotropina del cual se ha eliminado
casi toda la LH, y, así, es principalmente FSH. Todos
los preparados de gonadotropina mencionados se inyec­
tan por vía intramuscular, aunque se encuentran a prue­
ba formas de gonadotropina mejor purificadas y formu­
ladas para inyección subcutánea.
Se han aislado los cONA que codifican la subunidad a
y las subunídades f3 de la LH, la CG y la FSH humanas.
Una hormona gonadotrópica dada puede producirse en una
forma bioactiva recombinante, mediante coexpresión de
los cONA que codifican las subunidades a y f3 en células
de mamíferos. Se han producido formas recombinantes de
LH, FSH y CG humanas, y se están probando para uso en
seres humanos.
Esterilidad femenina. Las gonadotropinas se utilizan con
frecuencia creciente para tratar esterilidad. Durante más
de 30 años se han usado preparaciones de composición y
pureza variables, para favorecer la fecundidad. El primer
ed
uso de las gonadotropinas para inducir ovulación en muje­
res hipogonadotrópicas se logró con extractos de hipófisis
m
humana (Gemzell y col., 1958). En 1962 se informó el pri­
mer embarazo humano logrado mediante tratamiento con
es
gonadotropinas urinarias (Lunenfeld y col., 1962).
nt
La urofolitropina o gonadotropinas menopáusicas humanas
(hMG) se utilizan en mujeres con agonistas de la GnRH o sin
pu
ellas, para suprimir la secreción de gonadotropina endógena (véa­
se más adelante) e inducir la ovulación. Aun cuando la indica­
ción más clara para el tratamiento con hMG o urofolitropina es
.a
la anovulación hipogonadotrópica consecutiva a insuficiencia
hipofisaria o hipotalámica, este tratamiento también se utiliza
w
en mujeres con otros problemas de fecundidad. Por ejemplo, las
ww
que no ovulan debido a sílJdrome de ovarios poliquísticos y en
quienes no da buen resultado la inducción de la ovulación con
citrato de clomifeno (cap. 57), son idóneas para inducción de la
ovulación por medio de hMG o urofolitropina. El tratamiento
con una u otra de estas últimas también se utiliza con frecuencia
en mujeres que aún presentan menstruaciones regulares, pero
que parecen tener fecundidad reducida, si bien típicamente se
prueba en primer término con el citrato de clomifeno. El trata­
miento con urofolitropina (que contiene volúmenes muy peque­
ños de LH), o incluso FSH recombinante sola, casi siempre es
igual de eficaz que el régimen de hMG, que contiene tanto FSH
como LH.Aun así, para tratar hipogonadismo hipogonadotrópico
(falta o deficiencia de GnRH), las hMG resultan más eficaces
que la urofolitropina.
Si bien en la actualidad se encuentran en uso varios regíme­
nes terapéuticos, típicamente se inyectan 75 IU de hMG o de
urofolitropina por vía intramuscular a diario durante siete a 12
días, para estimular el crecimiento folicular. Tiene importancia
1461
vigilar estrechamente la respuesta a este tratamiento, de modo
que se ajuste la dosificación para alcanzar estimulación ovárica
sin excederse. Si los ovarios muestran agrandamiento anormal
el último día del tratamiento, no se administra CG. Es caracte­
rístico que se valoren las concentraciones séricas de estrógenos,
y que se valore por ultrasonografia el número de folículos en
desarrollo, y su tamaño, en cada ovario. En el momento apropia­
do del ciclo menstrual se administra una inyección única de 5 000
a 1 0 000 IV de CG para inducir ovulación (la CG, dada su fácil
disponibilidad y similitud de efectos con la LH, se utiliza en
lugar de esta última), y se recomienda realizar coito o insemina­
ción en el transcurso de 48 h luego de la inyección de CG. Si
hay datos de ovulación pero no de embarazo, este esquema debe
repetirse al menos otras dos veces antes de incrementar la dosis
de urofolitropina a 150 1U en el protocolo anterior. Esta dosis
puede repetirse dos o más veces si hay datos de ovulación pero
r
.a
no se produce embarazo. No se recomiendan dosis mayores. El
uso de esas sustancias debe quedar en manos de médicos expe­
om
rimentados en el tratamiento de la esterilidad o de trastornos
endocrinos.
Los principales efectos adversos de las hMG o de la urofoli­
s.c
tropina administradas para inducir ovulación son la hiperestimu­
lación de los ovarios (que puede causar agrandamiento de di­
chos órganos y quistes), y gestaciones múltiples, debido al
ico
crecimiento no fisiológico de más de un folículo preovulatorio y
la liberación de más de un óvulo. Se estima que 1 2 a 30% de los
embarazos que se logran por medio de hMG o urofolitropina
culminan en nacimientos múltiples. La proporción por sexos de
niños nacidos después de tratamiento con hMG o urofolitropina
pennanece en alrededor de 50% de varones y 50% de mujeres.
El tratamiento con hMG o urofolitropina también causa un in­
cremento leve de la tasa de aborto espontáneo, que se ha atribui­
do a hiperestimulación ovárica. Es importante que no parece
haber prueba alguna de que las hMG o la urofolitropina incre­
mentan la tasa de anormalidades congénitas.
La inducción de la ovulación con hMG o urofolitropina (por
10 general junto con supresión de las gonadotropinas endógenas
con GnRH; véase la sección acerca de GnRH, más adelante)
también se usa junto con fecundación in vitro (FIV) o transfe­
rencia de gametos a las trompas de Falopio (TGTF) del óvulo y
los espennatozoides. En esas situaciones, la administración de
gonadotropinas sigue un régimen similar al descrito para la in­
ducción de ovulación. En las 34 h que siguen a la administra­
ción de CG, por medios quirúrgicos un médico recupera huevos
maduros de los folículos preovulatorios. Los óvulos recupera­
dos se fecundan in vitm y se devuelven al útero o las trompas de
Falopio de la paciente (FIV), o los huevos no fecundados se co­
locan en las trompas de Falopio con los espermatozoides (TGTF).
El riesgo aumentado de embarazos múltiples relacionado con
esos procedimientos no se debe al tratamiento con hMG o
urofolitropina en sí, sino al número de huevos elegidos para
reubicarse en el cuerpo de la mujer.
Esterilidad masculina. En varones con hipogonadismo
hipogonadotrópico (falta o deficiencia de GnRH) puede
usarse tratamiento con gonadotropina para lograr la ferti­
lidad. Puesto que el proceso de maduración germinal en
los túbulos requiere 10 semanas, y el tránsito de los esper­
matozoides por los conductos deferentes se lleva varias
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1462 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

semanas o más, la restitución de la fertilidad requiere tra­
tamiento prolongado. Este suele iniciarse con 5 000 IU de
CG por vía intramuscular tres veces a la semana, para es­
timular la producción de testosterona. El tratamiento con
hMG para estimular el proceso de la espermatogénesis
dependiente de FSH se inicia entonces a 75 IU de activi­
dad de FSH y 75 IU de actividad de LH administradas por
vía intramuscular tres veces a la semana, y la dosis de CG
se disminuye a 2 000 IU dos veces a la semana. La madu­
ración de los testículos de prepúberes requiere tratamien­
tos de tres a seis meses con proporciones altas de LH/FSH.
Una vez que este tratamiento combinado induce la esper­
matogénesis, por lo general puede administrarse CG sola
para conservar la producción de espermatozoides. La es­
También hay mucho interés en la creación de un anti­
conceptivo para varones basado en el uso de compuestos
que bloquearían los efectos de la FSH. Si se suprimieran
los efectos de esta última en los testículos, la espermato­
génesis disminuiría sin efecto adverso en la producción de
andrógenos.
HORMONA LIBERADORA
DE GONADOTROPINA
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LHRH)
se encarga de regular la síntesis y secreción de FSH y LH
(fig. 55-3). La GnRH endógena madura es un péptido de
1 0 aminoácidos con amino y carboxilo terminales bloquea­

r
permatogénesis óptima puede requerir tratamiento con.

.a
dos (cuadro 55-3). Surge por desdoblamiento de un pépti­
gonadotropina durante 1 2 meses. La aparición de anticuer­
do precursor de 92 aminoácidos. La GnRH también puede
pos contra CG es frecuente después de esOs regímenes pro­

om
sintetizarse con facilidad con el uso de síntesis de pépti­
longados, aunque esos anticuerpos a menudo no señalan
dos de fase sólida. Es posible introducir sustituciones de
la aparición de resistencia a la CG.
aminoácidos específicos en GnRH sintética, y así diseñar

s.c
agonistas o antagonistas de posible utilidad. Se han fabri­
Criptorquidia. La falta de descenso de uno o ambos tes­
cado cientos de análogos de la GnRH. En el cuadro 55-3
tículos hacia el escroto se observa con mayor frecuencia
se presentan las estructuras de algunos análogos agonistas
ico
durante la lactancia, y reduce su prevalencia al aumentar
de la GnRH, y sus potencias relativas. Casi todos los ago­
la edad. Puesto que los andrógenos estimulan el descenso
nistas de la GnRH contienen una o dos sustituciones en la
de los testículos, puede darse tratamiento con CG en casos
ed

cadena de péptidos, donde un residuo D-aminoácido hi­

de criptorquidia que no dependen de bloqueo anatómico.
drófobo reemplaza a la glicina en posición 6, y la N·
Por lo general, el tratamiento consiste en inyecciones de
etilamida reemplaza a la glicina-amida en la posición la
m

CG dos a tres veces a la semana durante varias semanas,

(Karten y Rivier, 1 986). Esos péptidos son menos suscep­
entre los cuatro y los nueve años de edad. La dosificación
es

tibles de proteólisis, y se unen con mayor afinidad a re­

varía de 500 a 5 000 U, y el régimen empleado suele de­
ceptores de GnRH (y proteínas plasmáticas) que la GnRH
pender del grado de desarrollo sexual ya presente, la edad
natural (que tiene una vida media plasmática de tres a seis
nt

y peso del paciente, y la preferencia del médico. Aun cuan­

minutos). Por tanto, sus tasas de depuración in vivo se re·
do el descenso de los testículos logrado mediante trata­
pu

ducen, y su potencia aumenta.

miento con CG puede ser sólo temporal, ese resultado po­
En contraste con los análogos agonistas, los antagonis­
sitivo es un indicio confiable de que ocurrirá descenso
tas de la GnRH han sido mucho más dificiles de diseñar.
.a

permanente durante la pubertad, o que la orquidoplexia

Gran parte de los antagonistas de la GnRH de primera ge­
quirúrgica será suficiente. Aun cuando históricamente el
w

neración no resultaron útiles en clínica porque también

tratamiento de la criptorquidia se validaba en razones re­
desencadenaban liberación de histamina y reacciones
ww

ferentes al bienestar psicológico del individuo, estudios

más recientes, que demuestran posibles relaciones causa­
les entre criptorquidia y cánceres gonadales o infertilidad,
han estimulado la intervención enérgica a edad temprana.
Un efecto adverso potencial del uso de CG en niños pre­
púberes para corregir criptorquidia es la inducción de pu­
bertad precoz. Por tanto, el tratamiento con CG sólo se
administra en tanto sea necesario para lograr el descenso
de los testículos.
Anticoncepción. Dada la importancia de la CG al prin­
cipio del embarazo, se está explorando su efecto como me­
dio para lograr anticoncepción a largo plazo en mujeres.
Las principales estrategias son inmunitarias, con el uso de
fragmentos de CG para producir una vacuna capaz de des­
encadenar la producción de anticuerpos neutralizantes con­
tra CG.
anafilácticas en animales, problema que han venido a evi­
tar los nuevos antagonistas (Karten y Rivier, 1 986).
Secreción
La de GnRH está regida por el "generador de secreción
intermitente de GnRH" (u "oscilador de GnRH"), que re·
side en la porción mesiobasal del hipotálamo, por meca·
nismos no del todo aclarados. Aunque es activa durante
las etapas fetal y temprana de la lactancia, la secreción de
GnRH se suprime después hasta el inicio de la pubertad.
La GnRH es descargada por las neuronas h rpotalámicas
en la circulación porta hipofisaria, donde entra en contac­
to con los receptores de GnRH sobre gonadótropos hipofi­
sarios. U na caracteristica clave de la secreción de GnRH
es su liberación pulsátil. Con todo, debido a la vida media
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Capitlllo 55
Cuadro 55-3. Estructura y potencia relativa de la GoRO y sus análogos agonistas
Potencia
Nombre relativa
2 3
PYROGLU HIS TRP
GnRH
4 N-EtNH,
4 n-Ala
14
Decapeptil
Leuprolida 15
Buserelina 20
Nafarelina
Deslorelina 144
Histrelina 210
.1breviaturas: N-EtNH2, N-etilamida; t8u, t butil; o-Nal (2), 6-[3-(2-naftalcnil)-o-alanina];
Fuente: Conn y Crowley, 1991. Usado con autorización.
breve de la GnRH y a la inaccesibilidad de la circulación
porta hipofisaria, es dificil medir de modo directo las con­
centraciones secretadas de GnRH. Por tanto, en los seres
humanos el patrón de secreción de GnRH se ha inferido
en gran parte a partir de los patrones de LH y FSH circu­
lantes. La frecuencia de impulsos de GnRH y la amplitud
m
de los mismos determinan si se secreta FSH, LH o ambas,
es
y las cantidades relativas de cada una.
Los esteroides gonadales pueden ejercer regulación ne­
nt
gativa de la secreción de GnRH (fig. 55-3). No obstante,
como se mencionó, en ciertas circunstancias el estradiol
pu
puede tener una influencia positiva sobre la secreción de
GnRH; por ejemplo, justo antes del incremento súbito pre­
ovulatorio de LH y FSH en mujeres. Se ha informado que
.a
muchos otros factores hormonales, neurales, metabólicos
w
y ambientales influyen en la secreción de GnRH. Por ejem­
plo, se ha informado que los neurotransmisores inhibido­
ww
res (p. el , ácido y-aminobutírico), los aminoácidos excita­
dores (puede ser ácido glutámico), los péptidos opioides
endógenos, las monoaminas cerebrales provenientes de �as
vías noradrenérgica, dopaminérgica y serotoninérgica, la
acetilcolina y las secreciones de la glándula pineal (como
melatonina y vasotocina), regulan la liberación de GnRH.
El ejercicio vigoroso prolongado, o la pérdida importante
de peso, también causarán inhibición de la secreción de
GnRH, lo que en mujeres da por resultado amenorrea.
Bases moleculares y celulares de la acción
de la hormona liberadora de gonadotropina
El receptor de GnRH es un miembro de la familia de los
receptores acoplados a proteína G. La unión de la GnRH
HormOlw.\" adcl/ohipnflsarias y slIsfacfo/"{!S lih('l'a(/ores hipotalúmicos 1463
Secuencia de aminoácidos
4 5 6 7 8 9 10
SER TYR GLY LEU ARG PRO GLY-NH2
n-Ala N-EtNH,
D-Trp
n-Leu N-EtNH2
n-Ser (tBu) N-EtNH]
D-Nal (2) N-EtNH,
r
D-Trp N-EtNH,
.a
D-His (ImBzI) N-EtNH2
om
ImBzI, imidobenzil.
s.c
ico
(o un agonista de la GnRH) a las gonadotropinas desenca­
dena el flujo de Ca'+ extracelular hacía la célula, y estimu­
la también la formación de inositol tri fosfato, que norma­
ed
liza los fondos comunes intracelulares de Ca'+ (Conn y
Crowley, 1 99 1 ). En respuesta a concentraciones aumenta­
das de Ca'+ y diacilglicerol intracelulares, se activan tanto
la calmodulina como la proteincinasa C . Esos fenómenos
estimulan a su vez la descarga de LH y FSH preformadas
en la circulación, así como de subunidad a libre. Además
de causar la l iberación de hormona almacenada, la GnRH
estimula la síntesis de LH y FSH, y su procesamiento.
La GnRH se libera del hipotálamo de una manera pul­
sátil. Knobil y colaboradores establecieron la importancia
fisiológica de este patrón de liberación (Belchetz y col.,
1 978). En tanto la liberación pulsátil de GnRH (con la pe­
riodicidad correcta) estimula la síntesis de gonadotropina
y la secreción de la misma, la administración continua de
GnRH en realidad suprime la secreción de gonadotropina
al desensibilizar a los gonadótropos. Esas propiedades de
la GnRH se explotan en las aplicaciones terapéuticas de la
misma (véase más adelante). De este modo, la secreción
de gonadotropina se logra mediante tratamiento al admi­
nistrar GnRH de un modo pulsátil, y se inhibe la secreción
de gonadotropina al administrar GnRH (o agonistas de la
GnRH) de una manera continua. Durante las primeras una
o dos semanas de administración a largo plazo de agonis­
tas de la GnRH, las cifras plasmáticas de gonadotropinas
están altas. Sin embargo, desde ese momento la adminis­
tración continua de GnRH de sensibiliza a los gonadótropos,
lo que origina supresión de la secreción de LH y FSH, que
a su vez da por resultado decremento de la secreción de
esteroides gonadales. Las concentraciones de estrógenos
y testosterona en el plasma se aproximan en última instan-
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1464 Sección XIII Hormonas y SIIS antagonistas
cia a las que se observan en posmenopáusicas y varones
castrados, respectivamente, y permanecen suprimidas en
tanto continúa la administración de GnRH. La castración
bioquímica producida por tratamiento prolongado con
GnRH es por completo reversible; la esteroidogénesis y
gametogénesis normales reaparecen en el transcurso de
dos meses tras la suspensión del fármaco. El uso a largo
plazo de agonistas de la GnRH para suprimir la secreción
de gonadotropina ha tenido profundo impacto en la prácti­
ca de la ginecología y la oncología, como se comenta más
adelante.
Los antagonistas de la GnRH también pueden usarse
para suprimir la secreción de gonadotropina. Esos com­
puestos actúan con mayor rapidez para suprimirla, porque
evitan el brote inicial de secreción dependiente de la ad­
ministración de agonistas de GnRH (Loy, 1994). Los anta­
gonistas potentes de la GnRH sintetizados inicialmente
tenían el efecto adverso de ser también potentes desgranu­
ladores de células cebadas, pero los nuevos compuestos
en estudio (como ganirelix) retienen la potencia antago­
nista de GnRH in vivo, con sólo actividad baja de libera­
ción de histamina (N estor y col., 1992). Los antagonistas
de la GnRH aún se encuentran en valoración clínica, y no
reciben en Estados Unidos la aprobación de la FDA para
uso terapéutico.
ed
m
Aplicaciones terapéuticas de la hormona
liberadora de gonadotropina
es
El clorhidrato de gonadorelina (FACTREL, LUTREPuLsE) es
nt
un preparado de GnRH humana sintética que se comercia­
liza en la forma de un polvo liofilizado. La gonadorelina,
pu
en contraposición con cualesquiera de los agonistas de la
GnRH de acción más prolongada, se administra de mane­
.a
ra pulsátil (con la bomba que incluye el estuche) para esti­
mular la secreción de gonadotropina. Si bien puede inyec­
w
tarse por vía subcutánea o intravenosa, esta última vía
ww
proporciona una respuesta secretoria de gonadotropina más
fisiológica. Es necesario consultar el manual del fabrican­
te que proporcionan los equipo, LUTREPuLsE, y revisar las
instrucciones para dosificación y administración. La go­
nadorelina no se utiliza para suprimir la secreción de go­
nadotropina, porque tendría que administrarse por vía in­
travenosa lenta y continua.
En Estados Unidos se dispone de cuatro agonistas sinté­
ticos de la GnRH. El acetato de leuprolida (LuPRoN) y el
acetato de histrelina (SUPPRELlN) son agonistas de acción
prolongada, sintéticos, de la GnRH, que se inyectan por
vía subcutánea una vez al día. El acetato de naJarelina
(SYNAREL) también es un agonista sintético de acción pro­
longada de la GnRH, diseñado para aplicarse en aerosol
nasal. La leuprolida, la histrelina y la nafarelina deben
administrarse durante más de dos semanas antes de que se
alcance supresión de la secreción de gonadotropina. Los
agonistas de la GnRH que sólo requieren administración
mensual son un preparado de depósito de leuprolida, que
puede administrarse por vía intramuscular a intervalos
mensuales, y el acetato de goserelina (ZOLADEX), ideado
para inyección subcutánea, con liberación continua durante
un periodo de 2 8 días.
Uso de la hormona liberadora de gonadotropina para
estimular la secreción de gonadotropina. La adminis­
tración pulsátil a largo plazo de gonadorelina, por medio
de una bomba portátil para administración intravenosa len­
ta, se ha utilizado con buenos resultados en el tratamiento
de diversas deficiencias o secreción alterada de GnRH.
En varones, pueden lograrse crecimiento de los testículos,
r
aparición de concentraciones normales de esteroides gona­
.a
dales, e inducción de espermatogénesis. En mujeres, es
posible alcanzar concentraciones cíclicas normales de es­
om
teroides ováricos, así como inducir menstruación y ovula­
ción. La dosificación y la periodicidad de la administración
s.c
pulsátil de gonadorelina a menudo deben llevarse de ma­
nera empírica a los grados óptimos para cada individuo.
Dada la complejidad del régimen, este modo de tratamiento
ico
se ofrece en sólo algunos centros especializados en endo­
crinologia de la reproducción.
La administración intranasal a corto plazo de nafarelina
también se ha utilizado con buenos resultados en niños,
para tratar criptorquidia no dependiente de bloqueo anató­
mico. En estas circunstancias, la GnRH estimula la libera­
ción de gonadotropinas, que a su vez estimula la secreción
de esteroides gonadales, mismos que median el descenso
de los testículos.
Uso de agonistas de la hormona liberadora de gonado­
tropina, de acción prolongada, para suprimir la secre­
ción de gonadotropina. Los agonistas de la GnRH de
acción prolongada se han usado con buenos resultados para
diversos trastornos endocrinos que poseen capacidad de
respuesta a reducciones de los csteroides gonadales. Quizá
la indicación más clara de este tratamiento se halle en ni­
ños con pubertad precoz dependiente de gonadotropina, que
puede suspenderse por completo mediante la administra­
ción crónica de un agonista de la GnRH de acción prolon-
• gada, sin efectos adversos. Los agonistas de la GnRH se
utilizan ampliamente en técnicas de fecundación asistida
para suprimir los aumentos súbitos preovulatorios endóge­
nos de LH en la mujer. En esas circunstancias, ésta recibe
pretratamiento durante l O a 1 4 días con un agonista de la
GnRH, periodo durante el cual se induce crecimiento foli­
cular mediante la administración de gonadotropinas (véa­
se antes lo señalado acerca de aplicaciones terapéuticas de
las gonadotropinas). La cronología de la ovu1ación puede
entonces regularse con sumo cuidado mediante la admi­
nistración de una dosis de CG para inducir la ovulación.
Además, se han empicado con buenos resultados ago­
nistas de la GnRH de acción prolongada para tratar cáncer
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
( 'upitu/o 55
prostático. Con el fin de superar los efectos del aumento
súbito de gonadotropinas relacionado con la fase inicial
del tratamiento con agonistas de la GnRH, también se ad­
ministran antiandrógenos (Schlegel, 1 994). En mujeres, los
,
agonistas de la GnRH no sólo se han usado para tratar cán­
ceres mamarios dependientes de estrógenos o positivos para
estos últimos, sino también para tratar endometriosis, leio­
miomas (fibroides) uterinos, hirsutismo y síndrome de ova­
rios poliquísticos. Los agonistas de la GnRH de acción pro­
longada han tenido profundo impacto en la ginecología.
En esencia han reemplazado a intervenciones farmacoló­
gicas clásicas, e incluso quirúrgicas, en tales indicaciones.
Si bien los agonistas y antagonistas de la GnRH se están
investigando como posibles anticonceptivos, particular­
mente en varones, la declinación paralela de la esperma­
togénesis, así como de la libido, a causa del decremen­
to de las cifras de testosterona, ha obstaculizado la crea­
ción de estrategias anticonceptivas satisfactorias con el uso
de esos compuestos (Bagatell y col., 1 993).
Los efectos adversos del tratamiento a largo plazo con
agonistas de la GnRH en adultos consisten en hipogona­
dismo sintomático. Incluyen bochornos (además de seque­
dad y atrofia vaginales en mujeres), balance negativo Ca"
con posible pérdida de hueso, y alteraciones del metabo­
lismo de lipidos. Por tanio, casi todos los tratamientos con
agonistas de la GnRH para suprimir la secreción de gona­
dotropina en adultos por lo general se limitan a seis meses.
m
Aplicaciones diagnósticas de la hormona liberadora de gona­
dotropina. La GnRH se utiliza con fines diagnósticos para
es
probar la función de los gonadótropos en pacientes con defi­
ciencia de gonadotropina. Esta última al teración puede deberse
nt
a un defecto hipofisario (como una neoplasia) o a estimulación
insuficiente de los gonadótropos por la GnRH hipotalámica. Para
pu
diferenciar entre esos problemas, se administra GnRH en una
sola dosis de 100 f.ig, Y se miden las concentraciones séricas de
.a
Véase una descripción más completa de los trastornos vinculados con la parte anterior de la hipófisis y el hipotálamo,
w
capítulo. 3 3 1 , en Harrison: Principios de Medicina Interna, \ 3' ed., McGraw-HilI/lnteramericana de España, 1994.
ww
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Synthesis and biological activity of highly potent octapeptide
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LH a intervalos regulares durante las dos horas siguientes. En
teoría, la administración de GnRH debe desencadenar una res­
puesta nonual de gonadotropina en pacientes hipogonadotrópicos
con lesiones hipotalámicas, y una débil o nula en sujetos con
enfermedad hipofisaria. No obstante, la falta a largo plazo de
GnRH puede dar por resultado decremento de la capacidad de
respuesta de células gonadótropas por lo demás normales, y su
capacidad de respuesta puede restituirse únicamente mediante
la administración repetida de GnRH (o "cebamiento") durante
varios días.
PERSPECTIVAS
Los nuevos agonistas de la GnRH de acción prolongada,
que suprimen la liberación de gonadotropina y bloquean
r
la función gonadal, han tenido profundo efecto en el trata­
.a
miento de cánceres de próstata y mama, cuyo crecimiento
om
está apoyado por andrógenos o estrógenos, respectivamen­
te. Esos compuestos también han revolucionado el trata­
miento de la endometriosis, el hirsutismo, el síndrome de
s.c
ovarios poliquísticos, y de fibroides uterinos. Los prime­
ros esfuerzos por aprovechar estos fármacos como anti­
conceptivos han sido infructuosos, debido a la pérdida pa­
ico
ralela de la libido con la supresión completa de esteroides
gonadales. Aun así, la observación de que el antagonismo
de la FSH en varones suprime la espermatogénesis sin in­
ed
hibir la esteroidogénesis, se muestra promisoria para la
creación de anticonceptivos eficaces para varones. Los
antagonistas de la GnRH que se encuentran en investiga­
ción clínica proporcionarían supresión gonadal sin la esti­
mulación temprana de la secreción de gonadotropina y la
secreción de esteroides gonadales características de los
antagonistas de la GnRH de acción prolongada, que son
particularmente indeseables en el tratamiento de neopla­
sias dependientes de dichos esteroides.
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Agradecimiento

r
Los autores desean agradecer a los doctores Jeffrey A. Kuret y Ferid Murad, autores de este capítulo en la octava edición

.a
de Goodman and Gilman 's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta

om
edición.

s.c
ico
ed
m
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nt
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