DOSSIER DE PRESSE

Paris, le 29 Septembre 2010

Thérapies ciblées en médecine de ville : évolution ou

révolution ?
Ostéoporose, histoire d’une découverte

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Sylvie Farcy Laurence Mertz Stéphanie Chevrel

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Dossier exclusivement réservé aux journalistes. La publicité pour les médicaments remboursables est interdite en
France. Prolia® (denosumab) est en cours d’inscription sur la liste des médicaments remboursables, il appartient aux
journalistes de la presse grand public de ne pas diffuser d’informations contraires à la réglementation relative à la
publicité sur le médicament.
 Synthèse des communications
Paris, le 29 septembre 2010

Thérapies ciblées en médecine de ville : évolution ou révolution ?

Ostéoporose, histoire d’une découverte

Aujourd’hui plus de 50% des médicaments qui reçoivent une Autorisation de Mise sur
le Marché sont issus des biotechnologies(9). Avec le développement de traitements aux
modes d’action de plus en plus précis, une nouvelle médecine est en route et se
démocratise pour bénéficier au plus grand nombre. Illustration de ce progrès : les
thérapies ciblées, jusqu’alors prescrites à l’hôpital, arrivent aujourd’hui dans le cabinet
des médecins généralistes.

L’ostéoporose post ménopausique est l’une des premières pathologies concernée par
ces nouveaux traitements.

Les biotechnologies appliquées à la santé : 30 ans de progrès

Depuis la découverte de la structure de la double hélice de l’ADN par Watson et Crick en

1953, les biotechnologies ont accompagné les grandes avancées de la médecine. L’insuline
recombinante, mise à disposition des patients diabétiques en 1982, concrétise l’une des
premières applications pratiques de ces progrès dans le domaine de la santé.

« Les différents outils de la biotechnologie ont permis de pallier aux limites de la

chimie qui ne peut reproduire les protéines naturellement présentes chez l’Homme du
fait de leur structure moléculaire, de leur poids et de leur complexité » indique le Pr
Jean-Hugues Trouvin, président du groupe d’experts sur les médicaments biologiques et
biotechnologiques à l’EMA à Londres (European Medicines Agency).

La biotechnologie permet de mieux comprendre les mécanismes biologiques et

physiopathologiques des maladies.
Traduire les voies de signalisation des cellules, c’est comprendre les erreurs de parcours qui
font la maladie pour ensuite mettre au point la meilleure solution thérapeutique, le meilleur
outil pour atteindre une cible donnée et en corriger les dysfonctionnements.

La voie est ouverte pour le développement de nouvelles molécules hautement spécifiques

qui vont permettre à des millions de patients d’être traités pour des maladies souvent graves
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et pour lesquelles aucune solution thérapeutique n’existait jusque là. Aujourd’hui, cette

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« nouvelle médecine » peut s'élargir à des pathologies qui touchent des populations très
larges.

« D’un point de vue extérieur, il me semble que l’arrivée de ces thérapies ciblées doit
constituer pour les médecins de ville un message très rassurant. Les produits ont été
développés et évalués et nous avons le sentiment aujourd’hui qu’ils sont, en termes de
ratio bénéfice-risque, aisément manipulables et trouvent une place de choix dans la
prescription des médecins dès la première intention. Le ciblage de la molécule a
justement permis une utilisation raisonnable et rationnelle de ce type de produits »
explique le Pr Jean-Hugues Trouvin.

Ostéoporose : histoire d’une découverte

Au début des années 90, les équipes de recherche d’Amgen participent au programme
mondial de séquençage du génome humain. Ils vont découvrir une nouvelle voie de
signalisation régulant le métabolisme osseux. En travaillant sur la physiologie de l’os, ils
observent une augmentation de la densité osseuse chez des souris ayant reçu un gène en
cours d’identification, celui de l’ostéoprotégérine ou OPG. L’ostéoprotégérine, dont le rôle
était encore inconnu, allait devenir le premier maillon d’un système complexe mais
fondamental dans la compréhension de l’équilibre entre la formation et la résorption de l’os.
C’est en effet sur la base de cette découverte que l’ensemble de la voie de signalisation
régulant le métabolisme osseux a été identifié, avec la caractérisation de la protéine appelée
« RANK Ligand », médiateur essentiel de la formation, de l’activation et de la survie des
ostéoclastes.

L’os est un tissu vivant qui se résorbe et se reforme en permanence.

Les ostéoclastes sont les cellules qui résorbent l’os et les ostéoblastes les cellules spécialisées
dans sa construction. Dans un premier temps, les chercheurs vont identifier un gène, celui de
l’ostéoprotégérine. En poursuivant leurs recherches, ils observent que les radiographies des
souris chez qui ce gène est « surexprimé » montrent des os très denses et solides ; à
l’inverse, les rongeurs chez qui l’on a supprimé le gène en question présentent des os très
fragiles et poreux.

La compréhension de la physiologie de l’os a permis la mise au point de la première thérapie

ciblée spécifique de l’ostéoporose dont le rôle est de bloquer les ostéoclastes avant qu’ils
n’atteignent l’os.

Grâce à cette découverte fondamentale, les chercheurs d’Amgen vont mettre au point un
traitement avec un nouveau mode d’action. Le denosumab est le premier inhibiteur
spécifique du RANKL dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, il bloque la
formation, l’activation et la survie des ostéoclastes.
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Le développement clinique du denosumab est l’un des plus importants dans l’ostéoporose
post ménopausique. Il s’appuie sur environ 25 études ayant porté sur 9000 patients.
Ce très vaste programme clinique est venu confirmer les attentes des chercheurs en
démontrant, au travers de ces études, l’efficacité du denosumab à tous les sites du squelette
en termes de réduction du risque fracturaire et d’augmentation de la densité minérale et
osseuse (DMO).
La tolérance du denosumab à également été évaluée au travers des études et le rapport
bénéfice / risque s’est montré favorable, les effets secondaires rapportés étant comparables

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au placebo.

Note : Prolia® (denosumab), 60mg solution injectable en seringue préremplie, administré en

une injection sous-cutanée tous les 6 mois est indiqué dans le traitement de l’ostéoporose
post-ménopausique chez les patientes à risque élevé de fractures. Prolia® réduit
significativement le risque de fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche.

Prolia® (denosumab), n’est pas encore commercialisé en France, son inscription sur la liste des
médicaments remboursables est en cours.

Une pathologie toujours mal perçue et sous-traitée

40 ans après l’apparition des premiers traitements de l’ostéoporose, quels sont les enjeux
aujourd’hui de cette pathologie ?

« Bien que depuis quelques années la prise en charge de l’ostéoporose ait progressé et
que nous ayons désormais à notre disposition de nombreuses molécules, un enjeu
majeur reste encore à mon avis l’observance et l'adhésion au traitement. Une molécule,
si efficace soit elle, ne peut agir si elle n’est pas prise. En plus des différents critères à
prendre en compte pour choisir le traitement le plus efficace pour une patiente (âge,
risque et type de fracture, contre-indications…), il faut donc également l’associer au
choix de son traitement afin de s’assurer qu’elle le prenne bien, et pendant longtemps »
explique le Pr Françoise Debiais, rhumatologue au CHU de Poitiers.

En effet, malgré l’existence de nombreux traitements efficaces, l’ostéoporose post

ménopausique reste une pathologie fréquente, sous-diagnostiquée et insuffisamment
traitée : des estimations récentes indiquent qu’en Europe, 1 femme sur 3 de plus de 50 ans
sera concernée par cette maladie(1) et certaines études indiquent même le chiffre d’1 femme
sur 2(2).
Il faut savoir qu’en 1998, l’OMS a déclaré l’ostéoporose post ménopausique (OPM)
« problème de santé publique » en insistant sur les besoins de prévention et de contrôle.

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En effet, près de 3 millions de femmes sont touchées par l’OPM en France(3) et cette maladie
est d’autant plus fréquente que la population vieillit : à 65 ans 1 femme sur 4 présenterait une
ostéoporose(4) pour passer à 1 femme sur 2 à 80 ans(5).

Si l’on considère l’ensemble des données, il en est une qui peut surprendre au regard des
conséquences de la maladie : aujourd’hui, 80% des femmes ne reçoivent pas de traitement
dans l’année qui suit une fracture liée à l’ostéoporose(6) et seules 50% des femmes continuent
à suivre leur traitement un an après son instauration (7).
Génératrice de complications pouvant être graves, l’ostéoporose post ménopausique
entraine un risque de dépendance et suscite encore pourtant une grande indifférence malgré
des coûts importants pour la société : les coûts directs liés à l’ostéoporose en Europe sont
estimés à plus de 36 milliards d’euros(8).

« En plus de l’observance, il reste également à améliorer le diagnostic de l'ostéoporose.

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Cela passe par le médecin qui doit penser à dépister systématiquement les patientes à
risque, avant même la première fracture, ou dès celle-ci chez les femmes ménopausées.
Cela passe également par le regard que les femmes portent sur cette pathologie : il faut
qu’elles sortent de l’idée que l’ostéoporose ne concerne que les femmes âgées avec
fracture du col du fémur. Une fracture du poignet chez une femme récemment
ménopausée et donc encore jeune doit l’inciter à consulter. Mais cela nécessite encore
beaucoup de travail sur l’information des patientes » indique le Pr Françoise Debiais.

Références :
(1) : “Osteoporosis in Europe: Indicators of progress.” European Parliament Osteoporosis Interest Group. Consulté
sur http://www.iofbonehealth.org/publications/eu-policy-report-of-2005.html le 12 mars 2009

(2) : Van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HGM, et al. Epidemiology of fractures in England and Wales. Bone
2001;29.517-22 (données rapportées sur la population britanique)

(3) : ANAES. Rapport d’élaboration de référentiel d’évaluation des pratiques professionnelles. Diagnostic de
l’ostéoporose en rhumatologie chez les femmes ménopausées. Juillet 2004, www.has-
sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/Diagnostic_osteoporose_epp_ref.pdf.

(4) : DGS/GTNDO.Osteoporose.2003.www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/losp/60osteoporose.pdf.

(5) : DGS/GTNDO.Osteoporose.2003.www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/losp/60osteoporose.pdf.

(6) : Brown SA, Rosen CJ. Med Clin North Am 2003;87;1039-1063

(7) : Siris E.S. et al. Am. J. Med. 2009; 122: S3-S13

(8) : “Osteoporosis in the European Community: Action Plan. A report of the key next steps towards a Europe free
from fragility fractures.” Novembre 2003. Consulté sur http://www.iofbonehealth.org/publications/eu-policy-
report-of-2003.html le 10 mars 2009
(9) : Etude « Bioimpact : les biotechnologies au services des patients », validée par EuropaBio, le LEEM, le LIR –
RP02274-NT-R-IN100432

février 2005

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A propos des accords de collaboration entre Amgen et GSK
En juillet 2009, Amgen et GlaxoSmithKine (GSK) ont annoncé un accord de collaboration pour
commercialiser conjointement Prolia®60mg (denosumab) dans le traitement de
l’ostéoporose post-ménopausique en Europe, en Australie, en Nouvelle-Zélande et au
Mexique lorsque le produit aura été autorisé dans ces pays. Amgen commercialisera Prolia®
dans les indications d’ostéoporose post-ménopausique et d’oncologie aux Etats-Unis et au
Canada et dans toutes les indications d’oncologie en Europe et sur d’autres marchés
spécifiques.

De plus, GlaxoSmithKline enregistrera et commercialisera Prolia® dans toutes les indications,

dans les pays où Amgen n’est pas actuellement présent commercialement, notamment la
Chine, le Brésil, l’Inde et la Corée du Sud, à l’exclusion du Japon. La structure de cette
collaboration laisse la possibilité à Amgen d’avoir un large rôle dans la commercialisation en
Europe et à l’avenir dans certains pays émergents.
Amgen et Daiichi-Sankyo Company, Limited ont conclu un accord de collaboration et de
licence pour le développement et la commercialisation de Prolia® au Japon.

A propos d’Amgen
Pionnier dans le domaine de la biotechnologie, Amgen recherche, développe et met à la
disposition des patients des médicaments innovants.
Créée en 1980, Amgen a été l'une des premières sociétés à concrétiser les promesses de
cette science nouvelle en gardant la maîtrise de toutes les étapes, de la recherche
fondamentale, à la bioproduction pour fournir des traitements sûrs et efficaces.
Ces innovations thérapeutiques ont changé la pratique médicale et aidé des millions de
patients à travers le monde à combattre le cancer, l'insuffisance rénale chronique, la
polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies graves.
Avec un portefeuille de médicaments prometteurs en développement, Amgen participe
activement aux avancées de la recherche pour améliorer significativement la vie des patients.

A propos de GlaxoSmithKline
Le laboratoire GlaxoSmithKline est l’un des acteurs majeurs de l’industrie pharmaceutique
mondiale, avec un portefeuille riche en médicaments de prescription, vaccins, produits
d’automédication et d’hygiène bucco-dentaire.
Sa mission est d’améliorer la qualité de la vie des patients pour que chaque être humain soit
plus actif, se sente mieux et vive plus longtemps. 99 000 collaborateurs dans plus de 100 pays
s’y consacrent au quotidien.
Le laboratoire GlaxoSmithKline est présent dans plus de dix domaines thérapeutiques
(neurologie, pneumologie, hépato-gastro-entérologie, infectiologie, diabète, vaccinsú) et il
investit en recherche dans d’autres domaines majeurs (oncologie, maladies cardio-
vasculaires, neurosciences, ostéoporose). Il a également une forte expertise en
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automédication et hygiène bucco-dentaire

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 A propos de la biotechnologie…
Fiche réalisée avec la collaboration du Professeur Jean-Hugues Trouvin

Le terme « biotechnologie » décrit l’interaction entre la biologie et la technologie. Elle

a accompagné les grandes avancées médicales de ces 30 dernières années avec
notamment la découverte et la compréhension de la structure de l’ADN puis la mise au
point d’une technique visant à « faire produire » les protéines naturellement sécrétées
par le corps humain dans un but thérapeutique. La biotechnologie a ainsi permis de
dépasser les limites de la chimie traditionnelle et de développer de nouveaux
médicaments dont les cibles thérapeutiques ne peuvent pas être atteintes actuellement
par la chimie.
L’avènement des biotechnologies en matière de santé repose sur la découverte de la
structure de la double hélice de l’ADN. En 1953, Watson et Crick viennent d’identifier et de
caractériser le passeport génétique de la cellule. Le code génétique, composé des 5 bases
azotées ou nucléotides (Adénine, Thymine, Guanine, Cytosine, Uracile) est ensuite identifié
dans les années 1960. 10 ans plus tard, il est possible d’isoler et de cloner les fragments
d’ADN qui commandent la construction d’une protéine donnée. Beaucoup de travail reste à
faire, mais le chemin est tracé pour percer les mystères du fonctionnement cellulaire.

Le séquençage du génome humain est lancé en 1990 et achevé pour le début du 21ème
siècle. En moins de 30 ans et 5 prix Nobel, de nouveaux types de médicaments voient le jour
et font de la révolution des biotechnologies une réalité.

De nouveaux traitements issus de la biotechnologie

La chimie ne peut reproduire les protéines naturellement présentes chez l’Homme du

fait de leur structure moléculaire, de leur poids et de leur complexité. Répliquer des protéines
naturellement présentes chez l’Homme a donc été la première activité de production de
médicaments issus des biotechnologies. C’est ainsi qu’a vu le jour la première « insuline
recombinante » commercialisée en 1982 dans le traitement du diabète de type I. De
multiples traitements ont été développés grâce à la technique de production de protéines
recombinantes, comme l’hormone de croissance pour le nanisme ou l’érythropoïétine pour
les insuffisants rénaux.
« Les différents outils de la biotechnologie permettent de pallier aux limites de la chimie, mais
aussi de la biologie naturelle. Si l’insuline de bœuf ou de porc est l'exemple type de protéine
thérapeutique qui peut être obtenue d'une autre source que la source humaine, ce n’était pas le
cas par exemple dans le domaine de l’hémophilie où seuls les facteurs de coagulation d'origine

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humaine sont actifs chez les patients. Les biotechnologies ont permis de passer ces caps , en
produisant par d’autres moyens les molécules thérapeutiques nécessaires comme les facteurs de
coagulation recombinants, tout en écartant un grand nombre de risques virologiques et
microbiologiques qu'impliquait l'origine humaine de ces médicaments » indique le Pr Jean-
Hugues Trouvin, président du groupe d’experts sur les médicaments biologiques et
biotechnologiques à l’EMA à Londres (European Medicines Agency).

Aujourd’hui, plus de 50% des nouveaux médicaments qui obtiennent une Autorisation
de Mise sur le Marché sont issus des biotechnologies(1) et cette « nouvelle médecine » ne
cesse de se démocratiser pour bénéficier au plus grand nombre.
L’OCDE estime qu’en 2015, la quasi-totalité des nouveaux traitements disponibles auront
bénéficié des biotechnologies à un moment au moins de leur processus de développement :
« S’il est vrai que les thérapies ciblées ont initialement été orientées autour de la cancérologie,
nous pouvons apporter ici une explication phénoménologique. Effectivement, depuis plus de 20
ans le cancer a été au centre de toutes recherches pour essayer de comprendre les mécanismes
de la cancérisation. Grâce à la biologie cellulaire et au génie génétique, les progrès ont été
réalisés dans la connaissance des mécanismes intimes de la cancérologie et des options
thérapeutiques ont pu être envisagées. C’est pour cette raison que les premières thérapies
ciblées ont été réservées à l’hôpital pour les traitements anti-cancéreux. Aujourd’hui, il devient
possible de développer des principes actifs issus des biotechnologies dont le ciblage assure un
profil d'efficacité et de sécurité d'emploi satisfaisant pour envisager une utilisation en première
intention » précise le Pr Jean-Hugues Trouvin.

Les biotechnologies ne cessent de fournir des outils de plus en plus performants permettant
une exploration toujours plus poussée des mécanismes cellulaires et physiologiques.
Au vu des progrès réalisés en 30 ans et du chemin qu’il reste à parcourir pour identifier
l’ensemble des protéines de l’organisme humain et leurs rôles, il est plus que probable que
les biotechnologies permettront encore de faire progresser la médecine.
« Je crois qu’en matière thérapeutique nous n’atteignons jamais le graal. On peut toujours
espérer être encore plus spécifique de telle ou telle voie de signalisation. Pourquoi aussi ne pas
imaginer demain agir en amont de la cause afin de corriger le défaut lui-même. C'est ce que
pourrait permettre, par la thérapie génique notamment, les progrès de la biotechnologie
appliqués à la thérapeutique» conclut le Pr Jean-Hugues Trouvin.

1- Etude « Bioimpact : les biotechnologies au service des patients », validée par EuropaBio, le
LEEM, le LIR – février 2005
Dossier exclusivement réservé aux journalistes. La publicité pour les médicaments remboursables est interdite en
France. Prolia® (denosumab) est en cours d’inscription sur la liste des médicaments remboursables, il appartient aux
journalistes de la presse grand public de ne pas diffuser d’informations contraires à la réglementation relative à la
publicité sur le médicament.