Ouvrir la voie en biologie osseuse

La découverte de la voie RANKL (RANK-ligand)

Au milieu des années 1980, les chercheurs du programme de découverte
pharmacogénomique d’Amgen ont identifié une protéine et une voie de signalisation
qui ont révolutionné la compréhension de la biologie osseuse par le monde
scientifique et ouvert une nouvelle voie pour l’exploration scientifique et le
développement clinique d’Amgen. Grâce à ses travaux de recherche intensifs, la
Recherche Amgen a découvert la voie RANKL et élucidé son rôle dans la biologie
osseuse en identifiant spécifiquement l’ostéoprotégérine (OPG).

La voie RANKL c’est la conjonction de plusieurs protéines qui interagissent pour

réguler la synthèse des ostéoclastes, les cellules responsables de la résorption
osseuse. Les protéines sont RANK, RANKL (RANK-ligand) et OPG. RANKL se lie à
son récepteur RANK, ce qui déclenche toutes les étapes de la formation, de la
fonction et de la survie des ostéoclastes. L’OPG est la protéine qui intercepte
RANKL avant qu’il puisse se lier à RANK, ce qui maintient sous contrôle le
développement et l’activité des ostéoclastes « destructeurs d’os ». C’est quand
Amgen a identifié l’ostéoprotégérine que la société a réalisé qu’elle avait découvert
une protéine spécifique à l’os et qui pouvait donc être étudiée pour son potentiel à
cibler un large éventail de pathologies liées à la perte et à la destruction osseuse.

Cette découverte a captivé l’imagination des chercheurs d’Amgen et a conduit à l’un

des programmes de développement mondial les plus importants et les plus
exhaustifs dans de nombreuses pathologies responsables de la perte et de la
destruction osseuse - l’ostéoporose post-ménopausique, la perte osseuse induite par
les traitements anticancéreux, l’ostéolyse liée au cancer et la polyarthrite
rhumatoïde. A l’échelon mondial, toutes indications confondues, plus de
19 000 patients participent aux essais cliniques Amgen visant à évaluer la sécurité et
l’efficacité d’un traitement ciblant le RANKL, la protéine qui induit la résorption
osseuse.

Un voyage scientifique soutenu par la persévérance

La quête d’Amgen pour développer un médicament potentiellement innovant dans le
traitement de la perte osseuse a débuté au milieu des années 1990, lorsque les
chercheurs d’Amgen qui recherchaient d’autres séquences géniques dans le cadre
du programme de découverte génomique ont découvert fortuitement la protéine
OPG. Cet antagoniste naturel du RANKL est synthétisé par l’organisme humain et a
été distingué dans la séquence génique d’une génothèque parce qu’il semblait être
un exemple de protéine soluble.

Amgen ne recherchait pas un traitement potentiel des pathologies osseuses. Le

programme génomique de la société visait à sélectionner des gènes qui semblaient
intéressants mais n’étaient pas caractérisés et dont les fonctions n’avaient pas
encore été définies. Les chercheurs savaient que le génome humain comptait un
grand nombre de protéines sécrétées que la biologie n’avait pas encore élucidé mais
qui avaient le potentiel de constituer des traitements innovants pour de nombreuses
maladies.
Ouvrir la voie en biologie osseuse
La découverte de la voie RANKL (RANK-ligand)

Les chercheurs d’Amgen ont continué à étudier la protéine OPG et la voie RANKL.
Des radiographies décisives ont démontré que chez la souris, la densité osseuse
augmentait lorsque le taux d’OPG était plus élevé. Les chercheurs ont observé que
les souris chez lesquelles la protéine OPG était surexprimée présentaient une
ostéopétrose marquée (densité osseuse anormalement élevée) accompagnée
d’une réduction importante des ostéoclastes, tandis que les souris déficitaires en
OPG développaient une ostéoporose entraînant des fractures spontanées. Sur la
base de ces observations, trois découvertes majeures ont été faites : 1) RANKL est
le régulateur des ostéoclastes ; 2) Le seul rôle physiologique avéré de l’OPG est de
se lier au RANKL et de l’inhiber ; 3) La voie RANKL est essentielle à la biologie
1
osseuse .

La surexpression d’OPG entraîne des os plus solides2

Carence en OPG Surexpression de l’OPG

La découverte de l’OPG a conduit les chercheurs d’Amgen à développer une

première approche thérapeutique agissant comme un récepteur leurre de type
ostéoprotégérine pour inhiber RANKL.

Le résultat ultime de cette stratégie de recherche innovante a incité Amgen à se

lancer dans un programme clinique étendu dans l’espoir de développer un
traitement innovant ayant le potentiel d’aider les patients présentant une perte et
une destruction osseuses associées à différents états pathologiques.

Références

1. Simonet WS et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997;89:309–319.
2. Bolon B et al. Osteoprotegerin, an endogenous antiosteoclast factor for protecting bone in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2002;46:3121–3135.