UNIVERSIDAD NACIONAL DE MISIONES

FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS QUÍMICAS Y NATURALES

CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS
TRABAJOS PRÁCTICOS AÑO 2012

TEMA:
Ensayo de pureza:
Determinación de agua y pérdida por secado

Objetivos

1. Conocer métodos de determinación de agua en materias primas y medicamentos.

2. Comprender las diferencias entre los métodos volumétricos y gravimétricos.
3. Adquirir destreza en el manejo de equipamiento específico.

Introducción teórica

La materia prima que se utiliza en los procesos de elaboración de medicamentos

puede contener agua al estado de hidratos o en forma absorbida. La determinación del
contenido de agua es importante en la demostración del cumplimiento de las normas de la
farmacopea o de cumplimiento de especificaciones de producto, ya que la calidad y
estabilidad de la sustancia o producto van a depender en parte del grado de agua que posee.
Dependiendo de la naturaleza del artículo, las farmacopeas establecen que el ensayo
se realice según un determinado método, y solo en pocos casos se permite la elección entre
dos de ellos.

En muestra líquidas el agua puede ser un diluyente o bien una impureza.

En muestras sólidas el agua puede clasificarse como:
 Agua libre (no enlazada): es humedad adsorbida en la superficie del sólido. Por lo
tanto, se considera como una impureza y la cantidad debe controlarse. Ej. Ácido
fólico (hasta 8,5%), Paracetamol (no más que 1%).
 Agua enlazada (agua de hidratación): es agua de cristalización, forma parte de la
estructura del cristal. Ej.: C14H22N2O.HCl.H2O (Lidocaína clorhidrato),
C12H22FeO14.2H2O (Gluconato ferroso).

Métodos para la determinación del contenido de agua

Para la determinación de agua en una muestra existen distintos métodos que se basan
en diferentes propiedades físicas o físicoquímicas de la sustancia a analizar:
1. Pérdida por desecación.
2. Por destilación en presencia de un solvente no miscible.
3. Por determinación de constantes físicas (densidad, constante dieléctrica, índice de
refracción).

-1-
 4. Métodos espectrales: particularmente útiles para el estudio de hidratos (refracción
por rayos X, espectroscopía IR, espectroscopía de RMN para estado sólido).
5. Métodos químicos: aquellos donde el agua interviene en una reacción en forma
cuantitativa. Es el caso del método de Karl Fischer que por su gran sensibilidad y
rapidez es el que más se ha desarrollado en los últimos años.
Algunos métodos requieren aparatos complejos, tales como la espectrometría IR, la
cromatografía gaseosa, o la espectrometría de micro-longitud de onda.

En particular para el control de materias primas, productos en proceso y terminados se

emplean más extensamente dos métodos: el de secado y el de valoración.

Cuando el artículo (ingrediente farmacéutico activo, excipiente, producto terminado),

contiene agua de hidratación se emplea el método volumétrico, el de destilación
azeotrópica con tolueno o el método gravimétrico, según se indique en la monografía
individual, y los requisitos a cumplirse aparecen bajo el título de “Agua”.y lo que se
determina es el agua total contenida.
El título “Pérdida por secado” se emplea en aquellos casos en que la pérdida durante
el calentamiento puede no ser enteramente de agua.

Métodos de Secado.

Un método sencillo para determinar el agua contenida en un sólido es el secado a la

estufa, a presión atmosférica, entre 100-150 º C, hasta alcanzar peso constante. La pérdida
de peso se atribuye a la pérdida de agua. Para que este método sea válido, no deben haber
sustancias volátiles distintas del agua en la muestra, y ésta debe ser estable en las
condiciones de tratamiento del secado.
Se pueden medir tanto el agua libre como la enlazada.
Es necesario buscar para cada compuesto la temperatura apropiada y el período
requerido de secado para desalojar toda el agua.
Cuanto más fuertemente se encuentre asociada el agua, más enérgicas deberán ser las
condiciones para eliminarla.
Los equipos más simples que se emplean para secar un producto son las estufas y los
desecadores.
Si la muestra es lábil al calor, también cabe someterla al secado a la estufa si se reduce
la presión. Esto tiene el efecto de disminuir el punto de ebullición del agua, por lo que se
utilizará una temperatura más baja en el proceso de secado. Se emplean para tal fin las
estufas de vacío o los desecadores de vacío. En estos últimos el secado se realiza a presión
reducida y a temperatura ambiente. Se coloca un desecante en el fondo del desecador para
absorber la humedad. Ejemplos de desecantes son: perclorato de magnesio (Dehydrita),
sulfato de calcio anhidro (Drierita), pentóxido de fósforo, sílica gel (activada). Para generar
vacío en la estufa es necesario disponer de una bomba.
El ensayo puede hacerse también por termogravimetría empleando una electrobalanza
sensible.

La desventaja principal de este método reside en el hecho de que la pérdida

determinada por secado no es necesariamente el contenido de agua, ya que otros

-2-
compuestos volátiles y productos de degradación pueden perderse también en el ensayo.
Por esta razón, para obtener resultados de trabajo comparables, es necesario llevar a cabo el
ensayo bajo estrictas condiciones predefinidas de temperatura y tiempo de proceso. Otra
desventaja reside en el hecho de que el tiempo que requiere el ensayo a veces puede ser no
conveniente si se trata de un monitoreo de un proceso de manufactura

El ensayo de “Pérdida por Secado” es utilizado para determinar la cantidad de

material volátil de cualquier naturaleza presente en una sustancia (agua más otros
componentes volátiles) y que se elimina en las condiciones especificadas.
Cuando la sustancia contiene agua como único constituyente volátil, el procedimiento
de secado se indica como “Determinación de agua”, y así viene especificado en la
monografía de la farmacopea.

Estufa de secado al vacío.

(Laboratorio Modelo del

Departamento de Farmacia-
FCEQyN).

Le proponemos repasar el
procedimiento para la realización del
ACTIVIDAD Nº 1 ensayo de Pérdida por Secado para
desarrollar el trabajo práctico
exitosamente.

Métodos Titulométricos: Valoración de Karl Fischer (Método Químico).

Fundamentos del método

Es un método volumétrico específico para la determinación del agua. La

determinación volumétrica del agua está basada en la reacción cuantitativa del agua con
una solución anhidra de dióxido de azufre y yodo en presencia de una solución
amortiguadora que reacciona con los iones hidrógeno.
La reacción principal con el agua se desarrolla en dos pasos:

-3-
C5H5N.I2 + C5H5N.SO2 + C5H5N + H2O  2 C5H5N. HI + C5H5N.SO3
C5H5N.SO3 + CH3OH  C5H5NH+ SO4 CH3-
La acidez generada hace a la primera reacción reversible. La piridina descompone
los productos ácidos y torna la reacción irreversible. Por lo tanto la piridina se comporta
como buffer, manteniendo un pH efectivo en el medio de la reacción. Luego se observó que
la introducción de metanol anhidro como solvente del reactivo permitía un punto final más
nítido.

La valoración de K. F. es el método elegido para la determinación de agua en la

mayoría de las muestras. A menos que la monografía indique otra cosa, se emplea una
cantidad exactamente medida de la muestra con un contenido estimado de 10 a 250 mg de
agua Se disuelve la muestra en metanol, piridina, dioxano u otro solvente adecuado, y se
valora hasta el punto final, visual o electrométrico, con reactivo estandarizado de K.F. Se
debe hacer una valoración en blanco para corregir el agua en el solvente.

Reactivo

El reactivo titulante utilizado es una solución de yodo, dióxido de azufre y piridina

en metanol anhidro. Puede ser preparado según se indica en farmacopea, o bien puede ser
adquirido comercialmente.
Los reactivos comerciales pueden contener bases diferentes a piridina o alcoholes
diferentes al metanol. Estos pueden ser soluciones individuales o reactivos creados in situ
combinando los componentes de los reactivos presentes en dos soluciones distintas.
La fuerza efectiva del reactivo está limitada por el contenido de yodo. La fuerza
observada (que se expresa en miligramo de agua equivalente a 1 ml de reactivo, también
llamada título o factor) es siempre menor que la teórica, debido al consumo de yodo en las
reacciones secundarias.

Estandarización del reactivo

El reactivo de K. F. se estandariza por valoración con cantidades conocidas de agua.

El agua líquida es un estándar satisfactorio, aunque representa un inconveniente su
reducido peso equivalente. Para la determinación precisa de cantidades significativas de
agua (1 % o más) se usa Agua Purificada como sustancia de referencia. Se han propuesto
como estándares primarios hidratos cristalinos, porque tienen altos pesos equivalentes y no
son volátiles. Las condiciones que deben reunir son:
1. Ser comercialmente asequibles en calidad de reactivo de grado puro y poseer el
contenido teórico de agua;
2. Liberar cuantitativamente su agua por reacción con el reactivo de K. F. en solución
metanólica, y no experimentar reacciones colaterales con el reactivo;
3. Ser estable y no absorber humedad atmosférica en las condiciones ambientales de
almacenaje de un laboratorio;
4. Se ha de poder determinar con exactitud su contenido de agua con un método
independiente.
5. Ser soluble en el solvente usado.
Cumplen con estas condiciones:

-4-
 Tartrato de sodio dihidratado (Na2C4H4O6.2H2O), que contiene15.66 % de agua de
cristalización. Presenta algunas limitaciones: la poca solubilidad en metanol y posee un 0.3
% de agua ocluida en adición al agua de cristalización. Para considerarlo un buen patrón
primario se recomienda secar el material a peso constante antes de ser usado, y titular
lentamente de manera de asegurar que toda el agua de cristalización es cedida antes de
llegar al punto final.
Acetato de sodio trihidratado (NaC2H3O2.3H2O), que contiene 39.67 % de agua de
cristalización. Es higroscópico a alta humedad y efluorescente a baja humedad. Se
cuestiona si su contenido acuoso es constante en las diferentes partidas recibidas.
En ambos casos, el tamaño de la muestra patrón para la determinación del factor debe ser
de alrededor de 200 mg.

Detección del punto final

(a) Detección visual

El reactivo activo de K. F. contiene yodo, el cual tiene un fuerte color marrón rojizo. El
reactivo “consumido” (es decir, reactivo agotado por reacción con agua) es amarillo
canario. Eso posibilita valorar agua en una muestra con un punto final visual. Antes del
punto final la solución es amarilla, y después del punto final el primer exceso de reactivo
confiere el característico color rojizo del yodo a la solución. Aunque el punto final no se
destaca mucho es bastante reproducible cuando se emplea una solución de comparación.

(b) Espectrofotometría
Se efectúa una valoración fotométrica de K. F. midiendo la absorbancia de la solución
valorada, a 525 nm (longitud de onda a la que el reactivo absorbe luz, pero no el reactivo
consumido) conforme se añade el reactivo valorante a la disolución. Se trata de una
representación de la absorbancia en función del volumen de valorante. Antes del punto
final la absorbancia permanece próxima a cero, pero rebasado aquél, se incrementa
linealmente con el volumen. La intersección de las dos líneas rectas señala el punto
final. La valoración fotométrica suministra mayor sensibilidad y precisión que la lograda
con la detección visual del punto final.

(c) Amperometría
La valoración electrométrica (“Dead-Stop” End Point) se prefiere cuando se han de
analizar muchas muestras semejantes. Es el método habitual utilizado. Se emplean dos
electrodos de platino inmersos en la disolución, a los cuales se aplica un potencial de
aproximadamente 200 mV. Se detecta el punto final cuando el primer pequeño exceso de
yodo en la solución aumenta el flujo de corriente entre 50 y 150 microamperios durante
un período de 30 segundos a 30 minutos, dependiendo de la solución que se esté
valorando. Este período es menor en el caso de sustancias que se disuelven en el
reactivo.
En algunos tituladores el cambio abrupto de corriente o de potencial en el punto final
hace cerrar una válvula operada por un solenoide que controla la bureta que suministra
la solución volumétrica.
Fundamentos: El proceso electrolítico del agua genera pequeñas cantidades de O2 e H2:
+
2 H2O  2 H + 2 OH-

-5-
 2 OH-  ½ O2 + H2O + 2 e- (ánodo)
+
2 H + 2e -
 H2 (cátodo)
Si aplicamos una fuerza electromotriz pequeña (10 a 15 mV) a un par de electrodos de
platino, sumergidos en una solución acuosa, estos se hallan recubiertos por pequeñas
cantidades de O2 (ánodo) e H2 (cátodo) provenientes del proceso electrolítico, y que
actúan como material aislante, por lo cual no se realiza pasaje de electrones y están
polarizados. En presencia de un reactivo que consume H2 de cátodo, desaparece el
“material aislante” y luego se observa pasaje de corriente. Entonces hablamos de
despolarización del cátodo.
En la titulación volumétrica de Karl Fischer el
H2  2H+ + 2e-
2 e- + I2  2I-
Por lo tanto podemos reconocer tres etapas: (1) Al comienzo, cuando el reactivo no fue
entregado y en el vaso de titulación se halla la muestra con el agua, los electrodos
sumergidos están polarizados, por lo que no hay pasaje de corriente, (2) Durante la
valoración, al ir agregando el reactivo, se produce la despolarización, rápidamente al
principio, y más lentamente al final, donde se retorna a la polarización; (3) En el punto
final, un pequeño exceso estequiométrico del reactivo produce la despolarización
permanente.

Ventajas del método

A diferencia de los métodos de secado, este es un método específico para la

determinación del agua. Es un método rápido que normalmente lleva unos pocos minutos
para su ejecución. Puede ser validado y documentado, según el aparato que se emplee.
Con este método se determinan tanto el agua libre como el agua enlazada (en el
interior de los cristales).
Permite trabajar en un amplio rango de concentraciones: desde ppm hasta 100%.
Los resultados son reproducibles. La reproducibilidad de la determinación depende
de los siguientes factores:
- Concentración relativa de los ingredientes del reactivo de K. F.;
- Naturaleza del solvente inerte usado para disolver la muestra
- Técnica usada en la determinación específica. La precisión del método se
gobierna por el grado en el cual la humedad atmosférica se excluye del sistema.

Interferentes

Gran parte de los compuestos orgánicos no interfieren. Puede valorarse el agua en

presencia de ácidos, alcoholes, fenoles, ésteres, hidrocarburos, anhídridos, aminas, amidas
haluros, sulfuros y muchas otras sustancias. Aquellas que consumen yodo la enmascaran:
tioles y ácido ascórbico. Los compuestos carbonílicos interfieren por formación de acetales
y cetales con el metanol, liberando agua en el proceso. Se elimina este inconveniente por
conversión del compuesto carbonílico en cianhidrina por adición de cianuro de hidrógeno.
Los ácidos carboxílicos son capaces de esterificación con metanol; esta reacción de
condensación produce agua y puede invalidar la determinación. La utilización de piridina o
dioxano como medio de valoración limita las reacciones de esterificación.

-6-
Precauciones

1. Evitar la humedad atmosférica por medio de desecadores apropiados (gel de sílice

recientemente activo; anhídrido fosfórico; cloruro de calcio, etc.) en todas las fases
de la operación y preparación de los reactivos.
2. Lubricar las uniones esmeriladas con siliconas.
3. Conservar todos los reactivos al abrigo de la luz y de la humedad y, con preferencia,
a baja temperatura
4. La muestra sometida al análisis debe contener entre 10 y 250 mg de agua.
5. Durante la valoración deberá mantenerse una agitación constante del medio.

Aparato

Puede utilizarse cualquier aparato que garantice una exclusión de la humedad

atmosférica y una determinación del punto final adecuadas.

Titulador de Karl Fischer

TitroLine KF

(Cátedra Calidad de los

Medicamentos - FCEQyN)

Procedimiento

En general se transfiere unos 35 a 40 ml de metanol o de otro disolvente adecuado

al vaso de volumetría y se valora con el Reactivo hasta le punto final electrométrico o
visual para consumir la humedad que pudiera estar presente. Luego se agrega rápidamente
la muestra, se mezcla y se vuelve a valorar volumétricamente con el reactivo hasta el punto
final electrométrico o visual. El contenido de agua de la muestra (expresada en mg) se
calcula multiplicando el volumen consumido por la muestra (en ml) por el factor del
reactivo titulante (mg agua/ml reactivo).

-7-
EXPERIENCIAS DE LABORATORIO

EXPERIENCIA Nº 1 Lactosa
monohidrat
o

Determinación del contenido de agua de un excipiente farmacéutico.

Muestra: Lactosa Monohidrato calidad farmacopea.
Ensayo: Pérdida por secado.
Condiciones de ensayo:
(1) 80º C, 2 horas.
(2) 105º C, 2 horas.
(3) 120 º C, 2 horas.

Tabla de colección de datos.

Temperatura Temperatura Temperatura

Hora Inicio Hora Inicio Hora Inicio

Peso Inicial (g) Peso Inicial (g) Peso Inicial (g)

Hora Finaliz Hora Finaliz Hora Finaliz

Peso Final (g) Peso Final (g) Peso Final (g)

% pérdida % pérdida % pérdida

¿Observan diferencias en los resultados? Analizar y explicar.

Para ello será útil:
☺ Investigar en Farmacopeas, Index Merck, Handbook de Excipientes Farmacéuticos u
otro material bibliográfico disponible:
 Definición de lactosa. ¿En qué estados se presenta?
 ¿Para qué se usa?
 Tipos de lactosa codificadas y en qué se diferencian.
 Contenido de agua y condiciones para determinarla.
 Si la muestra es influenciada por la humedad en condiciones atmosféricas.
 Ensayo/s de farmacopea que permitiría/n diferenciar las lactosas codificadas.

EXPERIENCIA Nº 2
Paracetamol

-8-
Determinación del contenido de agua de un principio activo.
Muestra: Paracetamol
Ensayo: Pérdida por secado
Condiciones de ensayo:
105ºC, 2 horas, a presión atmosférica.

Tabla de colección de datos

Muestra
(105ºC)
Temperatura

Hora Inicio

Peso Inicial (g)

Hora
Finalización
Peso Final (g) Lactosa
monohidrato
% pérdida

Observaciones

EXPERIENCIA Nº 3 Lactosa Paracetamol

monohidrat
o

Modalidad: Actividad demostrativa.

Primera Parte
Determinación del factor del reactivo de Karl Fischer

☺ Describir paso a paso el procedimiento seguido en el trabajo práctico.

☺ Confeccionar una tabla de colección de datos significativos.
☺ Calcular el factor del reactivo de Karl Fischer utilizado.

Segunda Parte
Determinación del contenido de agua de un excipiente farmacéutico.

Muestra: Lactosa Monohidrato calidad farmacopea y Paracetamol USP

Ensayo: Agua, Método I USP
Condiciones de ensayo:
Emplear una mezcla de metanol:formamida (2:1) para disolver la muestra de
lactosa, y metanol para Paracetamol.
Utilizar 0,2 g de Lactosa y 1 g de Paracetamol para el ensayo.

-9-
☺ Describir paso a paso el procedimiento seguido en el trabajo práctico en cada caso
☺ Confeccionar una tabla de colección de datos significativos.
☺ Calcular el contenido de agua de la muestra.
☺ ¿Cuál es el contenido de agua que especifica la farmacopea para estos productos?
☺ De acuerdo a los resultados obtenidos: ¿cumple la muestra con este requisito?
☺ ¿Por qué se usan diferentes solventes para las muestras ensayadas?

EXPERIENCIA Nº 4 Enalapril
Maleato

Determinación del contenido de agua de un principio activo.

Muestra: Maleato de Enalapril
Ensayo: Pérdida por secado a presión reducida
Condiciones de ensayo:
60ºC, 2 horas, a una presión que no exceda los 5 mm de Hg

Tabla de colección de datos

Muestra 1 Muestra 2

Temperatura

Hora Inicio

Peso Inicial (g)

Hora
Finalización
Peso Final (g) Lactosa
monohidrato
% pérdida
☺ ¿Cuál es la razón por la cual el ensayo de pérdida por secado de este producto debe
efectuarse a presión reducida?
☺ ¡Qué ocurriría si se conduce el ensayo en las mismas condiciones de tiempo y
temperatura, pero a presión norma’l.
☺ ¿Qqué ocurriría si se realiza el ensayo en condiciones de secado generales a 105ºC?.

Con los conocimientos adquiridos,

ACTIVIDAD Nº 2 analice y resuelva los siguientes
problemas de la práctica habitual del
control de productos farmacéuticos.

- 10 -
1- Sobre una muestra de 1,0285 g de Niacina se efectúa el ensayo de pérdida por secado,
sometiendo a la muestra a 105º durante 1 hora, como lo indica su monografía. Al cabo de la
misma, y luego de enfriada la muestra como se indica en la metodología, el peso de la
sustancia fue de 1.0203 g. Indique si la muestra cumple con el la especificación de perder
no más que 1.0% de su peso.

Sobre una muestra de 1,0400 g de Isocarboxazida se efectúa el ensayo de pérdida por

secado, sometiendo a la muestra a durante 4 horas a 60ºC al vacío sobre pentóxido de
fósforo como lo indica su monografía en la FEUM. Al cabo de la misma, el peso de la
sustancia fue de 1,0350 g. Indique si la muestra cumple con la especificación de perder no
más que 0,3% de su peso. Rta: 0,5%

2- Determine el % p/p de agua de cristalización de los patrones utilizados para determinar

el factor del reactivo de Karl Fischer:
Tartrato de Sodio dihidratado (Na2C4H4O6, 2H2O), PM 229,88)
Acetato de Sodio trihidratado (NaC2H3O2, 3H2O), PM 136,04)

3- Se realiza el ensayo de pérdida por secado sobre una muestra de Equinácea angustifolia
(Echinacea angustifolia DC). Una muestra de 2.0500 g se seca por 2 horas a 105º. El peso
del producto seco es 1.6440 g. Indicar el % de pérdida y si cumple las especificaciones de
perder no más que 10.% de su peso.

Se realiza el ensayo de pérdida por secado sobre una muestra de Clorhidrato de Fenielfrina.
Una muestra de 0,9897g se seca por 2 horas a 105ºC. El peso del producto seco es 0,9820
g. Indicar el % de pérdida por secado y si cumple las especificaciones de perder no más que
1,0% de su peso. Rta: 0,8%

4- El ensayo de pérdida por secado para el Decanoato de Nandrolona se realiza al vacío,

sobre gel de sílice, durante 4 horas. Una muestra de 1.4020 g sometida a secado en las
condiciones prevista pesa al final del ensayo 1.3962 g. ¿Cumple la especificación de no
perder más de 0.5% de su peso?

5- Sobre una muestra de Valeriana en polvo (Valeriana reducida a polvo fino o muy fino) se
realiza el ensayo de Contenido de Agua por Método Ia de USP 29. Se emplea un reactivo
de Karl Fischer cuyo factor es de 1,45 mg/ml, consumiéndose 2,40 ml y 2,42 ml de reactivo
para 0,1042 g y 0,1060 g de muestra, respectivamente. Indicar el contenido de agua de la
muestra en % p/p. Indicar si cumple la especificación farmacopeica de contener no más de
5,0% de agua.

5- Sobre una muestra de Valeriana en polvo (Valeriana reducida a polvo fino o muy fino) se
realiza el ensayo de Contenido de Agua por Método Ia de USP 29. Se emplea un reactivo
de Karl Fischer cuyo factor es de 1,60 mg/ml, consumiéndose 2,60 ml y 2,70 ml de reactivo
para 0,1100 g y 0,1150 g de muestra, respectivamente. Indicar el contenido de agua de la

- 11 -
muestra en % p/p. Indicar si cumple la especificación farmacopeica de contener no más de
5,0% de agua. Rta: 3,8%

Sobre una muestra de corteza de Canela de Ceilán (Cinnamomum verum J.S.Presl;

Lauraceae) reducida a polvo fino o muy fino se realiza el ensayo de Pérdida por Secado
utilizando 2,0520g obteniéndose un peso final de 1,8230 g tras 2 horas a 100-105ºC de
secado en estufa. Indicar el porcentaje de pérdida por secado de la muestra. Indicar si
cumple la especificación farmacopeica de no perder más de 12,0% de su peso. Rta: 11,1 %

6-La valoración de codeína clorhidrato (C18H21NO3,ClH, 2H20; PM 371,9) se prosigue

de acuerdo a BP: se toman 0,3000 g de muestra, se disuelven en una mezcla de 10 ml de
anhídrido acético glacial y 20 ml de 1,4-dioxano, usando 7 ml de solución de acetato de
mercurio. Se titula con ácido perclórico 0,1N, f=0,9890 y se determina el punto final por
potenciometría. El volumen de titulante consumido fue 8,2 mL.
Por otra parte se determina el contenido de agua por la técnica de “pérdida por secado”.
Para ello se pesan 0.5102 g de droga y se coloca en estufa a 100-105ºC hasta peso
constante. Se lleva la muestra a un desecador hasta que tome temperatura ambiente y se
pesa. El valor arrojado fue de 0.4650g.
a) Indique el % p/p de C18H21NO3.ClH calculado sobre sustancia seca.
a) Si las especificaciones indican que debe contener no menos que 98,5 ni más que
100,5% de C18H21NO3,ClH calculado sobre sustancia seca: ¿cumple el principio
activo con ellas?

6-La valoración de codeína clorhidrato (C18H21NO3.ClH, 2H20; PM 371,9) se prosigue

de acuerdo a BP: se toman 0,2840 g de muestra, se disuelven en una mezcla de 10 mL de
anhídrido acético glacial y 20 mL de 1,4-dioxano, usando 7 mL de solución de acetato de
mercurio. Se titula con ácido perclórico 0,1N, f=0,9540 y se determina el punto final por
potenciometría. El volumen de titulante consumido fue 8,2 mL.
Por otra parte se determina el contenido de agua por la técnica de “pérdida por secado”.
Para ello se pesan 0,5562 g de droga y se coloca en estufa a 100-105ºC hasta peso
constante. Se lleva la muestra a un desecador hasta que tome temperatura ambiente y se
pesa. El valor arrojado fue de 0,5090 g.
a) Indique el % p/p de C18H21NO3.ClH calculado sobre sustancia seca.
b) Si las especificaciones indican que debe contener no menos que 98,5% ni más que
100,5% de C18H21NO3.ClH calculado sobre sustancia seca: ¿cumple el principio
activo con ellas? Rta: 100,6% sobre sustancia seca.
7-Determine el porcentaje de agua que posee el excipiente cuya técnica de valoración se
detalla a continuación:
Se pesan 112,8 mg de lactosa, se disuelven en 20 mL de una mezcla de metanol y
formamida y se titula con solución de reactivo de Karl Fischer, gastándose 4,1mL.
Por otra parte se pesan 22,8 mg de Na2C4H4O6.2H2O, se disuelve en metanol neutralizado
y se hace reaccionar con el mismo reactivo utilizado en la titulación anterior, gastándose 2
mL.

- 12 -
ACTIVIDAD Nº1
¿Cumple la muestra el requisito de contener entre 4,5 y 5,5% de agua?

7-Determine el porcentaje de agua que posee el excipiente cuya técnica de valoración se

detalla a continuación:
Se pesan 150,0 mg de lactosa, se disuelven en 20 mL de una mezcla de metanol y
formamida y se titula con solución de reactivo de Karl Fischer, gastándose 3,7 mL.
Por otra parte se pesan 25,0 mg de Na2C4H4O6.2H2O, se disuelve en metanol neutralizado
y se hace reaccionar con el mismo reactivo utilizado en la titulación anterior, gastándose 2
mL.
¿Cumple la muestra el requisito de contener entre 4,5 y 5,5% de agua? Rta: 4,8 % agua.

8-Se analiza el contenido de agua de una muestra ingresada a un laboratorio de productos

farmacéuticos de Clorhidrato de Lidocaína (C14H22N2O.ClH.H2O), por el Método I
(determinación de agua por titulación volumétrica con reactivo de Karl Fischer), según lo
indica su monografía.
El reactivo de Karl Fischer empleado se contrasta previamente con 0,0235 g y 0.0241 g de
Na2C4H4O6.2H20 (PM 229.88), consumiéndose en la titulación 1.9mL y 2.0 mL
respectivamente.
Por otra parte se titulan 0.0675 g de la muestra, consumiéndose 2.2 mL del Reactivo de KF
para alcanzar el punto final de titulación.

8-Se analiza el contenido de agua de una muestra ingresada a un laboratorio de productos

farmacéuticos de Clorhidrato de Lidocaína (C14H22N2O.ClH.H2O), por el Método I
(determinación de agua por titulación volumétrica con reactivo de Karl Fischer), según lo
indica su monografía.
El reactivo de Karl Fischer empleado se contrasta previamente con 0,0250 g y 0,0240 g de
Na2C4H4O6.2H20 (PM 229,88), consumiéndose en la titulación 1,95mL y 1,90 mL
respectivamente.
Por otra parte se titulan 0,1050 g de la muestra, consumiéndose 2,8 mL del Reactivo de KF
para alcanzar el punto final de titulación.
¿Cumple la muestra con el requisito farmacopeico para este ensayo? Las especificaciones
para este ensayo indican que debe contener entre 5,0% y 7,0% de agua. Rta: 5,3%

9-Se valoró por titulación con reactivo de KF una muestra de 220,2 mg de glucosa
monohidrato (PM 198,16) consumiéndose 3,5 mL de reactivo.
El reactivo fue previamente valorado con 53,2 mg de NaC 2H3O2.3H2O (PM 136,04)
consumiéndose 3 ml del reactivo. ¿Qué porcentaje de agua contiene la muestra?

-Se valoró por titulación con reactivo de KF una muestra de 250,6 mg de glucosa
monohidrato (PM 198,16) consumiéndose 4,3 mL de reactivo.
El reactivo fue previamente valorado con 53,2 mg de NaC 2H3O2.3H2O (PM 136,04)
consumiéndose 4,0 ml del reactivo. ¿Qué porcentaje de agua contiene la muestra?
Especificaciones: entre 7,0 y 9,5 % de agua. Rta: 9.1%

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ACTIVIDAD Nº1
10-Se determina el contenido de agua a una muestra de codeína fosfato sesquihidrato
(C18H21NO3,H3PO4, 1½H2O, PM 424,4). Las especificaciones indican que debe contener no
menos de 98,5% ni más que 101,0% de C18H21NO3, H3PO4, calculado con referencia a la
sustancia desecada.
La valoración de la droga prosigue del siguiente modo: se toman 0,3210 y 0,3196 g de
muestra respectivamente, se disuelve cada una de ellas en una mezcla de 10 mL de ácido
acético glacial y 20 ml de 1,4-dioxano y se titulan con HCLO 4 0,1N, f=0,9691, utilizando
solución acética de cristal violeta como indicador. Los volúmenes de titulante gastados
fueron 7,7 ml y 7,6 ml, respectivamente.
Para la determinación de contenido de agua (pérdida por secado) se pesan 0.4952 g de
droga y se coloca en estufa a 100-105ºC hasta peso constante. Se lleva la muestra a un
desecador hasta temperatura ambiente y se pesa. El valor arrojado fue de 0.4603 g.
Exprese el contenido de C18H21NO3,H3PO4 con relación a sustancia seca e indique si cumple
o no las especificaciones.

11-La determinación de agua de Piperazina se efectúa por titulación directa con el reactivo
de KF. Las especificaciones indican que debe contener entre 10,0 y 14,0% p/p de agua. Para
determinar el factor del reactivo se pesan 62,9 mg de acetato de sodio trihidratado y se
coloca en un recipiente conteniendo 10 ml de metanol previamente neutralizado; se
consumen 4,8mL del reactivo. Para determinar el contenido de agua de la droga se pesan
282,75 mg de muestra y se colocan en un recipiente que contiene 10 mL de metanol
neutralizado, consumiéndose 8,7 ml de reactivo.
a) ¿Qué porcentaje de agua p/p contiene la muestra?
b) ¿Se encuentra dentro de los límites especificados que indican no más que 2,0%
según método I?
c) Si por ensayo de valoración de la droga tal cual se obtuvo un valor de título de
81,0%: ¿Cumple la muestra con la especificación de contener no menos de 98,0 %
ni más que 101,0% de C4H10N2 calculado sobre base anhidra?

11-La determinación de agua de Piperazina se efectúa por titulación directa con el reactivo
de KF. Las especificaciones indican que debe contener entre 10,0 y 14,0% p/p de agua. Para
determinar el factor del reactivo se pesan 20,0 y 22,0 mg de agua y se colocan en un
recipiente conteniendo 10 ml de metanol previamente neutralizado; se consumen 4,4 mL y
4,9 mL del reactivo. Para determinar el contenido de agua de la droga se pesan 750, 0 mg
de muestra y se colocan en un recipiente que contiene 20,0 mL de metanol neutralizado,
consumiéndose 2,5 mL de reactivo.
d) ¿Qué porcentaje de agua p/p contiene la muestra? Rta; 1,5%
e) ¿Se encuentra dentro de los límites especificados que indican no más que 2,0%
según método I?
f) Si por ensayo de valoración de la droga tal cual se obtuvo un valor de título de
95,0%: ¿Cumple la muestra con la especificación de contener no menos de 98,0 %
ni más que 101,0% de C4H10N2 calculado sobre base anhidra? Rta: 96,5%

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 Investigar en Farmacopeas y contestar las preguntas
ACTIVIDAD Nº 3 que le proponemos en esta actividad. Elabore
conclusiones relevantes. Recuerde la disponibilidad
de USP30, Farmacopea Japonesa 15º Edición y
BP2009 en soporte electrónico, además de FNA VI y
VII Ed, BP93 y Actualizaciones 94, 95 y 96 y FEUM
5ta Ed, como materiales impresos.
Busque las condiciones para los ensayos de “Agua” y/o “Pérdida por Secado” para los
siguientes productos farmacéuticos:
1. Almidón de Maiz/Indometacina
2. Ácido Salicílico/Cimetidina/ Clorhidrato de Amilorida (análisis térmico)
3. Sorbitol 70% / Claritromicina Concluya qué se determina en cada ensayo. Analice las
4. Aspirina /Droperidol diferencias que encuentra en las metodologías y a qué obedecen.
5. Cafeína /Amikacina /Aminofilina Compare procedimientos e instrumental para ensayos de títulos
(Agua / Pérdida por Secado). Elabore conclusiones.
6. Amoxicilina trihidrato/Fentanilo Citrato
7. Ibuprofeno/Hidrocortisona Fosfato Sódico
8. Loratadina/Metronidazol
9. Lorazepam/ clorhidrato de tetraciclina/tetraciclina (base)
10. Tiabendazol/ Povidona
11. Lactato de calcio

Le proponemos contestar este cuestionario

de auto evaluación a efectos de reforzar los
ACTIVIDAD Nº 4
conocimientos adquiridos
CUESTIONARIO GUÍA

1. ¿Cómo se presenta el agua en muestras líquidas y/o sólidas?

2. Teniendo en cuenta que el agua libre se considera como una impureza en las
muestras sólidas: ¿qué ocurre con el valor del título obtenido cuando se valora una
muestra desecada en relación a la misma sin tratamiento previo de eliminación de
agua adsorbida?
3. ¿En qué se fundamentan los métodos espectrales para la determinación de agua?
4. Compare en distintas farmacopeas las clasificaciones de los métodos para la
determinación de agua.
5. ¿Qué métodos de determinación de agua están codificados en USP?
6. ¿Qué tipo de agua se determina por valoración de Karl Fischer? ¿Qué cantidad de
agua (rango) se suele valorar?
7. ¿Cómo se estandariza el reactivo de Karl Fischer? ¿Qué es el factor del reactivo y
cuál es la frecuencia aconsejada para su determinación?
8. ¿Qué requisitos deben reunir los hidratos cristalinos propuestos como estándares
primarios para el reactivo de Karl Fischer?
9. ¿De qué forma se puede determinar el punto final en la valoración con el reactivo
de Karl Fischer? Explique por lo menos dos de ellos.
10. ¿De qué factor primordial depende la precisión alcanzada con este método?
11. ¿En qué casos se recomienda una valoración por retroceso?

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12. ¿Qué técnicas de determinación de agua se puede utilizar para drogas vegetales?
¿Qué cantidad de droga se suele utilizar? Explique.
13. Explique el método de determinación de agua por secado en estufa. ¿Qué
requisitos deben cumplirse para utilizarlo.
14. ¿Cómo se procede cuando la muestra es lábil al calor y se desea utilizar el método
de secado en estufa?
15. Se posee una muestra de una determinada droga en la que se determina el
contenido de agua por secado a la estufa. ¿Bajo qué título se expresa el resultado?
a a) Teniendo en cuenta el método utilizado.
b b) Teniendo en cuenta la característica de la droga.
16. Mencione algunos materiales desecantes empleados en los ensayos de
determinación de agua en desecador.

Bibliografía
 Argentina. Ministerio de Salud de la Nación, ANMAT. Farmacopea Argentina.
(2003). 7a ed. (Vol. 1), Buenos Aires. Imprenta del Congreso de la Nación.
 Argentina. Ministerio de bienestar Social. Secretaría de Estado de Salid Pública,
Comisión Permanente de Farmacopea Argentina. (1978) Farmacopea Argentina.
6aed. pp 1052. Buenos Aires.
 Connors K. A. (1981). Curso de Análisis Farmacéutico. pp 520 - 525. Editorial
Reverté, S.A.
 United States Pharmacopoeia 30 NF 25. (2007).
 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. (1988). pp 59 – 61, 222 - 223.
 Pizzorno M. T. Control de Calidad de Medicamentos. Guía Teórico – Práctica (1 ra
parte) U.B.A.
 Estados Unidos. Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos de América,
Washington D.C. (2010) Farmacopea de los Estados Unidos 33 Formulario
Nacional 28 (USP 33 NF 28) Reedición, incluyendo los compendios USP 32-NF
27 y sus Suplementos Oficiales desde el 1º de octubre de 2010 [CD-ROM].
(Pruebas físicas). Washington D.C., Estados Unidos: Junta Directiva de la
Convención de la Farmacopea de los Estados Unidos de América.
 United Kingdom. Department of Health Scottish Home and Health
Department Welsh Office Department of Health and Social Services for
Northern Ireland. (1993). British Pharmacopoeia. Volumen II. Appendix IX C.
pp. A144. United Kingdom: HMSO.

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