LA PATOLOGÍA RENAL NO

TUMORAL
Apuntes Tercero de Medicina. 2018-19

UGC DE ANATOMÍA PATOLÓGICA

Dr. César Ramírez Tortosa
INTRODUCCIÓN/RESUMEN

Cuando una noxa (agente patógeno) agrede al riñón lo puede hacer directamente sobre el
mismo (lesión primaria) o de forma secundaria en el contexto de una enfermedad sistémica en
cuyo desarrollo el riñón se ve afectado.

Este agente etiológico puede incidir sobre uno de los cuatro compartimentos renales:
glomérulo, túbulos, intersticio y sistema vascular o sobre varios a la vez siendo el responsable
de la puesta en marcha de los mecanismos patogénicos de lesión mediados o no por el sistema
inmune. Dentro de los primeros destacan cuatro tipos: 1.- Mediados por inmunocomplejos
circulantes; 2.- Por la formación de inmunocomplejos in situ; 3.- Por activación del
complemento y 4.- por la participación de la inmunidad celular.

Las lesiones morfológicas producidas en los diferentes compartimentos conlleva unas

manifestaciones clínicas que se pueden clasificar en cinco grandes grupos: síndrome nefrítico,
síndrome nefrótico, proteinuria/hematuria asintomática, Insuficiencia Renal Aguda e
Insuficiencia Renal Crónica. La clínica procedente de las lesiones ubicadas en el compartimento
glomerular son más específicas mientras las relacionadas con el resto de localizaciones renales
tienden a ser más inespecíficas.

Si bien, y en general, el agente patógeno actúa predominantemente sobre uno de los

compartimentos, con la progresión del proceso y determinado por las peculiaridades
histológicas de la corteza y médula renal, el resto de compartimentos puede verse involucrado
haciendo desde el punto de vista histológico más difícil la identificación del origen.

Para su análisis, el patólogo utiliza técnicas histológicas convencionales tipo

Hematoxilina&Eosina; técnicas histoquímicas como el Tricrómico de Masson-Goldner que nos
permite cuantificar la fibrosis e identificar depósitos fucsinofílicos a nivel de la membrana
glomerular, el PAS y la Plata Metenamina de Jones que nos ayudan a localizar depósitos de
material rico en glucomucopolisacáridos como los encontrados en las membranas basales y
matriz mesangial; técnicas de inmunofluorescencia de gran utilidad para detectar depósitos de
inmunoglobulinas y factores del complemento; técnicas inmunohistoquímicas de gran
importancia en el estudio de los riñones de donante trasplantados; y la microscopia
electrónica de transmisión, básica para la búsqueda de patología a nivel subcelular; en
especial para clasificar depósitos de microfibrillas por su longitud, diámetro y orientación,
establecer la ubicación exacta de los depósitos de inmunocomplejos o factores del
complemento y analizar en más detalle la membrana basal glomerular y tubular.

La evolución del daño agudo renal es hacia la resolución del proceso con variable daño residual
o hacia la insuficiencia renal crónica caracterizada clínicamente por una disminución del
aclaramiento de creatinina con incremento de la creatinina sérica y urea plasmática junto a
alteraciones morfológicas típicas como la atrofia tubular, fibrosis intersticial y esclerosis global
glomerular que llevan al sujeto a la diálisis.
LA BIOPSIA RENAL.

A.- Indicaciones.

La patología renal no tumoral es tan compleja tanto desde el punto de vista histológico como
clínico que desde hace tiempo se ha establecido dentro de la Anatomía Patológica la
subespecialidad de Nefropatología. No debemos confundir los nefropatólogos con los
uropatólogos responsables del estudio de la patología tumoral del sistema genitourinario. Esto
no quita que en ocasiones un mismo especialista de anatomía patológica lo sea de ambas
subespecialidades.

La nefropatología obliga a estar en estrecho contacto con los nefrólogos puesto que es una de
las subespecialidades donde la correlación clínico-laboratorio-morfológica es clave.

Dado que la biopsia renal percutánea no está exenta de complicaciones entre las que destacan
la hemorragia (1,2%) con sangrado a nivel subcapsular, perirrenal o al sistema colector
generando una hematuria macro-microscópica; la infección perirrenal (0,2%) o el pinchazo en
hígado, bazo o páncreas según el riñón escogido, se han establecido las siguientes indicaciones
para la mismas:

 Diagnóstico primario/exacto de la enfermedad generalmente con presentación clínica

de síndrome nefrótico, nefrítico o insuficiencia renal aguda de origen/causa no
explicada.
 Establecer la idoneidad o no y el tipo de tratamiento.
 Determinar el grado de actividad (aguda) o cronicidad de las lesiones que determina el
pronóstico y la probable respuesta al tratamiento.
 Estudio molecular.
 Participación en Ensayos Clínicos.
 Descubrimiento de nuevas entidades clínico-patológicas en especial las secundarias o
asociadas a la toxicidad por fármacos.

B.- Procesamiento de la muestra.

La/s muestra/s deben ser enviadas en fresco, sobre una gasa empapada en suero fisiológico,
inmediatamente al servicio de Anatomía Patológica para su procesamiento inmediato.

Una vez recibidas, se miden y se inspeccionan los cilindros bajo microscopio de lupa para
valoración de la idoneidad de los mismos. El objetivo, identificar glomérulos y con ello cortical
y medular para selección del material.

Siempre que sea posible se obtendrá material para microscopía electrónica,

inmunofluorescencia y microscopía óptica. El problema se presenta cuando la muestra es
limitada. En estos casos, la selección del material estará condicionada por los datos clínicos y la
orientación diagnóstica. Sirvan de ejemplo los siguientes comentarios:

 Hay patologías donde el diagnóstico sólo se confirma mediante inmunofluorescencia

(ej: Nefropatía IgA y la glomerulonefritis por anticuerpos IgG antimembrana basal),
 dado el patrón de afectación difuso de ambos procesos, con un glomérulo es suficiente
para su diagnóstico. Se priorizará la muestra para IF.
 Otras patologías tienen su clave diagnóstica en el estudio mediante microscopía
electrónica de la membrana basal (Síndrome de Alport y enfermedad de la membrana
basal delgada) o en el estudio de las características de los depósitos o localización
(Enfermedad por depósitos densos, glomerulonefritis inmunotactoide y
glomerulonefritis fibrilar). En estos casos es necesario preservar tejido para
microscopía electrónica.
 En otras ocasiones la utilidad de la biopsia se centra en diagnosticar enfermedades de
mecanismo lesional no inmune (ejemplos: nefroangioesclerosis, nefropatía diabética),
valorar el grado de actividad/cronicidad sobre una lesión ya conocida o confirmar
depósitos de amiloide. En estos casos, será el estudio en parafina el más importante
incluyendo la realización de técnicas histoquímicas, en especial el Rojo Congo.

C.- Estudio Microscópico.

Debe ser siempre semicuantitativo analizando detalladamente los cuatros compartimentos

renales (glomérulos, túbulos, intersticio y vasos). La ventaja de este sistema es no olvidar
ninguno en el estudio e investigar la existencia o no de todas las posibles lesiones
agudas/crónicas siendo en este tipo de patología tan importante describir los que se observa
como indicar lo que no se presenta. Ejemplos de este sistema de valoración lo tenemos en la
clasificación de Oxford para estadiaje/pronóstico de la nefropatía IgA, los criterios de BANFF
para catalogación de la existencia o no y tipo de rechazo (humoral/celular y agudo/crónico),
los criterios de Berden para la clasificación de las Glomerulonefritis asociadas a ANCA y los
indicadores de actividad/cronicidad en la nefropatía lúpica.

Uno de las variables estudiadas que determina, en general, la calidad de la muestra (cilindro)
extraído por el nefrólogo es el número de glomérulos obtenidos. En la valoración global del
parénquima renal nos interesa saber si las lesiones encontradas a nivel glomerular son focales
o difusas y si la afectación del glomérulo es segmentaria a global. En ambos casos, para su
definición seguimos la regla del 50%. Lesiones que afectan a más del 50% de los glomérulos se
denominan difusas y a más del 50% del volumen de un glomérulo, globales. Sin embargo
¿Cuándo es aplicable esta definición?¿Podemos asegurar que una biopsia con 8 glomérulos no
muestra lesiones segmentarias o que una biopsia con 3 glomérulos, estando dos de ellos
afectos muestra lesiones difusas representativas de todo el parénquima renal?

La probabilidad de afectación renal sigue una ecuación bimodal siendo las variables de la
misma, el % de glomérulos afectos y el número de glomérulos obtenidos en la biopsia renal.
Según esta fórmula para estar razonablemente seguros de diagnosticar lesiones segmentarias
con afectación menor del 10% de los glomérulos y diferenciar lesiones focales de las difusas
debemos de tener como mínimo 20. Además para el caso de lesiones segmentarias es
recomendable estudiar al menos 20 cortes seriados de la muestra.

No debemos de olvidar que la valoración del estado de cronicidad del riñón determinará la
decisión terapéutica por parte del nefrólogo de tratar o no tratar a un determinado paciente.
Con la edad (envejecimiento) asociada o no la HTA se va produciendo una progresiva
esclerosis global glomerular de predominio subcortical. Muestras subcorticales con escasos
glomérulos pueden mostrar marcados signos crónicos que determinen no tratar con la
pérdida de oportunidad terapéutica por parte del paciente.

Junto a la tinción básica con H&E, en el estudio de la patología renal también se utilizan las
siguientes técnicas:

 Técnicas Histoquímicas.
o Tricrómico de Masson-Goldner. Se utiliza para cuantificación de la fibrosis,
identificación de cilindros intratubulares y detección de depósitos
fucsinofílicos en la membrana basal glomerular.
o Tinción del PAS. Tiñe de magenta los glúcidos y las mucinas que se ubican a
nivel de la membrana basal y de la matriz mesangial lo que nos permite valorar
el grosor de la membrana y la extensión de los depósitos. Además también
muestra positividad a las glucoproteínas observadas en la vesículas de
reabsorción protéica de las células epiteliales del TCP y en los cilindros
intratubulares formados por la excreción de la proteína de Tamm-Horsfall.
o Tinción de Plata Metenamina Jones. Tiñe la capa densa de la membrana basal
glomerular y tubular así como las fibras elásticas de los vasos. Permite
identificar los depósitos subepiteliales (imágenes en “puas de peine”)
característicos de la glomerulonefritis membranosa y los dobles contornos por
interposición de matriz mesangial o depósitos de sustancias, principalmente
inmunocomplejos características de las glomerulonefritis
membranoproliferativas.
 Técnicas de IF directa. Permite principalmente la detección de depósitos de
inmunoglobulinas y factores del complemento. Los 11 anticuerpos más usados son la
IgG, IgM, IgA, C4, C4d, C’3, C1q, Albumina, Fibrinógeno, cadenas ligeras lambda y
kappa. En el estudio de los depósitos debemos de tener en cuenta los siguientes
aspectos:
o Distribución: Difusos/ focales. Globales/ segmentarios.
o Localización Intraglomerular: Capilares (membrana basal glomerular,
mesangiales, capsulares (cápsula de Bowman); extraglomerulares (vasos,
intersticio o túbulos).
o Tamaño y forma: Granular (fino o grosero) y Lineal.
 Técnicas de ME. Se recomienda estudio mediante ME en las glomerulonefritis
membranosas, membranoproliferativas y postinfecciosas, nefropatía asociada a HIV,
enfermedades de depósito, nefropatía por cambios mínimos y glomeruloesclerosis
segmentaria y focal, enfermedades hereditarias tipo Alport, Membranas basales
delgadas o enfermedad de Fabry. Su estudio requiere aparatos altamente costosos y
técnicos muy especializados que hacen que pocos centros dispongan de un servicio
eficiente en relación a esta prueba diagnóstica.

D.- El diagnóstico Anatomopatológico.

En el diagnóstico de la patología renal no tumoral al patólogo se le pide que de la siguiente

información, siempre que le sea posible:

 Etiología de la lesión.
  Mecanismo Patogénico.
 Compartimento renal primario afecto.
 Correlación lesiones morfológicas con los datos clínicos/laboratorio.
 Signos histológicos de actividad y/o cronicidad.

D.1.- Los compartimentos renales.

Generalmente la noxa responsable inicia su acción patógena sobre uno de los cuatro
compartimentos descritos (glómerulo, intersticio, túbulo o vasos) siendo responsable del
cuadro clínicopatológico de glomerulonefritis/glomerulopatía, nefritis intersticial,
tubulitis/tubulopatía y vasculitis/vasculopatía renal. Determinar cuál es el compartimento
inicialmente afecto es a veces difícil por:

 La complejidad anatomía y la estrecha relación de los compartimentos que provocan

una extensión rápida de la lesión. Un ejemplo de su complejidad es el sistema de
vasculatura renal. La arteria renal se divide en ramas segmentarias de las que nacen
las interlobulares que asciende entre las pirámides a nivel de las columnas de Bertin.
En la unión entre cortical y medular dan las ramas arciformes (perpendiculares a las
anteriores) de las que salen las interlobulillares que asciende por la corteza dando las
arteriolas aferentes que entran en el corpúsculo de Malpigio como ovillo capilar y
salen como arteriola eferente (circulación terminal) destinada a irrigar el parénquima
renal. Las arteriolas eferentes de las nefronas superficiales irrigan los túbulos de esa
zona; las procedentes de las nefronas intermedias irrigan la corteza media y la
yuxtamedular; mientras las aferentes de las nefronas yuxtamedulares irrigan la
médula. La consideración de irrigación terminal sin colaterales es la responsable de
que su obliteración induzca isquemia en toda la zona de la que es tributaria. Así por
ejemplo, la obliteración global de un glomérulo conlleva la isquemia de los túbulos
irrigados por su eferente provocando fibrosis y atrofia tubular.
 Cambios crónicos inespecíficos. Una de las peculiaridades de la evolución crónica de
las lesiones renales (también ocurre en el pulmón) es que todas convergen a unas
alteraciones morfológicas comunes con una clínica muy similar (azotemia [incremento
de urea y creatinina en plasma], acidosis metabólica, hiperfosfatemia y dislipemia).
Estas son:
o Esclerosis global glomerular. Obliteración de más del 50% del glomérulo por
depósito de matriz, principalmente colágeno.
o La atrofia tubular. Ésta se puede presentar de tres formas/patrones:
 Clásica: Engrosamiento y arrugamiento de la membrana basal tubular
y simplificación celular de su epitelio con pérdida de su especificidad.
Se acompaña de infiltrado inflamatorio crónico que puede infiltrar el
túbulo (tubulitis)
 Patrón de endocrinización: Túbulos sin luces, con células cuboideas sin
engrosamiento de su membrana que provoca un acortamiento de la
distancia glomerular, sin fibrosis y sin inflamación crónica. Secundaria
a la obliteración de arterias de mediano/gran calibre.
 Patrón de tiroidización: túbulos dilatados con material eosinófilo en su
interior (recuerda a coloide), células epiteliales aplanadas y
 engrosamiento de la membrana basal. Frecuente en las pielonefritis
crónicas.
o La fibrosis intersticial. Expansión intersticial por depósito de colágena
sintetizada por los fibroblastos intersticiales. Tanto ésta como la atrofia
tubular son claros factores pronósticos de la función renal.
o Vasculopatía crónica. Cambios vasculares asociados a HTA o aterosclerosis
siendo la más representativa la fibrosis miointimal (depósitos colagénicos en la
íntima de las arterias de pequeño y mediano calibre).

Estos cambios hacen que las lesiones se igualen y se dificulte el hallazgo del agente
etiológico y/o sus mecanismos patogénicos. Si bien a priori parecería poco relevante
conocer la causa puesto que el órgano ya está en fase terminal (Insuficiencia renal
crónica) sin posibilidad de tratamiento de rescate y abocado a la diálisis, realmente no
lo es, puesto que la alternativa a la diálisis es el trasplante renal y en estos casos es
conveniente conocer la causa por el riesgo mayor o menor de aparición en el riñón
donante. Las lesiones primarias que con más frecuencia causan pérdida del injerto son
la glomeruloesclerosis segmentaria y focal, el síndrome hemolítico urémico atípico
(cuadro morfológico, la microangiopatía trombótica), la nefropatía IgA, la
glomerulonefritis membranosa y la membranoproliferativa.

 Cambios compensatorios. Una de las peculiaridades del riñón es que el número de

nefronas en un adulto es igual a las que tenía al nacer (se denomina nefrona a la
unidad funcional del riñón formada por el glomérulo, el túbulo contorneado proximal y
distal y todas las porciones del asa de Henle). El crecimiento renal se hace a expensas
de aumentar el diámetro glomerular y la longitud de los túbulos. Situaciones que
disminuyen el número de nefronas son el Bajo Peso al Nacer, parto prematuro,
hiperglucemia y/o desnutrición materna y el envejecimiento. A medida que disminuye
la masa renal glomerular, la razón de filtración glomerular se mantiene a expensas de
la hipertrofia del resto de glomérulos sanos. Esto provoca un aumento de la presión
capilar, daño endotelial y podocitario que conlleva a proteinuria, aumento de los
depósitos de lípidos y proteínas en mesangio con activación de la célula mesangial e
incremento en la síntesis de matriz (especialmente colágeno) induciendo esclerosis
mesangial segmentaria y focal con la consiguiente obliteración capilar. Este proceso
puede terminar en esclerosis global con disminución del número y efecto “círculo
vicioso” a través de un mal mecanismo adaptativo.
 Enfermedades concomitantes. Cuando estudiamos histológicamente el parénquima
renal tenemos que tener en cuenta, sobre todo a medida que cumplimos años, que
pueden coexistir lesiones de diferente origen/causa. Entre éstas destacan la nefropatía
diabética en el contexto de diabetes mellitus no insulina dependiente y la
nefroangioesclerosis por HTA/arteriosclerosis. Establecer la patología vascular
asociada a HTA como causa primaria o secundaria puede resultar muy difícil si
asumimos que muchas de las lesiones primarias renales provocan HTA. Es importante
en estos casos correlacionar los síntomas clínicos con los hallazgos morfológicos.
D.2.- Mecanismos patogénicos de lesión.

Si bien se han descrito mecanismos patogénicos de lesión en los cuatro compartimentos,

algunos compartibles, aquí nos vamos a centrar específicamente en los relacionados al
compartimento glomerular responsables del desarrollo de las glomerulonefritis.

Para entender bien estos mecanismos como también la correlación entre las lesiones y su
expresión clínica es necesario tener unos conocimientos básicos acerca de la histología renal y
en especial del corpúsculo de Malpigio (denominado también por extrapolación glomérulo,
aunque estrictamente éste se refiere al ovillo capilar).

El córpusculo de Malpigio tiene forma de copa con un polo tubular que lo comunica con el
túbulo contorneado proximal y otro (enfrentado) vascular por donde entra la arteriola
aferente y sale la eferente después de formar el ovillo capilar. Las paredes de la copa
constituyen la cápsula de Bowman tapizada internamente por una capa de células parietales
(células madre) con función reparadora/regenerativa que descansa sobre una membrana basal
rica en colágeno tipo IV (α1-α1-α2; α5-α5-α6 [también en piel, esófago, músculo liso]),
laminina LM-111 (α1β1γ1), LM-511 (α5β1γ1), nidógeno, glucosaminoglicanos tipo perlecan
(heparán sultato) y Bamacan (Condroitín sulfato).

El ovillo capilar está formado por:

 Célula endotelial. Fenestrada en un 20-50% de su superficie, con poros sin diafragma

de 70-100 nm. El cuerpo donde está el núcleo contacta con el mesangio y no está
revestido de membrana basal. Este contacto lo hace con la matriz mesangial y con las
prolongaciones citoplásmicas de la célula mesangial. La superficie citoplásmica se
reviste de un glicocalix aniónico que también recubre al poro. La célula endotelial
expresa MHC-II y sintetiza trombomodulina, IL-1, Endotelina-1, angiotensina II, óxido
nítrico y moléculas de adhesión (control de la adhesividad de células inflamatorias).
Tiene capacidad para activar el plasminógeno y unirse al factor IXa y Xa
(protrombótico).
 Célula mesangial. 1-2 células por área mesangial (corte de 2µm). Función fagocítica, de
síntesis de matriz, prostaglandinas y endotelina, de sostén y contractil, emitiendo
prolongaciones hacia la membrana basal glomerular, célula endotelial y otras células
mesangiales.
 Células visceral epitelial o podocito. Participan en la síntesis/reparación de la
membrana basal glomerular, sirven de sostén a la misma, máximo responsable de la
permeabilidad, permite el tráfico de sustancias a la célula endotelial y mesangial y
tiene capacidad contráctil. Para ejercer estas funciones el podocito necesita
permanecer en fase Go del ciclo celular (expresa p27, p53 y ciclina D3). También
expresa WT-1, vimentina pero no citoqueratinas. Estructuralmente está formada por
tres partes: Cuerpo (núcleo, mitocondrias y mayor parte de organelas); prolongaciones
(citoesqueleto y microtúbulos) y los pedicelos que se unen a la lámina rara externa
(laminina) por su cara abluminal mediante la α3β1 integrina y el 1-2 distroglicano. De
la cara luminal del pedicelo surge el complejo denominado “diafragma” formado por la
nefrina, neph1, 2 y 3, la podocina, el CD2AP y la proteína ZO-1 que se une a la actina
del citoplasma pedicelar. Ésta última también se une a las integrinas de la cara
 abluminal. Toda la superficie pedicelar expresa podocalixina (glucoproteína aniónica)
que mantiene una carga negativa en toda la membrana de filtración.
 Membrana basal glomerular. Está formada por tres zonas bien definidas. Dos láminas
raras, la externa e interna y la capa media o lámina densa. En su composición
predomina el colágeno tipo IV en dos formas, la α1- α1- α2 (presente en todas las
membranas basales del organismo) y la α3-α4-α5 (también en Cóclea, testículos,
cristalino y membrana basal alveolar). También encontramos laminina (proteínas de
adhesión al endotelio y podocito) LM-511 (α5β1γ1) y 521 (α5β2γ1), nidógeno-1 que se
une al colágeno IV y laminina y glucosaminoglicanos responsables de la carga negativa,
anclaje e hidratación de la membrana, tipo heparansulfato (Agrina que se une a la
laminina y a los distroglicanos; Perlecan [zona subendotelial]).
 Matriz mesangial. Mayor porosidad que la membrana basal lo que permite el paso de
moléculas de mayor tamaño. Rico en fibrillas no colagénicas como la fibronectina
(unión a la α3β1 integrina de la membrana basal glomerular), fibrillina-1 (unión célula
endotelial con célula mesangial y célula mesangial y membrana basal glomerular),
laminina LM 111 (α1β1γ1), LM 211 (α2β1γ1), LM 511 (α5β1γ1)y proteoglicanos tipo
perlecan. También presenta colágeno tipo IV (α1-α1-α2) y colágeno V.

Todos estos elementos participan en la formación de la barrera de filtración que permite el

paso de agua, solutos (Na+, Cl-, K+, Ca2+, CO3H-), glucosa, aminoácidos y polipéptidos hacia el
espacio urinífero pero retiene partículas mayores especialmente proteínas de mayor peso
molecular y carga negativa. Cualquier noxa que genere un mecanismo lesional que afecte a la
barrera de filtración en mayor o menor grado será contribuyente de la proteinuria observada
en la clínica.

Los mecanismos patogénicos de lesión glomerular los podemos dividir en dos tipos: Causa
inmunológica y no inmunológica:

D.2.1.- Mecanismo de lesión de causa inmunológica.

Los mecanismos de lesión glomerular de este tipo son siempre externos ya que el glomérulo
no tiene células macrofágicas, células dendríticas ni linfocitos. El reclutamiento de éstas va a
depender de la localización de la lesión dentro del compartimento glomerular que además, en
cierto modo, va a condicionar la manifestaciones clínicas acompañantes.

Los mecanismos de lesión inmunológica pueden estar mediados por anticuerpos o por células
con activación o no del sistema del complemento. Éste también puede activarse de manera
independiente.

 Mediados por Anticuerpos.

Este tipo lesional tiene su patogenia en la formación de inmunocomplejos. Su

formación está condicionada por los siguientes factores:

o Propiedades biológicas/bioquímicas de los antígenos y anticuerpos:

 El tipo de Inmunoglobulina determina la capacidad de activación del
complemento:
 Vía Clásica del complemento: IgM e IgG3>IgG1>IgG2.
  Vía alternativa: IgA.
 Vía de las lectinas-manosa: IgA dimérica glicoxilada.
 La afinidad del anticuerpo al antígeno: Las inmuglobulinas precoces
(primeros días) son de baja afinidad (IgM) mientras las tardías (IgG)
son de alta afinidad.
 Propiedades bioquímicas de los antígenos. La afinidad de un
anticuerpo al antígeno está influenciada por el número de
determinantes de cada antígeno a los cuales se puede unir el
anticuerpos (valencia antigénica). Antígenos con abundantes epitopos
repetidos (multivalencia), elevado número de un único epitopo
condicionará mayor número de uniones antígeno-anticuerpo,
mientras que pocos epitopos (oligovalencia) menor número. También
influye la carga eléctrica que posea.
o Receptores FCγ: Son receptores celulares con afinidad variable de unión de
inmunocomplejos (anticuerpo). Destacamos el FcRN que se expresa en
numerosas células humanas. Tiene principalmente dos funciones transportar
IgG e inmunocomplejos a través de la célula mediante transcitosis y reciclar
IgG y albúmina, preservándolas de su degradación mediante su
almacenamiento en endosomas y posterior liberación al torrente sanguíneo.
Mediante estos mecanismos, se permite el paso de IgG de la madre al feto, o
el transporte de IgG a las mucosas para su defensa y de inmuncomplejos al
intersticio para su captación por las células dendríticas o su eliminación. A
nivel renal tienen receptores FcRn las células endoteliales, podocitos, células
epiteliales tubulares proximales, células dendríticas y monocitos/macrófagos.
A nivel del podocitos, previenen el acúmulo en el espacio subepitelial de IgG y
albúmina excretándola al espacio urinífero mediante transcitosis. A nivel
epitelial tubular proximal, recoge la albumina excretada y elimina los
inmunocomplejos depositados en el intersticio. En el endotelio, recoge la IgG
circulante y la deposita en el intersticio. La diferente afinidad del receptor
FcRn a los inmuncomplejos origina que las formas monoméricas de IgG sean
movilizadas por transcitosis, mientras que las multivalentes sean degradadas
por los lisosomas de las células del sistema no inmune. El papel patogénico de
los FnRn puede estar asociado a conservar más tiempo viables los
inmunocomplejos (aumento de su vida media).
o Concentración de Antígenos y anticuerpos. Dependiendo de su concentración
se forman tres tipos de inmunocomplejos:
 Pequeños (Alta concentración de uno respecto al otro): Solubles, poca
capacidad de activar complemento y poca afinidad a FCγ. Se
depositan en la célula endotelial de los capilares glomerulares y ponen
en marcha una reacción de hipersensibilidad tipo III que produce una
vasculitis necrotizante.
 Intermedios (Concentración ligeramente mayor del antígeno): No son
bien eliminados por los fagocitos, activan el complemento y provocan
daño glomerular severo.
  Grandes (igual concentración antígeno y anticuerpo): Muy buenos
activadores del complemento, gran afinidad por los receptores FCγ de
las células fagocíticas, incluidas las ubicadas en hígado y bazo que los
eliminan.

Los inmunocomplejos pueden estar circulando y depositarse en el riñón o pueden

formarse in situ. En éste segundo supuesto el antígeno puede ser soluble/circulante y
fijarse en algún componente del riñón o ser una propia proteína del mismo. Los
antígenos circulantes pueden provenir de restos celulares/apoptóticos como en la
nefritis lúpica observándose depósitos de Inmunocomplejos y complemento
subendoteliales, intramembranosos y mesangiales a nivel glomerular e
intramembranosos a nivel tubular en un patrón denominado “full house” por la
presencia de depósitos de IgG, IgM, IgA, C1q, C’3, cadenas ligeras kappa y lambda;
restos bacterianos como la endotreptosina del estreptococo del grupo A responsable
de depósitos subepiteliales en la glomerulonefritis postinfecciosa; o depósitos de
Inmunoglobulinas en el mesangio. Dentro de los antígenos endógenos destacamos los
podocitarios y la cadena α3 del colágeno IV sita en la membrana basal glomerular y
alveolar-pulmonar responsable de generar autoanticuerpos tipo IgG en el contexto del
síndrome de Goodpasture (glomerulonefritis por anticuerpos antimembrana basal)
que mediante IF ofrecen un patrón de depósito global/difuso lineal en la membrana
basal glomerular.

Dependiendo de la ubicación de los depósitos de inmunocomplejos se pondrán en

marcha diferentes mecanismos lesiones responsables de unas alteraciones específicas
y de unas manifestaciones clínicas características.

o Depósitos Subepiteliales. Generan un daño en la membrana basal y podocito.

Producen una activación subletal del complemento en forma de complejo de
ataque a la membrana (C5bC9) sobre el podocito. El depósito de factores del
complemento es sublítico por la presencia de factores inhibidores tipo Factor
H, CD59 y CD46. Sin embargo se produce la liberación de prostaglandinas y
proteasas con producción de radicales libres y daño oxidativo tanto al
podocito como a la membrana basal alterando la barrera de filtración y
produciendo una extravasión de proteínas masivas siendo responsable del
Síndrome Nefrótico. Éste se define por la presencia de proteinuria en rango
nefrótico (>3,5gr/día), hipoalbuminemia (<3 gr/dl en plasma) e
hiperlipidemia/hiperlipiduria. Un ejemplo típico es la glomerulonefritis
membranosa por creación de autoanticuerpos tipo IgG frente a proteínas
podocitarias como la PLA2R (fosfolipasa A2). Desde un punto de vista
morfológico las lesiones más características que encontramos son:
 Engrosamiento global y difuso de la membrana basal glomerular.
 Imágenes en “puas de peine” en el espacio subepitelial mediante la
técnica de la plata metenamina Jones. La tinción en negro es la
membrana basal. Los depósitos no se tiñen.
  Imágenes de doble contorno producidas por la síntesis de nueva
membrana basal dejando atrapados los inmunocomplejos (“vías de
tren”).
 Depósitos granulares mediante inmunofluorescencia.
o Depósitos subendoteliales y mesangiales. Son responsables del síndrome
nefrítico. En estas ubicaciones se produce una clara activación del
complemento especialmente por la vía clásica o vía de las lectinas. La
activación del mismo produce la atracción de macrófagos y células
inflamatorias (polimorfonucleares neutrófilos) con capacidad fagocítica y lítica
liberando proteasas que dañan la membrana basal, formando radicales libres
que generan daño celular y derivados del ácido araquidónico con disminución
de la razón de filtrado glomerular. Además se activan mecanismos de
proliferación celular tanto a nivel mesangial (proliferación mesangial) como
del epitelio parietal de la cápsula de Bowman (semilunas). El síndrome
nefrítico clínicamente se define por la presencia de proteinuria no en rango
nefrótico, hematuria, azotemia (disminución del filtrado glomerular con
incremento de la creatinina sérica y de la urea plasmática) e hipertensión
arterial. Las lesiones morfológicas generadas son:
 Proliferación endocapilar: Incremento de células endoteliales,
mesangiales o inflamatorias dentro del espacio delimitado por la MB
con estrechamiento u oclusión de luces capilares.
 Glomerulitis: Presencia de un número aumentado de leucocitos
(granulocitos, monocitos, linfocitos) en los capilares (en un glomérulo
sano podemos observar menos de 2 por flóculo glomerular).
 Proliferación mesangial: Presencia fuera del polo vascular de 3 o más
núcleos por área mesangial en una sección de 2-3 μ de espesor. Puede
ser leve (4-5), moderada (5-7) o grave (8 o más células).
 Expansión mesangial: Ensanchamiento del interespacio mesangial en
un tamaño superior al de dos núcleos de células mesangiales en al
menos dos lóbulos glomerulares.
 Hipercelularidad extracapilar (Semilunas Epiteliales): Más de 2 capas
de células en el espacio urinífero (de Bowman) ocupando al menos el
25% de la circunferencia glomerular.
 Depósitos granulares mediante inmunofluorescencia.

 Mediado por activación del Complemento.

Además de la activación del complemento vía clásica o vía de las lectinas mediada por
la presencia de inmunocomplejos, el complemento se puede activar
independientemente a estos depósitos (Vía alternativa). Esta puede activarse por la
presencia de anticuerpos frente a sus proteínas moduladoras o mutaciones en la
síntesis de la misma. Los dos ejemplos más representativos son la glomerulopatía por
depósitos de C’3 y el Síndrome Hemolítico Urémico atípico. En el primer caso
encontramos depósitos granulares mesangiales para C´3 y un cuadro morfológico muy
 variado mediante mecanismos no muy claramente explicados, responsables de una
clínica donde predominan la hematuria y/o proteinuria asintomáticas. En el segundo
modelo, la lesión directa vascular provoca los siguientes hallazgos morfológicos:

 Necrosis fibrinoide arteriolar. Depósitos de fibrina con restos hemático por

destrucción mural.
 Degeneración mucosa miointimal. Edema y depósito de material mucoide
intimal con estrechamiento luminal en arteriolas y arterias de pequeño calibre.

 Mediado por via celular.

El principal mediador es la células dendrítica de distribución normal en el intersticio

peritubular con escasa representación en la corteza y más abundancia en la médula renal.
El mecanismo lesional mediado por células se produce por la activación de la
autoinmunidad inducida por las células dendríticas que activan a los linfocitos T
autorreactivos, los cuales activan a los linfocitos B. Las células dendríticas captan
autoantígenos, procedentes de la necrosis/apoptosis celular presentes en la luz tubular o
antígenos microbianos con reacción cruzada (similitud) y viajan al ganglio linfático
perirrenal para iniciar una inmunidad adquirida vía celular mediada por linfocitos T CD4 th1
o T CD8.

D.2.2.- Mecanismo de lesión de causa NO inmunológica.

Destacamos dos:

 Compensatorios por pérdida de nefronas. Ya visto.

 Podocitopatías. Se refieren al conjunto de mecanismos no inmunes que generan un
daño a nivel del podocito con la subsiguiente pérdida de la integridad de la barrera de
filtración y por lo tanto la presentación como síndromes nefróticos o proteinurias en
rango nefrótico. Entre las causas responsables destacan citoquinas, factores
circulantes, causas hereditarias como mutaciones en los genes de las proteínas
implicadas en la formación del complejo/diafragma de filtración como el síndrome
nefrótico congénito donde se encuentra una mutación en el gen que codifica la nefrina
(NPSHS1). Desde el punto de visto lesional, los hallazgos más frecuentes en estas
podocitopatías observables mediante Microscopía electrónica de transmisión son:
o Fusión de los pedicelos.
o Vacuolización citoplásmica.
o Desprendimiento del pedicelo
o En los casos de alteración en la síntesis de proteínas formativas del diafragma,
la imagen característica es la pérdida del mismo.