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ALZHEIMER TEMAS 62
4o TRIMESTRE 2010 www.investigacionyciencia.es

9 778411 355668
00062
TEMAS 62

6,50 EUROS
 SUMARIO
4o trimestre 2010 / Temas 62

LOS PRIMEROS PACIENTES

4 Descubrimiento de la enfermedad de Alzheimer
Ralf Dahm

14 El caso de Johann F.
H.-H. Klünemann, W. Fronhöfer, E. Fuchs y H.W. Wurster

NEUROBIOLOGIA
22 Bases moleculares
Vernon M. Ingram

32 El cerebro del enfermo

Roland Brandt y Hartwig Hanser

38 Arte en la enfermedad
Konrad y Ulrike Maurer

46 Investigación en ratones
Jürgen Götz

52 Proteína amiloidea
Dennis J. Selkoe

TRATAMIENTO
62 Estrategias para el tratamiento
N. Carulla, D. Grillo-Bosch, M. Arimon, L. Sánchez y E. Giralt

70 Desactivar la enfermedad
Michael S. Wolfe

PREVENCION
78 Anticiparse al alzheimer
Gary Stix

88 Prevención del alzheimer

Michael Falkenstein

94 Diagnóstico precoz con técnicas de neuroimagen

Stefan Klöppel
WIKIMEDIA COMMONS

Los primeros
pacientes
Descubrimiento
de la enfermedad de
Alzheimer
El interés por los sufrimientos de una enferma y la convicción de la existencia
de causas anatómicas en los trastornos mentales llevó a un médico alemán
al hallazgo de este mal devastador
CONCEPTOS BASICOS
 El caso de Auguste D.,
tal como fue descrito por
Alzheimer, resume con
precisión la gama de cam-
bios progresivos que hoy
se observan en muchas
víctimas del alzheimer.
 El 3 de noviembre de
1906, el investigador pre-
sentó bajo el título “Sobre
una peculiar enfermedad
de la corteza cerebral”
su descubrimiento en un
congreso de psiquiatría,
sin éxito.
 El respaldo de Kraepelin,
quien utilizó por primera
vez la denominación “en-
fermedad de Alzheimer”,
consiguió el reconoci-
miento de la comunidad
científica de los hallazgos
de Alzheimer.
Artículo publicado en:
Mente y cerebro, n.o 44
septiembre, 2010
4 TEMAS 62
Por así decirlo, he perdido mi yo...
—Auguste D.
P
ocas enfermedades son tan devas-
tadoras como la de Alzheimer. La
memoria falla continuamente, las
tareas complejas se tornan cada vez
más difíciles, y situaciones o personas que
conocíamos bien se convierten de repente en
seres desconocidos o en amenazas. Con los
años, las víctimas de este mal pierden prác-
ticamente todas sus facultades y sucumben.
No existe todavía curación para el alzheimer,
aunque se ha avanzado mucho en el conoci-
miento y comprensión de los fallos cerebrales
consecuentes a la muerte masiva de sus neu-
ronas. Cierto número de descubrimientos en
estos últimos años dan aliento a la esperanza
de lograr terapias eficaces. Para llegar hasta
lo que hoy se sabe, el camino ha sido largo,
emprendido hace más de un siglo.
La historia arranca en el otoño de 1901, en
la ciudad alemana de Frankfurt, y se centra en
dos personas. La primera es Alois Alzheimer,
un médico de 37 años de la institución para
enfermos mentales de esa ciudad. La segunda
es Auguste D., una mujer de poco más de
50 años, recientemente ingresada en la clí-
nica. Auguste D. había comenzado a acusar
trastornos de personalidad a comienzos de
aquel año. Al principio se trataba de ocasio-
nales fallos de memoria, pero con los meses
se alteró también su conducta. Descuidaba las
labores domésticas; cometía errores burdos en
la cocina y echaba a perder la comida. Estaba
permanentemente inquieta y desazonada, se
Ralf Dahm
ponía a caminar a zancadas por su vivienda
sin dirección ni propósito, y escondía objetos
sin razón aparente. Cada vez mostraba mayor
desconcierto y confusión; su comportamiento
se hizo paranoide, atemorizada ante personas
a quienes conocía bien. En otoño de 1901,
la situación se hizo insostenible y su mari-
do la ingresó en una institución mental de
Frankfurt.
El 26 de noviembre de 1901, al día siguien-
te de su admisión, Alzheimer se reunió con
Auguste D. por primera vez. Cuando entró en
su habitación, ella se sentó en la cama, con
una expresión que Alzheimer describió en sus
notas como “desvalida”. Para irla conociendo
y comprender mejor su aflicción, Alzheimer
le fue haciendo preguntas. Anotó el diálogo
en su historial:
¿Cómo se llama?
Auguste.
¿Se apellida...?
Auguste.
¿Cómo se llama su marido?
Auguste, creo.
¿Su marido?
Ya veo, mi marido...
¿Está usted casada?
Con Auguste.
¿Es usted la Sra. D.?
Sí, Auguste D.
¿Cuánto tiempo lleva usted aquí?
Tres semanas.
CORTESIA DE ELI LILLY & CO. / AMERICAN SCIENTIST

1. SEGUIMIENTO DE UN CASO CONCRETO

La investigación que llevó al Dr. Alois Alzheimer a descu-
brir la enfermedad que hoy lleva su nombre empezó con una
cuidadosa observación de una paciente llamada Auguste D. Laa fotografía data de 1902,
1902 un año después
de haber sido ingresada en una residencia para enfermos mentales de Frankfurt, en la que Alzheimer trabajaba. La foto de
Auguste D. y las notas de Alzheimer referentes a sus observaciones fueron redescubiertas en Alemania hace quince años.

ALZHEIMER 5
 Alzheimer le mostró a Auguste D. diversos
objetos, entre ellos un lápiz, una pluma, una
llave y un cigarro. La paciente supo nombrar-
los todos. Pero cuando, un poco después, le
preguntó qué cosas le había mostrado, ella no
podía acordarse, clara señal de sus dificulta-
des para formar recuerdos de corta duración.
Alzheimer había encontrado, varios años antes,
enfermos con síntomas similares, e incluso
había publicado un artículo sobre la demencia
senil en 1898. Pero estas personas tenían mu-
cha más edad que Auguste D., quien parecía
ser un caso aparte. A pesar de su brevedad,
este encuentro habría de pasar a la historia,
2. UNA FORMACION IDONEA PARA EL DESCUBRIMIENTO
Alzheimer se encontraba especialmente preparado para descubrir la enfermedad, progre-
siva y devastadora, que lleva su nombre (la fotografía no está fechada). En efecto, por una
parte abrazó una escuela de pensamiento que propugnaba que muchas enfermedades
mentales podían ser consecuencia de anomalías cerebrales. Y por otra, poseía una sólida
formación en histología y microscopía, conocimientos fundamentales para el análisis de
anomalías anatómicas en los cerebros enfermos.
6 TEMAS 62
pues señala el comienzo de la investigación
científica en lo que ahora conocemos como
enfermedad de Alzheimer.
Intrigado por el inusitado comportamiento
de Auguste D., Alzheimer prosiguió con sus
observaciones. La enferma parecía angustiada
y muy confusa. En la comida de mediodía,
le habían servido cerdo con coliflor. Al pre-
guntarle qué estaba comiendo, replicó que
espinacas, patatas y rábanos. Algo más tarde,
ese mismo día, Alzheimer observó que Auguste
D. cometía errores poco corrientes al escribir.
Omitía, por ejemplo, sílabas en las palabras,
y en otras ocasiones las repetía varias veces.
O se detenía bruscamente en mitad de una
frase o de una palabra. Por ejemplo, cuando
Alzheimer le pidió que anotase su nombre en
un papelito, ella no escribió su nombre com-
pleto, Señora Auguste D., sino que se detuvo
después de Señora. Sólo logró completar la
tarea cuando se le pidió que escribiese cada
palabra individualmente. Estos síntomas eran
tan insólitos que Alzheimer decidió seguir su
caso más de cerca.
El 29 de noviembre de 1901, volvió a entre-
vistar a Auguste D., anotando diligentemente
sus respuestas:
¿Cómo se encuentra?
Es siempre uno como el otro. ¿Quién me ha
traído aquí?
¿Dónde está usted?
Por el momento; yo he temporalmente, como
he dicho, yo no tengo medios. Una sencillamente
tiene que... No me conozco a mí misma... En
realidad no sé... pobre de mí, ¿qué entonces es
INSTITUTO DE PSIQUIATRIA MAX PLANCK, MUNICH, ARCHIVO HISTORICO, COLECCION DE RETRATOS / AMERICAN SCIENTIST
para?
¿Cómo se llama?
Señora Auguste D.
¿Cuándo nació?
En mil ochocientos y...
¿En qué año nació usted?
En este año, no, el año pasado.
¿Cuándo nació usted?
En mil ochocientos — No lo sé...
¿Qué le he preguntado?
¡Ay, D. Auguste!
Era patente que Auguste D. tenía gran difi-
cultad para comunicarse. Alzheimer continuó
verificando sus otras capacidades cognitivas.
Ella lograba realizar cálculos sencillos, muchas
veces de manera correcta. Pero una y otra vez
perdía la ilación, o se cortaba en mitad de
una frase e incluso de una palabra. Su com-
portamiento era, asimismo, desconcertante. A
menudo mostraba gran desorientación, sin que
al parecer comprendiera situaciones en las que
se encontraba. En ocasiones le tocaba la cara a
otros pacientes, o les echaba agua por encima,
 animándoles a que le pegasen. Cuando se le
preguntaba por qué hacía eso, se disculpaba
y replicaba que estaba tratando “de limpiar”.
Esforzarse en comprender
La metodología de Alzheimer al examinar
a Auguste D. no era la típica de aquellos
tiempos. En una época en la que los enfermos
mentales eran recluidos sin más, Alzheimer
y sus colegas de Frankfurt se esforzaban en
comprender sus aflicciones y ayudarles. Ob-
servaban cuidadosamente a sus pacientes y
hablaban con ellos, tratando de aliviar sus
síntomas lo mejor que podían. En lugar de
inmovilizar a los pacientes inquietos, les ani-
maban a hacer ejercicio al aire libre y pro-
curaban tranquilizarlos con baños calientes o
masajes. Sólo cuando estas medidas fallaban
se recurría a fármacos. Ateniéndose a esta
metodología, ya desde los primeros momentos
MUSEO DE HISTORIA DE FRANKFURT / HORST ZIEGENFUSZ / AMERICAN SCIENTIST
la gama de cambios progresivos que hoy se
observan en muchas víctimas del alzheimer:
su deterioro de la memoria, en especial su
incapacidad para recordar sucesos recientes;
su desorientación; su decreciente capacidad
para hablar coherentemente; sus dificultades
para comprender y juzgar situaciones, y su
conducta inquieta y errática. En una ocasión,
al tratar de escribir su nombre, sin conseguir-
lo, Auguste D. observó, “Por así decirlo, he
perdido mi yo...”. Esta sencilla declaración
constituye una descripción exacta de cómo
experimentan su mal quienes sufren la en-
fermedad de Alzheimer.
En el lugar adecuado,
en el momento preciso
Alzheimer ya no trabajaba en Frankfurt cuan-
do falleció Auguste D. En 1903, tras 14 años
en la institución para enfermos mentales,
3. UN PALACIO PARA
LOS ENFERMOS MENTALES
Médico joven, Alzheimer trató
a enfermos e investigó en el
hospital mental de Frankfurt.
La institución era famosa a finales
del siglo XIX por la humanidad
con la que en ella se atendía a los
pacientes. El edificio, de estilo
neogótico alemán, fue construido
en 1864, auspiciado por el famoso
psiquiatra germano Heinrich Hoff-
mann. Contaba con varios patios,
jardines, e incluso con una gran
sala de baile. Algunos habitantes
de Frankfurt la llamaban “el
palacio de los locos”.

Alzheimer visitaba con frecuencia a Auguste
D. para observarla.
Con el tiempo, el lenguaje de Auguste
D. se tornó ininteligible. Acabó dejando por
completo de hablar; todo lo más, tarareaba
o gritaba desgañitándose, a veces durante
horas. En su último año, su cuerpo se debi-
litó. Comía solamente a intervalos irregulares,
a menudo era necesario alimentarla. Pasaba
casi todo el tiempo en la cama, hecha un
ovillo, apática. Finalmente, a primeros de
1906, Auguste D. contrajo una pulmonía.
El 8 de abril de ese año, a punto de cumplir
56 años, fallecía.
El caso de Auguste D., tal como fue des-
crito por Alzheimer, resume con precisión
había aceptado un puesto de ayudante cien-
tífico de Emil Kraepelin en Heidelberg. Ello
supuso una oportunidad fantástica. Kraepelin
era uno de los psiquiatras más eminentes de
su tiempo. Entre otras importantes aporta-
ciones suyas, se contaba su convicción de
que las enfermedades psiquiátricas tienen
una base biológica, idea que en sus tiempos
era ya ampliamente aceptada para muchas
enfermedades del cuerpo, pero no para las
mentales. Kraepelin, al introducir métodos
experimentales en el estudio de las aflicciones
mentales, contribuyó a transformar la psiquia-
tría en una ciencia empírica. Desarrolló un
innovador sistema de clasificación de los des-
órdenes de la mente, en el que no solamente

ALZHEIMER 7

4. ALZHEIMER EN MUNICH
En la imagen, Alzheimer, sentado
a la izquierda del psiquiatra
Solomon C. Fuller, residente en
EE.UU., trabajaba en Múnich
cuando falleció Auguste D., pues
había aceptado un puesto de ayu-
dante con el eminente psiquiatra
Emil Kraepelin, quien acuñó el tér-
mino “enfermedad de Alzheimer”.
En esta fotografía, Alzheimer y Fu-
ller aparecen con otros psiquiatras
en la Universidad de Múnich; en
1904 o 1905. Solamente resultan
legibles los nombres de algunos
de los otros médicos: Baroncini,
von Nobert y Ranke.
8 TEMAS 62
se tenía en cuenta la sintomatología en un
determinado estadio, sino también su evolu-
ción en el tiempo. El sistema de Kraepelin
logró tanto éxito que hoy la clasificación de
los desórdenes psiquiátricos se sigue basan-
do mayoritariamente en él. Alzheimer sabía
que al trabajar con Kraepelin se le abrirían
posibilidades con las que apenas podía soñar
en Frankfurt. Además, Franz Nissl, colega e
íntimo amigo de Alzheimer en Frankfurt,
también se había trasladado a Heidelberg.
Alzheimer alentaba la esperanza de que entre
ambos pudieran lograr progresos importantes
en sus estudios sobre las causas anatómicas
de los desórdenes mentales.
Resulta difícil señalar con exactitud en qué
momento sintió Alzheimer tan claramente la
necesidad de ampliar el conocimiento científi-
co de las enfermedades neurológicas. Durante
toda la secundaria, en Franconia, había sido
un estudiante entusiasta de las ciencias na-
turales. Después estudió medicina en Berlín,
Wurzburgo y Tubinga, centros importantes de
las ciencias médicas y biológicas de la época.
Durante sus estudios tuvo dos experiencias
que, sin duda, influyeron en su posterior
carrera en psiquiatría. Mientras estudiaba en
Berlín, Alzheimer entró en contacto con las
nuevas ideas sobre la posible correlación entre
las enfermedades mentales y las alteraciones
físicas en el cerebro. Además, Alzheimer, en
Wurzburgo, estudió con Albert von Kölliker.
Von Kölliker, histólogo preeminente y uno
de los pioneros de la anatomía microscópi-
ca, introdujo a Alzheimer en el mundo de la
microscopía. La sólida formación en anatomía
microscópica que recibió de manos de von
Kölliker proveyó a Alzheimer de las pericias
que más adelante necesitaría para analizar los
cerebros de enfermos como Auguste D. No
obstante, su tesis de graduación no se centró
en ninguna enfermedad cerebral, sino en la
histología de las glándulas secretoras de ceru-
men en los oídos.
En 1888, tras concluir sus estudios de me-
dicina con excelentes calificaciones y recibir
su licencia para ejercer, Alzheimer se empleó
como médico privado de una dama mental-
mente enferma, con la cual viajó durante cinco
meses. Al poco de finalizar aquella tarea, res-
pondió a un anuncio que ofrecía un puesto de
médico ayudante en la institución mental
de Frankfurt, una oportunidad que ya había
considerado antes de aceptar su primer em-
pleo, pero a la que no había respondido. El
director de la institución, Emil Sioli, se hallaba
sumamente apremiado para encontrar profe-
sionales que le ayudasen a atender a los 254
pacientes internos en la clínica. Al día siguiente
de recibir la solicitud de Alzheimer, Sioli le
telegrafió ofreciéndole el puesto. Alzheimer
empezó a trabajar allí en diciembre de 1888.
Pocos meses después, Franz Nissl se les unió,
con el cargo de médico senior. Nissl sigue
siendo famoso en nuestros días por el descu-
brimiento de técnicas de tinción histológica
que mejoraron la posibilidad de observación
de neuronas y tejidos en el cerebro humano.
Es famoso también por el descubrimiento de
los orgánulos neuronales, hoy llamados sus-
tancia de Nissl, que son sitios de síntesis de
proteínas.
Estos tres hombres eran sumamente com-
patibles entre sí. Sioli, el director, era perso-
na abierta al progreso y a las nuevas ideas, y
otorgaba a sus dos médicos tiempo para sus
investigaciones. Nissl y Alzheimer compartían
una misma pasión por la histología y la neu-
ropatología. Se valieron de microscopios para
examinar de cerca los tejidos y comprender
mejor cuáles eran las alteraciones histológicas
que guardaban relación con cada enfermedad
mental concreta. Animados por ese ambiente
META WARRICK FULLER / CENTRO SCHOMBURG DE INVESTIGACION DE LA CULTURA NEGRA /
de trabajo, estos hombres llegaron a ser íntimos
colaboradores y amigos.
Instrumental óptimo
Aunque Alzheimer se marchó de Frankfurt
para trabajar con Kraepelin, Sioli le mantuvo
informado sobre la evolución de la salud de
Auguste D. Al fallecer ésta, Sioli le envió su
cerebro a Alzheimer, quien por entonces re-
sidía en Múnich, pues Kraepelin había sido
elegido para dirigir la Real Clínica Psiquiátrica.
NYPL / AMERICAN SCIENTIST
Alzheimer estaba al frente del gran laboratorio
anatómico de la clínica, y había puesto a punto
unas instalaciones modélicas de análisis histo-
patológico, que rápidamente atrajeron a buen
número de estudiantes y científicos de talento.
Entre ellos estaban Hans-Gerhard Creutzfeld y
CORTESIA DEL AUTOR / AMERICAN SCIENTIST (todas las ilustraciones de esta página)

5. LEGADO GRAFICO
En una publicación de 1911, Alzheimer incluía numerosas imágenes
que él y sus colaboradores habían observado en cortes cerebrales de
víctimas de la enfermedad que llevaba su nombre. A la izquierda se
muestran varios estadios en la formación de enredos neurofibrilares
en el cerebro de Auguste D. En la imagen superior vemos las fases
iniciales del proceso. En la reproducción central y en la inferior se
exponen, respectivamente, las fases intermedia y avanzada. A la de-
recha y arriba aparece una fotografía de parte de un corte tomado del
cerebro de Johann F.; las manchas oscuras corresponden a placas ami-
loideas. Debajo se pueden observar dibujos de secciones procedentes
de diferentes profundidades de la corteza de Auguste D. Se aprecian
numerosas placas, así como células con neurofibrillas intensamente
teñidas. En esta figura, P1 se refiere a la placa central y P2 a regiones
periféricas; glz significa células gliales, y gaz, células ganglionares.

ALZHEIMER 9

6. ANTECEDENTE CLINICO
Konrad Maurer, de la Universi-
dad Johann Wolfgang Goethe,
sostiene ejemplares del historial
médico de Auguste D. Redes-
cubierto en Frankfurt en 1995,
dicho documento arrojó luz sobre
las observaciones de Alzheimer
referentes al primero de los casos
diagnosticados por él de una
dolencia que hoy se conoce como
enfermedad de Alzheimer.
10
Alfons Maria Jakob. En los años veinte, estos
científicos serían los primeros en describir la
neuropatía degenerativa que llevaría sus nom-
bres: el llamado mal de Creutzfeld-Jakob. El
laboratorio de Alzheimer estaba provisto de
multitud de instrumentos, entre ellos micros-
copios y una cámara lúcida, que permitía a
Alzheimer dibujar sus secciones histológicas,
así como una sala de microfotografía. Dispo-
nía también de diversos métodos de tinción
histológica, entre ellos los de tinción argéntea,
útiles para la detección de estructuras subce-
lulares en las neuronas, gracias a su elevado
contraste y sensibilidad. En aquel momento
de la historia, Alzheimer se encontraba en
una situación ideal para examinar el cerebro
de Auguste D.
En una inspección inicial, Alzheimer con-
firmó la sospecha de que la enfermedad de su
antigua paciente constituía un caso extraordi-
nario. Grandes regiones de su cerebro exhibían
una pronunciada atrofia. A fin de estudiar los
cambios con mayor detalle, Alzheimer seccionó
ciertas partes del cerebro y las tiñó, para que
la morfología de los tejidos adquirieran más
relieve al examinarlos en el microscopio. Con
la ayuda de dos médicos italianos de visita en
la institución, Gaetano Perusini y Francesco
Bonfiglio, Alzheimer confirmó la atrofia que
había observado en el cerebro intacto. En mu-
chas regiones del cerebro, habían muerto un
enorme número de neuronas.
Además de la atrofia, los científicos obser-
varon otras alteraciones más sutiles. Muchas
de las neuronas restantes contenían unas fibri-
llas peculiares, gruesas e intensamente teñidas.
Encontraron por toda la corteza cerebral de-
pósitos de una sustancia desconocida, gomosa,
que formaba placas. El cerebro de Auguste D.
presentaba, pues, las que hoy son generalmente
consideradas características definitorias de la
enfermedad de Alzheimer. Estaba, en primer
lugar, la masiva mortandad de neuronas y, en
segundo, la presencia de marañas neurofibri-
lares, agregados insolubles de una proteína
llamada tau, que adoptan la forma de fibras
espesas y embrolladas que llenan el soma
neuronal. Por último, aparecían también las
placas amiloideas, depósitos de un péptido de
poca masa molecular llamado amiloide beta,
que se forman en los espacios interneuronales.
Hoy, todo científico que estudie la enfermedad
conoce perfectamente estas alteraciones, pero
para Alzheimer y sus colegas resultaban tan
nuevas como apasionantes.
Las anomalías eran, hasta cierto punto,
similares a las observadas en la demencia se-
nil, una patología estudiada en pacientes de
edad avanzada. Pero existían dos diferencias
importantes. Para empezar, las alteraciones
en Auguste D. se habían dado en una mujer
que sólo contaba 51 años cuando aparecieron
los primeros síntomas de la enfermedad y
que había fallecido a los 55. Los enfermos
de demencia senil pertenecían, por lo general,
al segmento de 70 a 80 años. Además, los
cambios patológicos en el cerebro de Augus-
te D. eran mucho más impresionantes que
los observados por Alzheimer en quienes su-
frían demencia senil. El investigador estaba
convencido, pues, de haber descubierto algo
nuevo.
El 3 de noviembre de 1906 Alzheimer se
sentía preparado para presentar su descubri-
miento ante la comunidad científica. Fue
invitado a dar una lección en el trigésimo
AP PHOTO / GINO DOMENICO / AMERICAN SCIENTIST
séptimo congreso de psiquiatría de Alema-
nia sudoccidental, en la recoleta ciudad uni-
versitaria de Tubinga. Lo que pudo haberse
quedado en un acontecimiento provinciano,
perdido hace mucho en la oscuridad de los
tiempos, se convertiría en un hito decisivo
en la historia de la neurología. En su ponen-
cia, titulada “Sobre una peculiar enfermedad
de la corteza cerebral”, Alzheimer describió
en público, por vez primera, el caso de Au-
TEMAS 62
guste D. Comenzó refiriendo su inusitada
sintomatología psiquiátrica, destacando cuán
disímil era con respecto a todo lo descrito
hasta entonces, y defendiendo que su caso no
podía encuadrarse en ninguna de las afliccio-
nes conocidas.
Expuso seguidamente las terribles altera-
ciones histológicas del cerebro de Auguste D.
Alzheimer confiaba en que al mostrar a los
asistentes las imágenes de la generalizada mor-
tandad celular que había obtenido en su labo-
ratorio, de los extraños y espesos revoltillos de
neurofibrillas enredadas, y de la abundancia
de placas amiloideas, podría convencerles de
la novedad e importancia de sus hallazgos.
Concluyó su disertación insistiendo en su
convicción de que se trataba de una patología
nueva y en que unos análisis histopatológicos
como los expuestos por él permitirían tanto
una clasificación más precisa como una su-
perior comprensión de todos los desórdenes
mentales.
En lugar de responder con entusiasmo a
este descubrimiento crucial, los 87 científicos
y médicos presentes apenas mostraron interés.
No hubo discusión ni coloquio posterior. Los
organizadores del congreso, incapaces de captar
la trascendencia de aquellos descubrimientos,
se limitaron a consignar el título de la diser-
tación en las actas del congreso, añadiendo,
sin explicación, que “no era adecuada para
una publicación breve”. Al menos el perió-
dico local, el Tübinger Chronik, que dos días
después publicó una reseña del congreso, sí
mencionó la ponencia de Alzheimer, aunque
sólo con una breve frase: “El Dr. Alzheimer,
de Múnich, informó de un proceso morboso
grave y peculiar, que en un período de cuatro
años y medio provoca una sustancial pérdida
de neuronas”. No obstante, al año siguiente,
los organizadores del congreso revisaron su
decisión inicial y publicaron una transcripción
de dos páginas de la disertación de Alzheimer,
aunque sin sus figuras, que fue incluida en
la Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und
psychiatrisch-gerichtliche Medizin (Revista Ge-
neral de Psiquiatría y de Medicina Psiquiátrico-
Legal). Este informe, que hoy se considera de
importancia histórica, tampoco suscitó gran
interés en la comunidad científica.
El psiquiatra persevera
Alzheimer no se desalentó. Seguía convencido
de la importancia de su descubrimiento. Para
reunir más datos que respaldasen sus ideas, y
para comprender mejor la enfermedad, bus-
có otros casos de enfermos de demencia pre-
matura. En 1907 y 1908, Alzheimer obtuvo
los cerebros de tres pacientes que exhibían
síntomas muy similares a los que había ob-
ALZHEIMER
servado en Auguste D. Seccionó estos órganos
juntamente con Perusini y buscó las alteracio-
nes características que había observado en el
cerebro de Auguste D. Una vez más, encon-
traron abundantes enredos neurofibrilares y
placas amiloideas por toda la corteza cerebral.
Perusini publicó, en 1909, los resultados de
sus análisis, incluidas las primeras imágenes
ilustrativas de las alteraciones observadas en
el cerebro de Auguste D. Fueron difundidos
en una revista científica dirigida por Nissl y
el propio Alzheimer.
Por aquellas fechas, Kraepelin había em-
pezado a preparar la octava edición de su
muy influyente texto sobre psiquiatría. En el
capítulo sobre demencias seniles y preseniles
decidió incluir los nuevos descubrimientos de
Alzheimer. Comenzó su descripción señalando
que había sido descrito por Alzheimer “un
peculiar grupo de casos con graves alteraciones
celulares”, y continuaba exponiendo, con algún
detalle, los síntomas clínicos que Alzheimer
había observado. Seguidamente explicaba las
anormalidades histológicas de la nueva en-
fermedad: “Las [placas] eran extraordinaria-
mente numerosas, y casi una tercera parte de
las células corticales [neuronas] parecía haber
muerto. En su lugar se observaban haces de
fibrillas, extrañamente retorcidas y enredadas,
intensamente teñidas, que son, al parecer, los
despojos remanentes del soma celular muerto”.
Kraepelin incluía figuras que ilustraban estas
alteraciones degenerativas y concluía su des-
cripción especulando acerca de dónde encajaba
la nueva enfermedad.
“La interpretación clínica de esta enferme-
dad de Alzheimer no está clara, por el momen-
to. Mientras que las observaciones anatómicas
parecen indicar que estamos tratando con una
forma especialmente grave de demencia senil,
el hecho de que la enfermedad se instaure a ve-
ces poco antes de [que el paciente cumpla] los
cincuenta años parece un tanto contradictorio
con la idea anterior. Se tendría que presumir
Senium praecox [envejecimiento prematuro] en
el caso de que no sea un proceso morboso pe-
culiar, que fuese sensiblemente independiente
de la edad.” Con estas conjeturas, Kraepelin
parece haber previsto que, aparte de la edad
avanzada, existen otros factores que pueden
provocar la aparición de la enfermedad de
Alzheimer (por ejemplo, factores genéticos,
tal como hoy es sabido).
Este respaldo de Kraepelin consiguió el
reconocimiento de la comunidad científica
para los hallazgos de Alzheimer, además de
otra cosa, también importante: no sólo des-
cribió la nueva enfermedad, sino que usó por
primera vez la denominación “enfermedad de
Alzheimer” en su libro de texto. Con ello, el
11
 120

Prevalencia de la enfermedad de Alzheimer (millones)

Año
2006
100 2050 (previsión)

80

60

40

20

7. PREVISION DE FUTURO
0
Un siglo después del descubrimiento de Alzheimer, resulta posible obtener imágenes Africa Asia Europa América América Oceanía Total
más precisas de las lesiones cerebrales que esa aflicción provoca. Sobre estas líneas, una Central del Norte
y del Sur
micrografía coloreada de un enredo neurofibrilar (la estructura en rojo) en el citoplasma de
una neurona. La foto fue obtenida con un microscopio electrónico de transmisión. A pesar
de tales progresos, se ignora todavía cómo prevenir o curar esta enfermedad, cuya inciden- o preseniles, incluyera casos de demencia senil.
cia se prevé que se dispare, al aumentar la población del mundo y la esperanza de vida. Tales casos presentaban alteraciones histológi-
En el gráfico de la izquierda, las previsiones de prevalencia de Alzheimer, preparadas por cas muy parecidas y habían sido observados
Ron Brookmeyer y colegas suyos de la Escuela de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg. por el propio Alzheimer y por otros médicos,
Fueron publicadas en Alzheimer’s and Dementia, en 2007. como Oskar Fischer, en Praga.
Durante más de dos décadas, Alzheimer
nombre de Alzheimer quedaría asociado para dedicó la vida casi por completo a sus objetivos
siempre a su descubrimiento. médicos y de investigación. Trabajaba largas
Alzheimer publicó la primera exposición horas en atender a sus pacientes; empeñado en
completa del caso de Auguste D. en 1911. descubrir las causas de sus aflicciones mentales,
En ese manuscrito describió también a otro apenas se tomaba algún descanso. Durante los
paciente, Johann F., que había sido ingre- primeros años en Múnich, cuando Kraepelin
sado en la clínica de Múnich, a la edad de todavía no disponía de un puesto remunerado
56 años, con síntomas clínicos muy parecidos que ofrecerle, Alzheimer trabajó sin salario y
a los que había observado en Auguste D. Es pagando partes sustanciales de la investigación
de reseñar que el cerebro de Johann F. se de su propio bolsillo. Su devoción empezó
diferenciaba del de Auguste D. en un aspec- a dar fruto en 1906, cuando Kraepelin le
to importante. Aunque sí exhibía las típicas nombró médico senior. Tan sólo tres años
placas amiloideas, no presentaba signos de después era nombrado profesor adjunto en la
cambio en las neurofibrillas. Con los cono- Universidad de Múnich. En 1910 fue seleccio-
cimientos actuales, a Johann F. se le hubiera nado como director técnico de una revista de
THOMAS DEERINCK, NCMIR / PHOTO RESEARCHERS / AMERICAN SCIENTIST

diagnosticado una variante menos frecuen- psiquiatría recién fundada. Al mismo tiempo,
te, la llamada enfermedad de Alzheimer en iba en aumento el reconocimiento de psiquia-
placas. Así pues, ya en esta fase temprana, tras de todo el mundo por sus contribuciones
y pudiéndose contar con los dedos de una seminales a la neuropatología.
mano los enfermos examinados, Alzheimer En 1912, la Universidad silesia Friedrich
había podido atisbar la gama de síntomas Wilhelm de Breslau le ofreció a Alzheimer
histopatológicos que actualmente siguen es- el puesto de catedrático y director de su
tando asociados a la enfermedad. clínica de neurología y psiquiatría. Después
En su segunda publicación sobre la enfer- de pasar veinte años trabajando a la sombra
medad, Alzheimer dejó claro que aceptaba de otros, Alzheimer por fin disponía de una
que la histología cerebral en la enfermedad oportunidad para llevar a la práctica, a nivel
que llevaba su nombre podía variar de unos institucional, sus propias ideas. La clínica de
individuos a otros. Comenzó, además, a orien- Breslau era prestigiosa. Alzheimer se convertía
tarse hacia la descripción de un espectro de en sucesor de científicos renombrados, como
variantes que, además de los casos tempranos, Heinrich Neumann, Carl Wernicke y, más

12 TEMAS 62
recientemente, Karl Bonhoeffer, quien acababa
de trasladarse al Charité Hospital de Berlín.
Alzheimer aceptó la oferta y recibió su nom-
bramiento el 16 de julio de 1912, certificado
con la firma del mismísimo emperador alemán,
Guillermo II.
Con el tiempo, empero, el esfuerzo pues-
to en el trabajo empezó a pasar factura a
Alzheimer. Durante su traslado a Breslau
contrajo una infección grave, cuyas secuelas
fueron dificultades respiratorias y proble-
mas cardíacos crónicos. A pesar de su salud
desfalleciente, luchó por mantenerse a la
altura. Además de dirigir la clínica, siguió
publicando artículos de investigación y dedi-
cando una considerable cantidad de tiempo
a la docencia. En otoño de 1913 organizó
la convención anual de la Sociedad Alemana
de Psiquiatría, en Breslau. Pero, al estallar
la Primera Guerra Mundial, las clínicas psi-
quiátricas hubieron de afrontar el problema
de tratar a grandes cantidades de nuevos
pacientes, traumatizados por los terrores de la
contienda. Para Alzheimer, debilitado por su
mala salud, eso supuso un golpe muy duro.
Puso todo su empeño en hacer frente a una
situación caótica, que finalmente acabó por
vencerle. En octubre de 1915 tuvo que guar-
dar cama permanentemente y, en diciembre,
contando sólo 55 años, falleció.
Un legado más generoso todavía
En nuestros días Alzheimer es recordado, casi
exclusivamente, por el descubrimiento de la
enfermedad que lleva su nombre. Se trata,
sin la menor duda, de una contribución a
la neurología que ha marcado época. Pero a
Alzheimer también se le deben contribuciones
seminales para el conocimiento de otras neu-
ropatías. Estudió extensamente otras formas
de demencia y publicó importantes artículos
sobre la ateroesclerosis cerebral, la epilepsia
y las psicosis. Investigó también las lesiones
cerebrales consecuentes al abuso crónico del
alcohol y a las infecciones agudas de sífilis,
muy comunes en aquel tiempo, así como en
psiquiatría forense. Amén de esos logros, es
posible que su influencia más importante se
debiese a su empeño en aplicar la microscopía
a las disciplinas psiquiátricas, lo que supuso
un paso fundamental para descubrir las altera-
ciones celulares y moleculares que intervienen
en los desórdenes mentales.
Los años han pasado y los diagnósticos de
Alzheimer han podido ser revisados y evalua-
dos de nuevo. En el decenio pasado, un equipo
dirigido por Manuel Graeber, a la sazón en el
Instituto Max Planck de Neurobiología, cerca
de Múnich, descubrió unas 250 preparaciones
de cortes tomográficos del cerebro de Auguste
ALZHEIMER
D. en un sótano de la Universidad de Mú-
nich, que fueron examinadas de nuevo a la
luz de los conocimientos más completos que
se tenían sobre su enfermedad. Los científicos
comprobaron la pérdida masiva y generalizada
de neuronas; la presencia de numerosos ovillos
y enredos neurofibrilares y la abundancia de
placas amiloideas en la corteza cerebral, tal
como Alzheimer las había descrito casi un siglo
antes. Juntamente con los síntomas clínicos,
estos resultados confirmaron que Auguste D.
sufría esta terrible enfermedad.
Dada la temprana aparición de los sínto-
mas en Auguste D., parece verosímil que en
su caso existiera una predisposición genética
para la enfermedad. Y los indicios son más
claros todavía en el caso de Johann F., cuyas
preparaciones cerebrales también han podido
ser recuperadas. Un análisis de la historia mé-
dica familiar reveló que varios de sus parientes
cercanos habían sufrido también demencia
presenil. Entre ellos se contaban su madre y su
abuelo materno, una tía-abuela y un bisabuelo,
tres de sus ocho hermanos y cinco hijos de
dos de sus hermanos afectados.
Estas observaciones hicieron pensar a los
científicos que, en este caso, la enfermedad de
Alzheimer tenía una base genética. Tal con-
clusión quedaba reforzada por el hecho de
que se hubiera desarrollado precozmente (en
algunos casos, antes de contar los pacientes
cuarenta años). Además, la variabilidad en la
gravedad de la demencia entre distintas vícti-
mas de la enfermedad indica que son varios
los genes que pueden intervenir en el proceso,
y que los factores ambientales pueden influir
en tales genes.
Los científicos de Múnich extrajeron ADN
de las preparaciones de tejido cerebral recu-
perado, con la esperanza de detectar las mu-
taciones que provocaron la enfermedad en
Johann F. y Auguste D. Desdichadamente, no
encontraron mutaciones que pudieran explicar
la dolencia. Debido a la escasez de ADN que
es posible purificar a partir de los cortes to-
mográficos originales, los autores decidieron,
hace diez años, posponer nuevos análisis del
ADN de Auguste D. y de Johann F.
Habiéndose ahora tornado rutinarias las
técnicas de amplificación del genoma com-
pleto, tal vez haya llegado el momento de
examinar otra vez la estructura molecular de
dicho ADN. Al tiempo que médicos e in-
vestigadores se preparan para el aumento de
diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer en
los años venideros, es posible que las primeras
víctimas diagnosticadas todavía tengan cosas
que enseñarnos.
© American Scientist Magazine
Bibliografía
complementaria
ÜBER EINE EIGENARTIGE
ERKRANKUNG DER HIRNRINDE.
A. Alzheimer en Allgemeine
Zeitschrift für Psychiatrie und
psychiatrisch-gerichtliche
Medizin, vol. 64, págs. 146-
148; 1907.
ÜBER EIGENARTIGE
KRANKHEITSFÄLLE DES SPÄ-
TEREN ALTERS. A. Alzheimer
en Zeitschrift für die Gesamte
Neurologie und Psychiatrie,
vol. 4, págs. 356-385; 1911.
ON CERTAIN PECULIAR DISEASES
OF OLD AGE (traducción
al inglés). A. Alzheimer,
H. Forstl y R. Levy en History
of Psychiatry, vol. 2,
págs. 71-101; 1991.
REANALYSIS OF THE FIRST CASE
OF ALZHEIMER’S DISEASE.
M. Graeber y P. Mehraein en
European Archives of Psychia-
try and Clinical Neuroscience,
vol. 249, págs. 10-13; 1999.
ALZHEIMER: THE LIFE OF A PHY-
SICIAN AND THE CAREER OF A
DISEASE. K. Maurer y U. Mau-
rer. Traducción de N. Levi y
A. Burns. Columbia University
Press; Nueva York, 2003.
ALZHEIMER’S DISCOVERY.
R. Dahm en Current Biology,
vol. 16, págs. 906-910; 2006.
ALOIS ALZHEIMER AND THE
BEGINNINGS OF RESEARCH
INTO ALZHEIMER’S DISEASE.
R. Dahm en Alzheimer: 100
Years and Beyond, dirigido
por M. Jucker, K. Beyreuther,
C. Haass, R. M. Nitsch e
Y. Christen. Springer Verlag;
Berlín y Heidelberg, 2006.
13
El caso de
Una misteriosa variante de la enfermedad de Alzheimer
ha llevado a los investigadores a ahondar en el caso de Johann F.,
también paciente de Alois Alzheimer
Hans-H. Klünemann, Wolfgang Fronhöfer, Erich Fuchs y Herbert W. Wurster
CONCEPTOS BASICOS
 Cuando la enfermedad de
Alzheimer se manifiesta
de manera temprana y fre-
cuente en las diversas ge-
neraciones de una misma
familia, es muy probable
que su causa sea genética.
Estas familias ofrecen la
posibilidad de descubrir
genes relacionados con la
enfermedad desconocidos
hasta ahora.
 El primer banco histórico
de datos poblacionales
de Alemania, basado en
la información proce-
dente de antiguos libros
parroquiales, ha permitido
reconstruir la genealogía
del segundo paciente
explorado por Alois
Alzheimer, que padecía
una variante rara de la
enfermedad.
 Los médicos confían en
descubrir la causa de la
variante de la enfermedad
a través de parientes
afectados y aún vivos de
Johann F. Esperan obtener
información de los meca-
nismos normales y altera-
dos, con el fin de disponer
así de dianas nuevas para
posibles tratamientos.
14
Johann F.
J
ohann F. tenía 54 años cuando ingresó
en la Clínica Psiquiátrica Imperial de
Múnich por graves problemas psíqui-
cos. Este leñador quedó entonces bajo
la custodia de Alois Alzheimer (1864-1915),
el médico y neuropatólogo que desde 1910 da
nombre a la forma más común de demencia.
Desde 1907 hasta 1910, Alzheimer documentó
con precisión la evolución de la enfermedad
en este paciente. Johann F. presentaba olvi-
dos, se notaba torpe, no se sentía bien y no
podía siquiera obedecer órdenes sencillas. Tan
sólo “envuelve la ropa de cama en un fajo e
intenta irse”, anotó Alzheimer. El neurólogo
describió a su paciente como “romo, con ligera
euforia”, con buen rendimiento en las pruebas
de repetición, pero con un uso a menudo
erróneo de los objetos. “Ya desde el principio”,
sostenía Alzheimer, este paciente mostró una
“pronunciada pobreza léxica”, que finalmente
degeneró en una “pérdida completa del habla
espontánea”.
En 1910, Johann F. falleció. El estudio a
través del microscopio de los cortes finos de
su tejido cerebral reveló algo inesperado: las
condiciones de la corteza se diferenciaban cla-
ramente de las de Auguste D. Esta paciente,
fallecida en 1906, fue el primer caso observado
por Alzheimer con síntomas similares a una
demencia prematura. Como en esa ocasión, el
médico advirtió un gran número de depósitos
gomosos, las denominadas placas, fuera de
las células nerviosas, pero faltaba la segunda
peculiaridad, a saber: los típicos ovillos fibrosos
dentro de las neuronas.
El propio Alzheimer describió en 1911 el
inesperado resultado de la siguiente manera:
“Cabe destacar que en la observación de los
múltiples preparados correspondientes a dife-
rentes zonas del cerebro no se ha detectado ni
una sola célula que presente la peculiar degene-
ración fibrilar descrita por mí. Una alteración
celular, pues, que en los casos expuestos hasta
ahora [...] aparecía con una extraordinaria fre-
cuencia [...], pero que aquí faltaba, aunque las
placas mostraban un tamaño y una frecuencia
muy superiores a las de los casos estudiados
hasta ahora”. En la década de los noventa del
siglo xx, las preparaciones microscópicas, los
cortes tisulares teñidos y otros originales se
descubrieron de nuevo en Múnich.
El caso de Johann F. sigue siendo un mis-
terio. Aún no se ha podido aclarar el signi-
ficado de la extraordinaria observación de
Alois Alzheimer. Ciertamente, los médicos
han descrito muchos otros casos de la de-
nominada enfermedad de Alzheimer sólo en
placas, pero los enfermos recientes con esta
variante fallecieron casi todos ellos con más
de 80 años. Sus células cerebrales contenían, a
menudo, otro tipo de depósitos característicos
de la enfermedad de Parkinson y de otro ti-
po de demencia. El objetivo de nuestro equipo
de investigación consiste en resolver, casi un
siglo después, el misterio. La pregunta clave
para ello es: ¿podría la forma pura en placas de
la enfermedad de Alzheimer ser una variante
hereditaria? De ser así, resultaría más fácil
averiguar los genes causantes de la enfermedad,
así como su mecanismo.
Con algunas reservas podemos recurrir a los
modernos métodos de la biología molecular
para nuestras pesquisas. Determinar la secuen-
ciación completa de todos los genes conocidos
(especificar la secuencia de bases y, por tanto,
las letras del texto genético de la molécula
hereditaria ADN) apenas resulta posible en
los cortes tisulares antiguos. Por un lado, la
TEMAS 62
 1. ALOIS ALZHEIMER
De pie, el tercero por la derecha, con sus colaborado-
res, en Múnich hacia 1910. Este médico y millonario,
que trabajaba en la clínica psiquiátrica de la ciudad,
se ocupó intensivamente, entre 1907 y 1910, del mal
del paciente Johann F., de 54 años, y documentó con
precisión su evolución. En el cuaderno de autopsias,
apuntó, por vez primera, “Alzheimer’sche Krankheit”
(enfermedad de Alzheimer) junto al nombre (abajo).
WIKIMEDIA COMMONS (arriba); CORTESIA DE MANUEL B. GRAEBER EN NEUROGENETICS, VOL.1, N.o 1, PAGS. 73-80, 1997 (manuscrito)
sustancia hereditaria se encuentra fragmen-
tada a causa de la conservación original con
formalina; por otro, deberían deteriorarse casi
todos los portaobjetos históricos de vidrio para
recuperar el material que albergan. El análisis
por biología molecular de muestras diminutas,
como los cortes micrométricos de tejido, sólo
surtiría efecto si se supiera de antemano dónde
reside el defecto génico y en qué lugar de la
dotación hereditaria debería buscarse.
¿Una enfermedad hereditaria?
Con el fin de aportar algo de luz al asunto,
llevamos a cabo exhaustivas investigaciones ge-
nealógicas a partir de los archivos parroquiales
con fondos seculares. En concreto, buscábamos
indicios de alguna demencia parecida a la de
Johann F. en sus antepasados, así como en los
descendientes que pudieran ser portadores de
la enfermedad, a pesar de no padecerla. Tales
resultados ayudarían a sentar las bases para
posteriores análisis genéticos humanos.
¿Por qué estábamos tan seguros de encon-
trar algún indicio “genético”? Esencialmente,
porque los datos de investigaciones realizadas
ALZHEIMER
hasta ahora en relación a la enfermedad de
Alzheimer así lo sugieren.
La terrible afección cerebral despoja de la
memoria, el entendimiento y la personalidad
a quien la padece. Todo ello a través de la
muerte de un gran número de células nerviosas
de la corteza cerebral, en particular, de los
dos lóbulos temporales. Tal localización revela
por qué a las personas enfermas les cuesta
cada vez más recordar las cosas y por qué se
deteriora su capacidad de habla y conocimien-
to. Los afectados, asimismo, tienen cada vez
mayor dificultad para orientarse o reconocer
y manejar los objetos. En la fase final de la
enfermedad no pueden tan siquiera moverse
de la cama; dependen por completo de los
cuidados constantes.
Ahora se sabe que en los pacientes con
alzheimer, el depósito de algunas proteínas y
fragmentos resulta anómalo. Las placas en el
exterior de las neuronas se componen básica-
mente de amiloide beta, un fragmento poco
común de la proteína precursora amiloide beta.
En cambio, los depósitos en el interior de la
célula se basan en la proteína tau. Esta mo-
15

2. JOHANN F., UN CASO POCO COMUN
Placa en el cerebro A diferencia del cerebro de Auguste D.
de Auguste D. y del mimbrero R.M., el tejido cerebral
de Johann F. no contenía haces de fibrillas
junto a las placas. Estas últimas resultaban
especialmente pronunciadas. Los tres casos
correspondían a la forma presenil de la en-
fermedad de Alzheimer. Cuanto más joven
es el paciente, mayor es la probabilidad de
que exista una predisposición genética.
En la imagen se pueden ver ilustraciones
históricas.
Neurofibrillas
en el cerebro
del mimbrero R.M.
Placas
l en ell cerebro
b ded Johann
h F.
observadas mediante tinción de la grasa
glz: célula de glía
cap: capilar
P1: parte central, núcleo de la placa
P2: parte periférica, corona de la placa
lécula estabiliza, en condiciones normales, el
esqueleto interno de la célula, en particular,
los microtúbulos para el transporte intracelular
de las sustancias. Como las neuronas disponen
de prolongaciones larguísimas, estos diminutos
tubos funcionales son importantísimos. Sin
embargo, la mayoría de las proteínas tau del
cerebro de los pacientes fallecidos por enferme-
dad de Alzheimer presentan entrecruzamientos
poco naturales en su mayor parte. Así, Alois
Alzheimer descubrió en su primer caso acu-
mulaciones llamativas de fibrillas dentro de los
somas neuronales, junto con sus prolongacio-
nes. En 1907, Alzheimer llamó “fascículos” a
estas formaciones celulares todavía ordenadas,
y una vez enredadas, “ovillos”, ya muertas las
células.
Los depósitos de proteína tau aparecen,
sin embargo, después de las placas. Se ob-
servan, además, en multitud de trastornos,
como la enfermedad de Niemann-Pick de
16
tipo C, una forma de demencia. Por este mo-
tivo, muchos científicos consideran las placas
y sus formas precursoras como característi-
ca esencial de la enfermedad de Alzheimer,
aun cuando tales depósitos suceden en el
proceso normal de envejecimiento pero sin
tanta intensidad. Cabe añadir que todos los
genes descubiertos hasta la fecha relacionados
con el alzheimer resultan importantes en
la génesis de la proteína amiloide beta, el
“cimiento” de la placa.
La edad y el envejecimiento contribuyen a
la enfermedad. En los países occidentales, el
1,5 % de las personas de unos 65 años padecen
de alzheimer, mientras que entre los sujetos de
85 años el porcentaje asciende a un 20 %.
Tras la edad, el factor de riesgo más impor-
tante es el componente familiar: de una cuarta
parte hasta casi la mitad de los enfermos de
alzheimer examinados tiene como mínimo un
familiar cercano con el mismo problema. Así,
los parientes en primer grado corren mayor
riesgo de padecer la patología, más aún cuanto
más joven es el enfermo en el momento de
mostrar los primeros síntomas. Por otro lado,
en gemelos univitelinos (con dotación genética
idéntica) de 80 años de edad puede suce-
der que uno de ellos manifieste la patología,
mientras que el otro no. Junto a las causas
genéticas deben existir, pues, otros factores
—por ahora desconocidos— que influyan en
la aparición de la enfermedad.
El tesoro del archivo parroquial
El conjunto de datos conocidos hasta ahora
respaldan la existencia de una herencia autosó-
mica dominante en los casos raros y evidentes
de alzheimer familiar. El portador del gen
TOMADO DE A. ALZHEIMER EN ZEITSCHRIFT FÜR GESAMTE NEUROLOGIE UND PSYCHIATRIE, VOL. 4, PAGS. 356-385; 1911
transmite de media la enfermedad a la mitad
de su descendencia. Esta, al tratarse de un gen
dominante, enferma a una edad temprana. Por
ahora, se han identificado efectos dominantes
en tres genes: el primero contiene las instruc-
ciones para la síntesis de la proteína precursora
amiloide; los otros dos (gen de la presenilina 1
y gen de la presenilina 2) codifican las enzimas
que la descomponen.
La presencia de la apolipoproteína E4
(apoE4) representa otro factor de riesgo ge-
nético. Se trata de la variante de una proteína
que transporta el colesterol en la sangre. El
riesgo de demencia se eleva de manera consi-
derable entre las personas homocigóticas res-
pecto a apoE4, es decir, que han heredado la
misma versión génica de ambos padres. Casi
la mitad de los enfermos de alzheimer por-
tan, sin embargo, otras variantes y ni siquiera
muestran heterocigosis respecto a apoE4. Por
consiguiente, la variante apoE4 no es suficiente
ni necesaria para que se origine la demen-
TEMAS 62
 cia de Alzheimer. No se trata de un defecto
de un gen, pues, sino de una variante de un
gen, como se da en los grupos sanguíneos
(por ejemplo, sólo A, sólo B o de herencia
mixta, AB).
Por desgracia, los genes y las proteínas co-
nocidos hasta la fecha sólo demuestran un
número reducido de casos de alzheimer. Deben
averiguarse qué otras influencias genéticas con-
tribuyen a la enfermedad, ya que cada nuevo
factor descubierto aumenta la posibilidad de
entender los procesos moleculares que condu-
cen hasta la demencia. De la misma manera,
esto permitiría el desarrollo de medicamentos
específicos para los procesos patológicos.
Nuestro trabajo se propone, entre otros
objetivos, aportar estudios genealógicos ex-
haustivos del caso de Johann F., el excepcional
paciente de Alois Alzheimer. Con este fin,
las pesquisas nos condujeron a la ciudad de
Passau, población que alberga uno de los ma-
yores archivos parroquiales alemanes. Dichos
archivos ofrecen una fuente de información
excelente. Por orden del Concilio de Trento,
en el siglo xvi cada parroquia católica estaba
ARCHIVO DE LA DIOCESIS DE PASSAU
ALZHEIMER
obligada a registrar en un libro los nacimien-
tos, los matrimonios y los fallecimientos de
los miembros de la comunidad.
Además de los datos personales, que per-
miten indagar las relaciones de parentesco,
parte de los libros parroquiales históricos de
la diócesis de Passau aportaba un plus médico
fundamental para nuestros propósitos: en vir-
tud de una ley bávara de 1792, “los muertos
debían ser examinados por un médico reco-
nocido o por un cirujano de prestigio”. Des-
de entonces hasta 1876 incumbía a la iglesia
registrar también la documentación oficial de
la autopsia en estos documentos, es decir, los
motivos de defunción. (Desde 1876 coexisten
los registros eclesiásticos y civiles.)
Cabe añadir otra ventaja. Al sudoeste de
Baviera, donde se ubica la diócesis de Passau,
vivía una población en su mayor parte cam-
pesina y que apenas se mezcló, a pesar de las
migraciones de la época. En consecuencia, la
situación genealógica y confesional de dicha
región permaneció desde el siglo xvi hasta
alrededor de 1945 casi invariable, lo que, por
otra parte, significa que casi toda la población
LA FORMA PURA
EN PLACAS
En un estudio estadounidense de
1993 sobre 147 pacientes muer-
tos por enfermedad de Alzheimer,
aproximadamente la cuarta parte
de los cerebros presentaba la
variante pura en placas. También
se apreció con frecuencia una for-
ma de depósito conocida como
corpúsculo de Lewy. No se ha
podido ver en los preparados
redescubiertos, debido al método
de coloración empleado, si este
depósito se daba en el caso de
Johann F. El grupo de Michael
Graeber, del Instituto Max Planck
de Psiquiatría de Martinsried,
publicó este hallazgo en 1997.
3. LIBROS PARROQUIALES
Los archivos parroquiales his-
tóricos del obispado de Passau,
similares a este documento, per-
mitieron averiguar los ancestros
y la descendencia de Johann F.
Parte de los certificados indican,
junto al nombre del difunto,
el resultado de la autopsia.
La adaptación de los certifica-
dos de bautismo, matrimonio,
padrinos de bautismo o de boda,
etcétera, para su introducción
en un banco de datos requería
un buen conocimiento de los
escritos antiguos. Además, había
que crear un programa que per-
mitiera clasificar todos los datos
de una persona determinada, a
pesar de las variantes dialectales
y gráficas.
17
EL CUARTO CASO
Los autores de la investigación
toparon con un hallazgo casual en
el archivo estatal de Burg Traus-
nitz a través de la hoja de servi-
cios de Leonhard S., de 63 años de
edad. El documento incluía los
informes médicos: se trataba del
cuarto de los cinco casos de
demencia que, en total, Alois
Alzheimer y sus colaboradores
habían publicado desde 1906 has-
ta 1911. Leonhard S. también era
un “caso típico”, cuyo cerebro
contenía placas, así como fibrillas.
El rastreo de la genealogía se
remontaba a Suabia, donde se
había asentado su familia desde
prácticamente 1600.
HISTORIA FAMILIAR
Como ilustra esta reconstrucción
del árbol genealógico de la familia
de Johann F., varios miembros
presentaban, al morir, problemas
que podrían obedecer a una en-
fermedad de Alzheimer (símbolos
semillenos). En la generación más
joven aparece un cuarteto de her-
manos que, según los resultados
de la prueba estándar, proba-
blemente sufre la enfermedad
de Alzheimer (símbolos con tres
cuartos de llenado). Uno de los
afectados, ya fallecido, no mostra-
ba ninguna mutación de los genes
conocidos que revisten interés
para algunas demencias, incluida
la de Alzheimer. La autopsia de su
cerebro, la única exploración que
podría ofrecer un diagnóstico defi-
nitivo para averiguar si padecía,
como Johann F., una forma pura
en placas, no resultó posible.
18
histórica de la diócesis aparece en nuestras
fuentes, es decir, en los libros parroquiales.
Esta situación favorable para la elaboración
y la exploración del estudio nos llevó a estable-
cer un banco de datos, un proyecto ambicioso
que los archiveros llevaron a cabo en 1997 en
colaboración con el Instituto para Sistemas
de Programación de Aplicaciones Técnicas de
Informática de la Universidad de Passau. Al
principio, se trataba de recoger en un banco
de datos los registros de los certificados de
bautismo, matrimonio y defunción de todas las
parroquias del obispado (unos 6 millones de
entradas) desde el inicio del registro a finales
del siglo xvi hasta el año 1900. (Los derechos
de protección de datos delimitaron los años
que abarcaba la investigación.)
El banco de datos nos permitió, finalmen-
te, definir con detalle la historia familiar de
Johann F. A partir de las indicaciones del
historial clínico se infería que el sujeto proce-
Bisabuelo
Abuelo
Madre
Padre
Johann F.
Hermano Hermana
de Johann F. de Johann F.
día del distrito rural del sur de Passau. Por la
bibliografía especializada sabíamos que en las
décadas de 1930, 1950 y 1960 se describieron
en Baviera un cúmulo de casos familiares de
alzheimer. ¿Podría existir algún tipo de paren-
tesco entre esos casos y el de Johann F.?
Si bien nos parecía interesante esa idea, nos
guió hacia un destino equivocado (siempre tro-
pezábamos con casos de una mutación del gen
de la presenilina 1, desconocida por entonces).
El otro enfoque resultó acertado. Los libros
parroquiales nos condujeron hasta un total de
1400 familiares de Johann F., con unos 1000
parientes consanguíneos. En uno de los linajes
—con cerca de 350 descendientes— no se
encontró ningún indicio por escrito de enfer-
medad cerebral. En los demás, descubrimos 53
personas que habían fallecido a causa de una
“enfermedad psíquica”. A partir de 1750, los
registros de los libros parroquiales confirmaban
que algunos de los antepasados de Johann F.
Varón Mujer
SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT / BUSKE-GRAFIK, SEGUN: H. KLÜNEMANN ET AL. EN ALZHEIMER DISEASE AND ASSOCIATED DISORDERS; VOL. 20, N.o 4, PAGS. 291-294; 2006
Fallecido
Posible portador/a
Diagnóstico confirmado
por autopsia
Posible enfermedad de Alzheimer
Probable enfermedad
de Alzheimer
Matrimonio consanguíneo
Tío Tía
materno materna
TEMAS 62
 padecían síntomas que “sugerían” una enfer-
medad de Alzheimer. En efecto, “sugerían”,
ya que hasta 1910 los médicos describían la
afección y sus procesos patológicos de la mejor
manera que sabían. No fue hasta 1910 cuando
se designó por vez primera la patología como
“enfermedad de Alzheimer” de puño y letra del
propio Alzheimer en el libro de autopsias de
la Clínica Psiquiátrica de Múnich, con motivo
de la defunción de Johann F.
Pérdida progresiva del habla
El primer ancestro de Johann F. que presun-
tamente padeció la enfermedad de Alzheimer
fue un bisabuelo materno. Nació en 1764 y
murió de “locura” a los 68 años. El abuelo
de Johann F., hijo del antepasado fallecido,
alcanzó los 66 años. La causa consignada
de defunción en su caso fue “hidropesía
cerebral”. Una hermana del abuelo (una tía
abuela de Johann F.) falleció por “locura” a
los 42 años. Asimismo, la descendencia del
hermano del abuelo estaba afectada (véase
el recuadro “Historia familiar”). Tres de sus
hijos, entre ellos la madre de Johann F. y
su tía, padecían, según los apuntes, sín-
tomas característicos de la enfermedad de
Alzheimer.
¿Y el padre? Hace algún tiempo descu-
brimos en la delegación del archivo estatal
de Eichstätt una nota en el acta notarial que
advertía de que el padre, por entonces de 67
años, había perdido la facultad de escribir. Sin
embargo, su firma figuraba en un acta levan-
tada ocho años antes. El padre de Johann F.
falleció a los 69 años de “marasmo senil”, dato
que podría significar una consunción lenta por
diversos motivos, como una descomposición
física y psíquica. Un accidente cerebrovascular,
por otra parte, no justificaría la pérdida de la
capacidad de escribir y la posterior muerte
JÖRG MARIENHAGEN, MEDICINA NUCLEAR, CLINICA UNIVERSITARIA; CORTESIA DE HANS KLÜNEMANN
del individuo; en cambio, una demencia sí.
El ictus cerebral (apoplejía), por otra parte,
era bien conocido en aquella época; de hecho,
se consignaba con frecuencia como causa de
defunción en los libros parroquiales.
Uno de los síntomas cardinales de la en-
fermedad de su hijo Johann F. era la pérdida
progresiva del habla. Por el linaje de la tía
descubrimos cuatro descendientes en la gene-
ración de los bisnietos que también padecen
el mismo mal (uno de ellos ya falleció). Para
la investigación, el examen post mórtem del
cerebro podría suponer un importante avance.
Entre los hermanos de Johann F. y su descen-
dencia aparecen también otros casos que deno-
tan una demencia de Alzheimer, no obstante,
sólo se dispone de los cortes tisulares finos
(única prueba definitiva para el diagnóstico
de alzheimer) de Johann F.
ALZHEIMER
ACTIVIDAD CEREBRAL MODIFICADA
Se realizó una tomografía de
emisión de positrones (TEP)
del cerebro de un miembro de
la familia F. aquejado de de-
mencia (arriba). Este paciente
no mostraba ninguna de las
mutaciones conocidas en la
enfermedad de Alzheimer.
Paciente con demencia de la famila F.
Sin embargo, las pruebas
convencionales revelaban una Anterior
alta probabilidad de demencia
de tipo alzheimer. Como se
2000
documentó hace cerca de un
siglo durante la autopsia de
Johann F. practicada por Alois
Alzheimer, en este descen- Posterior
diente se observó también,
curiosamente, una afectación
inusitada del prosencéfalo,
reconocible por un descenso
2002
en la actividad cerebral del
mismo (en la imagen de los dos
cortes cerebrales, el color rojo
indica una actividad alta, y el
azul, baja).
La TEP de un enfermo de
alzheimer, de la misma edad,
2003
con mutación del gen de la pre-
senilina 1, se muestra diferente:
en los primeros estadios no se
aprecia una merma acusada en
esta región. La destrucción de Mujer aquejada de enfermedad de Alzheimer
las células nerviosas determina con mutación del gen de la presenilina 1: su
una atrofia cerebral, habitual- actividad cerebral empeora de forma evidente
mente más acusada en los en el transcurso de tres años, de manera acen-
lóbulos temporales del cerebro. tuada en los lóbulos temporales.
Al elaborar el árbol genealógico de esta fa-
milia hemos descubierto también 24 parientes
que podrían sufrir una demencia. La edad a
la que empezaron con la enfermedad se sitúa
entre los 36 y los 80 años. Cabe sospechar una
mutación génica, dada la acumulación familiar,
pero su presencia no tiene por qué desenca-
denar necesariamente la enfermedad. En es-
tos casos, los genetistas hablan de penetrancia
variable, como también ocurre con algunas
mutaciones del gen de la presenilina 2 en la
enfermedad de Alzheimer.
Los análisis génicos del miembro de la fa-
milia afectado y ya fallecido revelaron, sin
embargo, que no sufría ninguna mutación de
los genes conocidos de alzheimer. Lo mismo
cabe decir de los otros dos genes asociados a
otro tipo de demencias. Además, el paciente no
mostraba homocigosis para la variante apoE4,
19
4. LOS ANTEPASADOS DE JOHANN F.
La familia de Johann F. se remon-
ta, durante siglos, al distrito rural
de Passau y de Rottal-Inn. En este
croquis del primer mapa bávaro
de 1568 se muestra una parte de
esta región.
Bibliografía
complementaria
ÜBER EIGENARTIGE
KRANKHEITSFÄLLE DES SPÄTE-
REN ALTERS. A. Alzheimer en
Zeitschrift für die gesamte
Neurologie und Psychiatrie,
vol. 4, págs. 356-385; 1911.
ALZHEIMER: DAS LEBEN EINES
ARZTES UND DIE KARRIERE
EINER KRANKHEIT. K. Maurer
y U. Maurer. Piper; Múnich,
1998.
ALZHEIMER’S SECOND PATIENT.
H.-H. Klünemann et al. en
Annals of Neurology, vol. 52,
págs. 520-523; 2002.
CHARACTERIZATION OF THE KIN-
DRED OF ALOIS ALZHEIMERS’S
PATIENT WITH PLAQUE-ONLY
DEMENTIA . H.-H. Klünemann
et al. en Alzheimer Disease
and Associated Disorders, vol.
20, n.o 4, octubre-diciembre,
págs. 291-294; 2006.
20
sino heterocigosis. Johann F. presentaba, por
cierto, una heterocigosis para apoE3.
El estudio de los antecedentes familiares
reveló otro dato histórico: los orígenes de las
familias, que supuestamente presentan una
predisposición hereditaria de la enfermedad de
Alzheimer, se sitúan en el antiguo enclave de
la diócesis de Passau, en el ducado de Baviera
en el Bajo Inn. Desde aproximadamente el año
1000 hasta 1803, dicha región se encontraba
separada de los territorios vecinos por señoríos.
En contadas ocasiones se contraía matrimonio
fuera de las “fronteras estatales” (se prohi-
bían los matrimonios cuando la dote corría
peligro de “emigrar”). Las parejas provenían
en su mayoría del propio enclave, de mane-
ra que a menudo los contrayentes guardaban
parentesco. Según han demostrado los estu-
dios genealógicos en los linajes de las familias
extensas en las que aparece con frecuencia
la enfermedad de Alzheimer, se produjeron
matrimonios entre familiares, mientras que en
los linajes en los que no aparece la patología
no se ha comprobado tal consanguinidad. Los
padres de Johann F. eran parientes.
En grupos tan aislados de población, los
defectos relativamente inocuos de los genes pue-
den ocasionar enfermedades hereditarias graves.
Supóngase que nace una persona con un defecto
genético que sólo se manifiesta cuando se daña
el gen correspondiente del otro cromosoma.
La mitad de sus hijos heredaría, sin duda, una
copia génica defectuosa, pero resultaría por lo
demás sana. Sin embargo, si más adelante los
parientes consanguíneos engendran hijos, es
más probable que algún descendiente herede un
gen defectuoso del padre y otro gen defectuoso
de la madre. Los matrimonios consanguíneos
en estas familias suelen ocasionar enfermedades
frecuentes que pueden llegar a confundirse con
una herencia dominante.
¿Qué puede concluirse de los datos obteni-
dos hasta ahora? Nuestra hipótesis sugiere que
en la Baja Baviera existe una forma familiar de
enfermedad de Alzheimer de carácter presenil
(se manifiesta antes de los 65 años) que se
traduce en el estudio de los cortes cerebrales
finos como una variante pura en placas. Es
probable que la causa resida en la mutación
de un gen aún por identificar.
En aras de continuar ahondando en la in-
vestigación, nuestro equipo busca a personas
con antepasados en la diócesis de Passau que
hayan sufrido la enfermedad de Alzheimer
a edades tempranas (antes de los 70 años).
Tras una información detallada y la firma del
consentimiento, verificaremos si los proban-
dos están emparentados con Johann F. Si así
sucediera, se someterá a un análisis genético
CORTESIA DE HANS H. KLÜNEMANN (MAPA DE PHILIPP APIAN, INGOLSTADT, 1568)
la sangre de las personas afectadas, así como la
de sus familias, con la esperanza de dar con
el gen responsable.
Para llegar a las personas requeridas, el pro-
yecto de investigación debe darse a conocer
entre los médicos, el personal especializado y
el público general. Hasta ahora se ha contado
con la participación de la prensa regional, la
organización de conferencias especializadas, así
como la colaboración de la televisión bávara
a través de la emisión de un documental. De
esta forma, confiamos en encontrar a familias
afectadas que nos puedan ayudar a resolver “el
caso de Johann F.” y la misteriosa variante de
la enfermedad de Alzheimer.
TEMAS 62
Neurobiología
Bases moleculares
de la enfermedad
de Alzheimer
Los mecanismos subyacentes bajo esta enfermedad están saliendo a la luz,
abriendo el camino a tratamientos innovadores
L
a esencia de la naturaleza de la enfer-
medad de Alzheimer, la demencia,
atemoriza a cuantos han visto a
un amigo o miembro de la familia
desmoronarse ante su avance. Enfermedad
devastadora donde las haya, estamos lejos de
CONCEPTOS BASICOS dominar su etiología y mecanismos subyacen-
tes, pese a los notables progresos logrados en
 Una causa fundamental de los últimos años.
la patología de Alzheimer El deterioro de la personalidad cursa inexo-
es una interacción tóxica rable. En la mayoría de las situaciones empieza
entre un fragmento pro-
tardíamente; en algunos casos, sin embargo, se
teico de amiloide, llamado
presenta de forma precoz y con clara agrega-
Aβ1-42, y ciertos canales
ción familiar. Para el número exiguo de por-
iónicos de la membrana
tadores de mutaciones asociadas a la enferme-
externa de las neuronas.
dad de Alzheimer, la genética resulta cruel e
 Cada año se descubren implacable: quien hereda uno de esos genes,
nuevos factores genéticos desarrolla indefectiblemente la enfermedad.
de riesgo. Aun así, de mo- Aun así, la mayoría de los casos estudiados
mento el único factor de no se ajusta a un patrón hereditario claro;
riesgo fiable es la edad. la herencia de determinados genes aumenta la
 Las presenilinas PS1 y PS2 probabilidad de padecer la enfermedad por
han atraído la atención de encima del riesgo promedio, pero otros casos
los investigadores debido aparecen en ausencia de factores de riesgo co-
a la elevada frecuencia nocidos y no demuestran ningún patrón de
con que las mutaciones herencia característico.
de los genes que codifican ¿Qué convierte estas probabilidades genéti-
las proteínas PS1 y PS2 cas en realidad? Y lo que reviste mayor interés:
causan la enfermedad de una vez diagnosticado, ¿qué es lo que podemos
Alzheimer hereditaria hacer para retrasar su evolución?
de aparición precoz. La respuesta a la primera pregunta se le esca-
pa a la ciencia. Se sabe que la edad constituye
Artículo publicado en: el principal factor de riesgo. Incluso en la forma
Mente y cerebro, n.o 15 familiar, la enfermedad no suele aparecer hasta
noviembre, 2005 más allá de mediados los cincuenta, y la forma
no familiar, la más común, empieza mucho más
22
Vernon M. Ingram
tarde, a partir de los setenta o los ochenta. Con
todo, en ambos casos, la patología cerebral y
los déficits cognitivos son los mismos, reflejo
de un mecanismo molecular común.
La respuesta a la pregunta de cómo tra-
tar la enfermedad, está a la vez próxima y
fuera de nuestro alcance. Existen muy po-
cos tratamientos aprobados para los síntomas
psicológicos del alzheimer, como la pérdida
de memoria, la desorientación o los cambios
de la personalidad. Los disponibles obtienen
una mejoría parcial y limitada a corto plazo.
Existen también opciones terapéuticas para el
alivio de los síntomas secundarios, como la
depresión, la ansiedad, la agitación, las alucina-
ciones y los trastornos del sueño. Pero la cura,
el tratamiento para la causa subyacente de la
enfermedad, es aún algo desconocido.
Afortunadamente, las sombras de esta poco
halagüeña introducción se empiezan a disipar.
Muchos grupos de investigación se aprestan a
entender los fundamentos de la enfermedad.
Ya han aparecido muchos elementos necesa-
rios para la comprensión de la enfermedad.
Algunos llevan aparejada la promesa de nuevos
tratamientos farmacológicos. De hecho, entre
estos candidatos los hay en fase de investiga-
ción clínica. Estos compuestos son la respuesta
a estrategias diversas, que tienen en común el
objetivo de detener o incluso revertir los pro-
cesos moleculares precursores de la disfunción
y muerte celulares.
En nuestro laboratorio, hemos desarrollado
un modelo que explica los mecanismos neuro-
degenerativos de la enfermedad de Alzheimer
y hemos obtenido datos prometedores enca-
TEMAS 62
 1997

1996

1999

1997

1998

1. ESTOS SEIS AUTORRETRATOS del artista William Utermohlen, un ciudadano estadouni-

dense que vive en Londres, son una demoledora crónica de su experiencia con la enfer-
medad de Alzheimer. Desde que se le diagnosticara la enfermedad cuando tenía sesenta
años, sus poderosas, emocionalmente complejas representaciones de la enfermedad han
GALERIA BECKEL ODILLE BOICOS, PARIS / AMERICAN SCIENTIST

cosechado un notable éxito. La primera de esta serie (arriba a la izquierda) se pintó en

1996, justo antes del diagnóstico. La mujer del artista, crítica de arte, ha especulado que
la conciencia progresiva del deterioro cognitivo puede haber contribuido a que el artista se
pintara detrás del cristal y de lo que parecen los barrotes de una celda. Las otras cinco pin-
turas, que Utermohlen creó a lo largo de los cuatro años siguientes, muestran una pérdida
progresiva de la habilidad de representar relaciones espaciales complejas y proporcionan
algunos indicios de sus crecientes dificultades perceptuales. Poco después de completar
el último de los trabajos, el artista dejó de trabajar. La enfermedad de Alzheimer daña la
capacidad de realizar tareas espaciales y secuenciales, como las necesarias para pintar o
vestirse. El artículo describe las actuales perspectivas sobre los mecanismos moleculares
de la enfermedad e indica algunos tratamientos novedosos, entre los que se encuentra una
propuesta del propio autor. 2000

ALZHEIMER 23

2. LA ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER provoca cambios
estructurales y funcionales en el
cerebro. Las imágenes de tomo-
grafía por emisión de positrones
del cerebro de una persona de
veinte años (arriba a la izquierda),
la de un octogenario sano (centro)
y la de una paciente con alzheimer
(derecha) muestran cómo el
cerebro enfermo reduce su inter-
cambio sanguíneo, lo que indica
un deterioro de las funciones
cognitivas. En la autopsia, las sec-
ciones coronales de dos cerebros
muestran la morfología normal
(izquierda) y la acusada atrofia
que es propia de la enfermedad
de Alzheimer avanzada (derecha).
24
minados al desarrollo de un método novedoso
para bloquear su proceso patogénico.
Creemos que la causa fundamental de la
patología de Alzheimer es una interacción tóxi-
ca entre un fragmento proteico de amiloide,
llamado A1-42, y ciertos canales iónicos de
la membrana externa de las neuronas. Esa in-
teracción causa una entrada anormal de iones
de calcio (Ca2+) en la célula, que desbarata la
maquinaria celular e impide que las neuronas
puedan responder a los estímulos aferentes.
Con el tiempo, esta alteración de la regulación
del Ca2+ resulta tóxica para la célula.
Nosotros hemos logrado detener ese proceso
mediante la introducción de pequeños señue-
los que se unen a los fragmentos A1-42 y
modifican su estructura tóxica, formando un
complejo inocuo con el señuelo.
¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
La primera descripción de la enfermedad de
Alzheimer se ofreció hace unos cien años. Fue
publicada en Múnich por el neurólogo Alois
Alzheimer. Expuso el caso de una mujer de
51 años con alteraciones de la memoria y
llamativos trastornos de la conducta. Los sín-
tomas empeoraron rápidamente; a medida que
su estado se deterioraba dejó de ser capaz de
cuidar de sí misma. La autopsia, realizada des-
pués de la muerte de la mujer, reveló extensas
alteraciones patológicas. Presentaba atrofiada la
corteza cerebral y se veían, dispersas por todo
el cerebro, numerosas estructuras anormales.
Empleando una tinción argéntica para visua-
lizar las estructuras, Alzheimer observó una
profusión de placas seniles extracelulares (que
es frecuente encontrar en estudios histopatoló-
gicos de ancianos) y ovillos dentro de las neu-
ronas nunca antes descritos. Al microscopio,
los ovillos parecían estar hechos de fibrillas,
de filamentos largos y enredados.
Alzheimer se basó en los nuevos ovillos neu-
rofibrilares, la edad de la paciente y el inusual
número de placas seniles para diferenciar esa
enfermedad de la demencia senil “normal”,
una pérdida más benigna y gradual de las
funciones mentales que se asocia a la edad
avanzada. De hecho, durante mucho tiempo
la enfermedad de Alzheimer se conoció como
demencia presenil, para subrayar que aparecía
antes de lo esperado.
Alois Alzheimer observó que muchos de
los cambios característicos de la anatomía ce-
rebral se concentraban en la corteza. Sin que
sepamos muy bien el motivo, algunas regiones
cerebrales (entre ellas la corteza frontal) se
muestran especialmente susceptibles a las alte-
raciones celulares propias de la enfermedad de
Alzheimer. Este daño acotado conduce a una
disminución de funciones cerebrales específicas
en un orden predeterminado. El olfato es uno
de los primeros que se pierde, seguido de la
memoria, la orientación, la planificación de la
conducta y las funciones de autoconservación.
La locomoción permanece, en cambio, inalte-
LOS CORTES ANATOMOPATOLOGICOS SON CORTESIA DE EDWARD C. KLATT, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD ESTATAL DE FLORIDA / AMERICAN SCIENTIST
rada, diferenciándose en esto de la enfermedad
de Parkinson.
¿Qué es lo que falla en el cerebro de un
paciente con enfermedad de Alzheimer? Exis-
LAS IMAGENES TOMOGRAFICAS SON CORTESIA DE ALZHEIMER’S DISEASE EDUCATION AND REFERRAL CENTER/NATIONAL INSTITUTE ON AGING;
ten media docena de circunstancias genéticas
distintas que pueden desencadenar la enfer-
medad y, probablemente, otras más que aún
no se conocen. Todas conducen a una misma
patología molecular: la formación de agrega-
dos de un fragmento de una proteína normal,
aunque con un plegamiento anómalo. Esta
proteína normal, la proteína precursora del
amiloide (PPA), está inserta en la membrana
externa de las células propias de varios tipos
de tejido.
Para su normal funcionamiento, la PPA
se segmenta en fragmentos, o péptidos, en
tres sitios específicos con sendas enzimas se-
cretasas: alfa, beta y gamma. En la enferme-
dad de Alzheimer, la proteína se corta en los
sitios beta y gamma: el fragmento resultante
se dobla sobre sí mismo, con una conforma-
ción de propiedades adhesivas y tendencia a la
agregación. Este péptido alcanza una longitud
oscilante entre 39 y 43 aminoácidos, debido
a la peculiar variabilidad del sitio de escisión
de la -secretasa.
No todas las versiones se producen en la
misma cantidad y algunas formas son peores
que otras. La llamada A1-40 es la más co-
mún y el péptido más tóxico es A1-42. Este
TEMAS 62
 último incluye los 42 aminoácidos situados a
continuación del sitio de escisión de la secre-
tasa y forma agregados insolubles en el cerebro
con gran facilidad. Tales acúmulos, tóxicos
y agresivos, se interponen en la función de
las células cerebrales vecinas, provocando su
muerte y posterior eliminación. Actualmente
no se conoce forma alguna de remplazar las
células así destruidas.
Diagnóstico de la enfermedad
de Alzheimer
Durante buena parte del siglo xx, resultó difícil
confirmar el diagnóstico de la enfermedad de
Alzheimer. Se requería el examen del cerebro
del individuo en una autopsia postmórtem, una
situación insatisfactoria. En vida del paciente,
el diagnóstico se realizaba por exclusión de
las otras enfermedades que producen déficits
cognitivos similares. A modo de ejemplo, cier-
tos tipos de trastornos de la memoria y de la
conducta pueden aparecer como consecuencia
de la depresión, la malnutrición, los efectos
secundarios de algunos medicamentos o un ac-
cidente cerebrovascular. Como es de imaginar,
la falta de rigor en el diagnóstico comportaba
consecuencias nefastas y provocaba ansiedad
innecesaria, en los casos etiquetados errónea-
mente como alzheimer, mientras que los diag-
nósticos no realizados impedían la planificación
adecuada de los cuidados oportunos.
Los criterios diagnósticos actuales se basan
en una escala de evaluación conductual, lo que
en ocasiones se combina con una o más téc-
nicas no invasivas de formación de imágenes.
La escala diagnóstica incluye una docena de
parámetros cognitivos distintos y todos deben
MICROFOTOGRAFIAS CORTESIA DE EDWARD C. KLATT, FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD ESTATAL DE FLORIDA /
estar afectados de forma considerable antes de
ratificar su existencia.
Dos nuevos métodos que examinan directa-
mente la actividad cerebral se han convertido
en herramientas valiosas para documentar los
cambios estructurales y funcionales asociados
con la enfermedad. La resonancia magnética
nuclear proporciona imágenes detalladas en
AMERICAN SCIENTIST (arriba); ART FOR SCIENCE / AMERICAN SCIENTIST (abajo)
tres dimensiones de la topografía del cerebro
y pone de manifiesto la pérdida de tejido ce-
rebral que acompaña a la progresión de la en-
fermedad. Esta técnica es extraordinariamente
sensible, incluso para detectar la pérdida de
volumen cerebral en los estadios precoces de
la patología, cuando los cambios conductuales
no bastan para realizar el diagnóstico. La reso-
nancia magnética funcional y la tomografía por
emisión de positrones se usan de forma muy
extendida para estudiar la actividad cerebral
in vivo. Para la obtención de las imágenes ce-
rebrales funcionales, el sujeto realiza una tarea
relacionada con la memoria. Las diferencias en
cuanto a la actividad cerebral en las imágenes
ALZHEIMER
de los que padecen alzheimer y de los exentos
de la misma pueden ser muy acusadas.
El diagnóstico precoz con estas herramien-
tas, si importante ahora, resultará crucial
cuando se disponga de tratamientos eficaces.
Muchos de los síntomas de la enfermedad se
deben a la muerte y pérdida neuronal cere-
bral; no es posible devolver la vida a las cé-
lulas eliminadas. Los tratamientos emergentes
anuncian un futuro no muy lejano en el que
se deberán aplicar determinados tratamientos
antes de que el paciente se halle gravemente
demenciado. Andando el tiempo, podríamos
recurrir a células madre para reemplazar las
células cerebrales muertas; asimismo, el diag-
nóstico precoz de la enfermedad podría incluir
el diagnóstico genético.
La genética del alzheimer
Los casos más jóvenes con enfermedad de
Alzheimer se encuentran entre las personas
afectas del síndrome de Down, una circuns-
tancia rara vez heredada. Los pacientes con el
síndrome de Down nacen con una copia extra
del cromosoma 21; ésta es la causa genética
Secretasas
PPA (proteína precursora del amiloide)
Alfa
Fragmentos inocuos
Normal
3. LAS PLACAS Y LOS OVILLOS
son dos características neuropa-
tológicas de la enfermedad de
Alzheimer. Ambos están constitui-
dos por proteínas anómalas que
forman depósitos insolubles.
Las placas (objetos oscuros
e irregulares, arriba) se encuen-
tran en el espacio extracelular
y se componen de agregados de
proteína amiloide beta. Algunas
pueden ser varias veces mayores
que las células a las que rodean.
Los ovillos (abajo) se producen
dentro de la célula, a medida
que la enfermedad favorece el
depósito de largos filamentos de
la proteína tau. Con el tiempo,
estas fibrillas ocupan el cuerpo
neuronal y el axón, produciendo
un característico ovillo en forma
de llama. En esta imagen, se
pueden identificar dos células que
están completamente ocupadas
por hebras opacas.
4. LA PROTEINA PRECURSORA
DEL AMILOIDE (PPA) puede dar
lugar a fragmentos inocuos o
tóxicos, en función de cómo se
segmente. Cuando la proteína
completa se corta por el sitio
alfa (izquierda), los fragmentos
resultantes son inofensivos para
la célula. Pero cuando el corte se
realiza en los sitios beta y gamma
(derecha), el péptido resultante,
conocido como Aβ1-42, forma
agregados que crean placas
tóxicas.

 
Membrana
celular
Beta A
1-42
Gamma
Enfermedad de Alzheimer
25
5. SE PUEDEN DIFERENCIAR TRES GRUPOS DE TOTAL DE CASOS
PACIENTES con enfermedad de Alzheimer, cada uno DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
de ellos con una causa genética distinta y una edad de <1 % trisomía 21
aparición similar. El menor de estos grupos lo forman
las personas que desarrollan la enfermedad porque po-
seen una copia extra del cromosoma 21, que contiene
el gen que codifica la proteína precursora del amiloide, PPA
o PPA (rojo). En este grupo, las placas y los ovillos que
se presentan en la figura 3 empiezan a formarse ha-
MAS PPA AB1-42
cia los cuarenta años. Una minoría mayor la compo-
nen quienes han heredado alguna de las tres mutacio-
nes genéticas dominantes que se asocian con un inicio 5-10 %
precoz y que desarrollan la enfermedad a partir de los autosómico dominante
cincuenta o sesenta años (verde). La gran mayoría de Mutaciones de PPA
los pacientes desarrolla la enfermedad de Alzheimer a Mutaciones de PS1
Mutaciones de PS2
partir de los setenta u ochenta años (azul). Pueden ha-
90-95 %
ber heredado factores de riesgo genético o puede que factores de riesgo
no exista ningún factor hereditario claro. Pero todos los genéticos u origen
PPA AB1-42
grupos terminan presentando la misma enfermedad, idiopático
con síntomas y cambios neuroanatómicos semejantes.
Todas las mutaciones genéticas identificadas favorecen
un incremento en la producción del fragmento protei- ?
co tóxico Aβ1-42.

6. EL FRAGMENTO DE LA
PROTEINA Aβ1-42 sale de la
célula inmediatamente después
de su formación a partir de la
proteína precursora del amiloide
(PPA). Una vez alcanza el espacio
extracelular, el péptido adopta
un plegamiento adhesivo que se
apelmaza para formar agregados
insolubles.
Fragmentos
de A1-42
que se describe como trisomía 21. Puesto que
el gen que codifica la proteína precursora del
amiloide se halla en ese mismo cromosoma 21,
los individuos con síndrome de Down fabri-
can más proteína amiloide, y la acumulación
neurotóxica del fragmento A1-42 resulta apa-
rente mucho antes. Hacia los cuarenta años,
todas las personas con síndrome de Down ya
han empezado a desarrollar las placas y ovillos
neurofibrilares característicos de la enfermedad
de Alzheimer.
Algunos genes transmitidos de padres a hi-
jos también pueden causar la enfermedad de
Alzheimer. En menos del diez por ciento de
los casos, es posible identificar un gen autosó-
mico dominante; un alelo mutante o un locus
alterado son entonces suficientes para causar la
enfermedad. Semejante porcentaje representa
un valor acumulado correspondiente a diver-
sos genes distintos. Se pueden encontrar en
familias distintas, pero comparten un patrón
hereditario y cada uno es capaz de causar la
enfermedad de Alzheimer. En estos pacientes
el inicio puede ser precoz, hacia los cincuenta
o sesenta años, con un deterioro rápido.
Un número mucho mayor de personas han
heredado una susceptibilidad mayor a padecer
la enfermedad, pero experimentan su inicio
entre la séptima y novena década de vida,
con una progresión lenta. Ello deja una pro-
porción no despreciable de casos idiopáticos,
en los que no es posible identificar una causa
concreta, genética o de otro tipo. De todas
formas, cada año se descubren nuevos factores
genéticos de riesgo. Para cada caso podríase
incluso identificar algún tipo de susceptibi-
lidad genética. Pero una mayor comprensión
de la genética de esta enfermedad no tiene
por qué necesariamente explicarnos cómo
intervenir para curar la enfermedad. De mo-
mento, el único factor de riesgo fiable es la
edad avanzada.
¿Por qué constituye la edad un factor de
riesgo tan importante? Hasta la fecha sólo
existen especulaciones sobre el mecanismo por
el que la edad puede desencadenar alzheimer.
De acuerdo con uno de los modelos pro-
puestos, podría esconderse la clave en la dis-
minución (asociada a la edad) de adenosin-
trifosfato (ATP), molécula empleada para el
almacenamiento de energía. En el cerebro de
los ancianos mengua el ATP neuronal. Ahora
AMERICAN SCIENTIST

bien, las neuronas necesitan mucho ATP, más

Vesícula Los fragmentos adoptan
secretora el plegamiento tóxico
y forman agregados
que la mayoría de las otras células e incluso
en reposo. Sin ATP, las células pueden mos-
trarse incapaces de restablecer su equilibrio

26 TEMAS 62
 y defenderse de los efectos de los péptidos
neurotóxicos.
Origen molecular de la enfermedad
Las placas seniles de los cerebros explorados en
autopsia afectos de alzheimer están compues-
tas en su mayor parte por péptidos amiloides
cortos, tal como demostraron en 1984 George
Glenner y sus colaboradores de la Universidad
de California en San Diego. La identificación
del péptido amiloide pronto condujo a la clo-
nación del gen de la proteína precursora del
amiloide. La falta de relación entre la aparente
inocuidad de la proteína y la toxicidad de su
fragmento propició una de las preguntas más
recurrentes en este campo: ¿cómo se produce
el péptido tóxico?
En el cerebro normal y en el joven, la
proteína completa, que atraviesa toda la mem-
brana celular, es fragmentada en segmentos
funcionales; uno de ellos es un fragmento
citoplasmático grande que regula importantes
mecanismos celulares. Pero en los cerebros
con alzheimer, se altera la degradación de la
proteína precursora del amiloide. No sabe-
Información
Hiperfosforilación
(adición de PO3 a la proteína tau)
PO3
Ovillos
de proteína tau
ART FOR SCIENCE / AMERICAN SCIENTIST
Ca2+
ALZHEIMER
mos el motivo, pero la actividad relativa de
las tres proteasas de la proteína precursora
del amiloide se modifica de forma sustancial.
(Proteasas son enzimas que fragmentan otras
proteínas.) Dennis Selkoe, de Harvard, entre
otros, ha demostrado que las - y -secretasas
se vuelven mucho más activas, con la consi-
guiente superproducción del péptido de 42
aminoácidos. Al tiempo, la -secretasa, con un
punto de unión intermedio entre los propios
de las anteriores, se vuelve relativamente inac-
tiva. Este desequilibrio es desafortunado, por-
que bajo la acción de la proteasa, la proteína
precursora produciría fragmentos inocuos.
El nuevo péptido A1-42 así configurado
se exporta de forma inmediata. Esta caracte-
rística única de la enfermedad de Alzheimer
la diferencia de la mayoría de las otras en-
fermedades neurodegenerativas, que actúan
dentro de las células. Para nuestra fortuna
simplifica las terapias potenciales, porque no
haría falta que el hipotético fármaco, ya sea
un anticuerpo, un péptido u otra molécula,
tuviera que entrar en la célula, donde podría
ejercer efectos contraproducentes.
Transmisión
de señal química
bloqueada
Canal AMPA
Ca2+
Desestabilización del citoesqueleto
7. LA ENTRADA de iones de calcio
(Ca2+) en la célula repercute en
los procesos desarrollados en
el interior de la misma. En el
modelo que presenta el autor, el
acúmulo de Aβ fuera de la célula
induce cambios en ciertos canales
del tipo AMPA en las membra-
nas neuronales. Esta entrada
inesperada altera la liberación
de neurotransmisores (arriba).
El incremento de Ca2+ también
provoca la adición de un número
excesivo de grupos fosfato (PO3)
a la proteína tau (abajo, izquier-
da); este fenómeno desestabiliza
la estructura microtubular celular
y favorece la acumulación de la
proteína tau en largas fibrillas,
que terminan formando ovillos.
Placa de amiloide
Microtúbulo
27

Sitio gamma
Sitio alfa
Sitio beta
8. A DIFERENCIA DE LA ENZIMA
-secretasa, que corta la proteína
precursora del amiloide (PPA)
en fragmentos proteicos en el
citoplasma celular, la -secretasa
la segmenta dentro del dominio
hidrófobo de la membrana celular.
Las presenilinas, proteínas de
transmembrana, permiten acce-
der al sitio gamma de la proteína
precursora. Las mutaciones en los
genes que codifican estas prese-
nilinas son una causa frecuente
de enfermedad de Alzheimer de
carácter autosómico dominante.
28
Presenilina
Sitio gamma
A1-42
Sitio alfa
Sitio beta
Una vez fuera de la célula, A1-42 adopta
un plegamiento laminar beta con tendencia
a la agregación. En cultivos celulares, los
péptidos agregados instan la muerte de las
neuronas. Otro tanto sucede cuando se in-
yectan en el cerebro de mamíferos. La muerte
celular puede deberse a apoptosis o a necrosis.
La primera, muerte celular programada, supo-
ne la atrofia celular, con la desestabilización
de su membrana mediante formación de ve-
sículas, y la degradación del ADN antes de
que los macrófagos eliminen los restos. La
necrosis es menos pulcra, la célula se hincha
y explota, liberando una sopa de compuestos
que causan la inflamación característica de
la enfermedad de Alzheimer. Al observarse
que algunas medicaciones antiinflamatorias
pueden retrasar su aparición y su evolución,
se ha subrayado la importancia de bloquear
los productos de necrosis.
Agresión celular del péptido Aβ1-42
Recientemente se ha desarrollado un modelo
molecular para explicar la neurotoxicidad del
péptido A. Dicho sistema explica la importan-
cia conocida de la conformación de la proteína
para su función y establece un enlace directo en-
tre la toxicidad extracelular y el daño intracelular
(con su consiguiente disfunción y muerte).
La característica clave del modelo es nuestra
observación de una asociación selectiva entre
agregados del péptido A con canales iónicos
específicos de la membrana celular regulados
por neurotransmisores. Estos canales se abren
en presencia del neurotransmisor glutamato,
pero también se unen de forma muy especí-
fica a un análogo artificial del glutamato: el
ácido -amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-
propiónico (AMPA).
La especificidad de la unión con el AMPA
distingue a estos canales de otros que también
están regulados por glutamato. Los canales
específicos de AMPA son los únicos que se
ven afectados por el péptido A. En presencia
de agregados de fragmentos de A, los canales
permanecen abiertos y quedan así bloquea-
dos, lo que permite la entrada de iones de
calcio en la célula. El ingreso de calcio altera
los procesos celulares y termina por provocar
la muerte de la célula. Lo que no sucede,
en cambio, en presencia de los fragmentos
solubles sin agregar. En apoyo de nuestras
hipótesis, se ha informado que los canales de
AMPA así afectados se encuentran sólo en las
áreas específicas del cerebro alteradas por la
enfermedad de Alzheimer.
¿Por qué una entrada tan importante y du-
radera de iones de calcio resulta ominosa para
las neuronas? Los iones de Ca2+ constituyen una
señal fundamental empleada por una docena de
sistemas intracelulares. Los cambios locales en
los niveles de Ca2+ regulan todo, desde la libe-
ración de neurotransmisores hasta la función
de las mitocondrias pasando por la expresión
de genes. Por ello, los niveles internos de calcio
se regulan normalmente de forma muy precisa
mediante sistemas redundantes y compensato-
rios de bombas, fuentes y sumideros.
Ahora bien, cuando el agregado del péptido
propio del alzheimer mantiene abierto los ca-
nales de AMPA, los niveles internos de calcio
aumentan, permaneciendo en dicha concentra-
ción durante un período prolongado de tiem-
po. Debido al papel del calcio en la liberación
de neurotransmisores, la neurona no puede
responder a los estímulos que recibe, con la
forzosa suspensión del flujo cerebral de la in-
formación. Tal interrupción provoca defectos
cognitivos, pues los receptores del AMPA se
encuentran sobre todo en el hipocampo y en
la corteza, regiones cerebrales relacionadas con
la memoria y el pensamiento crítico.
La alteración en la regulación del calcio no
sólo corta la comunicación neuronal. Podría
hallarse detrás del otro principal descubrimien-
to histológico de Alois Alzheimer: los ovillos
neurofibrilares. Estas largas y enrevesadas fibras
constan de proteína tau, una macromolécula
que se apelmaza como consecuencia de una mo-
dificación extensa de las enzimas quinasas.
Las quinasas controlan muchos procesos
celulares mediante la adición de grupos fosfa-
to a las proteínas; la concentración del calcio
suele actuar como detonante de este fenóme-
no. Consecuentemente, cuando los niveles de
ART FOR SCIENCE / AMERICAN SCIENTIST
calcio permanecen elevados durante un tiempo
prolongado, las quinasas se hiperactivan y la
proteína tau también es objeto de la excesiva
adición de fosfato. En ese estado, se dice que la
proteína tau se encuentra hiperfosforilada.
La hiperfosforilación, amén de provocar el
apelmazamiento de la proteína tau, impide que
realice su función: estabilizar los microtúbulos
TEMAS 62
 INMUNOTERAPIA
que proporcionan integridad estructural a la Pasiva Activa
célula. La pérdida de integridad microtubular
produce daños adicionales a las neuronas, que
son proporcionales a la progresión clínica de Los anticuerpos se unen
a los agregados AB,
la enfermedad. El alcance de la modificación provocando que el sistema
de la proteína tau guarda relación directa con Inyección inmunitario los destruya
de anticuerpos
el grado de demencia, y confirma que las cé- anti-AB
lulas cerebrales que contienen una proteína
tau hiperfosforilada son disfuncionales. (Lo
mismo es aplicable a las que tienen microtú-
bulos inestables.) Péptidos AB
La pérdida de la estructura citoesquelética inyectados
Respuesta
y la entrada masiva de calcio provocan que inmunitaria
la célula pierda el control sobre los procesos
metabólicos básicos y muera (necrosis) o se
suicide (apoptosis).
UTILIZACION DE PEPTIDOS SEÑUELO
Tratamientos disponibles
Hace treinta años, los estudios de los pa-
trones de degeneración en la enfermedad
de Alzheimer identificaron una disminución
substancial en los grupos de neuronas del pro-
sencéfalo basal. Todas estas células emplean
acetilcolina; su pérdida implica una reducción
de la liberación del neurotransmisor en esa
parte de la corteza. Este descubrimiento fue
importante porque las neuronas colinérgicas
de la corteza intervienen en la regulación de
la atención, que se considera el primer paso Unión de los señuelos Desaparición
a los fragmentos AB, de los agregados
del aprendizaje y la memoria. Péptidos que se repliegan
señuelo
Merced a ese conocimiento, pudo obtenerse de forma inofensiva
de la Agencia Federal de Fármacos y Alimentos
la aprobación del primer medicamento para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, co-
mercializado como Aricept, Cognex y Exelon.
Los tres comparten el mismo mecanismo de
acción: prolongan la liberación de acetilcolina
al inhibir la enzima acetilcolinesterasa, encar-
Agregados
gada de la degradación del neurotransmisor en
el espacio intercelular.
El proceso de destrucción de la acetilcolina
tiene lugar con independencia de la cantidad
liberada, aunque ésta sea muy poca, como
en el caso de la enfermedad de Alzheimer.
En consecuencia, los niveles de acetilcolina
libre pueden incrementarse de forma artificial
Funcionamiento
interfiriendo su metabolización. normal de los
Para nuestra desgracia, los ensayos clínicos canales de AMPA
muestran que la mejoría en la memoria que Ca2+
se consigue es pequeña y transitoria. Además,
los efectos secundarios pueden resultar eno- 9. LAS DOS ESTRATEGIAS EMERGENTES para el tratamiento de la enfermedad de
josos. En Europa se emplea también para la Alzheimer son la inmunoterapia y el uso de péptidos señuelo. La primera (arriba) aprove-
ART FOR SCIENCE / AMERICAN SCIENTIST

demencia senil el compuesto memantina, un
inhibidor de un canal sensible al glutamato
pero no asociado al AMPA, con el que se han
logrado ciertos beneficios.
Reducción de la hiperproducción de Aβ
Se supone que la hiperproducción del fragmen-
to A1-42 constituye la principal causa de la
cha el sistema inmunitario del organismo para localizar y destruir las placas de amiloide
en el cerebro. En la inmunoterapia pasiva, el paciente recibe inyecciones de anticuerpos
anti-Aβ purificados, mientras que en la activa, el cuerpo genera su propia respuesta
inmunitaria a la inyección de péptidos Aβ de plegamiento anómalo. Los péptidos señuelo
(abajo) operan mediante un mecanismo muy distinto. Se unen con una elevada especi-
ficidad a los fragmentos Aβ de plegamiento anómalo. La estabilidad de esta unión hace
que el péptido abandone su conformación tóxica. Sin agregados tóxicos, la membrana
celular vuelve a ser capaz de regular adecuadamente el flujo de iones de calcio.

ALZHEIMER 29

10. RONALD REAGAN (izquierda),
el que fuera presidente de Estados
Unidos, fue una de las figuras
públicas más notables afectadas
de enfermedad de Alzheimer.
Reagan dejó la presidencia en
1989. En 1994 anunció que pade-
cía la enfermedad. Después, sus
apariciones se hicieron cada vez
menos frecuentes. Esta fotografía
se tomó en 1996, ocho años antes
de su muerte, el 5 de junio de
2004 en Bel-Air, California.
30
enfermedad de Alzheimer. No es de extrañar
que las dos enzimas que fabrican el péptido se
hayan convertido en las principales dianas para
el tratamiento. La enzima -secretasa se encar-
ga del extremo terminal amino del péptido de
la molécula precursora del amiloide, mientras
que la -secretasa corta el extremo terminal
carboxilo.
No menos de cinco grupos de investigación
identificaron, cada uno por su cuenta, entre
1999 y 2000, la enzima -secretasa, hoy de-
nominada BACE1, lo que ilustra el enorme
valor potencial de los tratamientos basados en
el patrón de corte de segmentación de las pro-
teínas (o proteolisis) de la proteína precursora
del amiloide. Conviene subrayar que la pro-
teína -secretasa parece confinada a regiones
específicas del sistema nervioso central, convir-
tiéndola en un buen objetivo terapéutico. El
hipocampo y la corteza presentan los niveles
más elevados de expresión, mientras que en
los tejidos periféricos se encuentran trazas de
la misma. En virtud de su localización tan cir-
cunscrita, la inhibición sistémica de la enzima
puede llegar a alcanzarse con relativamente
pocos efectos indeseados.
Los ratones que carecen del gen BACE1
son sanos, lo que refuerza el papel privilegiado
de esta enzima como una diana terapéutica
excepcional. De hecho, ya se han identificado
poderosos inhibidores de la -secretasa, pero se
trata de moléculas grandes, inapropiadas para
aplicaciones terapéuticas. Conviene recordar
que existen indicios que apuntan a que los
inhibidores de la -secretasa podrían, a su
vez, actuar sobre otras enzimas cuya función
estriba en segmentar proteínas, y que, de ser
así, se podrían presentar complicaciones inde-
seables. Por tanto, se necesita seguir trabajando
para desarrollar inhibidores más pequeños y
específicos.
La segunda enzima crítica es la -secretasa,
cuyas inusuales propiedades habrán de ayudar
a diseñar abordajes terapéuticos específicos.
Como se muestra en la figura 9, el punto de
corte gamma se encuentra en el segmento de
la proteína precursora del amiloide que se
sitúa dentro de la membrana. De esta forma,
el dominio catalítico de la -secretasa debe
actuar en el interior de la capa hidrófoba
lipídica de la membrana celular. La química
de la digestión de las proteínas precisa de
la adición de agua para romper los enlaces.
¿Cómo se consigue? Aunque ignoramos los
detalles del mecanismo, sí se sabe que incluye
la participación de otras proteínas distintas de
las mencionadas.
Las presenilinas PS1 y PS2, otras dos mo-
léculas fundamentales del complejo proteolí-
tico, han atraído la atención general de los
investigadores. El interés lo ha suscitado la
elevada frecuencia con que las mutaciones de
los genes que codifican las proteínas PS1 o PS2
causan la enfermedad de Alzheimer hereditaria
de aparición precoz. Se conocen más de cien
mutaciones de presenilinas; todas ellas parecen
incrementar el producto A1-42 de la diges-
tión del precursor del amiloide. Para nuestra
fortuna, este tipo de mutaciones autosómicas
dominantes ocurren sólo rara vez.
Desde un punto de vista genético, la -se-
cretasa es un candidato endeble. En animales
mutantes que carecen del gen que la codifica,
la ausencia de la enzima obstaculizó el de-
sarrollo normal, provocando la muerte de los
embriones. Pero ese fracaso no ha desanima-
do a la investigación y prosigue la búsqueda
de inhibidores de esta secretasa que puedan
reducir los niveles de A1-42 en el cerebro
adulto. Con todo, persiste la duda de si el
descenso del amiloide beta redundará en la
recuperación de las funciones perdidas en los
modelos animales y, por supuesto, en los seres
humanos.
Anticuerpos para la eliminación
JAMES KNOWLES / CORBIS SIGMA / AMERICAN SCIENTIST
de los agregados
Otro enfoque para detener la enfermedad
persigue aprovechar el sistema inmunitario
del propio paciente a fin de identificar y eli-
minar los agregados tóxicos de A1-42. En
principio, esto se puede conseguir mediante
inmunización activa o pasiva. En el primer
caso, el paciente recibe una inyección del
péptido A (que se podría también admi-
nistrar mediante un inhalador nasal), con lo
TEMAS 62
que se desencadena una respuesta inmunitaria
contra el amiloide. Se están estudiando ambas
técnicas y hay ya en marcha diversos ensayos
clínicos. La inmunización pasiva no emplea
la proteína amiloide beta, sino un suero con
inmunoglobulinas que ya se han producido
en respuesta al amiloide beta.
Parte del interés despertado por la inmu-
noterapia se ha basado en los satisfactorios
resultados observados en estudios en animales,
como el que empleó ratones transgénicos que
expresaban en exceso la secuencia humana
de la proteína precursora del amiloide. Se-
gún describen Dennis Selkoe, de Harvard,
y Dale Schenk, de Elan Pharmaceuticals, los
ratones demostraron una enérgica respuesta
inmunitaria al péptido A, lo que llevó a una
reducción substancial de la acumulación de
proteína beta y a una eliminación parcial de
los déficits de memoria.
Semejantes resultados alimentan la esperan-
za en el futuro de esta aproximación terapéu-
tica, pero el entusiasmo inicial se ha enfriado
al concluir un ensayo clínico internacional.
Alrededor de un cinco por ciento de los 375
pacientes participantes en el estudio desarrolla-
ron una inflamación cerebral grave, tras haber
recibido la inoculación del péptido A. Esta
inflamación pudo deberse a un error en cuanto
a qué parte de A se debería usar; tal vez,
habría que refinar con mayor precaución el
péptido; o quizá tendríamos que cambiar el
proceso de inmunización.
De todas maneras, otros ensayos con pro-
tocolos distintos siguen su curso. Se han aco-
metido ensayos clínicos sobre la inmuniza-
ción pasiva. La inmunización pasiva precisa
un régimen continuado de inyecciones, una
característica que supone un cierto inconve-
niente pero que puede resultar superior si evita
las complicaciones asociadas a la inoculación
de A.
Péptidos Aβ inocuos
La inhibición de secretasas y las inmunotera-
pias se ofrecen prometedoras en la reducción
de la sintomatología. No cabe, empero, esperar
de ellas la eliminación de la enfermedad. Todos
los tratamientos parecen tener algún efecto
secundario, contratiempo que puede limitar
el rango aceptable de las dosis consideradas
terapéuticas. Se necesita, por tanto, un nue-
vo enfoque para abordar el tratamiento del
alzheimer.
La solución podría estar en un fármaco que
elimine la neurotoxicidad de los agregados
del péptido A1-42. Semejante medicamento
debería administrarse en una fase precoz para
“desintoxicar” los acúmulos que se hubieran
formado progresivamente antes de que las neu-
ALZHEIMER
ronas padecieran daños irreversibles. Después
de todo, aún no sabemos cómo reemplazar las
neuronas ya muertas o las que se encuentran
camino de ello (quizá se logre su sustitución
por células madre algún día).
El método adoptado en mi laboratorio
consiste en presentar al péptido A1-42 una
pequeña molécula a la que se une y que le
fuerza a conformar una estructura inocua. Con
mis colaboradores, hemos hecho ensayos con
16 pequeños péptidos señuelo de cinco, seis o
nueve aminoácidos de longitud, identificados
y seleccionados de entre los disponibles en
las bibliotecas de fragmentos proteicos por su
especial habilidad para formar uniones estables
con el péptido A1-42.
Hemos observado que, cuando se presentan
al péptido del alzheimer durante la agregación,
los señuelos eliminan de raíz los efectos neu-
rotóxicos: A1-42 ya no causa una entrada
masiva de calcio en las neuronas. Estos resul-
tados se muestran harto prometedores. Pues-
to que la unión es tan específica, presumimos
que la probabilidad de que aparezcan efectos
secundarios es pequeña. Nuestros péptidos
son unos buenos candidatos para proseguir
las investigaciones, y los hemos construido a
partir de aminoácidos D (la forma isomérica
no natural de los aminoácidos) para resistir su
digestión en el organismo. La cuestión decisiva
es saber si llegarán desde el intestino hasta el
cerebro. La respuesta está, como es de esperar,
en estudio.
Conclusiones
Alcanzada la vejez, el cerebro ha dejado de ser
el que era. Olvidamos las llaves y no recorda-
mos las citas concertadas; tenemos las palabras
en la punta de la lengua, pero se nos resisten.
¿Es esto una forma lenta de enfermedad de
Alzheimer? A nuestras mentes acude de forma
reiterada la idea de que esta enfermedad no
es sino una versión muy acelerada del proceso
‘normal’ de envejecimiento, pero el tema no
ha recibido atención suficiente. Aunque si la
hipótesis fuera cierta constituiría una buena
noticia. Si el envejecimiento normal y la en-
fermedad de Alzheimer comparten los mismos
mecanismos, los tratamientos que se desarro-
llen para el alzheimer pueden servir para tratar
las alteraciones de la memoria que acompañan
a la edad avanzada. No nos serviría para vivir
más, pero sí para vivir mejor.
Quién sabe qué nuevos descubrimientos
seremos capaces de realizar. El hallazgo casual
es una de las herramientas científicas más po-
derosas, y debemos estar listos para aprovechar
cualquier cosa que aparezca.
©American Scientist Magazine
Bibliografía
complementaria
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REPORT OF THE PURIFICATION
AND CHARACTERIZATION OF
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Elsevier Press; Nueva York,
2004.
31
El cerebro
del enfermo
de alzheimer
Mediante el estudio de ratones transgénicos se han descubierto nuevas vías
por las que, quizás algún día, pueda solucionarse este trastorno mortal
CONCEPTOS BASICOS
 Dos regiones cerebrales
situadas en el extremo
inferior de ambos lóbulos
temporales son las que
sufren el mayor perjuicio
ya en las primeras etapas
de la enfermedad de
Alzheimer.
 Tan sólo se conservan las
regiones cerebrales que
se ocupan de los órganos
sensoriales, como la visión
o el tacto, así como las
regiones que controlan los
movimientos.
 Cada año, los enfermos
de alzheimer pierden casi
el 5 por ciento de la masa
encefálica, cifra que se
eleva al 10 por ciento en
las regiones de la me-
moria. En cambio, en las
personas mayores sanas
se destruye sólo el 1 por
ciento cada año.
Artículo publicado en:
Mente y cerebro, n.o 7
abril, 2004
32
T
ubinga, 1906. El neuropatólogo
alemán Alois Alzheimer (1864-
1915) presenta en un congreso
científico una enfermedad psíqui-
ca que cursa con oscilaciones del estado del
ánimo y pérdida considerable de la memoria.
El mismo había descrito, cinco años antes,
este cuadro morboso de una mujer de 51
años, Auguste D.
Dentro del “establecimiento para enfermos
mentales y epilépticos” de Frankfurt, esa pa-
ciente se refería así, en sus momentos de lu-
cidez, a su mal: “me siento perdida”. Después
de su fallecimiento en 1906, en un estado
de enajenación mental, Alzheimer examinó el
cerebro y descubrió unas formaciones compac-
tas y otras filiformes. Intuyó que la causa de
esos cambios espectaculares de la personalidad
residía en ellas. Así entró en la historia de la
medicina, pues el mal se bautizó enseguida
como enfermedad de Alzheimer.
Hoy sabemos que no se trata de una enfer-
medad exótica, sino de la causa más común
de demencia de las personas mayores. Alre-
dedor de 20 millones de pacientes de todo el
mundo sufren esta enfermedad que aflige casi
al 40 por ciento de todos los octogenarios y
supone un problema de gran magnitud para
la salud pública. Pese a los primeros adelantos
en la investigación y tratamiento, esta enferme-
dad destructiva y, en última instancia, mortal
continúa siendo incurable un siglo después de
su descripción inicial por Alzheimer.
Roland Brandt y Hartwig Hanser
Quien se pregunte por las posibles cau-
sas, tropieza de inmediato con que el cerebro
de los pacientes muertos con enfermedad de
Alzheimer presenta una contracción espec-
tacular. Conforme avanza el proceso, se des-
truyen muchísimas neuronas de las distintas
regiones encefálicas. La ruina comienza por el
lóbulo temporal, de importancia decisiva en
las funciones de la memoria. La denominada
memoria explícita o declarativa, es decir, el
recuerdo de los hechos o de los acontecimien-
tos, por oposición a las destrezas motoras, es
la que más se daña.
Son dos las regiones cerebrales situadas en el
extremo inferior de ambos lóbulos temporales
las que sufren el mayor perjuicio, ya en las pri-
meras etapas de la enfermedad de Alzheimer:
el hipocampo y una zona adyacente, la “cor-
teza entorrinal”. Estas dos estructuras resultan
imprescindibles para procesar la información;
la concentración y la capacidad de fijación son
prácticamente imposibles cuando faltan. Por
eso, los sujetos con una demencia de Alzheimer
se ven cada vez más incapaces de atender las
labores cotidianas, desde encontrar la ropa por
la mañana hasta mantener una conversación
telefónica con un viejo amigo.
© ISTOCKPHOTO / LISA F. YOUNG
Hace poco, los investigadores del grupo
de Paul Thompson, de la Universidad de
California en Los Angeles, en colaboración
con otro equipo de la Universidad australiana
de Queensland lograron visualizar en vivo, a
través de técnicas de formación de imágenes,
TEMAS 62
 1. RECUERDOS PERDIDOS
Los sujetos con una demencia de Alzheimer se ven cada
vez más incapaces de atender las labores cotidianas, des-
de encontrar la ropa hasta mantener una conversación.

ALZHEIMER 33

GLOSARIO
Axón: la prolongación generalmente más larga de la neurona; suele transmitir
información a otras células.
Citoesqueleto: fibras proteínicas del interior de la célula que delimitan su forma y
movimiento. Los microtúbulos, los filamentos intermedios y los filamentos de actina
(descritos en orden decreciente de grosor) pertenecen al citoesqueleto.
Corteza entorrinal: área cerebral situada en el borde interno del lóbulo temporal.
Los estímulos sólo se almacenan en la memoria cuando la corteza entorrinal reac-
ciona ante ellos y retransmite la señal correspondiente al hipocampo.
Dendritas: todas las prolongaciones de la célula nerviosa, con excepción del axón.
Las dendritas suelen recoger la información y la conducen hasta el soma celular.
Fibrillas de Alzheimer: filamentos de proteína con tendencia a la aglomeración
que aparecen en las células nerviosas. El componente principal es una proteína tau
inusitadamente fosforilada.
Fosforilación: acoplamiento de ésteres del ácido fosfórico (ácido fosfórico menos
un átomo de hidrógeno) a moléculas orgánicas; regula la actividad de las proteínas
y transmite información dentro de la célula.
Hipocampo: consta de una pared interna enrollada de los hemisferios cerebrales;
se considera la puerta de entrada a la memoria declarativa; sin él no podríamos
almacenar los hechos y acontecimientos nuevos.
Inhibidores de la acetilcolinesterasa: aumentan la concentración de acetilcoli-
na. Como el neurotransmisor falta entre los pacientes de alzheimer, los inhibidores
(galantamina o donepezilo, por ejemplo) mejoran las funciones intelectuales
residuales.
Memoria declarativa: parte de la capacidad de rememoración consciente, por
ejemplo, de la propia autobiografía o de hechos concretos. En cambio, la destreza
motora y las costumbres pertenecen a la memoria implícita.
Microtúbulos: estructuras tubulares delgadas de la célula, que forman parte del
esqueleto celular.
Placas de Alzheimer: cúmulos de proteína fuera de las células nerviosas; constan
sobre todo de la proteína amiloide beta.
Ratones transgénicos: ratones de laboratorio, cuya dotación hereditaria se ha
manipulado mediante la introducción de nuevos genes.
Resonancia magnética: técnica de formación de imágenes con la que se estudia
la función y el estado del cerebro de la persona viva.
Tau: proteína del axón neuronal que estabiliza los microtúbulos y contribuye al
transporte de las sustancias a lo largo del axón. La proteína tau de los pacientes
con enfermedad de Alzheimer se encuentra extraordinariamente fosforilada. No se
puede unir ya a los microtúbulos, sino que se aglomera dentro del soma celular y en
las dendritas.
este proceso devastador. En la resonancia
magnética se detecta un foco de enfermedad
que se extiende de manera incesante por el
encéfalo, como un incendio forestal arrasa-
dor. La destrucción aniquila sucesivamente
los centros de relevo del recuerdo, el lengua-
je y las emociones. Solamente se conservan
las regiones que se ocupan de los órganos
sensoriales, como la visión o el tacto, y las
regiones que controlan los movimientos. Cada
34
año, los enfermos pierden casi el 5 % de la
masa encefálica, cifra que se eleva al 10 %
en las regiones de la memoria. En cambio,
las personas mayores sanas sólo destruyen el
1 % cada año.
Hoy, como ayer, se ignora la causa que
determina esta muerte sumamente selecti-
va de células nerviosas en la enfermedad de
Alzheimer. Sin embargo, los investigadores
coinciden en un punto: las esferas y las fibras
descritas ya por Alois Alzheimer en el cerebro
tienen una importancia capital. Se trata de dos
depósitos muy diferentes en el tejido cerebral.
Las denominadas “placas” están compuestas
por un pequeño fragmento proteínico llamado
amiloide beta (A); se ven también fuera del
encéfalo. Por el contrario, las “fibrillas” constan
principalmente de una variante modificada de
la proteína tau y se extienden sobre todo den-
tro de las neuronas. No sólo eso; sobreabundan
precisamente en las regiones que degeneran de
manera más llamativa.
Por esta razón, el principal “sospechoso”
de la muerte neuronal son las fibrillas de
Alzheimer. Se admite que la causa reside en
la estructura modificada de la proteína tau de
los pacientes. Cuando el cerebro se encuen-
tra sano, la proteína tau normal estabiliza las
neuronas, pues se une a un sistema tubular
dinámico (los microtúbulos). Se trata de un
componente del esqueleto celular que sirve de
bastidor para los procesos de transporte al inte-
rior de la célula. La proteína tau aparece sobre
todo en el axón, la prolongación casi siempre
más larga de la célula nerviosa, que conduce
las señales eléctricas a las demás células.
Una proteína bajo sospecha
Dado que la proteína tau modificada no puede
satisfacer su función protectora, las consecuen-
cias previsibles son catastróficas. De acuerdo
con la “hipótesis de la pérdida funcional”, la
estructura de las células nerviosas, que entre-
tanto se extiende varios metros, ya no se puede
mantener; las comunicaciones entre las neu-
ronas desaparecen y la red se desploma. Esta
hipótesis se puede someter a prueba con uno
de los modelos más comunes de la investiga-
ción biomédica, el ratón. La tesis subyacente
era que la falta total de tau debería entrañar
consecuencias fatídicas para la red neuronal
del cerebro del ratón.
Ya en 1994, el grupo de Nobutaka Hi-
rokawa, de Tokio, generó estos ratones sin
tau. Extrajeron la información genética de la
proteína de estos animales, para que no pudie-
ran fabricar una tau funcional. Sin embargo,
para su sorpresa, estos ratones se desarrollaron
exactamente igual que los demás roedores no
manipulados y su sistema nervioso tampoco se
TEMAS 62
 diferenciaba del cerebro de los animales control.
Así pues, las células nerviosas de estos ratones
no parecían precisar de la tau y la hipótesis de
la pérdida funcional quedó sepultada.
¿Qué misión desempeña esta proteína mis-
teriosa en la enfermedad de Alzheimer? ¿No
podría este cambio característico de la pro-
teína de los pacientes con alzheimer dañar
directamente el cerebro? El “aumento tóxico
de la función” podría contribuir al deterioro,
como lo ilustran otras patologías del tipo de
la enfermedad de Huntington (baile de San
Vito), donde la proteína modificada destruye
de manera activa las neuronas. Lo mismo su-
cede con las formas hereditarias de la esclerosis
lateral amiotrófica, un proceso degenerativo
de los nervios motores asociado con atrofia
muscular.
Para revisar esta posibilidad, varios grupos
de investigación de Estados Unidos y de Bél-
gica introdujeron en el año 1999 la secuencia
del gen de la proteína tau humana en ratones
de laboratorio que, a partir de ese momento,
fabricaron grandes cantidades de la proteí-
na humana, además de la suya propia. Tales
animales presentaron las alteraciones degene-
rativas características de los axones y también
una proteína tau compacta.
Mas, por desgracia, las células nerviosas
más afectadas no correspondían a las de la
enfermedad humana de Alzheimer, sino a las
neuronas del tronco del encéfalo y la médula
espinal. Los animales sufrieron también otros
síntomas, como debilidad muscular y parálisis,
más propios de la esclerosis lateral amiotrófica.
De todos modos, estos hallazgos demostraban
que con cantidades superiores de la proteína
tau se destruían las neuronas, si bien en el caso
de la enfermedad de Alzheimer debía operar
© ISTOCKPHOTO / MORKEMAN (arriba); PAUL THOMPSON / UCLA SCHOOL OF MEDICINE, LOS ANGELES (abajo)
otro mecanismo.
Los investigadores de la compañía farmacéu-
tica Sandoz, hoy Novartis, de Suiza se habían
aproximado algo más a la realidad ya en 1995,
al generar ratones cuyas neuronas contenían
cantidades mucho menores de la proteína tau
humana. Estos animales no mostraban grandes
anomalías de comportamiento, ni alteracio-
nes llamativas en su cerebro, ni fibrillas. Sin
embargo, la proteína tau extraña se repartía
de forma muy diferente por las neuronas. En
ALZHEIMER
lugar del axón, la proteína humana se mul-
tiplicaba en las demás zonas de la neurona:
por el resto de las prolongaciones (dendri-
tas) y por el soma celular. Todavía se ignora
cuál es el significado de este hallazgo, pero
los pacientes con enfermedad de Alzheimer
también muestran fibrillas que se distribuyen
de preferencia en estas zonas.
Otra diferencia entre las dos proteínas tau
concernía a la alteración característica en las
fibrillas humanas de Alzheimer. En este caso la
variación estriba en el grado de fosforilación,
es decir, de unión posterior de grupos fosfato a
determinados lugares de tau. Las células suelen
utilizar este método para regular la función
de las proteínas. La proteína tau humana de
los ratones de Sandoz se hallaba mucho más
fosforilada que la del ratón.
¿Por qué, sin embargo, los roedores no
muestran las típicas fibrillas de Alzheimer?
Quizás el proceso de aglomeración sucede muy
lentamente. De hecho, las fibrillas humanas
aparecen, de ordinario, en el séptimo decenio
de la vida o más tarde, es decir, a una edad que
desde luego no conocen los ratones de labora-
torio. Esta sospecha se apoya en estudios sobre
las alteraciones cerebrales que ocurren durante
la evolución de la enfermedad de Alzheimer:
a tenor de los mismos, la proteína tau se fos-
forila en un estadio temprano de formación
de las fibrillas, mucho antes de que empiece
a aglomerarse.
2. ENFERMEDAD DESTRUCTIVA
La desaparición de tejido
cerebral de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer puede
ser devastadora.
3. INCENDIO FORESTAL
EN EL CEREBRO
Visualización del avance de la
enfermedad: a la izquierda, en
un estadio muy prematuro y, a
la derecha, aproximadamente
1,5 años después. Los colores
reflejan el grado de la pérdida
tisular respectiva, con relación a
la degeneración normal de una
persona coetánea sana. En azul
se muestra la destrucción celular
adicional inferior al 10 %; en
verde, la del 10 %; en rojo, entre
el 10 y el 20 %; y en blanco, por
encima del 20 %.
35
 PERDIDA FUNCIONAL DE LA PROTEINA TAU

Tau

Microtúbulo

De una neurona humana (punta de flecha) emergen varias proyecciones; la más larga es el axón
(flechas). Normalmente, la proteína tau (en rojo) se encuentra sobre todo ahí. Según un modelo (a la
derecha), la proteína tau se une a los microtúbulos (en verde) y quizás interacciona, al mismo tiempo,
con otras porciones del citoesqueleto, los microfilamentos (en amarillo) situados bajo la membrana
celular (en gris). Entonces, la proteína tau estabiliza los microtúbulos axónicos y mantiene simultánea-
mente la distancia con los microfilamentos.
Las fibras de la proteína tau (cabezas de flecha negras del recuadro con la microfotografía electró-
nica) se hallan presentes en la enfermedad de Alzheimer. A partir de estos “filamentos” delgados,
que sólo miden 20 nanómetros, se forman las fibrillas de Alzheimer que podrían ser las causantes de
la destrucción neuronal masiva de estos pacientes.

De cualquier manera, las fibrillas represen- todas, en última instancia, a través de la

Bibliografía
complementaria
TAU BE OR NOT TAU BE.
TAUOPATHIEN UND TRANSGE-
NE TIERMODELLE. J. Götz en
Neuroforum, vol. 3, pág. 93;
2001.
DIE ALZHEIMER-KRANKHEIT.
VON DEN MOLEKULEN ME-
CHANISMEN ZU POTENZIELLEN
THERAPIEN. M. Simons y P.
Keller en Neuroforum, vol. 4,
pág. 127; 2001.
COMPONENTES DE LA ENFER-
MEDAD DE ALZHEIMER . P. H. St.
George-Hyslop en Investiga-
tan sólo la mitad del enigma que constituye
la enfermedad de Alzheimer. El otro tipo de
depósitos encefálicos, las placas amiloideas,
suscitan también numerosos interrogantes. Las
placas en cuestión no sólo se observan en las
regiones encefálicas más dañadas por la en-
fermedad; se han descrito en los cerebros de
muchas personas mayores que no padecieron
la enfermedad de Alzheimer y cuyo tejido
cerebral no presentaba una degeneración su-
perior a la media. Ante esa situación, muchos
investigadores creen que, al principio de la
enfermedad, se modifica la proteína A. Esta
desencadena una cascada de reacciones que
culmina con la degeneración catastrófica de
las neuronas de los afectados.
Luchar contra las placas
Hay indicios a favor de esta “hipótesis del
amiloide”. Algunas formas particularmente
agresivas y precoces de la enfermedad de
Alzheimer se acumulan en determinadas
familias. No obstante, las causas genéticas
comunes sólo justifican un 5 por ciento de
todos los casos de alzheimer. La proteína
precursora del amiloide (PPA) de algunos
de estos pacientes sufre un cambio genéti-
co; en los demás casos, el problema reside
formación de A.
Los pacientes presentaron muchas placas
amiloideas. Algunos investigadores han con-
firmado esa posibilidad con ratones trans-
génicos que fabricaban la correspondiente
proteína A mutada: algunos animales mos-
traban grandes cantidades de placas que recor-
daban mucho a la de los casos de alzheimer.
Sin embargo, ninguno de ellos exhibía la
degeneración neuronal tan llamativa de los
pacientes humanos. Para eso se requiere la
formación de fibrillas, algo que no sucedió
con los ratones.
Eileen McGowan y su grupo, de la Clíni-
ca Mayo, cruzaron ratones transgénicos (que
producían una variante de tau con tendencia a
la aglomeración) con animales que fabricaban
más placas amiloideas. Obtuvieron animales
que no sólo presentaban cantidades ingentes
de fibrillas de Alzheimer sino que las depo-
sitaban en las mismas regiones encefálicas de
los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Así pues, las placas y las fibrillas muestran,
al parecer, una interacción fatídica por un
mecanismo aún desconocido. Es muy proba-
ble que los depósitos amiloideos modifiquen
la proteína tau, de forma que ésta adquiera
propiedades “criminales” y destruya, en última
ROLAND BRANDT

ción y Ciencia, págs. 50-57; en otros genes, por ejemplo en los de las instancia, las neuronas.
febrero, 2001. presenilinas. Cabe, sin embargo, la posibi- En el futuro, podremos crear modelos muri-
lidad de que estas mutaciones se produzcan nos todavía más refinados para entender mejor

36 TEMAS 62
la demencia de Alzheimer. Podrían ensayarse
en ellos nuevas vías terapéuticas. Los medica-
mentos actuales, pensemos en los inhibidores
de la acetilcolinesterasa, persiguen reforzar al
máximo y conservar las funciones intelectuales
del paciente. Es cierto que la enfermedad se
puede demorar unos meses, pero ni se evita
ni revierte.
La mayoría de las estrategias nuevas se diri-
gen a las placas amiloideas que aparecen en una
fase precocísima de la cascada de destrucción
molecular. En los laboratorios de Elan Phar-
maceuticals se inmunizaron, en 1999, ratones
transgénicos que producían estos depósitos por
exceso. Con ello pudieron evitar o al menos
frenar la formación de las placas. Sin embar-
go, cuando la compañía trató de trasladar los
resultados a la especie humana e inoculó a
360 pacientes con enfermedad de Alzheimer,
muchos presentaron encefalitis y hubo que
suspender el estudio.
Se ha efectuado la autopsia del primero
de estos pacientes. Presentaba un número
sorprendentemente bajo de placas amiloideas
en la corteza cerebral, pero una cantidad
normal de fibrillas de Alzheimer que supues-
tamente causan una muerte neuronal directa.
Por eso, en el futuro habrá que insistir en
las fibrillas como objetivo de los nuevos
tratamientos.
¿Qué puede hacer cada persona para reducir
el riesgo de una enfermedad de Alzheimer? De
entrada, evitar los factores de riesgo. Contra
algunos, así el envejecimiento, no se puede
luchar demasiado. Contamos, sin embargo,
con estudios que señalan una posibilidad
más factible para prevenir la enfermedad de
Alzheimer: cuanto mayor es la escolarización
y la formación profesional, más se reduce el
riesgo de enfermar en la vejez. Quizá, las neu-
ronas más activas ofrezcan más resistencia o
bien la red neuronal se asocie con más firmeza
después de una formación larga y oponga ma-
yor resistencia frente a la lesión. Sin embargo,
la formación intelectual llega demasiado tarde
a la persona ya enferma; de hecho, los ensayos
resultan más bien contraproducentes.
Programa para combatir
la enfermedad de Alzheimer
Existen, además, indicios de que los antioxi-
dantes de la alimentación reducen el riesgo
de padecer una enfermedad de Alzheimer.
Algunas sustancias, como las vitaminas C
y E, se encuentran en las frutas, legumbres
(brócoli) y té (verde y negro). Probablemente,
disminuyen la cantidad de las especies reac-
tivas de oxígeno que, al parecer, intervienen
de manera decisiva en los procesos normales
del envejecimiento.
ALZHEIMER
COLABORADORES DE ESTE NUMERO
Asesoramiento y traducción:
Luis Bou: Descubrimiento de la enfermedad de Alzheimer; Ignacio Navascués: El caso de Johann F., El
cerebro del enfermo de alzheimer, Arte en la enfermedad de Alzheimer, Diagnóstico precoz con técnicas
de neuroimagen; José M.a Valderas Martínez: Bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer; Angel
González de Pablo: Investigación en ratones, Prevención del alzheimer; Ana M. García: Proteína
amiloidea y enfermedad de Alzheimer; Juan Manuel González Mañas: Desactivar la enfermedad de
Alzheimer, Anticiparse al alzheimer.
Portada: © iStockphoto / VM (hombre); Investigación y Ciencia (fotomontaje)
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Printed in Spain - Impreso en España
37
Arte
en la enfermedad
de Alzheimer
Las vivencias, los sentimientos y los pensamientos de los pacientes
con la enfermedad de Alzheimer suelen permanecer ocultos para los demás.
No es el caso del artista alemán Carolus Horn: sus ilustraciones abren
una senda poco habitual hacia la vida interior de una persona afectada

Konrad y Ulrike Maurer

LAS ILUSTRACIONES PROCEDEN DE LA COLECCION “CAROLUS HORN: ALZHEIMER Y ARTE”, PROPIEDAD DE NOVARTIS PHARMA
“ T
CONCEPTOS BASICOS odos hablan del tiempo. No- (“Las vacas felices”). Además, aprovechó sus
 Para los artistas enfermos sotros, no.” A los alemanes de viajes para crear una extensa obra de paisajes
de alzheimer, el cambio cierta edad les suena ese estri- y vistas urbanas.
en la orientación espacial billo. Lo mismo que este otro: Mediado el decenio de los ochenta, le llegó
resulta determinante: “Hay mucho que hacer. ¡Empecemos ahora el diagnóstico fatídico: alzheimer. Estaba claro
ellos ven y sienten las mismo!”. Se trata de reclamos publicitarios que que Horn perdería muy pronto su capacidad
líneas y las superficies, calaron hasta convertirse en expresión fami- artística. Curiosamente, sin embargo, su fuerza
por ejemplo, cada vez más liar. Lo que la mayoría ignora es que estos y creativa jamás menguó, a pesar de las manifes-
cambiantes. otros eslóganes son obra de un mismo autor, taciones progresivas de la demencia. No cesó
 Carolus Horn (1921-1992), Carolus Horn (1921-1992). El publicista de de pintar hasta poco antes de su muerte. Sus
el publicista de mayor mayor prestigio de la Alemania de la posguerra cuadros alcanzaron entonces no sólo una fuerza
prestigio de la Alemania proyectó y creó algunas de las campañas más expresiva completamente nueva, sino que nos
de la posguerra, fue diag- conocidas de la época del milagro económi- permiten ahora seguir la evolución de una
nosticado de alzheimer co, como las citadas anteriormente sobre el enfermedad alevosa. La obra artística de Horn
en los años ochenta. ferrocarril alemán o la compañía Esso; suyas transmite así algo que acostumbra permanecer
Curiosamente, su fuerza fueron también las campañas de Opel (“Sólo velado al entorno: la vida contemplada desde
creativa jamás menguó, volar resulta más placentero”) y Glücksklee el interior de un enfermo de alzheimer.
a pesar de las manifesta-
ciones progresivas de la
enfermedad.
 La demencia no se mani-
fiesta tanto por conte-
nidos poco habituales,
cuanto por los cambios
formales como conse-
onse
cuencia de la pérdida
dida de la
al.
función intelectual.

Artículo publicado o en:

Mente y cerebro, n.o 6
enero, 2004

38 TEMAS 62
 1. HASTA EL AMARGO FINAL
La ilustración en color de un folleto de Opel
constituye una muestra de la cima alcanzada por el
artista gráfico Carolus Horn (página anterior).
Esta acuarela, trazada un año antes de su muerte,
refleja la descomposición espectacular de sus
funciones intelectuales.

ALZHEIMER 39
2. CADA VEZ MAS COLORIDO
Estos cuatro cuadros del puente
veneciano de Rialto muestran el
cambio de estilo (de izquierda
a derecha): 1978 (tinta lavada),
1980 (aguada), 1986 (lápiz lava-
do) y 1988 (aguada).
Postales a cambio de queso fresco
Carolus Horn pintó desde su infancia hasta
las últimas etapas de su enfermedad. Ya con
3 años dio muestras de talento: dibujó un
caballo, no con un par de trazos, sino con
todos los detalles, empezando por la cola.
Luego, recibió clases de dibujo en una es-
cuela privada y comenzó a elaborar carteles
cinematográficos gigantes; para una película
de Luis Trenker, entre otros. En noviembre de
1936, cuando tenía 15 años, empezó a trabajar
para la agencia norteamericana de publicidad
McCann. Sus primeros anuncios, en blanco y
negro, portaban el eslogan “Coca-cola, helada,
deliciosa y refrescante”.
Declarada la Segunda Guerra Mundial, fue
llamado a filas. Capturado, terminó en una
prisión soviética. Su talento le ayudó a sobrevi-
vir. Pintó postales para los furrieles, quienes, a
cambio, le otorgaban un trato de favor. Recibía
3. TECNICA DE PINTURA CON FILIGRANA
Chalets de Unterbäch en el Valais (1980, tinta).
40
raciones complementarias de queso fresco, con
las que fabricaba el color blanco. Desplegó todo
su arte en escenas militares, dibujadas sobre
papel, como la de un compañero durante un
ataque contra el ejército ruso (véase la figura 4).
Este dibujo a lápiz destaca por la elasticidad de
los movimientos del soldado en combate y da
una clara idea del peligro que corría.
Después de la guerra, Horn regresó a
McCann, donde brilló como artista gráfico
y diseñador. Con una perfección inimitable,
dominaba todas las técnicas de la creación
publicitaria: a través de composiciones con
perspectiva conseguía la profundidad espacial,
introducía fuentes luminosas y efectos bri-
llantes refinados; en definitiva, transmitía una
atmósfera muy intensa. Sus representaciones,
minuciosas y realistas, tienen más interés y vida
que las mismas fotografías. Merece resaltarse
la campaña de Opel, donde el vehículo refleja
4. COMPOSICION DRAMATICA
Ataque en el frente ruso
(1944, técnica mixta).
TEMAS 62
 una imagen fascinante (véase la figura 1). Sin
embargo, Horn no se limitó a la publicidad.
Con su esposa realizó, hasta las primeras etapas
de la enfermedad de Alzheimer, numerosos via-
jes, que documentó en sus cuadros paisajistas
y urbanos. Le sacó máximo partido al dibujo
con tinta china; se comprueba en la técnica
de filigrana con que dibujó Unterbäch, en el
cantón suizo de Valais, el año 1980 (véase la
figura 3). Contaba entonces unos 60 años, épo-
ca en que aparecieron los primeros síntomas
clínicos y los primeros cambios en sus obras.
Confesaba que ya le costaba, cada vez más,
pensar y hablar. Sus compañeros de la agen-
cia lo advirtieron un poco más tarde, aunque
mantuvieron un silencio respetuoso.
Cuadros rígidos
La evolución de su enfermedad puede seguirse
a través de las cuatro imágenes del puente
Rialto de Venecia (véase la figura 2). Si se
compara con la primera versión del año 1978,

PERCEPCION ESPACIAL DE LOS PACIENTES CON ALZHEIMER

El cerebro se contrae en la enfermedad de Alzhei-
mer; en el tejido nervioso se depositan sustancias
y el cerebro se va destruyendo paulatinamente.
Se resienten muchas funciones intelectuales, so-
bre todo la orientación, la atención, la memoria
y el habla.
Para los artistas enfermos, el cambio en la orien-
tación espacial resulta determinante: ellos ven y
sienten las líneas, las superficies, los cantos, las
esquinas y las formas redondeadas de modo cada
vez más cambiante; aparece la estereoagnosia. Los
pacientes con enfermedad de Alzheimer tampoco
reconocen las caras; esta carencia se denomina prosopagnosia. Sin ¿QUE HORA ES? Los pacientes con enfermedad de Alzheimer tie-
embargo, sobre el plano bidimensional del cuadro pueden reflejarse nen, desde el principio, dificultades para leer la hora de un reloj. Tal
formas expresivas totalmente nuevas. incapacidad se refleja también en la actividad encefálica cuando se les
La imposibilidad para dibujar un dado o una casa en tres dimen- pregunta la hora (a la izquierda se muestra la actividad de una persona
siones, es decir, para orientarse en el espacio, constituye uno de los sana y a la derecha, la de un paciente con enfermedad de Alzheimer).
síntomas precoces más fiables de la enfermedad de Alzheimer. Los
pacientes tampoco reconocen con facilidad los ángulos, por lo que psiquiatría y psicoterapia I de la Clínica Universitaria de Frankfurt se
no saben la hora y mucho menos aún pueden leerla en una esfera realizó la denominada prueba del reloj a probandos de edad avan-
luminosa con un indicador. zada y a pacientes con enfermedad de Alzheimer: se les pidió que
reconocieran un ángulo de 60 grados entre la aguja pequeña y la
Gracias a la resonancia magnética (RM) funcional, los investigadores grande. La tarea indujo una actividad intensa de la parte superior
pueden reconocer este defecto de orientación espacial y localizar del lóbulo temporal de las personas sanas, pero se redujo mucho en-
las regiones del encéfalo que contribuyen a la visión espacial. Este tre los pacientes con enfermedad de Alzheimer (véase la fotografía).
método detecta la actividad encefálica a través de una medición del Esta región encefálica parece, pues, la responsable de las tareas de
KONRAD MAURER

contenido de oxígeno en la sangre y de la perfusión de las distintas orientación espacial; se daña en las primeras etapas de la enferme-
regiones. En el laboratorio de neuroimagen del departamento de dad de Alzheimer.

ALZHEIMER 41
la de 1980 resulta tenebrosa y lenta, posible-
mente por su estado depresivo, frecuente al
comienzo de la enfermedad de Alzheimer. Sin
embargo, con la progresión de la misma, los 5. COLORES
cuadros fueron adquiriendo colores de cre- ALEGRES Y JOVIALES
ciente intensidad; amarillos primero, aunque Grupo folclórico
también azules y rojos. (1986, aguada).
Al mismo tiempo, decayó la expresividad
y los cuadros acabaron tornándose rígidos.
Pese a todo, Horn intentaba exponer la
perspectiva, si bien se sentía cada vez más 6. PERDIDA
impotente para respetar el principio clásico DE LA PERSPECTIVA
de la geometría de alineación, con reducción Puente de hierro
de las personas y objetos en función de la de Frankfurt del Meno
distancia. Aunque los ángulos, los lados y las (1985, aguada).
superficies estaban bien definidos, a partir
de 1986 dejan de respetar las leyes de la
gravedad. Así, los raíles horizontales de las
rampas de ascenso y descenso del puente
discurren, ahora, paralelos a los pretiles y a
la cubierta. Aparentemente, el pintor se había
vuelto incapaz de reconocer y representar las

dimensiones horizontales y verticales. Padecía

ARTE Y PSIQUIATRIA agnosia, condición en que se percibe el am-
biente de forma cada vez más deformada; y así
Cuando alguien habla de arte en medicina y, sobre todo, en psiquiatría, evoca de
lo reproducía (véase el recuadro “Percepción
inmediato la figura del psiquiatra y coleccionista de obras de arte Hans Prinzhorn.
espacial de los pacientes con alzheimer”).
En su obra Cuadros de las enfermedades mentales, investiga la creación artística
de enfermos psíquicos. Se trata fundamentalmente de pinturas de pacientes con
psicosis endógenas, en particular con esquizofrenia. La visión de las cosas y la
Vocablos latinos hasta el final
Al comienzo de la enfermedad, las alteraciones
percepción anómala de la realidad, debidas a la enfermedad, se reflejan de forma
apenas se reflejaban en sus cuadros. Sin em-
muy llamativa en los cuadros de los pacientes.
bargo, quien conozca la obra artística de Horn
Hasta la fecha, apenas se había prestado atención, sin embargo, al arte de los
notará enseguida detalles como una botella to-
pacientes con demencia. Los primeros artículos sobre las alteraciones en la ex-
talmente desasistida de Coca-Cola pintada por
presión y destreza artística causadas con la enfermedad de Alzheimer surgieron a
el rey indiscutible de la publicidad en materia
finales de los años ochenta del siglo XX. Cierto tiempo después, los investigadores
de refrescos. Los miembros, antaño atractivos,
ilustraron la repercusión de la demencia a través
de las mujeres aparecen ahora abombados y
de la obra tardía del holandés Willen De Kooning
desproporcionados. Se aplanan los objetos
(1904-1997). Resultó una sorpresa comprobar
redondos, conforme desaparecen los efectos
que algunos pacientes con demencia fronto-
de brillo y sombra. Llama especialmente la
temporal desplegaban una destreza artística
atención la falta de diferencia entre jóvenes
insospechada en los campos de la pintura y de
y viejos; todos los personajes alcanzan una
la música.
misma edad indefinible.
Sin embargo, han sido los cuadros de Carolus
AKG BERLIN / MUSEO MUNCH, MUNCH ELLINGSEN GR. / VG BILD-KUNST, BONN 2003

La perspectiva cambia de suerte tal que la

Horn los que han demostrado de qué forma se
modifica la capacidad artística en el transcurso
de la enfermedad de Alzheimer. A diferencia del
expresionismo abstracto de De Kooning, Horn
pintaba su enfermedad con un realismo fotográ-
fico sorprendente. La demencia no se manifiesta
tanto por contenidos poco habituales, cuanto
por los cambios formales como consecuencia de
la pérdida de la función intelectual.
REALIDAD ALTERADA
Los cuadros de personas con esquizofrenia reflejan síntomas de la enfermedad,
como el cuadro Miedo de Edvard Munch (1863-1944). En las ilustraciones
de su diario de 1891, el pintor noruego afirmaba: “... vi las nubes llameantes
como sangre y espadas...”.
textura espacial del objetivo y de las perso-
nas del entorno parece desgarrada. Así sucede
con la representación del puente de hierro
de Frankfurt de 1985 (véase la figura 6). Los
ángulos ya no respetan las normas geométricas;
las baldosas desprecian la ley de alineación y
no se achican con la distancia. Se aprecia, por
el contrario, una gran superficie amarilla, muy
llamativa, de aspecto escarpado y levantada a
modo de pared. Los personajes, exentos de
individualidad, se suspenden ingrávidos en el
espacio, sin arrojar sombras.
Los cuadros de la época de 1986 a 1988
adquieren mayor color y alegría, no obstan-
te la progresión inexorable de la enfermedad

42 TEMAS 62
 7. ¿ALUCINADO?
La composición II (1987, aguada)
refleja una vivencia psiquiátrica.

ALZHEIMER 43

8. CASI UN ICONO
Ornamento I (1988, aguada).
9. NUBES CON FORMA DE HUEVOS AL PLATO
Tres hombres (1988, aguada).
44
(véase la figura 5). En esta época, Horn llena
de ornamento todo el espacio disponible. En
un retrato del año 1987 emanan incluso los
rasgos psiquiátricos: la duplicación de la boca
y de la nariz y los tres ojos podrían obedecer
a alucinaciones transitorias, un posible sín-
toma concomitante de la demencia (véase la
figura 7). Durante el año siguiente aparecen
frecuentes motivos orientales y rusos, con con-
trastes llenos de colorido (véase la figura 8).
La escena está dominada por el amarillo, el
rojo y el verde. Horn empieza por dotar a
sus cuadros de un marco, cual si fueran los
iconos que había coleccionado durante los
años precedentes. La elección de los motivos
revela también que los recuerdos arraigados
inundaban, una y otra vez, su conciencia.
La demencia progresa irremisible. Horn va
pintando los motivos de manera cada vez más
tosca, conformándose a menudo con rellenar
de colores los contornos negros y estereotipa-
dos, dibujados con tinta china. Los elementos
pictóricos se van reduciendo y esquematizando.
TEMAS 62

El ejemplo más ilustrativo es la representación
de las nubes. Estas, que aparecían con finos
detalles y asombroso realismo al principio, se
van convirtiendo a partir de 1988 en man-
chas rojas en mitad de las imágenes de huevos
al plato (véase la figura 9). Las alteraciones
mentales inducidas por la enfermedad hacían
que Horn percibiera un entorno de formas
superficiales e indiferenciadas. Posiblemente,
ya sólo disponía de una capacidad limitada
de representación. Como no podía manejar
las tijeras, no cortaba los márgenes del papel;
los desgarraba.
En sus últimos años, el pintor ya no firmaba
correctamente los cuadros. Ni siquiera indicaba
el año. Signos de su incapacidad para escribir
y de su desorientación temporal progresiva.
Un año antes de su muerte, en 1991, sim-
plificaba tanto los elementos pictóricos, que
sus obras remedaban las de un niño. Además,
empezó a utilizar sólo un color (véase la figura
2, derecha).
Al final ya sólo garabateaba con el lápiz
unos trazos que, sin querer, evocaban el arte
subjetivo moderno. Se pasaba todo el día en
el escritorio, moviendo la mano de un modo
estereotipado. No podía desplazar el lápiz con
la destreza y la agilidad de antes, sino que lo
ALZHEIMER
10. AL FINAL
SOLO PODIA GARABATEAR
Una de sus últimas obras
(1992, lápiz).
llevaba con todo el puño y de manera tosca
sobre el papel (véase la figura 10). Según su
viuda, Thilde Horn, el hecho de que hasta
poco antes de su fallecimiento, el 29 de di-
ciembre de 1992, conservara la razón de su
vida (la pintura y el dibujo), había supuesto
Bibliografía
una “gran suerte”. Este ejemplo ilustra a las complementaria
claras cuánto se puede facilitar la vida de un PROBABLE ALZHEIMER’S DISE-
paciente con enfermedad de Alzheimer si se ASE IN AN ARTIST. J. L. Cum-
apoyan sus costumbres y capacidades hasta mings y J. M. Zarit en JAMA,
vol. 258, pág. 2731; 1987.
sus últimas consecuencias. No sólo se trata de
la destreza artística. Cierto profesor de latín ON DRAWING IMPAIRMENT
recitaba todos los días vocablos hasta que mu- IN ALZHEIMER’S DISEASE.
rió. Lo que importa es ofrecer al paciente un A. Kirk, A. Kertesz en Ar-
armazón al que pueda aferrarse psíquicamente, chives in Neurology, vol. 48,
aun cuando sus capacidades mentales vayan pág. 73; 1991.
desapareciendo.
DE KOONING’S LATE COLORS
Los cuadros de Horn poseen también un AND FORMS: DEMENTIA,
valor especial para los familiares de esos enfer- CREATIVITY, AND THE HEA-
mos. A través de las creaciones pueden percibir LING POWER OF ART. C. H.
la evolución paulatina de los sentimientos, las Espinel en Lancet, vol. 347,
capacidades y las destrezas del paciente. De pág. 1096; 1996.
este modo, las personas de su entorno logran
EMERGENCE OF ARTISTIC
entender mejor los síntomas característicos de TALENT IN FRONTOTEMPORAL
la enfermedad que tanto sufrimiento les causa, DEMENTIA . B. Miller et al. en
como la falta de reconocimiento de las caras Neurology, vol. 51, pág. 978;
por parte de los enfermos o su incapacidad 1999.
para orientarse.
45
Investigación
en ratones
En la búsqueda de un remedio contra la enfermedad de Alzheimer,
los investigadores encuentran en los múridos un aliado para ampliar conocimientos
CONCEPTOS BASICOS
 La enfermedad de
Alzheimer es la demencia
más extendida en todo el
mundo. Conduce a una
muerte neuronal, cuyas
bases moleculares se
están intentando explicar
con la ayuda de animales
de laboratorio.
 La función principal lo de-
sempeñan dos proteínas:
la amiloide beta (Aβ), que
se acumula en el exterior
de las células nerviosas
formando placas, y la tau,
que forma ovillos en el
interior de las neuronas.
Experimentos con ratones
transgénicos, en cuyo
genoma se introduje-
ron genes humanos que
codifican tales proteínas,
mostraron que ambas
contribuyen al desarrollo
de la enfermedad.
 Los animales de labora-
torio ayudan también a
experimentar vacunas
contra la patología.
Sin embargo, todavía
carecemos de una terapia
efectiva.
46
E
n el trigésimo séptimo congreso de
psiquiatría de Alemania sudocciden-
tal celebrado en Tubinga en 1906,
un neuropatólogo de la Clínica
Universitaria de Múnich presentó el caso de
una mujer de 55 años con una pérdida masiva
de memoria que finalmente había muerto en
estado de demencia. Este médico desconocía
el nombre de la “peculiar enfermedad de la
corteza cerebral” que afectaba a la paciente.
Alois Alzheimer (1864-1915) tampoco tenía
por entonces la más mínima sospecha de que
la demencia que posteriormente llevaría su
apellido acabaría convirtiéndose en uno de los
problemas más acuciantes de la investigación
médica de comienzos del siglo xxi.
La enfermedad de Alzheimer está conside-
rada hoy en día la forma de demencia más
frecuente: afecta a unos 24 millones de perso-
nas. Sólo en Alemania, por ejemplo, existe un
millón de pacientes con alzheimer, un número
que, debido al creciente envejecimiento de la
población, puede duplicarse en la generación
próxima. Estas frías cifras tan sólo permiten
vislumbrar el nefasto destino que se esconde
tras el diagnóstico de “alzheimer”. Los médicos
investigan la posibilidad de frenar o inclu-
so remitir la insidiosa pérdida de memoria
que conlleva la enfermedad. Para ello, deben
comprender los procesos que acontecen en
el cerebro de los pacientes. Los aliados más
eficaces en la lucha contra este padecimiento
son, sin duda, los animales de laboratorio, en
especial, los ratones.
Alois Alzheimer estableció su diagnóstico
sin la ayuda de modelos animales. Mediante
el microscopio y la tinción de plata, técnica
desarrollada sólo cuatro años antes por el neu-
ropatólogo Max Bielschowsky (1869-1940),
Alzheimer observó alteraciones poco comunes
Jürgen Götz
en los cortes cerebrales de su paciente fallecida:
en primer lugar, una drástica reducción del
tejido cerebral; en segundo lugar, un cúmulo
de conglomerados de proteína situados en el
exterior de las células nerviosas a los que llamó
“placas seniles”; por último, unos extraños fajos
de estructuras en el interior de las neuronas
que recordaban a fibras apelmazadas; las hoy
denominadas neurofibrillas.
No fue hasta los años sesenta cuando
Michael Kidd y Robert Ferry descubrieron
el secreto de las enigmáticas placas y de los
ovillos fibrilares. Ambos investigadores, por
separado, identificaron con ayuda del micros-
copio electrónico las estructuras como fibras
proteicas. No obstante, habrían de transcurrir
veinte años más para conocer de qué material
proteico estaban exactamente formadas. El
componente fundamental de las placas extra-
celulares era un péptido compuesto de 40 a
42 aminoácidos, denominado amiloide beta
(A), que se origina a partir de la acción de
distintas enzimas de la proteína precursora
amiloidea (PPA).
A su vez, los haces de neurofibrillas de
las células nerviosas están compuestos por la
proteína tau que se encuentra, sobre todo,
en las largas prolongaciones de las neuronas,
los axones. En las células sanas, estas neuro-
fibrillas desempeñan una función importan-
te: estabilizan los microtúbulos, componentes
fundamentales del armazón celular. A lo largo
de estos microtúbulos, la célula transporta
proteínas y orgánulos como, por ejemplo, los
necesarios para el suministro energético de las
© FOTOLIA /EMILIA STASIAK
indispensables mitocondrias y alcanzan hasta
las terminaciones nerviosas más finas. Es de-
cir, de la misma manera que resulta impen-
sable una economía mundial sin un sistema
de transporte eficiente, también es imposible
TEMAS 62
PERSPECTIVA ANIMAL
La investigación con múridos ha
permitido comprobar hipótesis
esenciales sobre los procesos
degenerativos fatales de la enfer-
medad de Alzheimer.

ALZHEIMER 47
 LAS RAICES DEL MAL: DEPOSITOS PROTEICOS FATALES
La proteína precursora amiloide (PPA) se aloja en la membrana celu-
lar de las neuronas y puede cortarse por tres sitios (a). Si la enzima
-secretasa la corta, se originan dos fragmentos inocuos. Pero si la
segmentan la -secretasa y la -secretasa, se forma la Aβ (amiloide
beta), que se aglutina en el exterior de las células nerviosas formando
placas amiloideas (b).
La molécula proteínica tau estabiliza los microtúbulos en el axón de
las neuronas; éstos constituyen el armazón y la red de transporte ce-
lular. En la enfermedad de Alzheimer, las proteínas tau son sobrecar-
gadas con grupos fosfato mediante las quinasas (c). Las proteínas tau
sobrecargadas se desprenden de los microtúbulos y se apelotonan en
el interior de las células nerviosas originando las fibrillas tau. Los mi-
crotúbulos se descomponen y el armazón celular se desmorona (d).

a c
PPA Lugares de corte
(proteína por acción de:
precursora B-secretasa
amiloidea)
A-secretasa
G-secretasa
Microtúbulos
Proteína tau
Quinasa

b d
Fibrillas tau
Placa amiloidea

amiloide beta

Microtúbulos
descompuestos

que neuronas con prolongaciones de hasta de tal fosforilación son fatales: por un lado,
un metro de largo carezcan de un suministro los microtúbulos se colapsan y se interrum-
GEHIRN & GEIST / ART FOR SCIENCE

eficaz de material y alimento. pe con ello el transporte axonal; por otro, se

Colapso y agregados
En el cerebro de los pacientes de alzheimer,
muchos grupos fosfato se almacenan en la
proteína tau, lo que origina que ésta se se-
pare de los microtúbulos. Las consecuencias
producen agregados de proteína tau en las
prolongaciones neuronales, así como en los
somas celulares, dando lugar a las fibrillas des-
critas por Alzheimer. Este proceso insidioso
acaba conduciendo a la progresiva muerte de
las neuronas.

48 TEMAS 62
 Con el fin de comprobar los depósitos pro-
teicos patológicos, los investigadores han re-
currido a procedimientos muy refinados. Han
utilizado anticuerpos que se unen de forma
específica a la proteína tau o al amiloide beta.
Un avance importante en la investigación de la
enfermedad de Alzheimer fue el descubrimien-
to en 1991 de una mutación en el genoma
humano que desencadenaba una forma de
demencia hereditaria. Se trataba de un gen
que codifica la proteína precursora amiloidea
(PPA). Desde entonces se conocen más de
veinte mutaciones. Ello sugiere que tal pro-
teína —o, mejor dicho, el fragmento amiloide
beta que produce— origina la enfermedad.
Otras mutaciones afectan a la enzima que li-
bera el amiloide beta. Hoy en día se conocen
más de 130 alteraciones genéticas que guardan
relación con la demencia de Alzheimer, algunas
de las cuales desencadenan la patología incluso
en personas de treinta años.
Así pues, la mayoría de los investigadores se
centraron en el estudio del amiloide beta, hasta
que en 1998 se detectó una mutación relevante
para la enfermedad en el gen tau. Con ello,
cristalizaron dos líneas de investigación: por
un lado, los “baptistas”, quienes consideran
que el péptido A (-Amyloid-Peptide en
inglés) desempeña la función determinante
en la aparición del alzheimer; por otro, los
“tauistas”, que ven la proteína tau como el
factor decisivo.
Sin embargo, los experimentos con ani-
males de laboratorio pueden tender un puen-
te entre ambas posturas. Las ventajas de la
experimentación con animales resultan evi-
dentes: en humanos, la investigación de los
procesos patológicos sólo se puede desarro-
llar en cerebros de pacientes ya fallecidos,
lo cual no impide posibles interpretaciones
erróneas a causa de los procesos bioquímicos
degenerativos que suceden tras la muerte.
Además, los animales de laboratorio pro-
ceden de cruces endogámicos, de tal forma
que puede investigarse el efecto de genes
determinados.
AMILOIDE BETA (Aβ)
Péptido situado en el exterior de las
células nerviosas que forma placas
indisolubles.
PROTEINA
PRECURSORA
AMILOIDE (PPA)
Material proteico de la membrana
celular de las neuronas del que puede
extraerse enzimáticamente el Aβ.
TAU
Proteína alojada en el axón de las
células nerviosas que estabiliza los
microtúbulos y ayuda en el transporte
de sustancias a lo largo del axón. En
el cerebro de los pacientes con
alzheimer la proteína tau se halla
extraordinariamente hiperfosforilada.
Debido a ello, se disocia de los
microtúbulos, que se desmoronan.

LOS RATONES TRANSGENICOS: AYUDANTES VALIOSOS

De revolucionarios pueden calificarse los conocimientos aportados
por los ratones transgénicos a la investigación sobre el alzheimer.
La estrategia consiste en incorporar material genético ajeno (por
ejemplo, un gen de la PPA humano mutado) en el genoma de
estos animales con el objetivo de investigar en múridos el efecto
bioquímico de dicho gen. Para ello, se inyecta el fragmento de ADN
humano replicado en el núcleo de embriones de ratón unicelulares
mediante la ayuda de microcapilares y micromanipuladores utiliza-
dos bajo microscopio. Las células son transferidas a continuación
a las trompas de Falopio de la madre nodriza, que distribuyen los
embriones.
Un ratón hembra puede parir hasta una docena de crías, de
las cuales una parte habrá incorporado el gen PPA humano en
su genoma. A partir de uno de estos ratones transgénicos puede
establecerse una cepa que emprende un recorrido por los labora-
torios de las universidades y de la industria farmacéutica de todo
el mundo. Así pues, una cepa PPA-transgénica de nombre Tg2576
(con formación de placas Aβ y pérdida de memoria similar a la que
acontece con el alzheimer) ha propiciado la publicación de más de
350 artículos científicos.
Pese a que las formas hereditarias de la enfermedad de
Alzheimer constituyen sólo un pequeño porcentaje de todos los ca-
sos de la patología en humanos, éstas han posibilitado el desarrollo
CORTESIA DE MARKUS MONTAG, UNIVERSIDAD DE BONN
intensa, desarrollaban ovillos de neurofibrillas y manifestaban
pérdida de memoria.
Junto a mis colaboradores de la Universidad de Sydney analicé
en 2008 la cepa de múridos K3. Dicha cepa poseía una mutación tau
que origina en los humanos la enfermedad de Pick, una patología
neurodegenerativa similar a la demencia de Alzheimer. Fue descrita
por primera vez por el psiquiatra y neurólogo Arnold Pick (1851-
1924).
Los ratones K3, como algunos pacientes con la enfermedad de
Pick, presentaban rigidez muscular, temblores y déficit de movi-
miento. Se demostró que tales síntomas se debían a un transporte
alterado en el interior de las células nerviosas. Según la hipótesis
del transporte, apoyada por numerosos investigadores, una proteí-
na tau alterada desencadena la enfermedad.
UN JOVEN OBJETO DE INVESTIGACION
Los embriones de ratón (aquí en fase de ocho
células) pueden manipularse genéticamente.

de modelos animales transgénicos. Dichos animales de experimen-

tación han aportado pruebas de que las mutaciones en el gen PPA
y las alteraciones del gen tau pueden producir, respectivamente,
placas amiloide beta y ovillos de neurofibrillas. Nuestro grupo de
trabajo logró crear en 1995, en el departamento de investigación
de Sandoz en Basilea, el primer ratón transgénico que producía
proteína tau hiperfosforilada en las células nerviosas. Tras mi
traslado a la Universidad de Zúrich, establecí en 2001 la cepa pR5.
Estos animales fosforilaban la proteína tau de forma desigualmente

ALZHEIMER 49

MICROTUBULOS
Finas estructuras tubulares dentro
de las células que conforman
una parte del armazón celular.
ARMAZON CELULAR
Fibras proteínicas que proporcionan
la estructura a los cuerpos celulares.
Entre ellas se encuentran los
microtúbulos, los filamentos
intermediarios y los filamentos
de actina.
Pero, ¿qué relación existe entre las proteí-
nas clave, las placas y los ovillos de neuro-
fibrillas? Para llegar al fondo de la cuestión,
trabajamos con animales transgénicos a los
que hemos implantado material genético
humano. En 2002 conseguimos obtener en
Zúrich la cepa de ratones transgénicos pR5,
que produce en exceso fibrillas tau. En el
cerebro de estos múridos inyectamos péptido
amiloide beta. El resultado fue que el núme-
ro de las neurofibrillas tau aumentó. Parece,
pues, que los amiloides refuerzan la formación
de fibrillas.
También la proteína tau desempeña una
función decisiva en el curso de la enfermedad,
según comprobó en 2007 el equipo de Eric
Roberson y Lennart Mucke, del Instituto
Gladstone de Enfermedades Neurológicas de
San Francisco. Estos investigadores cruzaron
ratones amiloide beta transgénicos con una
segunda cepa de múridos incapaces de formar
tau. Los ratones nacidos de este cruce no
sólo vivieron más tiempo que sus progeni-
tores transgénicos amiloide beta, sino que
además manifestaron menos ataques epilép-
ticos, síntoma que afecta con frecuencia a
aquellos congéneres que producen muchas
placas amiloide beta. Dos conclusiones se
derivan de todo ello: primero, tanto la pro-
teína tau alterada como el amiloide beta
parecen desencadenar la enfermedad (ambas
proteínas intervienen en el desarrollo de la
patología); segundo, la mera reducción de
la cantidad de proteína tau podría tener un
efecto terapéutico.
Estadios de la degeneración
La investigación con animales ha esclareci-
do numerosos procesos bioquímicos de la
demencia de Alzheimer; no obstante, topa
con algunos límites cuando trata de entender
el curso de la enfermedad en el cerebro en
conjunto. Las placas y los ovillos de neuro-
fibrillas no se forman al azar, sino que su
producción sigue un esquema determinado.
Las neurofibrillas aparecen primeramente
en la corteza transentorrinal, área cerebral
colindante con el hipocampo, el cual, a su
vez, desempeña una función importante en la
memoria. Tras el hipocampo y algunas otras

OTROS MODELOS ANIMALES: MOSCAS Y GUSANOS

© FOTOLIA / STUDIOTOUCH (D. melanogaster); CORTESIA DE RALF J. SOMMER Y JÜRGEN BERGER, INSTITUTO MAX PLANCK DE BIOLOGIA DEL DESARROLLO (C. elegans)

La investigación en torno al alzheimer no trabaja sólo con ratones.

También se ha utilizado como organismo modelo para las enferme-
dades demenciales Drosophila melanogaster (arriba), insecto que
cuenta con una dilatada carrera de más de cien años como objeto
de estudio. Los investigadores han empleado varias cepas con la
proteína tau o el péptido Aβ genéticamente modificados. En estas
moscas, que crían de forma rápida, barata y en grandes cantidades,
se observan los procesos bioquímicos de manera relativamente
sencilla. Se utilizan tales insectos, sobre todo, para el estudio
de posibles medicamentos contra el alzheimer y otros principios
activos nuevos.
Otro de los animales más investigados es el nematodo Caenohab-
ditis elegans (arriba, imagen obtenida por microscopio electrónico),
también utilizado en la investigación del alzheimer. Este diminuto
gusano de tan sólo un milímetro de longitud está compuesto por
muy pocas células; además se cría con facilidad en el laborato-
rio. Debido a su cuerpo transparente, pueden observarse con el
microscopio las modificaciones de su sistema nervioso mediante
mutaciones tau.

50 TEMAS 62
áreas cerebrales, se afecta finalmente el cere-
belo. Esta típica secuencia evolutiva no ha
podido observarse hasta ahora en animales
de experimentación.
El modelo animal presenta además otra
carencia: a diferencia de lo que sucede en
el cerebro humano, en la mayoría de los
animales con alzheimer no se produce una
muerte celular masiva. Tan sólo en 2005 el
equipo que dirige Karen Hsiao Ashe, de la
Universidad de Minnesota en Minneapolis,
consiguió reproducir este decisivo aspecto
del alzheimer: sus ratones rTg(taup301L)4510
manifestaron una pérdida celular notable. A
la edad de ocho meses y medio, los múridos
presentaban en la región CA1 del hipocampo
menos de un cuarto de sus neuronas. El ce-
rebro de los animales estaba encogido. Ahora
bien, los investigadores podían interrumpir
la muerte celular masiva si desconectaban el
gen tau que previamente habían instalado en
los roedores.
La utilización de animales de laborato-
rio para el desarrollo de vacunas contra el
alzheimer despierta muchas expectativas. Sin
embargo, este camino aparece en un principio
difícil, ya que el cerebro se encuentra aislado
del sistema inmunitario. En 1999, no obstante,
Dale Schenk y sus colaboradores de la em-
presa Elan Pharmaceuticals en San Francisco
Sur, vacunaron ratones de la cepa PDAPP,
que producen en exceso PPA humana, por
un lado, con el amiloide beta, y por otro, con
anticuerpos amiloide beta. Ambas variantes, la
inmunización activa y la pasiva, impidieron la
formación de placas; incluso llegaron a disolver
las ya existentes.
Té verde: un sustento de la memoria
Con mucho entusiasmo empezó, acto seguido,
una campaña de vacunación con 360 pacientes
de alzheimer. Sin embargo, tuvo que inte-
rrumpirse debido a la aparición de casos de
inflamación cerebral. Un estudio del grupo
de trabajo de Roger Nitsch, de la Univer-
sidad de Zúrich, realizado con un pequeño
número de pacientes señala, empero, que la
vacunación tiene futuro. En la actualidad se
están desarrollando estudios con el péptido
amiloide beta acortado y con inmunidad pasiva
mediante anticuerpos. Prometedora se muestra
asimismo la vacuna contra la tau que en 2007
Einar Sigurdsson y sus colaboradores, de la
Universidad de Nueva York, ensayaron con
éxito en ratones.
Por otro lado, los investigadores intentan
también combatir la demencia mediante la
alimentación. En este sentido, en 2005, el
grupo de trabajo de Jun Tan y Gregory Cole,
de la Universidad de Florida del Sur y del
ALZHEIMER
CUESTIONES PENDIENTES
A pesar de todos los avances, restan aún por conocer muchos de los procesos en
la enfermedad de Alzheimer. No se comprende todavía el modo en que el péptido
amiloide beta (Aβ) y la proteína tau fosforilada causan la degeneración de las
células cerebrales. También permanece sin aclarar qué forma de Aβ resulta tóxica
o qué aminoácidos de la proteína tau deben fosforilarse para que se separe de los
microtúbulos y se aglutine.
Debe investigarse más sobre los procesos celulares que originan la enfermedad
y conducen a los primeros síntomas. Para ello podría resultar de gran ayuda una
cepa de ratones ya muy experimentada: la Tg2576. En el año 2006, el grupo de
Karen Asche, de la Universidad de Minnesota en Minneapolis, aisló en dichos múri-
dos una forma especial de Aβ, la cual bautizó con el nombre de Aβ*56 a tenor de la
masa molecular de 56 kilodalton de las proteínas. Según se demostró, esta forma
parece guardar relación con la pérdida de memoria de los ratones. De hecho,
cuando los investigadores inyectaron Aβ*56 en el cerebro de roedores jóvenes
en principio sanos, se bloqueó su memoria de corta duración. De todas maneras,
todavía no se ha dicho la última palabra al respecto, ya que resulta bastante com-
plejo obtener Aβ*56 de forma pura.
sistema de asistencia sanitaria del área de Los
Angeles del departamento estadounidense de
Asuntos de Veteranos, respectivamente, consi-
guieron reducir el número de placas amiloide
beta en ratones Tg2576 mediante la toma de
extractos de té verde, así como de ácidos grasos
insaturados. Cabe reseñar que la formación de
placas en ratones puede interrumpirse median-
te la reducción del aporte de alimento, como FOSFORILACION
puso de relieve en 2004 el equipo de Todd
Morgan, de la Universidad de California del Proceso por el cual grupos fosfato
quedan enlazados a moléculas
Sur en Los Angeles.
orgánicas como, por ejemplo, las
Gracias a los ratones transgénicos con alz- proteínas. Las capacidades de unión
heimer, sabemos que muchos de los genes y y las actividades bioquímicas de las
proteínas afectados desempeñan una función moléculas pueden alterarse
notable en numerosos procesos celulares: drásticamente.
influyen en la cadena respiratoria mitocon-
drial a través de la cual las células obtienen ANIMALES
su energía; se ocupan de la descomposi- TRANSGENICOS
ción de proteínas aberrantes; desencadenan
reacciones inflamatorias y posibilitan el Animales de experimentación en cuya
carga genética se han introducido
aprendizaje y la memoria. A partir de los
genes extraños.
modelos animales podemos verificar dichas
funciones también en el cerebro humano, lo
cual permite confiar en el descubrimiento
de posibles terapias. Así, se podría influir
mediante medicamentos en los genes y pro-
teínas correspondientes: con antioxidantes
e inhibidores de la inflamación se podrían
frenar, al menos, algunos de los procesos Bibliografía
degenerativos del cerebro.
Todavía no disponemos de una terapia efec-
complementaria
tiva para tratar la demencia de Alzheimer. ANIMAL MODELS OF ALZHEI-
MER’S DISEASE AND FRONTO-
Dado que la enfermedad aparece en la mayoría
TEMPORAL DEMENTIA. J. Götz,
de los casos a edades avanzadas, supondría L. M. Ittner en Nature Re-
un gran avance si se pudiera retrasar el ini- views Neuroscience, vol. 9,
cio de la patología al menos en unos cinco n.o 7, págs. 532-544; 2008.
o diez años.
51
Proteína amiloidea
y enfermedad de Alzheimer
La acumulación excesiva de este polipéptido en el cerebro insta a la aparición
de la enfermedad de Alzheimer. El estudio de los mecanismos responsables de la
formación de los fragmentos proteicos nos dará la clave para su terapia

Dennis J. Selkoe

I
magínese el lector una situación en
que, tras superar todos los escollos,
grandes y chicos, que salen al paso de
CONCEPTOS BASICOS la vida, hubiéramos de afrontar la pér-
 El estudio del amiloide dida, implacable y devastadora, de los bienes
beta ha aclarado en parte más preciados que poseemos: capacidad de
la base genética de la raciocinio y abstracción, facultad del lengua-
enfermedad de Alzheimer. je y memoria. Ese es el sino que aguarda a
Fue Rudolf Virchow, emi- millones de personas de toda raza y etnia. El
nente patólogo alemán, aumento sustantivo de la esperanza de vida que
quien en 1853 llamó “ami- nos ha traído este siglo, merced, sobre todo,
loideos” a unos depósitos a una terapia eficaz contra las enfermedades
extracelulares. infecciosas, permite que muchos alcancen la
 Los depósitos difusos de edad en que comienzan a menudear las formas
amiloide beta preceden degenerativas del cerebro; de modo particular,
a la neuropatología que la enfermedad de Alzheimer.
acompaña al síndrome de Hemos crecido con el convencimiento de
Down, y por implicación, que nuestros abuelos se volvían olvidadizos y
a la propia enfermedad de confusos porque “se les endurecían las arte-
Alzheimer. rias”. Admitíase, sin más, que la demencia,
 La observación de placas el fracaso de la capacidad cognitiva, era un
difusas sugiere que la fenómeno natural asociado a la vejez. Las cosas
deposición de amiloide han dado un vuelco en los últimos veinte años;
beta precede a la degra- la neuropatología ha puesto de manifiesto que
dación de las neuronas y las lesiones cerebrales descritas en 1906 por
otras células del cerebro. el psiquiatra bávaro Alois Alzheimer —placas
La placa senil es una seniles y nódulos neurofibrilares— tienen que
estructura compleja de ver con los episodios de demencia que sufren,
lenta evolución. Se tarda al final de su vida, los ancianos de muchos
años, incluso décadas, países desarrollados.
en constituirse una placa La pérdida de la memoria, del juicio y de
madura. la estabilidad emocional que la enfermedad
de Alzheimer provoca se produce de manera
Artículo publicado en: gradual e inexorable. El paciente encuentra la
Investigación y Ciencia muerte entre 4 y 12 años después del comien-
enero, 1992 zo de la enfermedad, tras una fase terminal
de postración y debilidad extremas. El coste
económico que representa el diagnóstico, tra-
tamiento y asistencia se eleva a centenares de
miles de millones de pesetas en muchos países.
Y lo peor: no se conoce ninguna terapia eficaz
que retarde o frene su avance.
¿Por dónde empezar a abordar el problema?
Esa es la pregunta que nos formulamos los
interesados en descifrar sus mecanismos y, en
última instancia, en detener su progresión. La
respuesta nos lleva al estudio de la génesis de
la alteración más característica de la enferme-
dad: la aparición de copiosas placas seniles en
la corteza, el hipocampo, la amígdala y otras
zonas del cerebro esenciales para la función
cognitiva. La investigación reciente corrobora
que el trabajo en ese sector está aportando cla-
ves fundamentales sobre los síntomas precoces
de la presencia del mal.
Tras una observación atenta al microscopio
del cerebro de su primer paciente, Alzheimer
escribió unas palabras proféticas: “Distribui-
dos por toda la corteza, especialmente en las
capas superiores, se aprecian millares de focos
producidos por el depósito de una sustancia
peculiar.” A lo largo de los últimos años, mu-
chos laboratorios aportaron pruebas sobre la
naturaleza proteica de esa “sustancia peculiar”,
un polipéptido de unos 40 aminoácidos, que
responde al nombre de amiloide beta. Procede
de la ruptura enzimática de una proteína pre-
cursora mucho mayor y codificada por un gen
que se encuentra en el cromosoma 21.
El estudio del amiloide beta ha aclarado
en parte la base genética de la enfermedad de
Alzheimer. Se sabe, desde hace mucho tiempo,
que obedece, en ciertos casos por lo menos,
a determinadas anomalías congénitas. La mi-

52 TEMAS 62
 Vaso
sanguíneo
Célula Dendrita
sanguínea
Astrocito
(célula glial)
Célula Neurona
de la
microglía

Célula endotelial

Amiloide beta Axón

Placa difusa

Proteínas
Placa madura asociadas
a la placa
Axón
en degeneración

Dendrita
en degeneración
TOMO NARASHIMA

1. PAPEL HIPOTETICO DEL AMILOIDE BETA en la aparición de la enfermedad placas difusas (arriba). Luego, el amiloide beta, diferentes células gliales y
de Alzheimer. El amiloide beta, que puede ser liberado por neuronas, células otras proteínas que se van incorporando en la matriz creciente de la placa,
de la glía o del sistema circulatorio, se acumula en el sistema nervioso y crea promoverán la degradación de las neuronas adyacentes (abajo).

ALZHEIMER 53
 tad aproximada de los miembros de ciertas
familias la padecen en cada generación; los
individuos con síndrome de Down, que nacen
con tres copias del cromosoma 21 en vez del
par normal, suelen presentar prematuramente,
a los 40 o 50 años, las lesiones cerebrales
Amén de las típicas de la enfermedad de Alzheimer. La
conducta y la capacidad mental de muchos
placas seniles, de los enfermos con el síndrome de Down
entran en fase de ulterior decadencia por el
denuncian mismo periodo.
el mal de Los avances en el conocimiento de los me-
canismos genéticos que regulan la acumulación
Alzheimer del amiloide beta nos descubren la razón del
los nódulos fracaso de los empeños precedentes en el tra-
tamiento de la enfermedad de Alzheimer y nos
neurofibrilares encaminan hacia terapias más eficaces.
El amiloide beta
La historia de la proteína beta de la enferme-
dad de Alzheimer nace con la neuropatología.
Ya antes de Alzheimer, los patólogos sabían
que la corteza del cerebro humano presentaba
a veces un número variable de placas esféricas.
Estas consistían en axones y dendritas dañados
que ceñían una masa extracelular de sutiles
filamentos. Las dendritas son terminaciones
alargadas y afiladas de las neuronas; se las
2. CEREBRO DE ENFERMO DE conoce también por el nombre colectivo de
ALZHEIMER con las infinitas neuritas. Vistos al microscopio, los filamentos
placas de amiloide beta (seña- semejan otros depósitos extracelulares que se
ladas por el punteado) en zonas acumulan en órganos dispares según la enfer-
cerebrales específicas. Estas medad de la que hablemos.
placas pasan a constituir centros Rudolf Virchow, eminente patólogo ale-
de degradación de las células mán, llamó amiloideos a esos depósitos en
nerviosas.
Giros precentral
y poscentral Corteza
Corteza
del lóbulo parietal
del lóbulo frontal
Corteza
del lóbulo occipital
Lóbulo temporal
superior
Amígdala
Hipocampo
Lóbulo temporal
inferior
54
1853; no era muy afortunado el calificativo,
pues daba a entender que estaban compues-
tos de alguna sustancia similar al almidón. El
análisis químico de los principales constituyen-
tes de los filamentos amiloideos revelaría su
naturaleza proteica, proteínas cuya identidad
varía en función de la enfermedad en la que
se produzca el depósito. Hay un hilo conduc-
tor que enhebra a todas esas enfermedades, o
distintas formas de amiloidosis si usamos el
tecnicismo: todas se caracterizan por la pre-
sencia de innumerables depósitos extracelulares
de fragmentos proteicos normales o mutados.
Además, las subunidades proteicas aparecen
siempre plegadas en un patrón tridimensional
particular llamado lámina plegada beta.
La placa senil es una estructura compleja
de lenta evolución. Se tarda años, décadas
incluso, en constituirse una placa madura.
Además del núcleo central de amiloide beta
y de las neuritas anormales que lo rodean, las
placas maduras contienen dos tipos de células
gliales alteradas. Las células de la glía se hallan
junto a las neuronas y desarrollan múltiples
funciones de apoyo y protección. En el cen-
tro de las placas maduras suele haber células
microgliales, carroñeras dispuestas a intervenir
en la inflamación o la destrucción del tejido
del sistema nervioso en distintos trastornos
cerebrales. Merodeando por el exterior de la
placa descubrimos la presencia de astrocitos
reactivos, células de la glía que suelen aparecer
en las zonas lesionadas del cerebro.
Amén de las placas seniles, denuncian el
mal de Alzheimer los nódulos neurofibrilares:
haces compactos de fibras anormales del cito-
plasma de ciertas neuronas; el tejido cerebral
afectado los presenta en número variable. Es-
tas fibras, o pares de filamentos helicoidales,
no son de amiloide beta; constan, así pare-
ce, de una forma modificada de la proteína
neuronal tau. Lo mismo que ocurría con las
placas amiloideas, tampoco son exclusivos del
alzheimer los nódulos neurofibrilares. Los ve-
mos en una docena larga de enfermedades
crónicas cerebrales.
La mayoría de quienes cumplen los setenta
años desarrollan placas seniles y nódulos neuro-
fibrilares, sobre todo en el hipocampo y en otras
zonas del cerebro que participan en el proceso
de la memoria. En buena medida, la distinción
entre el envejecimiento normal del cerebro y la
enfermedad de Alzheimer es más cuantitativa
que cualitativa. Los pacientes con demencia
progresiva del tipo de alzheimer suelen crear
más placas neuríticas maduras y nódulos neu-
TOMO NARASHIMA
rofibrilares que las personas de su misma edad
no afectadas de demencia senil. El conocimiento
de la génesis de las placas y nódulos de la en-
fermedad de Alzheimer deberá, pues, ayudarnos
TEMAS 62
 a comprender el origen de las lesiones muy
similares que provocan idénticas alteraciones,
aunque menos marcadas, en la memoria y la
lucidez de los septuagenarios sanos.
Defectos genéticos
Dado que la presencia copiosa de placas neu-
ríticas amiloideas en las regiones del cerebro
esenciales para la función intelectual consti-
tuye una nota definidora de la enfermedad de
Alzheimer, importa empezar por la naturaleza
de la proteína amiloidea. En 1984, George G.
Glenner y Caine W. Wong, de la Universidad
de San Diego, aislaron la sustancia amiloidea
de los vasos sanguíneos de las meninges (el
tejido conjuntivo que rodea el cerebro) de
pacientes con alzheimer. Cuando disolvieron el
amiloide aislado, observaron que lo componía
una pequeña proteína, la proteína beta, dotada
de una secuencia especial de aminoácidos.
Poco tiempo después, los equipos de Colin
L. Masters y de Konrad Beyreuther, aquél en la
Universidad de Australia Occidental y éste en
la de Colonia, aislaron los núcleos amiloideos
de placas seniles. La proteína del núcleo tenía
el mismo tamaño y la misma composición en
aminoácidos que la proteína beta meningovas-
cular; los anticuerpos que reaccionaban contra
una lo hacían contra la otra.
Ahora bien, por aquellas mismas fechas,
las placas del núcleo (o matriz) que aislaron
Carmela Abraham y el autor portaban una
proteína beta cuyo primer aminoácido “se
hallaba bloqueado”, lo que significaba que
no podíamos descifrar su secuencia; ello con-
trastaba con lo ocurrido con la proteína beta
obtenida de los vasos sanguíneos, secuenciada
con éxito por Glenner y Wong. Esa y otras
observaciones nos movieron a pensar que la
placa madura de la matriz contenía proteína
beta cuya estructura química, comparada con
la descubierta en los vasos, estaba modificada.
Diríase, pues, que ambos, el amiloide vascular
y el de la placa, eran de proteína beta, aunque
difería ligeramente, de uno a otro, la forma
química exacta del compuesto.
Purificada y secuenciada, para acabar de
caracterizar la proteína hay que proceder al clo-
naje de la molécula de ADN complementario
que incluye el código genético determinante
de su síntesis. En el caso del amiloide beta,
cuatro laboratorios lo consiguieron, indepen-
dientemente, a principios de 1987. El equipo
de Jin Kang, Beyreuther y Benno Müller-Hill,
de la Universidad de Colonia, acertaron en
aislar un segmento de ADN que contenía la
secuencia completa del código de la proteína,
DENNIS J. SELKOE
secuencia que demostraba que el amiloide beta
era un breve polipéptido, de unos 40 aminoá-
cidos, de una proteína de 695 aminoácidos;
ALZHEIMER
a esta última se la conoce hoy como proteína 3. PLACA DE AMILOIDE BETA
precursora del amiloide (PPA). en el cerebro de un paciente de
La presumible estructura de la PPA abarca- la enfermedad de Alzheimer: se
ba una región (entre el aminoácido 625 y el trata de la masa globular negra
648) que facilitaba el anclaje de la molécula de este corte teñido. La placa se
en las membranas celulares. Para sorpresa de encuentra rodeada por un círculo
todos, el corto fragmento del amiloide beta de neuritas (axones y dendritas)
contenía los aminoácidos 597 a 636: 28 ami- anormales y por somas celulares
noácidos fuera de la membrana celular y los en degeneración que aparecen
12 primeros en el interior de la misma. Este más oscuros que las neuronas
hallazgo planteaba un problema que todavía normales.
no ha sido resuelto: ¿cómo puede un segmento
de la PPA, que suele aferrarse con firmeza a
las membranas celulares, aparecer en el espacio
extracelular como sustancia amiloidea? Dicho
en otros términos: ¿cómo pueden las enzimas
que cortan, de su precursor, el amiloide beta
transcender la región de la membrana? La res-
puesta podría aprovecharse quizá para bloquear
la amiloidosis del alzheimer.
No menos interesante que el conocimiento
de la estructura aminoacídica del precursor
amiloideo fue el descubrimiento, por parte de
los cuatro laboratorios que clonaron la PPA,
de que un gen localizado en el cromosoma 21
era el que codificaba el precursor. Este hallazgo
despejó algunas incógnitas del alzheimer. En-
tendíase ahora por qué las personas con síndro-
me de Down, que nacen con un ejemplar más
del cromosoma 21, suelen desarrollar depósitos
amiloideos a una edad bastante precoz. Por la
misma época, un grupo dirigido por Peter St.
George-Hyslop, Rudolph Tanzi y James F. Gu-
sella, del Hospital General de Massachusetts,
descubrieron que por lo menos una forma
familiar de la enfermedad de Alzheimer (EAF)
55
dependía de un defecto genético localizado
también en el cromosoma 21.
Situación compleja
Parecía, a primera vista, que el gen de la PPA
fuera el único responsable de la EAF precoz.
Pero, como suele ocurrir en la ciencia, la si-
tuación resultó ser más compleja. Los estudios
acometidos con pacientes de EAF, entre finales
de 1987 y principios de 1988, no descubrieron
defectos o duplicaciones en la región codifi-
cante de proteína del gen de la PPA; además,
entre el gen de la PPA y el sitio aproximado
del defecto EAF de manifestación precoz (del
cromosoma 21), mediaba un segmento largo
de ADN. A mayor abundamiento, los equi-
pos de Gerard D. Schellenberg y Margaret A.
Pericak-Vance, el primero de la Universidad
de Washington y el segundo de la de Duke,
no encontraron ninguna vinculación entre la
enfermedad de Alzheimer y marcadores del
cromosoma 21 en diferentes familias, inclui-
das manifestaciones tardías (mayores de 65
años) de la alteración. Esos trabajos y otros del
mismo tenor inducen a concluir la naturaleza
genética heterogénea de la EAF; puede origi-
narse a partir de diferentes defectos genéticos
de cromosomas distintos.
No debería sorprendernos haber llegado a
esa conclusión. La enfermedad de Alzheimer es
muy frecuente, afecta a muchos grupos étnicos
y remeda el proceso normal de envejecimiento
del cerebro. Es, pues, razonable que el síndro-
me al que llamamos enfermedad de Alzheimer
aparezca con distintas formas a partir de di-
ferentes alteraciones genéticas. Sin embargo,
todas estas alteraciones parecen actuar mediante
un mecanismo común que implica el aumento
del depósito de amiloide beta.
El grupo de Alison Goate y John Hardy, del
londinense Hospital St. Mary, acaba de dar un
paso adelante en la investigación de los genes
que producen la EAF, a raíz del descubrimiento
de cierto patrón nucleotídico en el gen PPA
en todos los miembros de dos familias que
padecían la enfermedad de Alzheimer. Cuando
secuenciaron el ADN codificador de la región
del amiloide beta dentro de la PPA, hallaron
una mutación: el aminoácido 642 (de un total
de 695) era una valina, no la acostumbrada
isoleucina. No se había encontrado, hasta en-
tonces, ninguna mutación en el gen de la PPA
de sujetos con la EAF ni en sujetos sanos;
cabe pensar, así, que no se trata de una casua-
lidad irrelevante, sino que el cambio provoca
la aparición de la enfermedad de Alzheimer
en estas dos familias. En los últimos meses
se han descubierto mutaciones en la posición
642 del ADN en al menos otras seis familias
con propensión hacia la EAF.
56
ESTRUCTURA DE LA MOLECULA Importancia de la PPA
PRECURSORA De todo esto hemos de extraer dos conclusio-
Región nes importantes. Primera: se ha identificado
reguladora una causa molecular específica para la enfer-
de la proteasa
medad de Alzheimer. Segunda: resulta eviden-
te que la deposición de amiloide beta puede
Región del originarse directamente de una mutación en
amiloide Terminal
beta amino la PPA, sin la presencia de otras alteraciones
celulares o moleculares preexistentes. Una idea
que algunos habíamos defendido desde tiempo
Membrana
Terminal carboxilo atrás —las anomalías amiloide betas pueden
provocar ciertas formas de la enfermedad de
ACTIVIDAD ENZIMATICA Alzheimer— ha pasado del terreno de la es-
NORMAL
peculación al de la confirmación.
Algunos casos de alzheimer se presentan
de manera esporádica, es decir, sin que haya
relación conocida con ningún tipo de predis-
Región posición familiar. Pero no es fácil confirmar
beta ese extremo cuando la enfermedad se mani-
escindida
fiesta en edad avanzada, porque los familiares
que pudieran haberla contraído genéticamente
quizás hayan muerto, por otras causas, antes
de que afloraran los síntomas. Entra en lo
viable que la aparición de la enfermedad de
ACTIVIDAD ENZIMATICA
ALTERNATIVA
Alzheimer venga condicionada por factores
ambientales. Así lo corroboran los gemelos
Liberación idénticos que evidencian los primeros sínto-
del fragmento mas a edades muy dispares. Pero la búsque-
beta entero
da de los factores ambientales que disparan
el comienzo de la enfermedad ha resultado
infructuosa, aunque el debate continúa y se
centra en la importancia del aluminio. En
una pequeña minoría de pacientes el factor
externo ha consistido en un trauma craneal
grave, aunque se desconoce en virtud de qué
mecanismos el traumatismo podría acelerar la
4. PROTEINA PRECURSORA deposición amiloide beta.
DEL AMILOIDE BETA (PPA). Mientras avanzaban las investigaciones so-
Esta molécula de membrana bre los defectos genéticos que subyacían bajo
admite varias vías de metabo- la forma común de enfermedad de Alzheimer,
lización (arriba). Las enzimas se progresaba también en la determinación de
fragmentan la PPA por la mitad PPA y en la misión desempeñada por la pro-
de la región beta (centro); pero teína beta en el desarrollo de la enfermedad.
a veces liberan fragmentos com- El trabajo molecular de diversos laboratorios
pletos de proteína beta mediante ha descubierto secuencias alternativas de ADN
la intervención sobre uno de sus que codifican la PPA; estas secuencias contie-
extremos (abajo). Estos fragmen- nen uno o dos segmentos codificadores adicio-
tos se segregan y acumulan en los nales en la posición 289 de la serie original de
tejidos. Algunas formas de PPA 695 aminoácidos. De esas dos inserciones, una
contienen un regulador de la pro- codifica el segmento de aminoácidos que se
teasa que podría estar relaciona- engarza a las proteasas (enzimas que fragmen-
do con el funcionamiento normal tan las proteínas), para bloquearlas. Gracias
de la proteína. a ese descubrimiento podemos atribuir una
función normal para la PPA: podría tratarse
de una molécula inhibidora que regulase la
actividad de las proteasas.
TOMO NARASHIMA
El trabajo químico realizado en Harvard
por el autor, junto con Marcia Podlisny, y en
colaboración con Turnan Oltersdorf y Lawren-
ce C. Fritz, de Athena Neurosciences en San
TEMAS 62
 Francisco, acabó con la identificación y carac-
terización de la PPA de varios tejidos, cerebral
incluido, y de células en cultivo. En todos
los tejidos estudiados nos salió un fragmento
estable de la PPA que contenía un extremo de
la molécula (el terminal carboxilo) y parte o
toda la región crítica del amiloide beta. Otros
laboratorios demostrarían, más tarde, que el
extremo complementario de la PPA, la zona
del terminal amino, se excreta al líquido del
espacio extracelular (y, por ende, al líquido ce-
falorraquídeo y al plasma). En 1990, Fred Esch
y sus colaboradores, de Athena Neurosciences,
observaron que esta fragmentación habitual
de la PPA era el resultado de la partición del
precursor por el aminoácido 16, dentro de la
región del amiloide beta.
Placas difusas
Este hallazgo nos está diciendo que la proteasa,
hasta ahora sin identificar y que escinde esa re-
gión, evita la formación cabal de amiloide beta.
Por consiguiente, la deposición de amiloide
beta que acontece en el envejecimiento y en la
enfermedad de Alzheimer deberá relacionarse
con una vía proteolítica alternativa: una vía
que escinda la PPA al principio y al final de
la región del amiloide beta. La investigación
trabaja en busca de tales proteasas, ya que es
de suponer que los fármacos que inhiban su
actividad disminuirán o evitarán la deposición
de amiloide beta.
Hemos hecho hincapié en la comprensión
de los procesos normales y anormales rela-
cionados con la PPA. Mas, ¿con qué pruebas
contamos para afirmar que la deposición de
amiloide beta precede a la enfermedad de
Alzheimer y no es su consecuencia? Desde
principios de siglo, los neuropatólogos han
venido discutiendo si las neuritas de la placa
periférica producían el amiloide de la matriz
de la placa senil al par que iban degenerando
o si, por el contrario, su aparición precedía al
desgaste de las neuritas y era su causa. Algunos
se preguntaban si el amiloide procedía de las
neuronas sanas, de las células gliales o, incluso,
de los vasos sanguíneos adyacentes.
En 1988 y 1989 se observó que en el tejido
cerebral de los enfermos de alzheimer apare-
cían depósitos amorfos y no filamentosos de
amiloide beta; estas placas difusas, o “preami-
loideas”, abundaban mucho más que las clásicas
placas neuríticas. Utilizando anticuerpos especí-
ficos para el amiloide beta, lo que es una prueba
de gran sensibilidad, se detectó la presencia
de estas placas difusas no sólo en las áreas del
TOMO NARASHIMA
cerebro relacionadas con la sintomatología que
acompaña a la enfermedad (corteza cerebral),
sino también en otras zonas (tálamo y cerebe-
lo). Y lo llamativo: la mayoría de los depósitos
ALZHEIMER
difusos de proteína beta apenas contenían neu-
ritas degradadas o células reactivas de la glía.
Las observaciones con microscopio electrónico
llevadas a cabo por Haruyasu Yamaguchi, de
la japonesa Universidad de Gunma, han reve-
lado que buena parte del tejido confinado en
la placa difusa no se distingue del adyacente
tejido cerebral normal.
Varios laboratorios han dado a conocer
cómo determinados pacientes con síndrome
de Down, muertos en la segunda o tercera dé-
cada de su vida, presentan muchas placas
difusas en vez de placas neuríticas madu-
ras, nódulos neurofibrilares u otros signos
de patología celular. Ahora bien, la inmensa
mayoría de tales individuos hubieran desarro-
llado, a la larga, lesiones maduras; por tan-
to, cabe afirmar que los depósitos difusos de
amiloide beta preceden a la neuropatología
de Alzheimer que acompaña al síndrome de 5. LA SUPERPRODUCCION
Down y, por implicación, a la propia enferme- DE PPA intensifica la liberación
dad de Alzheimer. Es probable que sólo una del fragmento amiloide beta.
minoría de los depósitos difusos de proteína Normalmente, sólo las enzimas
beta evolucionen de forma progresiva hasta que actúan en la región amiloide
afectar a las neuritas y la glía adyacente. Por beta reaccionarán con la PPA
razones que ignoramos, esta maduración pa- (arriba). Pero ante una situación
rece tener lugar con mucha mayor frecuencia de exceso de PPA, operan otras
en la zona de la corteza cerebral, causante de enzimas que liberan el fragmen-
los síntomas, que en el cerebelo. to amiloide beta (abajo). Este
La observación de placas difusas sugiere que mecanismo podría explicar lo que
la deposición de amiloide beta precede a la sucede en los enfermos con el
degradación de las neuronas y de otras células síndrome de Down.
del cerebro. Estos datos, sumados a la presencia
de amiloide beta en las paredes de los vasos
sanguíneos de las meninges fuera del tejido Célula que produce
una cantidad normal
cerebral, me movieron, con mis colaboradores de PPA
Catharine L. Joachim e Hiroshi Morí, a buscar Enzima A
depósitos de amiloide beta en otros órganos
diferentes del cerebro. A principios de 1989, Productos
encontramos pequeños acúmulos en el interior PPA
normales
y alrededor de ciertos vasos sanguíneos de la
Secreción
piel, del intestino y otros tejidos de pacientes Actividad
con alzheimer, así como en ancianos que se enzimática
incluyeron como controles. Estos depósitos Enzima B
Enzima C
reaccionaban específicamente con anticuerpos
contra el amiloide beta.
La detección de estos depósitos respaldaba
la idea según la cual el proceso que subyace
bajo la acumulación de amiloide beta que se Célula con
superproducción
registra en la enfermedad de Alzheimer no de PPA
estaría restringido al cerebro. La predilección
de estos depósitos extracerebrales por las zonas Productos
adyacentes a los vasos sanguíneos refuerza el normales
paralelismo entre la enfermedad de Alzheimer
y ciertas amiloidosis sistémicas de origen circu- Actividad
Secreción
latorio. Y lo más importante, la acumulación enzimática
de pequeñas cantidades de amiloide beta en
los vasos periféricos sin que se haya produci- Productos
do ninguna lesión neuronal precedente —en alternativos
Proteína beta
realidad, sin neuronas locales y células gliales— completa
57
consolida la hipótesis que defiende la relación
de precedencia de la liberación y acúmulo de
amiloide beta con respecto a la degeneración
neuronal en el cerebro; no se trata, pues, de
su consecuencia.
Algunas de las pruebas más claras de que
los depósitos de amiloide beta constituyen el
episodio desencadenante de la enfermedad se
fundan en las investigaciones sobre una rara
alteración genética descrita en dos ciudades
de Holanda. Los enfermos de las familias
afectadas morían en el meridiano de la vida
por hemorragias cerebrales producidas por la
presencia de abundantes depósitos amiloideos
en inumerables vasos sanguíneos; de ahí el
nombre de “hemorragia cerebral hereditaria
con amiloidosis de tipo holandés” (HCHA-
holandesa). El equipo de Blas Frangione, de la
Universidad de Leiden y del Hospital Clínico
de la Universidad de Nueva York, descubrie-
ron que la proteína que se acumulaba en esa
enfermedad era el amiloide beta.
Poco después, en 1990, los equipos de
Efrat Levy y Frangione, de la Universidad
de Nueva York, Mark Carinan, de Athena
Neurosciences, y Sjoerd van Duinen, de la
Universidad de Leiden, descubrieron una mu-
tación nucleotídica en el gen de la PPA, en
virtud de la cual se sustituía el aminoácido
glutamina por ácido glutámico en la posición
22, dentro del amiloide beta. No es fácil
explicar que esa sola mutación produzca los
peligrosos depósitos cerebrovasculares. Pero
el trabajo del grupo encabezado por Chris-
tine Van Broeckhoven, de la Universidad de
Amberes, que abordó el análisis genético de
familiares afectados y sin afectar, confirmó
que la mutación era el defecto causante de
la enfermedad.
Los pacientes estudiados mostraban tam-
bién abundantes depósitos de proteína beta en
la corteza cerebral, muy similares a las placas
preamiloideas de la enfermedad de Alzheimer
y del síndrome de Down. Por razones des-
conocidas, estas acumulaciones no parecen
afectar a las neuritas y a la glía adyacentes:
ni se ven nódulos neurofibrilares ni otras al-
teraciones neuronales; además, los pacientes
no manifiestan los síntomas de la demencia
de Alzheimer. En cualquier caso, la caracte-
rización de la HCHA-holandesa permite co-
rroborar que basta una mutación en la PPA
para producir placas difusas de amiloide beta
y amiloidosis cerebral. Todo ello constituye
un excelente ejemplo de un principio básico
en la investigación médica: el estudio de una
enfermedad rara en un pequeño grupo de pa-
cientes puede suministrar claves decisivas para
desentrañar los procesos patológicos habituales
que afectan a toda la población.
58
Aun cuando admitamos que esta plura-
lidad de observaciones respaldan la idea de
una deposición precoz de amiloide beta en la
enfermedad de Alzheimer, ¿qué pruebas reales
tenemos de que el polipéptido sea biológica-
mente activo? Debe determinarse si el amiloide
beta es, por sí mismo, lesivo para las neuronas
o si se limita a servir de matriz en la que se
engarzan otras moléculas más activas. Por el
momento, sólo tenemos algunos datos aislados
acerca de los efectos biológicos del amiloide
La deposición beta. En 1988, Janet S. Whitson y Cari W.
de amiloide Cotman, de la Universidad de California en Ir-
vine, en colaboración con el autor, observaron
beta puede que los 28 primeros aminoácidos del amiloide
beta ejercían efectos tróficos (promotores de
originarse la supervivencia) en cultivos de neuronas del
directamente hipocampo de ratas. Poco después, el grupo
de Cotman demostró que la molécula entera
de una de proteína beta, sin partir, poseía los mis-
mutación mos efectos tróficos sobre las neuritas que
neurotóxicos.
en la PPA
Ratones transgénicos
Más recientemente, Bruce A. Yankner y sus
colaboradores, del Hospital Infantil de Bos-
ton, daban cuenta del fenómeno siguiente:
La observación en condiciones adecuadas, dosis limitadas de
amiloide beta sin fraccionar fomentaban la
de placas supervivencia de neuronas de rata en cultivo.
difusas Ahora bien, cuando se les elevaba la dosis, y
se dejaba envejecer el cultivo durante cuatro
sugiere que días, se percibían los efectos tóxicos en algunas
la deposición neuronas. Yankner localizó tales efectos bioló-
gicos en un segmento del amiloide beta (entre
de amiloide los aminoácidos 25 y 35). La secuencia de
beta precede aminoácidos de esta región molecular es muy
similar a la de la sustancia P, péptido que se
a la degradación sintetiza de manera natural en el cerebro. Si
el efecto neurotóxico observado en el estudio
de las neuronas de Yankner se confirma, la hipótesis de que el
y de otras amiloide beta es el responsable directo de la
patología neuronal que se observa en las placas
células neuríticas recibirá un sólido apoyo.
del cerebro Carecemos de un modelo animal adecuado
para la enfermedad de Alzheimer. Esa limita-
ción constituye un serio obstáculo a la hora
de descifrar los mecanismos que permiten la
liberación de la proteína beta a partir de su
precursor, degradan neuronas y producen cam-
bios en las células de la glía. Los conejillos de
Indias habituales no desarrollan espontánea-
mente, en su envejecimiento, los depósitos
amiloideos cerebrales; sí lo hacen, por contra,
los primates, muy caros en otro sentido. En
1987, el equipo del autor y el dirigido, en la
Universidad Johns Hopkins, por Linda Cork
y Donald Price demostraron que los anticuer-
pos sintetizados contra proteína beta humana
purificada reaccionaban vigorosamente con el
TEMAS 62
 amiloide presente en placas seniles y vasos san-
guíneos de monos, perros y otros mamíferos de
edad avanzada. En estudios complementarios,
realizados en el laboratorio de Price y en el
mío, se evidenció que los monos padecían
una amiloidosis asociada al envejecimiento,
sorprendentemente similar a la de los seres
humanos. Cuando se desarrollen fármacos que
bloqueen la síntesis o la acción de la proteína
beta, podremos valorar primero su eficacia e
inocuidad en los primates.
De momento se trabaja en un modelo ani-
mal más práctico mediante la inyección de
fragmentos de ADN humano en ovocitos fe-
cundados de ratón. Varios laboratorios crían e
investigan ya con ratones transgénicos que in-
corporan, en su genoma, parte del gen humano
determinante de la PPA. En el experimento
abordado por el equipo de Barbara Cornell,
del Centro de Biotecnología de California, el
ratón transgénico que habían preparado para el
caso presentaba depósitos de proteína beta con
ciertos rasgos peculiares de las placas difusas.
No se sabe aún si esos acúmulos degradarán
las neuronas y células gliales circundantes con
alteraciones análogas a las que se observan en
la enfermedad de Alzheimer. Convendrá, sobre
todo, disponer de cepas de ratones transgéni-
cos con las moléculas mutantes de PPA para
estudiar la formación de depósitos de proteína
beta y su inhibición por fármacos.
¿Cómo vertebrar conocimientos tan copio-
sos y dispares, sobre la naturaleza y efectos
del amiloide beta y de su precursor, en un
modelo que explique los mecanismos subya-
centes bajo la enfermedad de Alzheimer, o al
menos de algunas de sus formas? Desde mi
punto de vista, una gavilla de defectos del
cromosoma 21 relacionados entre sí, a pesar
de las diferencias, promueven la aparición de
proteínas de PPA de estructura anómala o
desarbolan el control de la transcripción del
gen de la PPA; entre esos factores negativos
enumero las mutaciones, deleciones y quizá
reordenaciones del ADN.
Superproducción de PPA
En familias que sufren el último tipo de de-
fecto mencionado, el nuevo ADN controla,
a buen seguro, cuánto ARN mensajero debe
transcribirse a partir del gen de la PPA o qué
forma del mismo. (El ARN mensajero cons-
tituye una molécula intermediaria decisiva en
la traducción de los genes en proteínas.) El
control de la transcripción génica es un pro-
ceso muy complejo; además, no conocemos
GEORGE G. GLENNER
bien los elementos reguladores presentes en
el gen de la PPA. Pensemos, por ejemplo, en
la alteración del ADN del cromosoma 21 que
produce ciertas formas de EAF: ¿se relaciona
ALZHEIMER
6. DEPOSITOS AMARILLENTOS
con amiloide beta en una tinción
de vasos sanguíneos. La presencia
del polipéptido en el sistema
vascular mueve a pensar que la
proteína amiloidea que se acumu-
la en el cerebro podría proceder
del torrente circulatorio.
con el ADN de las regiones reguladoras del
gen de la PPA para degradar al individuo? Pero
cabría también que la mutación se diera en
una de las regiones reguladoras. En nuestro
primer guión (modelo I), el efecto último de
las modificaciones que experimente el ADN
fuera de la región proteica codificadora del gen
de la PPA consiste en potenciar —unas veces
moderada, otras notablemente— la cuantía o
clase de proteínas PPA sintetizadas al menos
en algunos tipos celulares. De lo que podría
resultar una superproducción de PPA, similar,
hasta cierto punto, a la que acontece en el
síndrome de Down (si bien aquí se explica por
la copia supernumeraria del gen de la PPA).
Se desconoce la identidad de los tipos celu-
lares productores de moléculas de PPA que li-
beran el polipéptido. Entre los candidatos más
firmes consignaría las células que circulan por
la sangre (plaquetas, por ejemplo) y las células
endoteliales que tapizan las paredes vasculares,
sin desechar las neuronas y las células de la glía.
Si estas células sintetizaran PPA en exceso o
en formas agresivas, algunas moléculas podrían
metabolizarse a través de una vía enzimática
alternativa, liberándose por tanto fragmentos
que contuvieran el amiloide beta.
Retos de la enfermedad
Con el tiempo, las proteasas dividirían nueva-
mente estos fragmentos para liberar el amiloide
beta completo, que a continuación se acumu-
laría en el espacio extracelular del cerebro y
constituiría las placas difusas. Por la acción de
los factores tisulares locales de la corteza cerebral
y de otras regiones del cerebro que intervienen
en las funciones cognitivas, una fracción de
estas placas difusas se irían haciendo cada vez
más filamentosas y compactas. La adición de
las llamadas proteínas amiloideas beta asociadas
59

Importa realizar
estudios
epidemiológicos
que permitan
descubrir
los factores
ambientales que
predisponen a
padecer
la enfermedad
de Alzheimer
Bibliografía
complementaria
ALZHEIMER’S DISEASE. R. KATZ-
MAN en New England Journal
of Medicine, vol. 314, n.° 15,
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MER’S DISEASE AMYLOID A4
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OF ALZHEIMER’S DISEASE
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SEGREGATION OFA MISSENSE
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WITH FAMILIAL ALZHEIMER’S
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1991.
THE MOLECULAR PATHOLO-
GY OF ALZHEIMER’S DISEASE.
Dennis J. Selkoe en Neuron,
vol. 6, págs. 487-498; abril
de 1991.
60
—algunas de las cuales ya se han identificado—
y la activación de la microglía y de los astro-
citos adyacentes probablemente contribuirían
también a la maduración de las placas.
En algún punto de este proceso dinámico,
la proteína amiloide beta u otras moléculas
atraídas por ella empezarían a ejercer efectos
tróficos y tóxicos sobre los axones y dendri-
tas adyacentes, produciéndose algunas placas
neuríticas. Con toda probabilidad, en esta fase
ocurrirían muchos otros cambios bioquímicos y
estructurales; por ejemplo, pérdida de sinapsis
con la caída consiguiente de los niveles corti-
cales de acetilcolina y otros neurotransmisores.
Algunas de las neuronas afectadas producirían
las masas de filamentos dobles helicoidales que
constituyen los nódulos neurofibrilares. El cum-
plimiento de esa compleja y progresiva cascada
de alteraciones moleculares en hipocampo y
corteza cerebral se traduciría en la lenta mani-
festación de los síntomas que vemos asociados
a la degradación racional del paciente.
Los mecanismos de la enfermedad que he-
mos propuesto pecan de obligada simplifica-
ción y sesgo especulativo. Hay fenómenos que
no encajan en este guión teórico. El principal
reto que plantea la enfermedad de Alzheimer
—y fuente primera de controversias— yace
en la ordenación de los cambios bioquími-
cos observados en una secuencia temporal de
patogénesis. Al exponer nuestro modelo teó-
rico, en particular de las formas comunes del
alzheimer, hemos destacado las alteraciones de
la regulación de la síntesis de la PPA. La forma
de EAF asociada al cromosoma 21 guarda
un sorprendente parecido con el síndrome de
Down, en el que la producción excesiva de
PPA es un hecho, no una hipótesis.
Posibilidades terapéuticas
Pero podría haber, por debajo de ciertos casos
de la enfermedad de Alzheimer, fallos del me-
tabolismo y degradación de la PPA. En este
contexto, determinadas alteraciones genéticas
podrían modificar las enzimas que catalizan
la unión de las moléculas de carbohidrato o
fosfato a las moléculas de PPA, o podrían
degradar las proteasas que intervienen en el
metabolismo de PPA. En tales episodios, el
gen que codificaría la enzima defectuosa po-
dría pertenecer a cualquier cromosoma, no
forzosamente al número 21. Si bien no se
ha implicado, de momento, a ningún otro
cromosoma en la génesis de la EAF, el equipo
encabezado por Alien D. Roses, del Hospital
Clínico de la Universidad de Duke, aventura
la posibilidad de que, en algunas familias, sí
se relacione el mal con el cromosoma 19.
Además de la búsqueda de las alteracio-
nes genéticas que están detrás de las diver-
sas formas de EAF, importa realizar estudios
epidemiológicos que permitan descubrir los
factores ambientales que predisponen a padecer
la enfermedad de Alzheimer o que aceleran su
evolución. No hay pruebas suficientes para es-
tablecer una relación segura entre alimentación,
nivel de estudios, ocupación, estado emocional
u otros factores imaginables con la aparición
o la progresión de la enfermedad.
El objetivo último de la investigación es,
por supuesto, dar con una terapia eficaz.
En 1976, tres laboratorios de Gran Bretaña
aportaban pruebas del daño sufrido por las
neuronas corticales encargadas de la sínte-
sis de acetilcolina. En consonancia con ello,
se prestó atención a ese neurotransmisor y
se comenzó a administrar fármacos estimu-
ladores de su síntesis; pero no se cosecha-
ron resultados positivos. Sabemos hoy, sin
embargo, que la enfermedad de Alzheimer
afecta a diferentes tipos de neuronas y neu-
rotransmisores, por cuyo motivo no debe
limitarse su tratamiento a la mera reposición
de neurotransmisores.
El guión morboso que hemos diseñado
apunta hacia nuevas posibilidades terapéuticas
que se actuarían en los pasos cruciales de la
progresión molecular. Así, podría empezarse
por bloquear la liberación en el cerebelo y su
red vascular de las moléculas de PPA respon-
sables de los depósitos amiloideos. Vía que se
presume viable si, como suponemos, esas pro-
teínas llegan a través del torrente circulatorio.
Podríamos, también, desactivar las proteasas
que liberan el amiloide beta al fragmentar
la PPA. En tercer lugar, podría pensarse en
retrasar la transformación de los depósitos de
amiloide beta en placas neuríticas impidiendo
la formación de filamentos amiloideos que
acompaña a esa maduración. Cabría oponerse,
en cuarto lugar, a la acción de la microglía,
los astrocitos y las otras células que contribu-
yen a la inflamación crónica alrededor de las
placas neuríticas. Y en quinto lugar, bloquear
las moléculas de la superficie de las neuronas
que mediatizan los efectos tróficos y tóxicos
del amiloide beta y de las proteínas asociadas
con estos procesos en las placas.
No hay un camino de rosas que lleve a la
realización de cualquiera de esas posibilidades
farmacológicas, pero el número de investiga-
dores que trabajan sobre la amiloidosis y el
avanzado estado de nuestros conocimientos
hacen prever que, en los próximos años, se
descubran inhibidores para uno o varios pasos
cruciales en el desarrollo de la enfermedad. A
la vista de la tragedia que la enfermedad de
Alzheimer representa para sus víctimas y para
el conjunto de la sociedad, este logro debiera
facilitarse desde todas las instancias.
TEMAS 62
Tratamiento
 Estrategias
para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer se ha vinculado con la agregación de la proteína
amiloide beta. En coherencia con ello, los péptidos que inhiben y disuelven la
formación de agregados de amiloide beta se nos ofrecen como una posibilidad
esperanzadora para el tratamiento de la patología

Natàlia Carulla, Dolors Grillo-Bosch, Muriel Arimon, Laia Sánchez y Ernest Giralt

CONCEPTOS BASICOS
n En fases iniciales del
alzheimer acostumbran a
administrarse anticolines-
terásicos (inhibidores de
la acetilcolinesterasa), que
elevan los niveles del neu-
rotransmisor acetilcolina
en el cerebro.
n Ha quedado demostrado
que las formas oligoméricas
y las protofibrillas pueden
ser tanto o más tóxicas que
las fibrillas amiloides. La
agregación de Aβ desen-
cadena un amplio abanico
de procesos que pueden
causar la muerte celular.
A
lois Alzheimer describió en 1906 una
  forma progresiva de demencia. La fase
    inicial de la enfermedad de Alzhei-
      mer (EA), así se llama en su honor,
se caracteriza por la pérdida progresiva de la
memoria de corto alcance. A medida que la
enfermedad avanza, la pérdida de memoria
se hace más evidente y aparecen trastornos
del lenguaje y de la función opticoespacial,
así como incapacitación para llevar a cabo
tareas cotidianas, como cocinar o asearse. Suele
acompañarse de estados de agitación, agresión
y trastornos del sueño. En su fase final se
aprecia rigidez muscular, dificultad para tragar,
incontinencia, pérdida de autonomía y dificul-
tad para el cuidado personal. El paciente puede
sucumbir a una bronquitis, a una neumonía
o a infecciones del tracto urinario.
Un siglo después de la descripción de la
La proteína Aβ, responsable
Los enfermos de alzheimer sufren una serie de
cambios neuropatológicos en áreas del cerebro
relacionadas con la memoria y las funciones
cognitivas. Se producen una degeneración neu-
ronal y la formación de dos tipos de agrega-
dos proteicos: las placas neuríticas y los haces
neurofibrilares.
El sistema nervioso consta de células nervio-
sas, o neuronas, y células de la glía, las cuales
protegen y sirven de sostén de las primeras. Las
neuronas son las responsables de la transmisión
de impulsos nerviosos a través de neurotrans-
misores. La pérdida de neuronas comporta una
merma en la síntesis de neurotransmisores, lo
que, a su vez, implica una menor probabilidad
de transmisión de señales entre ellas.
No se dispone de ningún tratamiento que
revierta el proceso de degeneración neuronal.
TODAS LAS ILUSTRACIONES SON CORTESÍA DE LOS AUTORES

n Se está abriendo camino a
una nueva y esperanzado-
ra estrategia terapéutica:
la utilización de péptidos
para inhibir la agregación
de la proteína Aβ.
Artículo publicado en:
Mente y cerebro, n.o 21
noviembre, 2006
enfermedad, hay en el mundo 12 millones de
personas afectadas. La prevalencia de la EA se
duplica cada cinco años, más o menos, tras
superar los 60 años de edad, pasando de un
1 % entre el grupo de población de 60-64 años
hasta un 40 % entre el grupo que ha supera-
do los 85 años. Con el envejecimiento de la
población mundial, el número de afectados
aumenta sin cesar. Si no se alcanza pronto
una terapia eficaz, se prevé que los pacientes
se cuadriplicarán en los próximos 50 años.
Pero sí se cuenta con fármacos que pueden
retrasar su progresión. En las fases iniciales
de la enfermedad de Alzheimer acostumbran
a administrarse anticolinesterásicos (inhibi-
dores de la acetilcolinesterasa), que elevan
los niveles del neurotransmisor acetilcolina
en el cerebro. Galantamina, donepezilo y
rivastigmina son los fármacos indicados en
estas etapas de la enfermedad. Con ellos se
consigue retrasar la pérdida de la memoria
atacándose la manifestación de la enfermedad

62 TEMAS 62
 n
Aβ monomérico Oligómeros
de bajo peso
molecular
PPA
β-secretasa
γ-secretasa
Membrana
celular
y no incidiéndose en el mecanismo causante
de la patología.
Las placas neuríticas y los haces neurofi-
brilares constituyen dos tipos de agregados
observados en el tejido cerebral del paciente.
Constan, sobre todo, de proteínas. Es sabido
que toda proteína presenta una secuencia de
aminoácidos propia y se pliega de forma com-
pacta adoptando una estructura tridimensional
genuina que le permite llevar a cabo su función
dentro del organismo. La proteína amiloide
beta (Ab) es el principal componente de las
placas neuríticas (véase la figura 1).
El Ab se origina a partir de la proteí-
na precursora del amiloide (PPA). En este
proceso intervienen las enzimas b-secretasa
y g-secretasa. Las enzimas son proteínas que
catalizan las reacciones que posibilitan la
bioquímica de la vida. La b-secretasa secciona
la PPA en un punto extracelular, justo des-
pués de la membrana celular, mientras que
la g-secretasa la fragmenta en su porción
transmembranal. De ambos tipos de cortes
deriva el Ab. Las alteraciones del equilibrio
entre producción y eliminación de Ab incre-
mentan los niveles cerebrales de Ab. En el
cerebro, en efecto, se acumulan agregados de
morfología dispar: monómeros, oligómeros
de distintos pesos moleculares, protofilamen-
tos y fibrillas.
Alzheimer 63
Oligómeros Protofilamentos Fibrillas amiloides Placas neuríticas
¿COMO?
Estrés oxidativo Inflamación Pérdida de neuronas Tau - Haces neurofibrilares
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
1. PROCESO DE AGREGACION
Placas neuríticas y haces neurofibrilares DE LA PROTEINA Aβ, vinculada
Las fibrillas amiloides se acumulan junto con a la enfermedad de Alzheimer
otras proteínas, sintetizadas en respuesta a El Aβ monomérico se acumula en
daños neuronales y gliales, para crear placas las placas neuríticas a través de
neuríticas. Se ha sugerido que las fibrillas de la generación de distintos agre-
Ab podrían hallarse implicadas en la neuro- gados. Se desconoce el mecanis-
degeneración asociada a la enfermedad de mo o mecanismos en cuya virtud
Alzheimer. De hecho, J. A. Hardy y G. A. tales agregados desencadenan,
Higgins postularon en 1992 que la neuro- entre otros sucesos tóxicos,
toxicidad dependía de las fibrillas. estrés oxidativo, inflamación,
Pero en fecha reciente ha quedado demos- pérdida de neuronas y formación
trado que las formas oligoméricas y las proto- de haces neurofibrilares que
fibrillas pueden ser tanto o más tóxicas que conducen a la EA.
las fibrillas. La agregación de Ab desencadena
un amplio abanico de procesos que pueden
causar la muerte celular: generación de especies
de oxígeno reactivo, respuesta inflamatoria y
generación de haces neurofibrilares. Aunque
se desconoce el mecanismo a través del cual
aparece tamaña toxicidad celular, se barajan
varias hipótesis.
El otro tipo de agregado proteico que se
observa en el tejido cerebral de los enfermos
de alzheimer son los haces neurofibrilares,
cuyo componente mayoritario es la proteína
tau. En el sistema nervioso central, tau une
y estabiliza los microtúbulos, elementos esen-
ciales del andamiaje celular. En las neuronas,
los microtúbulos se encargan del transporte
intracelular.
 En la enfermedad de Alzheimer, tau se
encuentra enriquecida en grupos fosfato, lo
Ribosoma
que favorece su agregación y la creación de
haces neurofibrilares. Los haces bloquean el
transporte intracelular y, con ello, provocan
la muerte celular. Aunque queda mucho por
Terapia génica dilucidar sobre la relación entre la formación
de placas neuríticas y la generación de haces
Espacio
extracelular PPA neurofibrilares, se da por cierto que la for-
mación de haces se produce después de la
Membrana celular aparición de las placas neuríticas.
β-secretasa Ante estas pruebas, resulta coherente que
la investigación en el desarrollo de nuevos
γ-secretasa fármacos para el tratamiento de la EA se centre
Citosol en la proteína Ab. ¿Cuáles son las nuevas es-
trategias terapéuticas acometidas para prevenir
Fragmentación de PPA Inhibición de o revertir la acumulación de depósitos de Ab
β- γ-secretasa
en el cerebro? Y, en particular, ¿qué ventajas
ofrece el uso de péptidos inhibidores de la
agregación de Ab como posible tratamiento
Aβ soluble
de la enfermedad de Alzheimer?

Formación de depósitos de Aβ
Inhibidores de la Existen varios enfoques terapéuticos potencia-
agregación de Aβ
les relacionados con la prevención o reversión
de la acumulación de depósitos de Ab (véase
Oligómeros/ la figura 2). Por ejemplo, el que se propone
Protofilamentos inhibir la expresión del gen codificador de la
proteína precursora del amiloide. La estrategia
en cuestión se apoya en técnicas manipuladoras
Vacunas/ del gen con el objetivo de limitar su acción
Anticuerpos Aβ y, por consiguiente, la síntesis de PPA. Mas,
habida cuenta de que se desconoce la función
de la proteína precursora del amiloide, no se
Fibrillas pueden prever los efectos secundarios deriva-
amiloides
dos de la restricción de su fabricación.
Una segunda aproximación buscaría limitar
Vacunas/ el procesamiento de la proteína precursora del
Anticuerpos Aβ amiloide que da origen al Ab. Recuérdese que
éste se obtiene a partir de la PPA mediante la
actuación de la b- y la g-secretasa. Tal inhi-
Placas neuríticas bición enzimática reduciría la concentración
de Ab en el cerebro, lo que retrasaría la for-
mación de fibrillas amiloides. Acontece, sin
Prevenir el efecto embargo, que ambas enzimas tienen otros
tóxico del amiloide
sustratos; por tanto, el bloqueo de su actividad
podría provocar efectos secundarios adver-
sos. En condiciones normales, el Ab circula,
soluble, por el plasma y líquido cefalorra-

Estrés oxidativo Inflamación
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Pérdida de neuronas Tau - Haces neurofibrilares 2. POSIBLES ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS
EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Esquema que muestra la conversión de Aβ soluble en
placas neuríticas. De cada estadio de la agregación se
indica la estrategia o estrategias con las que se está
trabajando para bloquear el efecto negativo de la de-
posición de Aβ en el cerebro (recuadro verde). Nuestro
laboratorio trabaja en el diseño de péptidos inhibido-
res del proceso de agregación (recuadro rojo).

64 TEMAS 62
 a b
–CH3
Alanina, A
H 1 10 20 30 40
H DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
OH
N
H O

N-amida
c Aminoácido

H O H H O H H O
H
N N N C
N N N N N C
H O H H O H H O H

H O H H O H H O
H N C
N N N C
N N N N
H O H H O H H O H

Enlaces de hidrógeno

d e
Lámina beta Giros
Colas
Crecimiento de la fibrilla

Crecimiento de la fibrilla

4,7-4,8 Å

4,7-4,8 Å

10-12 Å

3. ESTRUCTURA BETA-CRUZADA DE LAS FIBRILLAS AMILOIDES
(a) Estructura de un aminoácido. Los aminoácidos constan de un grupo
amino, un grupo carboxilo y una cadena lateral característica, que es la
que los diferencia (redonda naranja). La cadena lateral de cada aminoáci-
do tiene diferente carga, tamaño, estructura, reactividad química y capa-
cidad de formar enlaces de hidrógeno. La cadena lateral del aminoácido
alanina la integra un grupo metilo (–CH3). Existen veinte aminoácidos
naturales distintos. Para designarlos se utiliza su nombre entero o su
símbolo. (b) Secuencia de la proteína Aβ. Subrayada en rojo, se muestra
la parte de la secuencia donde se cree que se inicia la agregación. (c)
Estructura de lámina beta caracterizada por la formación de enlaces de
hidrógeno entre cadenas polipeptídicas vecinas. En esta representación,
ambas cadenas polipeptídicas crecen en la misma dirección y sentido,
desde el extremo N-terminal (N) en dirección hacia el C-terminal (C). Se
trata de una lámina beta paralela. (d) Representación esquemática de la
estructura beta-cruzada de las fibrillas amiloides. Las láminas beta esta-
blecen enlaces de hidrógeno en la dirección de crecimiento de la fibrilla.
Las cadenas laterales interaccionan entre sí en el plano perpendicular al
creci­miento de la fibrilla. (e) Representación esquemática simplificada
de una fibrilla amiloide.

Alzheimer 65
4. PEPTIDOS INHIBIDORES
DE LA AGREGACION DE Aβ
El péptido inhibidor consta de
un fragmento de Aβ que sirve de
“elemento de reconocimiento”
(rojo) y otro dominio, el “elemen-
to disruptor” (verde), que cumple
la función de obstaculizar el
desarrollo de la fibrilla.
Elemento de reconocimiento molecular
Elemento disruptor de la agregación
quídeo, lo mismo en sujetos sanos que en
enfermos de alzheimer. En otras palabras: el
Ab es un producto natural y no patogénico,
y la inhibición de su síntesis podría acarrear
consecuencias dañinas.
Una tercera aproximación atiende a la eli-
minación del amiloide del cerebro mediante
el empleo de vacunas, que se benefician de la
administración de Ab. En efecto, este polipép-
tido estimula el sistema inmunitario y le insta
a eliminar las placas constituidas y evitar la
aparición de otras nuevas. En cierto modelo
de ratones transgénicos de la enfermedad de
Alzheimer se observó una importante dis-
minución de placas neuríticas y de neuritas
distróficas tras la inmunización repetida con
Ab. También, en otros dos trabajos que in-
vestigaron sobre sendos modelos de ratones
transgénicos se evidenció una mejoría en la
memoria. Quedan, sin embargo, por despejar
algunas dudas sobre la seguridad, el mecanis-
mo de acción y la viabilidad de la aplicación
en humanos de esta aproximación terapéutica.
De hecho, los ensayos clínicos en fase II, en
los que se evaluaba la eficiencia de la estra-
tegia, tuvieron que ser interrumpidos ante la
aparición de algunos casos de encefalitis, un
proceso inflamatorio que afecta el cerebro.
No obstante, la estrategia de la inmunización
es una de las más avanzadas para reducir las
placas neuríticas en pacientes con la EA.
Una cuarta aproximación propone prevenir
el efecto tóxico del amiloide. Pese a los avances
registrados en el conocimiento del proceso de
amiloidosis en la enfermedad de Alzheimer, se
nos escapa el mecanismo a través del cual el
amiloide interviene en la neurodegeneración.
Aunque se ha hablado de varios mecanismos
posibles, se ignora si la neurotoxicidad del Ab
viene mediada por uno o por varios de estos
mecanismos. Tales interrogantes dificultan las
posibilidades de intervenir médicamente en
este paso.
Péptidos inhibidores de la agregación
Se está abriendo camino una nueva y espe-
ranzadora estrategia terapéutica: la utilización
de péptidos para inhibir la agregación de la
proteína Ab. La proteína Ab está formada por
un número variable de aminoácidos, entre 39
y 43, siendo la forma que agrega más la de
42 aminoácidos.
Cuando la proteína Ab se integra en una
fibrilla amiloide, adopta una estructura beta-
cruzada: la mayor parte de la proteína se or-
ganiza en láminas beta y el resto se dispone

Efecto de cada uno de los mejores inhibidores peptídicos en la agregación de Aβ.

Inhiben Alteran la morfología Desensamblan fibrillas
Diseño del inhibidor peptídico* Reducen la toxicidad
la agregación de los agregados preformadas

Ac-LPFFD-NH2
Sí No se ha estudiado Sí Sí
Grupo de C. Soto

KLVFFKKKKKK
No Sí No se ha estudiado Sí
Grupo de R. Murphy
Cholyl-LVFFA-OH
Sí No se ha estudiado No se ha estudiado Sí
Grupo de S. M. Molineaux
GSNKGAII(Me-G)LL
Sí No se ha estudiado Sí Sí
Grupo de A. J. Doig
K(Me-L)V(Me-F)F(Me-A)E-NH2
Sí No se ha estudiado Sí No se ha estudiado
Grupo de S. C. Meredith

KKLVF(Me-F)A-NH2
Sí No se ha estudiado No se ha estudiado Sí
Grupo de E. Giralt

*En negrita se muestra la estrategia utilizada para inhibir la agregación

66 TEMAS 62
en giros y colas. La estructura en lámina beta
establece enlaces de hidrógeno entre cadenas a Prolina
polipeptídicas vecinas. En el caso de las fibrillas
amiloides, la región organizada en láminas beta
entabla enlaces de hidrógeno en la dirección de Fragmento
polilisinas
crecimiento de la fibrilla (véase la figura 3).
Con esta estrategia se busca evitar la forma-
ción de placas neuríticas, integradas sobre todo Grupo
voluminoso
por fibrillas amiloides. Se utilizan moléculas
capacitadas para impedir, de modo específico,
la interacción Ab-Ab y, por ende, su agrega- Aminoácidos
ción. En este marco, interesan péptidos que, N-metilados
por un lado, puedan unirse a Ab y, por otro,
se hallen incapacitados para integrarse en una
fibrilla amiloide.
Para generar compuestos que interaccionen
específicamente con el Ab, se aprovechan las
propiedades de autorreconocimiento que éste
posee. En el diseño de péptidos inhibidores
de la agregación de Ab se utiliza un fragmen- b
to del mismo Ab que sirve de “elemento de
reconocimiento”. Al fragmento en cuestión se
le une, si no se encuentra integrado en él, un
“elemento disruptor”, dominio que se emplea
para obstruir el crecimiento de la fibrilla (véase
la figura 4).

Diseños
Todos los diseños de péptidos inhibidores de
la agregación publicados hasta la fecha se sir-
ven de un fragmento de Ab como “elemento
de reconocimiento”. Lo que no impide que
se hayan seguido diferentes estrategias en la
elaboración del “elemento disruptor” (véase
la figura 5).
Así, para debilitar la tendencia del péptido
a formar parte de la estructura en lámina beta,
el equipo liderado por C.Soto introdujo entre
uno y tres aminoácidos de prolina. La prolina
impide que la cadena peptídica adopte una
estructura de lámina beta porque limita los
ángulos de torsión permitidos; evita, además,
la formación de enlaces de hidrógeno reque-
ridos para crear la trama de láminas beta, ya
que no posee un hidrógeno en el N-amida
del enlace peptídico.
La estrategia llevó a la síntesis de péptidos
que inhiben la formación de fibrillas amiloides
in vitro y se hallan capacitados para disgregar
las fibrillas generadas con anterioridad en el
tubo de ensayo. Estos péptidos inhibidores de
la agregación se mostraron eficaces, lo mismo en
cultivos celulares que en modelos animales.
En su diseño, el grupo dirigido por R. M.
Murphy introdujo un fragmento de polilisinas
en el extremo C-terminal del “elemento de
reconocimiento”. La lisina es un aminoácido
dotado de carga positiva. Aunque el fragmento
de polilisinas inhibidor acelera el proceso de
agregación de Ab, éste altera la morfología de
Elemento de reconocimiento molecular
Elemento disruptor de la agregación
5. diseños DE INHIBIDORES PEPTIDICOS DE LA AGREGACION DE Aβ
Se incluyen la prolina para diseñar péptidos anti-lámina beta, grupos dotados de carga o
grupos voluminosos para dificultar la agregación y aminoácidos N-metilados para prevenir
la formación de enlaces de hidrógeno en una cara de la lámina beta. Se ilustra un posible
mecanismo de actuación al inicio de la agregación (a) y durante el proceso de agregación (b).
las fibrillas con lo que muestran una menor
toxicidad, según se ha visto en ensayos con
células. Estos resultados sugieren que no es
necesario bloquear la agregación de Ab para
prevenir su toxicidad y que tales inhibidores
actúan acelerando la agregación y eliminando
especies tóxicas intermedias.
La estrategia de Murphy ratificó su validez
cuando se unió al “elemento de reconocimiento”
una cadena de poliglutámico y un fragmento
de poliserina. El glutámico es un aminoácido
con carga negativa; la serina, un aminoácido sin
carga. Si el compuesto con poliglutámico mos-

Alzheimer 67
 Llegamos por fin a la estrategia del dise-
a ño racional de péptidos inhibidores seguida
H O H H O H H O por nuestro laboratorio: la incorporación de
H
N N N C aminoácidos N-metilados (véase la figura 6).
N N N N Los N-metilaminoácidos presentan un grupo
H O H H O H H O H metilo, en vez de un hidrógeno, en el N-
amida. Aunque los ángulos de torsión son los
permitidos para que la cadena adquiera una
estructura laminar beta, pueden actuar como
H O H H O H H O “elementos disruptores” al evitar la formación
H
N N N C de enlaces de hidrógeno esenciales para esta-
N N N N bilizar las láminas beta.
H O H H O H H O H El “elemento de reconocimiento”, al ser un
fragmento de la propia proteína, se ve facul-
H O H H O H O tado para reconocer la secuencia central de la
H H
N N N C proteína Ab nativa y unirse a ella como si se
N N N N tratase de la cadena original. Una vez incorpo-
H O H H O H H O H rada la cadena de inhibidor a la lámina beta,
los grupos metilo que posee quedan orientados
hacia el exterior, dificultando la aproximación
b H O H H O H H O de otra molécula de Ab e impidiendo el cre-
H cimiento de la estructura beta.
N N N C
N N N N El grupo dirigido por A. J. Doig trabaja con
H H derivados mono-N-metilados de la secuencia
H O H O H O H
original de Ab, que comprenden desde el re-
siduo 25 al 35, Ab(25-35). Estos compuestos
inhiben la formación de fibrillas amiloides
Me O Me O
in vitro, deshacen hasta cierto grado fibrillas
H Me O H H amiloides creadas antes en el tubo de ensayo e
N N N C inhiben la toxicidad en cultivos celulares.
N N N N
El equipo de S. C. Meredith utiliza ami-
H O H H O H H O H noácidos con grupos N-metilo en posiciones
alternadas. Con ello, consiguen reforzar el
H O H H O H H O efecto de repulsión ante las nuevas cadenas
H
N N N C que intenten incorporarse, ya que se aumenta
N N N N
el número de N-amida que no puede formar
H O H H O H H O H enlaces de hidrógeno para estabilizar la estruc-
tura beta. El “elemento de reconocimiento”
se basa en la región Ab(16-22) y Ab(16-20).
6. DETALLE ATOMICO DEL DISEÑO de pEptidos inhibidores Estos péptidos impiden el desarrollo de fibri-
de la agregaciOn de Aβ, a partir de N-metilaminoAcidos llas amiloides in vitro y disgregan las fibrillas
En a se esboza la interacción de una molécula que se acerca a la superficie de una lámina amiloides ya constituidas; además, debido al
beta en crecimiento. En b se ilustra la interacción de una molécula que se acerca a la uso de N-metilaminoácidos, los péptidos en
superficie de una lámina beta en crecimiento en la que la última cadena de la lámina beta cuestión proporcionan resistencia a las enzimas
en crecimiento contiene N-metilaminoácidos. La siguiente cadena no puede incorporarse, peptidasas, así como una mejor solubilidad y
pues la formación de enlaces de hidrógeno se encuentra bloqueada por los grupos metilo. permeabilidad a través de la membrana hema­
toencefálica, entre otras ventajas. No se ha
traba propiedades similares a la de polilisina, el investigado aún de qué capacidad gozan estos
de poliserina se manifestó ineficaz. Con otras inhibidores para rebajar la toxicidad de Ab.
palabras: parecía claro que la carga del ami-
noácido resultaba crítica para su eficacia como Nuestro método
“elemento disruptor” de la agregación. Partimos de péptidos N-metilados y nos ser-
Por una opción distinta se inclinó el equipo vimos de la aproximación sintética denomi-
de M. A. Findeis. Como “elemento disruptor” nada retro-enantio. El mayor inconveniente
utilizó un esteroide, unido en el extremo N- que presenta cualquier fármaco basado en se-
terminal del péptido. Este péptido resultó ser cuencias peptídicas es la baja biodisponibilidad
un buen inhibidor de la agregación de Ab, de éstas: las enzimas peptidasas no tardan en
pero se eliminó en el primer paso hepático; degradar los péptidos y proteínas en el organis-
probablemente, el esteroide fue reconocido mo. Por esta razón, el tiempo de vida medio
como un componente endógeno de la bilis. del compuesto es muy corto. La presencia de

68 TEMAS 62
7. APROXIMACION RETRO-ENANTIO
Se describe la estrategia en una serie esquemática a b
H H H H
de pasos. En a se muestra la relación especular
N N N N
entre un aminoácido con configuración L y otro con
H O O H H O H O
configuración D. En b se dibujan aminoácidos con L D L D
configuración L y con configuración D. En c se ilustra
la disposición de las cadenas laterales entre dos lámi- c H H O H H O H H O
nas beta paralelas constituidas por aminoácidos L. N N N C
N N N N
Asimismo, en d se indica la disposición de las cade- N C
H O H H O H H O H
nas laterales entre dos láminas beta paralelas, una
constituida por aminoácidos L y la otra por aminoáci- H H O H H O H H O
N C
dos D. En e se muestra la disposición de las cadenas N N N C
N N N N
laterales al combinar una cadena de aminoácidos L H O H H O H H O H
con su correspondiente secuencia retro-enantio en
forma de lámina beta antiparalela.
d H H O H H O H H O
N-metilaminoácidos dilata este tiempo, pero N
N
N
N
N
N
N
N C
no lo suficiente para evitar que se trate de una H O H H O H H O H H N C
degradación rápida. Los aminoácidos son mo-
O H O H O
léculas con actividad óptica, es decir, poseen H H H H
N C
N N N
una asimetría tal, que no pueden superponerse N N N N N C
sobre su imagen especular, del mismo modo H O H H O H H O H H
que una mano izquierda no puede superpo-
nerse con su mano derecha. Los aminoácidos e H O H H O H O
H H
naturales que constituyen las proteínas presen- N N N
N N N N N
tan una configuración L y su imagen especular H H
C
N C
H O H O H O H H
una configuración D (véase las figuras 7a y
7b). Los aminoácidos L son reconocidos por H H O H H O H H O
H
C N
las enzimas peptidasas de nuestro organismo; C N N N N N
N N N
no así los aminoácidos D. O H H O H H H
O H
Ante la restringida biodisponibilidad de los
péptidos, nos planteamos la posibilidad de tra-
bajar con aminoácidos D. Si en vez de tener minas b antiparalelas se desarrollan en sentidos
dos cadenas con aminoácidos L, utilizamos una opuestos. La unión paralela entre dos péptidos
cadena con aminoácidos L y otra con aminoáci- con aminoácidos L orienta las cadenas laterales Bibliografía
dos D, no podremos lograr la misma disposición de un aminoácido en el mismo plano definido complementaria
espacial relativa de las cadenas laterales. Es decir, por los enlaces de hidrógeno, igual que suce- Alzheimer Disease: Mechanis-
al cambiar una de las cadenas de aminoácidos L de con una estructura b antiparalela entre la tic Understanding Predicts
por aminoácidos D, se pierden las interacciones secuencia con L-aminoácidos y la secuencia Novel Therapies. D. J. Selkoe
estabilizadoras entre cadenas laterales, que se con D-aminoácidos, en orden inverso. en Annals of Internal Medicine,
obtienen al unir dos secuencias con aminoáci- En nuestro laboratorio, hemos conseguido, vol. 140, págs. 627-638; 2004.
dos L (véase las figuras 7c y 7d). aplicando la estrategia retro-enantio, un péptido
Deciphering the Molecular
Ahora bien, si contamos con una cadena con aminoácidos D que inhibe la formación de Basis of Memory Failure in
de péptido extendida, como sucede en una fibrillas amiloides in vitro y muestra una reduc- Alzheimer’s Disease. D. M.
lámina beta, podremos conseguir mantener la ción de la toxicidad en ensayos con células. Walsh y D. J. Selkoe en Neuron,
topología de las cadenas laterales y los enlaces Ante la buena biodisponibilidad del inhi- vol. 44, págs. 181-193; 2004.
de hidrógeno que la estabilizan. Para ello hemos bidor al ser sintetizado con aminoácidos D,
de servirnos de la aproximación sintética retro- hemos acometido la investigación del efecto Natural Oligomers of the
Amyloid-β Protein Specifica­
enantio. En el marco de ésta, amén de utilizar de este inhibidor en modelos animales. El
lly Disrupt Cognitive Func-
aminoácidos D, invertimos también el orden de efecto descrito para cada uno de los mejores tion. J. P. Cleary, D. M. Walsh,
los aminoácidos respecto a la secuencia peptí- inhibidores peptídicos de la agregación de Ab J. J. Hofmeister, G. M. Shankar,
dica original. Con los dos cambios se consigue mediante diferentes “elementos disruptores” M. A. Kuskowski, D. J. Selkoe y
mantener la topología de las cadenas laterales a se describe en la tabla de la página 66. Del K. H. Ashe en Nature Neuroscien­
costa de sacrificar el tipo de estructura b que conjunto de estos resultados se infiere que las ce, vol. 8, págs. 79-84; 2005.
se genera (véase la figura 7e). moléculas peptídicas o derivados de las mismas
The Partial Retro-inverso
En la naturaleza las láminas b aparecen en con buena biodisponibilidad podrían ser útiles Modification: A Road Tra­
dos variedades: paralelas y antiparalelas. En las para inhibir y disolver la formación de fibrillas veled Together . M. Chorev
primeras, las cadenas de polipéptido vecinas, amiloides. Nos hallaríamos en presencia de en Biopolymers, vol. 80,
unidas por enlaces de hidrógeno, se desarrollan una nueva posibilidad de tratamiento de la págs. 67-84; 2005.
en el mismo sentido de crecimiento; en las lá- enfermedad de Alzheimer.

Alzheimer 69
 Desactivar
la enfermedad
de Alzheimer
La investigación reciente sugiere estrategias para bloquear los procesos
moleculares que conducen a este trastorno neurodegenerativo
Michael S. Wolfe
E
l cerebro humano vendría a ser un
computador orgánico de extraordi-
naria complejidad. Asimila una am-
plia gama de experiencias sensoriales,
procesa y almacena la información; recupera e
integra los bits seleccionados en el momento
idóneo. La destrucción provocada por la en-
CONCEPTOS BASICOS fermedad de Alzheimer se ha comparado con
el borrado de un disco duro: comienza por
 Se da por cierto que en la los últimos ficheros y se retrotrae hasta los
enfermedad de Alzheimer
más antiguos.
el péptido amiloide beta
Uno de los síntomas iniciales de la patología
(Aβ) desencadena la
es la incapacidad de recordar sucesos recientes
alteración y la muerte de
(una conversación telefónica con un amigo, la
las células cerebrales.
visita a casa de un técnico de reparaciones)
 Se están desarrollando mientras se conserva intacta la memoria de
fármacos que inhibirían los ocurridos hace largo tiempo. Sin embargo,
la producción de Aβ conforme la enfermedad avanza, los recuerdos
y terapias que harían que viejos, igual que los inmediatos, desaparecen
el péptido dejara de dañar de forma gradual hasta que se es incapaz de
las neuronas.
reconocer incluso a los seres más queridos.
 Se están realizando ensa- El temor al alzheimer no radica tanto en una
yos clínicos con posibles anticipación del dolor físico y del sufrimiento,
fármacos para determinar cuanto en la pérdida inexorable de los recuer-
si demoran o suspenden dos de toda una vida, la identidad misma de
el inexorable deterioro una persona.
mental que provoca la Pero la analogía con el computador no es
enfermedad. completa. Nadie puede reiniciar el cerebro
humano y volver a cargar ficheros y programas.
Artículo publicado en: La enfermedad de Alzheimer no se limita a
Investigación y Ciencia borrar la información, sino que destruye tam-
julio, 2006 bién el propio hardware del cerebro, una red
de más de 100.000 millones de neuronas que
70
establecen 100 billones de conexiones entre
sí. Muchas de las neuronas inutilizadas por
este trastorno liberan acetilcolina, un neuro-
transmisor. La mayoría de los medicamentos
actuales para el alzheimer operan sobre una
enzima responsable de la degradación de la
acetilcolina; al bloquear dicha enzima, incre-
mentan los niveles del neurotransmisor. El
resultado: una estimulación de las neuronas
y una mayor claridad de pensamiento. Sin
embargo, tales fármacos suelen perder eficacia
al cabo de seis meses o un año, porque no
logran detener la implacable devastación de las
neuronas. Otro medicamento, la memantina,
parece ralentizar el empeoramiento cognitivo
en pacientes con síntomas moderados o graves
de la enfermedad de Alzheimer mediante el
bloqueo de la hiperactividad del glutamato
(otro neurotransmisor); aunque está por de-
terminar si los efectos del fármaco duran más
de un año.
Un decenio atrás, apenas había quienes
confiaran en la posibilidad de vencer a la en-
fermedad de Alzheimer. Se sabía muy poco
sobre su mecanismo biológico subyacente; se
le suponían unos orígenes y desarrollo enre-
vesadamente complejos.
La investigación reciente ha comenzado
a desentrañar los mecanismos moleculares
que desencadenan la enfermedad. Se están
explorando varias estrategias para demorar o
TINA WEST
detener los procesos destructivos. Quizás uno
de los tratamientos, o una combinación de
TEMAS 62

ellos, logre impedir la neurodegeneración y frene en seco la
enfermedad. Varias de estas propuestas se hallan en fase de
ensayo clínico; los resultados preliminares son prometedores.
Crece la esperanza entre los expertos.
La hipótesis del amiloide
La enfermedad, descrita hace un siglo por el neurólogo alemán
Alois Alzheimer, se caracteriza por la presencia de placas y
ovillos de proteínas de la corteza cerebral y el sistema límbico,
los responsables de las funciones superiores del cerebro. Las
placas corresponden a depósitos de amiloide beta o A, una
proteína pequeña; se alojan en el exterior de las neuronas. Los
ovillos, o marañas, constan de filamentos de la proteína tau;
residen en el interior de las neuronas y de sus proyecciones
ramificadas (axones y dendritas).
La observación de dichas anomalías desencadenó un debate que
se prolongó durante la mayor parte del siglo xx: ¿son las placas y
los ovillos los responsables de la neurodegeneración o constituyen
meros indicadores de donde se ha producido la muerte neuronal?
A lo largo de los últimos diez años el peso de las pruebas se
ha venido desplazando hacia la hipótesis de la cascada del
ALZHEIMER
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER borra de forma
gradual hasta los recuerdos más asentados de
una persona. Se están desarrollando tratamientos
alentadores. Ciertas terapias impedirían las segmen-
taciones moleculares que parecen incoar el proceso
patológico. Otras evitarían los efectos nocivos
derivados de estas secciones.
amiloide: según ésta, el A y la tau se hallan íntimamente
involucrados en la aparición de la enfermedad de Alzheimer,
siendo el A el culpable de los pasos iniciales.
El A es un péptido de longitud limitada. Lo aislaron
y caracterizaron en 1984 George G. Glenner y Cai’ne W.
Wong, entonces en la Universidad de California en San Diego.
Procede de la proteína precursora del amiloide beta (PPA).
Las moléculas de PPA se alojan en la membrana celular, con
una región en el interior de la célula y otra en el exterior.
La -secretasa y la -secretasa, enzimas secantes de proteínas
(o proteasas), crean A a partir de PPA. Este proceso tiene
lugar en todas, o casi todas, las células del organismo. Aun-
que se desconoce la función de dicha transformación, las
pruebas disponibles sugieren que forma parte de una ruta
de señalización.
Parte de la región A de la PPA reside en el interior de
la membrana celular, entre las monocapas interna y externa.
Dado que las membranas constan de lípidos que repelen el
agua, las regiones proteicas que las atraviesan suelen contener
aminoácidos hidrofóbicos. Cuando el A se escinde de la PPA
por medio de la - y -secretasas, y se libera al medio acuoso
71
exterior, las regiones hidrofóbicas de varias moléculas A se
unen entre sí para formar pequeños agregados solubles.
A principios del decenio de 1990, Peter T. Lansbury Jr.,
hoy en Harvard, demostró que en un tubo de ensayo, a con-
centraciones elevadas, las moléculas de A se agrupaban y
generaban estructuras fibrosas que guardaban semejanza con
las que aparecían en las placas de la enfermedad de Alzheimer.
Ambas estructuras, las agrupaciones solubles y las fibras de
A, resultaban tóxicas para las neuronas cultivadas en placas
de Petri; las primeras se interponían en los procesos que, en
ratones, resultaban fundamentales para el aprendizaje y la
memoria.
Esa gavilla de observaciones respaldaba la hipótesis de la
cascada del amiloide. Pero la prueba más sólida surgió de los
estudios realizados con individuos con un riesgo elevado de
contraer la enfermedad de Alzheimer: personas portadoras
de mutaciones génicas raras que les predestinan a contraer
la enfermedad a una edad temprana, normalmente, antes de
los 60 años.
En 1991, el grupo encabezado por John A. Hardy descubrió
la primera de estas mutaciones en el gen que codifica la PPA,
una mutación que afecta de forma específica a la región A o
a zonas próximas a ella. Poco después, Dennis J. Selkoe, de
Harvard, y Steven Younkin, de la Clínica Mayo en Jackson-
ville, hallaron, cada uno por su cuenta, que estas mutaciones
incrementaban la formación de A en general o la de un tipo
de A que muestra propensión a la constitución de depósitos.
Además, en las personas con síndrome de Down, que portan
tres copias del cromosoma 21 en lugar de las dos normales,
la incidencia de la enfermedad de Alzheimer era mayor a una
edad mediana. Puesto que el cromosoma 21 contiene el gen
de la PPA, los afectados por el síndrome de Down producen,
desde que nacen, cantidades superiores de A; se encuentran
depósitos amiloides en su cerebro ya a los 12 años de edad.
Al poco se descubrieron otras conexiones entre la enferme-
dad de Alzheimer y los genes que regulan la producción de A.
En 1995, Peter St. George-Hyslop y sus colaboradores, de la
Universidad de Toronto, identificaron mutaciones en presenilina
1 y 2, dos genes emparentados causantes de formas precoces
y agresivas de la enfermedad de Alzheimer; éstas aparecen
cuando el portador llega a los 30 o 40 años.
La investigación posterior demostró que estas mutaciones
incrementaban la proporción de A propensa a la formación
de agregados. Ahora sabemos que las proteínas que codifican
los genes presenilina intervienen en la codificación de la en-
zima -secretasa.
Por tanto, de los tres genes que provocan la enfermedad de
Alzheimer a edad temprana, uno codifica el precursor de A
y los otros dos especifican componentes de una proteasa que
cataliza la síntesis del péptido dañino. Y no sólo eso. Se ha
descubierto que los individuos portadores de una determinada
variante del gen que codifica la apolipoproteína E (proteína
que facilita la unión de péptidos A en las agrupaciones y
los filamentos) presentan un riesgo elevado de desarrollar la
enfermedad de Alzheimer.
Lo más probable es que la aparición de la enfermedad
dependa de un conjunto de factores génicos. De los ensayos
realizados sobre ratones se desprende que los factores am-
bientales pueden también condicionar el riesgo de contraer la
enfermedad (el ejercicio, por ejemplo, puede reducirlo).
72
No se sabe todavía con exactitud de qué modo las agru-
paciones solubles y los filamentos de A alteran y destruyen
las neuronas. Por lo que se sabe, los agregados de A inician
una cascada de sucesos que incluye la alteración de las pro-
teínas tau en el interior de las células. En concreto, estos
agregados modifican la actividad celular de quinasas (enzimas)
que incorporan grupos fosfato a las proteínas. Las quinasas
afectadas añaden un exceso de fosfatos a tau, que comporta
el cambio consiguiente de las propiedades químicas de la
proteína y provoca la formación de filamentos retorcidos.
Sin que conozcamos la razón, las proteínas tau alteradas des-
truyen la neurona; quizá desbaratan los microtúbulos que
transportan proteínas y otras macromoléculas a lo largo de
axones y dendritas. Ciertas mutaciones en el gen tau generan
también filamentos de la proteína tau y causan otros tipos de
trastornos neurodegenerativos, amén del alzheimer. Por tanto,
la formación de filamentos tau sería un fenómeno general que
conduce a la muerte neuronal, en tanto que el A constituiría
el iniciador específico de la enfermedad de Alzheimer.
Inutilización de las tijeras moleculares
Dada la función fundamental del A en el desarrollo de la
enfermedad, las proteasas que catalizan la síntesis de este
péptido constituirían excelentes dianas farmacológicas. Los
inhibidores de proteasas han mostrado una eficacia notable
en el tratamiento del sida, la hipertensión y otras alteraciones.
Del arranque de la síntesis de A se ocupa la -secretasa, una
proteasa que amputa el grueso de la PPA, alojado en la parte
externa de la membrana celular.
En 1999, cinco grupos de investigación independientes
descubrieron la -secretasa, enzima que abunda en las neuronas
cerebrales. Aunque vinculada a la membrana, esa enzima guarda
una estrecha semejanza con un subconjunto de proteasas que
residen en los medios acuosos del interior y exterior celulares.
Los miembros de este subconjunto —entre los que se cuenta
la proteasa implicada en la replicación del VIH— utilizan
ácido aspártico, un aminoácido, para catalizar la hidrólisis de
la proteína. Todas las proteasas emplean agua para segmentar
a sus proteínas diana; las aspartil-proteasas se sirven de un
par de ácidos aspárticos para activar una molécula de agua
con este fin.
El amplio conocimiento acumulado en torno a las aspartil-
proteasas permitió adentrarse en la -secretasa (miembro de la
misma familia de proteasas) y su posible recorte. La estructura
tridimensional de la -secretasa ha guiado el diseño por orde-
nador de fármacos inhibidores. Los estudios genéticos sugieren
que el bloqueo de la actividad de la enzima no producirá
efectos secundarios nocivos; en ratones, la eliminación del
gen que codifica la -secretasa suprimió la formación de A
en el cerebro, sin provocar daños.
Pero los inhibidores de la -secretasa no están todavía listos
para los ensayos clínicos. Antes deben desarrollarse compuestos
con la potencia y el tamaño reducido necesarios para penetrar
en el cerebro. A diferencia de los vasos sanguíneos de otras
partes del cuerpo, los capilares del cerebro se hallan revestidos
de células endoteliales densamente empaquetadas. Sin apenas
resquicios entre tales células, los inhibidores de proteasas de-
ben atravesar las membranas celulares para llegar a los tejidos
cerebrales del otro lado; la mayoría de las macromoléculas no
logran franquear esta barrera hematoencefálica.
TEMAS 62
 La enzima -secretasa interviene en la segunda etapa de la
formación de A: corta el muñón que queda en la PPA tras
Así se sintetiza la acción de la -secretasa. La -secretasa recurre al agua para
el amiloide beta seccionar la proteína en el interior de la membrana celular,
un medio hidrofóbico. Dos hallazgos resultaron clave para
Según la hipótesis de la cascada del amiloide, la enfermedad de
nuestra comprensión de la enzima. En primer lugar, Bart De
Alzheimer comienza con la acumulación excesiva de amiloide beta
Strooper, de la Universidad Católica de Lovaina, descubrió en
(Aβ), un péptido que se obtiene a partir de la proteína precursora
1998 que la eliminación (mediante ingeniería genética) del gen
de amiloide beta (PPA). En la primera etapa (arriba), la enzima
presenilina 1 en ratones mermaba la actividad de la -secretasa
-secretasa corta la PPA en la parte externa de la membrana celular
sobre la proteína precursora del amiloide beta. De lo que se
con la ayuda de dos ácidos aspárticos, que aumentan la reactividad
infería que la proteína presenilina resultaba esencial para la
de la molécula de agua. A continuación, la proteína presenilina,
función enzimática. En segundo lugar, en mi laboratorio de
componente de la enzima -secretasa, secciona el muñón que
la Universidad de Tennessee en Memphis descubrimos que
queda en el interior de la membrana, con lo que se libera Aβ (abajo).
determinados compuestos pertenecientes a la misma categoría
Algunos fármacos potenciales inhiben la actividad de la -secretasa;
química que los inhibidores clásicos de las aspartil-proteasas
otros determinan que la enzima corte la PPA en un lugar distinto,
bloqueaban, en el interior celular, la sección de PPA por la
generando una variante de Aβ más exigua y menos dañina.
-secretasa. Se sugería así que la -secretasa, lo mismo que la
-secretasa, cuenta con un par de ácidos aspárticos esenciales
para la hidrólisis proteica.
Catapultados por tales hallazgos, avanzamos una hipótesis:
Enzima la proteína presenilina podría corresponder a una aspartil-
-secretasa proteasa atípica integrada en el tapiz de la membrana celular.
Mientras realizaba una estancia sabática en el laboratorio de
Selkoe, en Harvard, y en colaboración con Weiming Xia, iden-
Molécula
de PPA
tificamos en la presenilina dos ácidos aspárticos; demostramos
cortada que ambos resultan fundamentales para la acción proteolítica
de la -secretasa que genera A. Más tarde, nosotros y otros
Acidos aspárticos grupos demostramos que los inhibidores de la -secretasa se
unen directamente a la presenilina y que otras tres proteínas
integradas en la membrana deben ensamblarse en la presenilina
para que ésta acometa la catálisis.
Hoy se admite que la -secretasa constituye el miembro
fundador de una nueva clase de proteasas que, al parecer, recu-
Membrana celular rren al agua, en el interior de la membrana celular, para llevar
Interior
a cabo su función. Es más, los inhibidores de la -secretasa
de la célula son moléculas pequeñas que atraviesan las membranas y, por
ende, la barrera hematoencefálica.
Ahora bien, si esa enzima desempeña funciones esencia-
les para el organismo, ¿no resultaría perjudicial su bloqueo?
El potencial de la -secretasa, en cuanto diana terapéutica,
queda atemperado por su papel decisivo en la maduración
de células precursoras, sin diferenciar, en diversas partes del
organismo: por ejemplo, las células madre de la médula ósea,
Péptido Aβ que acaban por convertirse en eritrocitos y linfocitos. En
concreto, la -secretasa corta el “receptor Notch”, una pro-
teína de la superficie celular; luego, el fragmento de Notch
que se desprende de la membrana y se libera al interior de
la célula envía una señal al núcleo, que es el que controla el
Conexión con otras
proteínas de la
destino de la célula.
-secretasa Con dosis elevadas de inhibidores de la -secretasa provo-
camos efectos tóxicos graves en ratones. Se interrumpe, en
Acidos aspárticos efecto, la señal Notch. Tal observación plantea serias dudas
contra la administración de esa terapia potencial. Pese a ello,
cierto fármaco desarrollado por los laboratorios Eli Lilly ha
superado pruebas de seguridad realizadas con voluntarios sa-
nos (ensayos clínicos de fase I). El fármaco se encuentra listo
Proteína presenilina ya para entrar en los ensayos de fase II, con individuos con
TAMI TOLPA

enfermedad de Alzheimer en fase inicial. Además, se han iden-

tificado moléculas que modulan la -secretasa para así bloquear
la síntesis de A sin afectar a la sección de Notch. En vez de

ALZHEIMER 73
 LIMPIEZA DEL CEREBRO
Para luchar contra la enfermedad de Alzheimer podemos optar por eliminar las acumulaciones tóxicas de Aβ en el cerebro.

Dendrita
Neurona

Filamentos

Agrupaciones

Aβ

Axón

Una vez que los péptidos Aβ se liberan al medio acuoso Célula endotelial
que rodea las neuronas, éstos se adhieren entre sí y
crean pequeñas agrupaciones solubles y filamentos
largos. Los experimentos han demostrado que las
agrupaciones y filamentos constituidos destruyen las
neuronas cultivadas en placas de Petri; en ratones,
alteran las conexiones interneuronales. La investiga-
Capilar
ción actual aplica diversas estrategias para demorar o
detener la agregación de Aβ.

Célula de la microglía

Anticuerpo

Una estrategia prometedora implica la inducción de la síntesis

de anticuerpos que reconozcan Aβ o la inyección de anticuer-
pos similares fabricados en el laboratorio (flecha verde). Estos
anticuerpos pueden estimular las células inmunitarias del
cerebro, la microglía, para que ataquen a los agregados de Aβ.
Los anticuerpos no necesitarían siquiera entrar en el cerebro;
la eliminación de Aβ en el resto del organismo haría que los
péptidos se difundieran desde las regiones cerebrales, con
concentración elevada, hacia otras regiones con concentracio-
nes inferiores (flecha púrpura).

interaccionar con los ácidos aspárticos de la -secretasa, los
moduladores en cuestión se unen a otra región de la enzima,
alterando su conformación.
Algunos inhibidores reducen de forma específica la gene-
ración de la variante de A más propensa a la creación de
agregados; favorecen de ese modo la síntesis de un péptido
más corto, que no se agrega con tanta facilidad. El Flurizan,
Todd Golde, de la Clínica Mayo en Jacksonville, ha cosechado
resultados alentadores en pacientes que se hallan en las etapas
tempranas del alzheimer. Ha pasado a ensayos clínicos de fase
III (la fase más avanzada).
Limpieza de telarañas
Otra estrategia para combatir la enfermedad de Alzheimer
TAMI TOLPA

un fármaco de este tipo desarrollado por el equipo que dirige consiste en eliminar del cerebro los agregados tóxicos de A,
Edward Koo, de la Universidad de California en San Diego, y una vez generado el péptido. Ello se consigue mediante in-

74 TEMAS 62
 BLOQUEO DE LA CASCADA DEL AMILOIDE
Otra de las estrategias en estudio se basa en el bloqueo de las etapas tardías de la cascada del amiloide.

Agrupaciones
y filamentos de Aβ

Neurona

Neurona

Microtúbulo sano

Microtúbulos

Proteínas tau
Ignoramos de qué modo las agrupaciones y los filamentos de Aβ alteran y
destruyen las neuronas del cerebro. Cabe presumir que en el proceso inter-
vengan reacciones químicas, desarrolladas en el interior de la célula, que
modifican a la proteína tau. En neuronas sanas, las proteínas tau se unen
y estabilizan los microtúbulos que transportan macromoléculas a lo largo
del axón y las dendritas.
Núcleo

Moléculas
reactivas

Quinasas

Entramado
de proteínas tau Grupo
fosfato
En pacientes con la enfermedad de Alzheimer, las interacciones entre los
agregados Aβ y la neurona podrían liberar moléculas que alterasen la química
de la célula. Las enzimas quinasas añaden grupos fosfato supernumerarios en Microtúbulo
las proteínas tau, haciendo que se despeguen de los microtúbulos y formen alterado
filamentos retorcidos y enmarañados que taponan el axón y las dendritas de la Entramado
neurona. Se están desarrollando sustancias que inhiban la actividad quinasa. de proteínas tau

munización activa; reclama, pues, la intervención del sistema
inmunitario del paciente contra A.
En 1999, el grupo encabezado por Dale B. Schenk, de Elan
Corporation, se apuntó un éxito trascendental. Descubrieron
que la inyección de A en ratones transgénicos que desarro-
llaban placas amiloideas estimulaba una respuesta inmunitaria.
Tal respuesta evitaba la formación de placas en el cerebro
TAMI TOLPA
anticuerpos parecían inducir, en las células inmunitarias del
cerebro (la microglía), que atacaran a los agregados del péptido.
Estos resultados positivos en ratones, que incluían mejoras en
el aprendizaje y la memoria, condujeron pronto a la realización
de ensayos en humanos.
Por desgracia, aunque la inyección de A superó las pruebas
iniciales de seguridad, varios de los participantes en los ensayos

de juveniles y eliminaba las placas presentes en adultos. Los de fase II desarrollaron encefalitis (inflamación del cerebro).
múridos produjeron anticuerpos que reconocían el A; estos Ello forzó la interrupción prematura del estudio en 2002. El

ALZHEIMER 75
seguimiento de la investigación reveló que la terapia podría
haber causado la inflamación al inducir a las células T del
sistema inmunitario a atacar, con agresividad excesiva, a los
depósitos de A. No obstante, la producción de anticuerpos
contra A se confirmó en numerosos pacientes, que mostraron
una ligera mejoría en la memoria y la concentración.
La preocupación acerca de la seguridad de la inmunización
activa aconsejó optar por otra vía: la inmunización pasiva, que
se apoya en la eliminación del péptido mediante la inyección
de anticuerpos. No es muy probable que esos anticuerpos,
producidos en células de ratón y modificados por ingeniería
genética para evitar el rechazo en humanos, provoquen en-
cefalitis; no deberían desencadenar ninguna respuesta dañina
por parte de las células T en el cerebro. Un tratamiento de
inmunización pasiva desarrollado en Elan Corporation ya ha
avanzado hasta los ensayos clínicos de fase II.
¿De qué modo la inmunización, pasiva o activa, elimina el
A del cerebro? Lo ignoramos. No se sabe con qué eficacia
los anticuerpos atraviesan la barrera hematoencefálica. Algunos
datos sugieren que quizá no sea necesaria su penetración en
el cerebro: la desaparición de A en el resto del organismo
podría provocar un éxodo del péptido alojado en el cerebro,
ya que las moléculas tienden a difundirse desde las regiones
donde su concentración es elevada hacia las de concentración
inferior. Aunque la inmunización pasiva parece albergar ma-
yores esperanzas, la inmunización activa no está descartada.
La investigación de Cynthia Lemere, de la Universidad de
Harvard, ha revelado ya que la inmunización sobre regiones
seleccionadas del A (y no sobre el péptido completo) insta
la acción de las células B, productoras de anticuerpos del
sistema inmunitario, pero no la intervención de las células T,
responsables de la encefalitis.
Otros investigadores se han inclinado por estrategias distin-
tas de las inmunitarias para detener la agregación de A. Se
han identificado compuestos que interaccionan directamente
con el A y mantienen el péptido disuelto en el fluido que
rodea a las neuronas cerebrales, evitando así la formación de
agregados tóxicos. Los laboratorios Neurochem, de Quebec,
han creado Alzhemed, una pequeña molécula que parece re-
medar a la heparina, el anticoagulante natural. En la sangre,
la heparina evita que las plaquetas se agreguen en coágulos;
ahora bien, cuando este polisacárido se une al A, el péptido
adquiere una mayor propensión a formar depósitos. Puesto
que Alzhemed se une al A en los mismos sitios de unión
que ocuparía la heparina, ésta ve bloqueada su función y, por
tanto, se reduce la agregación del péptido. El compuesto ha
mostrado una toxicidad escasa o nula incluso a dosis elevadas.
El tratamiento ha logrado una mejora cognitiva en pacientes
con alzheimer moderado. Los ensayos clínicos de fase III para
este medicamento se encuentran avanzados.
Terapias dirigidas contra la proteína tau
Pero el péptido amiloide corresponde sólo a una mitad de
la ecuación de la enfermedad de Alzheimer. También la otra
mitad, los filamentos tau que tejen el ovillo neuronal, cons-
tituye una posible diana farmacológica para evitar la neuro-
degeneración. Los expertos se han centrado en el diseño de
inhibidores que bloqueen las quinasas que añaden un exceso
de grupos fosfato a la proteína tau, una etapa esencial para la
formación de filamentos. Se espera que estos agentes operen
76
en sinergia con los fármacos dirigidos contra la A. Sin em-
bargo, de esta línea de investigación no han surgido todavía
compuestos aptos para los ensayos clínicos.
Se investiga también en las estatinas, fármacos reducto-
res del nivel de colesterol indicados para mitigar el riesgo
de infarto. ¿Podrían combatir el alzheimer? De los trabajos
epidemiológicos se infiere que los individuos que toman es-
tatinas presentan un menor riesgo de padecer alzheimer. El
origen de esta correlación no está del todo clara. Puede que
estos fármacos, al disminuir los niveles de colesterol, reduz-
can la producción de PPA; o quizás afectan directamente a
la generación de A mediante la inhibición de las secretasas
implicadas. Los ensayos de fase III determinarán si estatinas
como el Lipitor (fabricado por Pfizer) previenen la enferme-
dad de Alzheimer.
Otro descubrimiento reciente guarda relación con la terapia
celular. El grupo liderado por Mark Tuszynski, de la Univer-
sidad de California en San Diego, realizó biopsias dérmicas
en pacientes con síntomas moderados de la enfermedad de
Alzheimer; insertaron el gen que codifica el factor de creci-
miento nervioso (FCN) en estas células. Luego, las células
genéticamente modificadas se implantaron quirúrgicamente
en el prosencéfalo de los pacientes. Se suponía que las células
implantadas producirían y secretarían el FCN, lo que evitaría
la pérdida de neuronas productoras de acetilcolina y mejoraría
la memoria. La terapia celular ofrecía una buena alternativa
para la liberación del FCN, una proteína de gran tamaño
que de otra forma sería incapaz de penetrar en el cerebro.
Aunque este estudio abarcaba un número restringido de su-
jetos y carecía de controles relevantes, el seguimiento de las
investigaciones mostró que el empeoramiento cognitivo de los
pacientes se lentificaba. El éxito del trabajo justificó ensayos
clínicos más avanzados.
De entre todas estas terapias potenciales se espera hallar al
menos un agente que demore o detenga la pérdida gradual de
neuronas cerebrales. Millones de personas se salvarían de la
inexorable decadencia que provoca la enfermedad de Alzheimer,
amén de crear el marco para que la medicina regenerativa
restaure las funciones mentales perdidas.
El tratamiento dirigido contra el A puede obstaculizar
la aparición del alzheimer o demorarla si se encuentra en las
primeras etapas de su desarrollo, pero no está claro si esta
estrategia servirá para curar a los pacientes que se encuen-
tran en fases avanzadas de la enfermedad. Aun así, no faltan
motivos para albergar un optimismo moderado. La avalancha
de descubrimientos ha convencido a muchos de nosotros de
que la búsqueda de formas de prevención y tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer no será en vano.
Bibliografía complementaria
DECODING DARKNESS. Rudolph E. Tanzi y Ann B. Parson. Perseus
Books Group, 2000.
HARD TO FORGET: AN ALZHEIMER’S STORY. Charles Pierce. Random
House, 2000.
THERAPEUTIC STRATEGIES FOR ALZHEIMER’S DISEASE. Michael S. Wolfe en Na-
ture Reviews Drug Discovery, vol. 1, págs. 859-866; noviembre de 2002.
TEMAS 62
 © ISTOCKPHOTO / ANNE DE HAAS

Prevención
Anticiparse
al alzheimer
Los tratamientos presintomáticos podrían resultar clave para retrasar
o detener la principal causa de demencia

Gary Stix

E
CONCEPTOS BASICOS
n su obra maestra magicorrealista
 La incidencia de la Cien años de soledad, Gabriel García
enfermedad de Alzheimer Márquez transporta al lector a la
continúa aumentando a mítica aldea de Macondo, situada
medida que la población
en el centro de la jungla. En una de las escenas
envejece, pero no existen
más memorables, los habitantes de la aldea
tratamientos eficaces
padecen una enfermedad que les hace perder
para combatirla.
todos los recuerdos. La enfermedad borra “el
 Algunos medicamentos nombre y la noción de las cosas y, por último,
nuevos pueden haber fra- la identidad de las personas”. Los síntomas
casado porque los ensayos persisten hasta que aparece un gitano errante
se realizaron en una fase con una bebida “de un color agradable” que
demasiado avanzada de la les devuelve la salud.
enfermedad. En el siglo xxi se da un caso parecido al de
 Las nuevas técnicas para los ciudadanos de Macondo: unos cientos
identificar la enfermedad de habitantes de Medellín y otras regiones
antes de que surjan los cercanas dedicadas al cultivo del café contri-
síntomas permitirán el buyen al descubrimiento de una versión, en
ensayo de medicamentos la vida real, del brebaje del gitano. Medellín
en una etapa en la que y su entorno albergan el mayor número de
pueden ser más eficaces. individuos en el mundo con una forma he-
reditaria de la enfermedad de Alzheimer. Los
Artículo publicado en: miembros de 25 familias extensas, que suman
Investigación y Ciencia unas 5000 personas, cuando son portadores
Alzheimer de inicio precoz, que se manifiesta
antes de alcanzar la edad de 50 años.
La enfermedad de Alzheimer de inicio pre-
coz es transmitida por un único progenitor
como un rasgo genético dominante. Representa
menos del 1 por ciento de los 27 millones de
casos de alzheimer documentados en todo el
mundo en 2006, pero sus lesiones cerebrales
peculiares parecen ser idénticas a las que se
observan en la forma más común, de inicio
tardío, en la que los síntomas no aparecen
hasta después de los 65 años.
La posibilidad de predecir el trastorno en
las familias de Medellín ha atraído la atención
de un grupo de científicos y compañías far-
macéuticas que están considerando una nue-
va estrategia de investigación: se estudiará el
efecto de los medicamentos en los pacientes
antes de que manifiesten los primeros indicios
de demencia.
En los últimos años, los diversos fármacos
examinados para tratar la forma suave o mo-
derada de la enfermedad de Alzheimer han
fracasado. Los científicos se han convencido
ETHAN HILL

agosto, 2010 de una versión aberrante de un determinado así de que la patología (acumulaciones de pro-
gen, padecen una forma de la enfermedad de teínas aberrantes y desaparición de células o

78 TEMAS 62
ALZHEIMER 79
LA MAREA QUE VIENE circuitos cerebrales) comienza mucho antes de
que se evidencie la pérdida de memoria. Ello
A medida que la población estadounidense envejezca —al igual que la del resto del mun- se ha confirmado con las nuevas técnicas que
do— el número de nuevos casos de la enfermedad de Alzheimer se va a disparar, ya que su permiten identificar la enfermedad años antes
incidencia aumenta con la edad. En 2010, el número de ancianos en los Estados Unidos es de los primeros síntomas, de lo que se dedu-
de 39 millones, una cifra que alcanzará en 2050 los 89 millones, más del doble que la actual. ce que un tratamiento eficaz debe empezar
durante los primeros años del lento proceso
LA POBLACION ESTA ENVEJECIENDO... patológico, aunque la memoria del paciente
Millones de personas con una edad igual o superior a 65 años que viven en los Estados Unidos. permanezca inalterada.
100 En consecuencia, gran parte de los esfuerzos
89
2050
0
800 dedicados a la investigación del alzheimer se
está reorientando para tratar de detener la en-
600
fermedad antes de que aparezcan los síntomas.
400 No se estudian sólo los medicamentos, sino
Hoy, 2010 también la adopción de estilos de vida que
200
1900
1
190 0
resulten más seguros y menos costosos que
3 recetar un fármaco durante 10 o 20 años.
...Y LA EDAD ES EL MAYOR FACTOR DE RIESGO PARA EL ALZHEIMER... Un inicio precoz
Riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer a una edad determinada y durante los próximos
10 años, en hombres (azul) y en mujeres (rosa).
Las familias colombianas con la enfermedad
de Alzheimer se sitúan en la vanguardia de
1 5 17 los estudios de prevención. Francisco Lope-
ra, el neurólogo que hace 28 años descubrió
esas familias —según se demostró más tarde,
portadoras de la mutación paisa, por el apodo
1% 4 10 que reciben los habitantes de la región— ha
EDAD
EDAD
empezado a contactar con cientos de miembros
65
65 75
75 85
85 todavía sanos de las familias. Desea saber si
aceptarían participar en un ensayo clínico con
medicamentos que podrían eliminar o detener
la acumulación de los péptidos amiloides beta,
... POR LO QUE EL NUMERO DE CASOS ESTA AUMENTANDO los fragmentos proteicos tóxicos que deterioran
El número de personas diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer aumentará en casi las células cerebrales en las primeras etapas del
un 50 por ciento durante los próximos 20 años. proceso. En palabras de Lopera: “La contri-
Un punto representa 100.000 personas diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer. bución de esas familias arrojaría mucha luz
sobre el tratamiento y la prevención de la
2000: 4,7 millones
enfermedad de Alzheimer, tanto si es de inicio
precoz como tardío”.
El estudio planeado, que se iniciará el
2010: 5,3 millones próximo año, forma parte de un proyecto
más amplio, la Iniciativa para la Prevención
de la Enfermedad de Alzheimer (IPA). Los
2030: 7,9 millones miembros de las familias portadores de la mu-
tación y con una edad en torno a los 40 años LUCY READING-IKKANDA (gráfica superior); LORENA ROS Getty Images (paciente encamada);

comenzarán a recibir una terapia antiamiloi-

de (en forma de medicamento o de vacuna)
que ya ha superado las pruebas de seguridad
en pacientes diagnosticados con alzheimer.
Ya hay conversaciones en marcha para enviar
DATOS DE LA ASOCIACION ALZHEIMER (gráficos inferiores)

un ciclotrón (un pequeño acelerador de partí-

culas), que será compartido por un grupo de
hospitales de Medellín; así podrán fabricar los
trazadores radioactivos necesarios en los estu-
dios de imágenes que permitirán determinar
si el medicamento impide la acumulación de
amiloide.
El estudio evaluará si un tratamiento admi-
nistrado siete años antes del promedio de edad
en que se diagnostica la enfermedad puede
demorar o detener el silencioso e inexorable

80 TEMAS 62
 avance de la misma en miembros de las fa-
milias que portan el gen. Además de analizar
determinadas terapias, los diseñadores de los
ensayos clínicos colombianos también tratan
de ver si el análisis de los biomarcadores es-
pecíficos del alzheimer permite demostrar la
eficacia de un tratamiento. (Un biomarcador
es un indicador que se puede medir —como
la concentración de una proteína— y que
varía en función del avance o regresión de
una enfermedad.) Un conjunto de biomarca-
dores fiables permitiría a quienes investigan
con fármacos y a los médicos valorar el éxito
de un tratamiento con relativa prontitud; po-
drían medir así los cambios experimentados
por esas moléculas de referencia, en lugar de
tener que esperar a evaluar los síntomas. La
IPA pretende llevar a cabo un conjunto similar
de ensayos clínicos con un grupo radicado en
los Estados Unidos e integrado por portadores
de dos copias de la variante APOE4 del gen.
Esa variante incrementa la proclividad a la
enfermedad de Alzheimer, aunque no es seguro
que los portadores la contraigan.
En caso de tener éxito, la IPA serviría como
modelo para generalizar los ensayos clínicos
de prevención del alzheimer basados en bio-
marcadores. Demostrar que un medicamento
evita un trastorno resulta mucho más largo
y costoso que determinar su eficacia en un
paciente que ya presenta los síntomas. Según
María Carrillo, directora principal para las
relaciones médicas y científicas de la Asocia-
ción estadounidense contra la enfermedad de
Alzheimer: “Una compañía farmacéutica no va
a invertir en un ensayo clínico de prevención,
de mayor duración, con un fármaco que no se
ha comprobado y que puede no funcionar”.
Con un conjunto de biomarcadores co-
nocidos, una compañía farmacéutica podría
analizar si un fármaco produce cambios en los
niveles de amiloide u otro tipo de biomarcador,
del mismo modo en que los médicos analizan
los niveles de colesterol para determinar si una
estatina está ayudando a prevenir una enfer-
medad coronaria. Eric M. Reiman, director
ejecutivo del Instituto Banner para el estudio
de la enfermedad de Alzheimer, en Phoenix,
quien, junto con Pierre N. Tariot, puso en
marcha la IPA, afirma: “Necesitamos dar un
impulso a los tratamientos presintomáticos.
En caso contrario, podríamos perder toda una
generación”.
Los ensayos de prevención siguen plantean-
MACDUFF EVERTON Getty Images
do numerosos obstáculos: en los pacientes que
aún no presentan síntomas, resulta difícil va-
lorar los posibles beneficios del tratamiento
frente a los inevitables efectos secundarios de
los medicamentos. Además, nadie puede pre-
decir si un fármaco que ha demostrado ser
ALZHEIMER
útil en el alzheimer de inicio precoz también 100 AÑOS
funcionará en pacientes sin la mutación génica
que da lugar a esa variante del trastorno. Pero
DE INVESTIGACION
la urgencia por descubrir nuevos tratamientos 1906: Alois Alzheimer describe,
basándose en una autopsia de cerebro,
y el aliciente que supone descubrir un fármaco las placas extracelulares y los ovillos de
que genere miles de millones de dólares ha fibras en el interior de las neuronas que
dado impulso a las estrategias de prevención. caracterizan la enfermedad.
En una reunión de la IPA celebrada en enero
Los siguientes 50 años:
pasado, diecinueve compañías farmacéuticas y Se considera que la pérdida de memoria
biotecnológicas debatieron la posibilidad de y otros síntomas se deben a la senilidad
formar un consorcio no competitivo donde las que resulta del envejecimiento.
instituciones académicas y la industria colabo- Años sesenta: Se establece una
rasen en los estudios clínicos y compartiesen conexión entre el deterioro cognitivo
los resultados. y el número de placas y de ovillos
Ya existen algunos tratamientos contra el de fibras en el cerebro.
alzheimer, pero apenas logran demorar su Años ochenta: Los investigadores
avance. Una terapia que verdaderamente mo- empiezan a desentrañar las bases
dificase la enfermedad satisfaría la abrumado- bioquímicas de la formación de las
placas y los ovillos de fibras.
ra demanda de los pacientes. Los estadísticos
predicen que, a mitad de siglo, la prevalencia Años noventa: Diversos descu-
global del trastorno se cuadruplicará y afectará brimientos identifican los factores
a 107 millones de personas. Un tratamiento genéticos que subyacen a la enfer-
medad. Aparecen en el mercado los
que retrasase el inicio de la patología, aunque primeros medicamentos que mejoran
fuese sólo cinco años, reduciría a la mitad el los síntomas.
número de fallecimientos a causa de la en-
fermedad. Década de 2000:
La obtención de imágenes y las
muestras de líquido cefalorraquídeo
Alteraciones en el cerebro permiten estudiar el avance de la
Hace sólo cinco años, un ensayo clínico para enfermedad. Diversos fármacos
dirigidos a determinados procesos
la prevención de la enfermedad de Alzheimer patológicos fracasan en los ensayos
basado en biomarcadores se hubiese desesti- clínicos, lo que sugiere la necesidad
mado por fantasioso. Pero en la actualidad de empezar antes el tratamiento.
ese tipo de estudios está rindiendo sus frutos.
La obtención de imágenes y otras técnicas,
tan extendidas hoy por todo el mundo, per-
Cierto alivio, pero no suficiente
Los medicamentos actuales tratan únicamente los síntomas cognitivos, no el pro-
ceso patológico subyacente, y funcionan durante un tiempo limitado que va desde
unos meses hasta unos pocos años.
TIPO DE MEDICAMENTO:
Inhibidor de la acetilcolinesterasa
(Ejemplos: donepezilo, galantamina)
Efecto:
Inhibe la acción de una enzima (la acetil-
colinesterasa) de modo que asciende la
concentración de acetilcolina, una sus-
tancia del cerebro. El aumento de la ace-
tilcolina mejora la cognición, el estado de
ánimo y el comportamiento, con lo que
aumenta la calidad de vida del paciente.
TIPO DE MEDICAMENTO:
Antagonista del receptor NMDA
(Un fármaco: memantina)
Efecto:
Ayuda a aplacar la hiperactividad pro-
vocada por el glutamato, un señaliza-
dor químico que puede dar lugar a la
destrucción de las neuronas. El fármaco
no interfiere con el conjunto de lesiones
celulares que provocan el avance de la
enfermedad.
81
 BASES MOLECULARES DEL ALZHEIMER
Diversos procesos bioquímicos determinan
la aparición y el desarrollo del síndrome de
Alzheimer. Naturalmente, el envejecimiento
favorece muchos de esos procesos y consti-
tuye una de las causas principales del número
creciente de casos de esta enfermedad en la
sociedad actual. Sin embargo, otras circuns-
tancias, sobre todo de carácter genético,
representan un factor de predisposición a la
enfermedad.
El patrimonio genético humano varía de un
individuo a otro. Pero mientras que la mayo-
ría de las variaciones no tienen consecuencias
en la salud, otras aumentan en gran medida
nuestra proclividad a enfermar. Así, se ha
demostrado que ciertos individuos, por pre-
sentar una proteína ligeramente distinta a la
habitual, tienen mayor riesgo de contraer la
enfermedad de Alzheimer. Se trata de la apo-
lipoproteína de tipo E (ApoE), una proteína im-
plicada en una de las vías bioquímicas menos
conocidas del alzheimer. De hecho, alrededor
del 80 por ciento de los casos de la enferme-
dad están relacionados con las variaciones del
gen responsable de la expresión de ApoE.
ApoE participa, entre otras funciones, en
la regulación de los niveles de colesterol en el
cerebro. En el ser humano, ApoE presenta tres
formas, ApoE2, ApoE3 y ApoE4, que se distin-
guen por la modificación de un aminoácido. La
forma ApoE3 corresponde a la variante más co-
mún en los humanos; en cambio, la ApoE4 está
altamente vinculada, entre otros trastornos, a la
enfermedad de Alzheimer y al infarto cerebral.
Diversos trabajos in vivo e in vitro han de-
mostrado la elevada probabilidad de una in-
teracción directa entre uno de los principales
protagonistas de la enfermedad de Alzheimer,
el péptido amiloide beta (arriba a la izquier-
da en el recuadro “Nuevas técnicas para la
detección precoz”) y la ApoE. Mientras que
los individuos con la variedad ApoE3 parecen
poder llevar a cabo la eliminación del péptido
amiloide beta, los que poseen la forma ApoE4
lo harían con mayor dificultad, lo que desem-
bocaría en la acumulación del péptido en el
cerebro y en las manifestaciones posteriores
de la enfermedad. La extrema similitud de las
secuencias de aminoácidos de las diferentes
formas de la ApoE complica la identificación
del origen de ese fenómeno.
Comprender los mecanismos moleculares
de la interacción entre las distintas formas
de la ApoE y el péptido amiloide beta resul-

ApoE3

ELIMINACION

ESTABLE

ApoE4

PLEGAMIENTO ANOMALO

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

INESTABLE

LA PROTEINA ApoE presenta tres formas ligeramente distintas pierde su estructura funcional. Esta desnaturalización impediría
(ApoE2, ApoE3 y ApoE4), pero sólo una de ellas (ApoE4) guarda una la correcta eliminación del péptido (que también sufre una modifi-
estrecha relación con la aparición de la enfermedad de Alzheimer. cación estructural) y favorecería la consiguiente acumulación
En presencia del péptido amiloide beta (dorado), ApoE4 (azul) del mismo en forma de placas.

miten analizar los biomarcadores y conocer
el proceso patológico subyacente. En Esta-
dos Unidos, desde 2004, la Iniciativa para la
Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer
(INEA), una colaboración entre compañías
farmacéuticas, instituciones académicas y el
Instituto Nacional de la Salud, ha venido
pasado. Clifford R. Jack, director del gru-
po de la INEA que estudiaba biomarcadores
detectables mediante resonancia magnética
(RM), describió un modelo sobre el progreso
de la enfermedad y lo asoció a marcadores
que permitirían analizar la evolución de la
patología. Jack presentó en línea su trabajo,
JEAN-DIDIER MARECHAL Y ALEX PERALVAREZ

desarrollando métodos para evaluar mejor la
eficacia de los medicamentos ensayados en
enfermos de alzheimer, un objetivo que poco
después se ha ampliado para investigar qué
les sucede a los afectados antes de confirmar
el diagnóstico.
Una interesante publicación sobre los avan-
ces en este campo apareció el 21 de enero
ante una audiencia de más de 100 personas,
durante un seminario realizado por Internet
en la página web de Alzforum, con la parti-
cipación de numerosos investigadores desta-
cados en el campo. Alzforum constituye un
lugar de encuentro para el intercambio de
ideas, un depósito de artículos científicos y
quizá la colección más completa existente de

82 TEMAS 62

ta fundamental para diseñar un tratamiento far-
macológico destinado a bloquear este punto del
desarrollo de la enfermedad. Desgraciadamente,
determinar las características de esa interacción
resulta sumamente complicado con las técnicas
de laboratorio actuales. Con el fin de superar esta
limitación, hemos desarrollado, en colaboración
con Jinghui Luo, Sebastian Wärmländer y Astrid
Gräslund, de la Universidad de Estocolmo, una si-
mulación computacional para establecer una pri-
mera aproximación sobre los mecanismos molecu-
lares del reconocimiento entre las formas de ApoE
y el péptido amiloide beta.
La investigación, publicada el pasado febrero
en PLoS Computational Biology, ha proporciona-
do un modelo tridimensional dinámico que simula
la interacción entre el péptido amiloide beta y las
diferentes formas de la ApoE. Por primera vez, se
ha establecido una base molecular del fenómeno.
En la simulación se ha observado una pérdida de la
estructura funcional de la forma ApoE4 en presen-
cia del péptido amiloide beta, lo que no sucede con
las formas ApoE2 y ApoE3. Ello pone de manifiesto
que las diferentes formas de la ApoE no interac-
túan de igual manera con el amiloide beta y que
la sutil divergencia de ApoE4 respecto a las demás
lleva a su desnaturalización al entrar en contacto
con el péptido. Como consecuencia probable de
ese deterioro, se suprimiría el primer paso de la
excreción del péptido amiloide beta.
El conocimiento de la pérdida de la estructura
funcional en ApoE4 abre nuevas vías de explora-
ción para entender y combatir la enfermedad de
Alzheimer. En las próximas etapas del estudio se
considerarán la validación experimental de los
fenómenos moleculares observados en las simu-
laciones, así como el análisis por medios compu-
tacionales de otras etapas del trastorno.
Jean-Didier Maréchal
y Alex Perálvarez
artículos periodísticos sobre la investigación
del alzheimer.
En el seminario, Jack señaló que las medi-
ciones de biomarcadores han demostrado que
el proceso degenerativo comienza años antes
de la aparición de los síntomas que permiten
formular un diagnóstico. Durante ese período
(de entre 5 y 20 años), un tipo concreto de
péptido amiloide empieza a formar agrega-
dos en el exterior de las células del cerebro
y daña las sinapsis, los puntos de contacto
entre neuronas. Un trazador radioactivo, como
el compuesto B de Pittsburgh (BP), se une
al amiloide en el cerebro de un paciente y,
posteriormente, se obtienen imágenes me-
ALZHEIMER
diante tomografía de emisión de positrones
(TEP). Mediante esta técnica de obtención de
imágenes (TEP-BP) se ha demostrado que el
proceso de agregación empieza a estabilizarse
antes de que surjan los síntomas definitivos.
Más tarde, aunque también antes de emi-
tirse el diagnóstico, las proteínas tau, que
normalmente ofrecen un soporte estructural
a las neuronas, se desprenden del citoesqueleto
interno de las células y forman ovillos fibro-
sos que provocan el caos en el interior de las
células. La acumulación de la proteína tau se
puede detectar mediante un análisis del líquido
cefalorraquídeo. El análisis también permite
identificar una disminución de los niveles de
amiloide beta en el líquido, a medida que
los péptidos van desapareciendo del mismo
para acumularse en el cerebro. La observación
simultánea de una disminución de los niveles
de amiloide beta y un aumento de tau en el
líquido cefalorraquídeo indican claramente
el avance de la enfermedad.
Entre uno y cuatro años antes de diag-
nosticarse la enfermedad de Alzheimer a una
persona, se inicia una fase de deterioro cog-
nitivo leve. Se caracteriza por síntomas que
van desde los lapsus en la memoria hasta una
dificultad en la toma de decisiones. El dete-
rioro puede aparecer por causas distintas al
alzheimer, pero en aquellos que sufrirán la
demencia de Alzheimer, la pérdida cognitiva
se debe a la muerte o lesión de las neuronas
de determinadas regiones del cerebro, una des-
trucción que se va acelerando con el tiempo.
(Si los problemas de memoria constituyen el
síntoma principal, el paciente, con frecuencia,
termina padeciendo alzheimer.) Esa etapa se
puede identificar mediante RM volumétrica,
una técnica de obtención de imágenes que
mide la disminución de volumen cerebral se-
gún las neuronas van pereciendo. La cascada
de sucesos, incluida la acumulación inicial de
amiloide, desbarata el metabolismo celular. Esa
alteración se puede detectar mediante la TEP
con fluorodesoxiglucosa (TEP-FDG), una va-
riante de la TEP que permite evaluar el estado
metabólico de las neuronas. En ausencia de
medicamentos
¿Mejora en verdad el paciente?
Los ensayos clínicos de prevención basados en eficaces, se están
biomarcadores plantean una serie de dificulta- explorando
des, no sólo para las compañías farmacéuticas,
sino también para las autoridades sanitarias; los efectos de
asimismo, suponen un obstáculo para el avance la dieta junto
de la IPA y otros esfuerzos preventivos. Para
que se autorice, un medicamento contra el
con el ejercicio
alzheimer debe demostrar los beneficios cog- físico y mental
nitivos que aporta (en la memoria, el lenguaje
u otro parámetro asociado) en comparación
como medidas
con el placebo. preventivas
83
 NUEVAS TECNICAS PARA LA DETECCION PRECOZ
El proceso que da lugar a la enfermedad de Alzheimer comienza años antes de la aparición de los síntomas que permiten realizar un diagnóstico. Hoy en
día, puede realizarse un seguimiento de este proceso mediante técnicas (entre ellas, los estudios de neuroimagen y los análisis del líquido cefalorraquí-
deo) que identifican los biomarcadores relacionados con el trastorno. Se descubren así las alteraciones biológicas (como el aumento de la concentración
de proteínas tóxicas) que se producen en el transcurso de la enfermedad. Los investigadores esperan que, algún día, los análisis de los biomarcadores
permitan reconocer la fase incipiente de la enfermedad y que los tratamientos durante esa fase demoren o eviten la aparición de la demencia.

AGREGACION DEL AMILOIDE Neurona

Entre 5 y 20 años antes de que se diagnostique la Neurona
demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer transmisora

En un primer momento, un fragmento proteico

denominado amiloide beta forma agregados en los
centros cerebrales responsables de la memoria reciente.
La acumulación de amiloide, un biomarcador que se
identifica por la presencia de placas, provoca daños
en las sinapsis, las interfases entre neuronas (detalle). Receptores
El amiloide evita que las señales químicas bloqueados
(neurotransmisores) lleguen a los receptores de las Sinapsis Moléculas
neuronas que deben recibirlas. Esta acumulación se de neurotransmisor
puede detectar mediante diversas técnicas de Neurona
neuroimagen. Entre ellas, cabe destacar la tomografía receptora
por emisión de positrones (TEP) con el empleo del
compuesto B de Pittsburgh, una sustancia radioactiva,
que se une de forma específica al amiloide. También se
Placas de
puede realizar una punción lumbar para cuantificar el amiloide beta Amiloide beta
biomarcador amiloide.

Desintegración Proteínas tau que

ACUMULACION DE LA PROTEINA TAU del microtúbulo forman ovillos
Entre 1 y 5 años antes del diagnóstico Neurona fibrosos tóxicos
Enzima que
añade grupos
fosfato a tau
Antes de que los síntomas justifiquen el diagnóstico
de la enfermedad de Alzheimer, la proteína tau, en el Desintegración Microtúbulos
interior de las neuronas, empieza a comportarse de del microtúbulo unidos gracias
forma anómala. Normalmente, esa sustancia ayuda a la proteína tau
a mantener la estructura de unos tubos diminutos
(microtúbulos) que son cruciales para el correcto
funcionamiento de las neuronas. Pero ahora se
empiezan a acumular grupos fosfato sobre las proteínas
tau (detalle), que se disocian de los microtúbulos.
Los túbulos siguen desintegrándose y, a continuación,
la proteína tau se agrega y origina un ovillo fibroso que
interfiere con las funciones celulares. A partir de una
muestra de líquido cefalorraquídeo puede detectarse
este proceso. Tau

Corteza Cerebro afectado

DISMINUCION DEL VOLUMEN DEL CEREBRO cerebral Cerebro sano
Reducción por la enfermedad de Alzheimer
Entre 1 y 3 años antes del diagnóstico acentuada
de la corteza
cerebral
A medida que avanza el proceso causante de la
enfermedad, las células nerviosas empiezan a morir y los
pacientes y la familia notan lapsus de memoria y otros
fallos cognitivos. La muerte celular hace que el cerebro
se encoja en regiones implicadas en la memoria (el
hipocampo) y en otras funciones cerebrales de mayor
relevancia (la corteza). Esos signos se pueden identificar
Ventrículos
gracias a una variante de la resonancia magnética que
Ventrículos
permite medir el volumen del cerebro. El encogimiento
ANDREW SWIFT (ilustraciones)

muy agrandados
se acelera y termina por afectar a numerosas regiones
cerebrales.

Reducción
acentuada
Hipocampo del hipocampo

84 TEMAS 62
 Si un estudio de prevención se centra en
un biomarcador, en lugar de en los síntomas,
debe garantizarse que los resultados de los
análisis presagian el riesgo de demencia. Por
ejemplo, se desconoce todavía si la modifi-
cación de los niveles de amiloide beta evitará
TECNICAS la demencia, a pesar del conjunto impor-
CON BIOMARCADORES tante de datos que indican la contribución
CORTESIA DEL GRUPO AMYLOID IMAGING DE LA UNIVERSIDAD DE PITTSBURGH (TEP); DAVID HOFFMAN PHOTO LIBRARY Alamy (punción lumbar); A. PAKIEKA Photo Researchers, Inc. (secciones cerebrales); BASADO EN UNA PRESENTACION DE CLIFFORD R. JACK DE LA CLINICA MAYO
del amiloide beta en la manifestación de la
Inicio 24 meses enfermedad.
De hecho, en uno de los primeros ensayos
clínicos sobre un tratamiento antiamiloide,
los niveles del péptido disminuyeron en al-
gunos pacientes pero apenas demostraron
mejorar la cognición. Tal y como afirma
Russell Katz, director de la división de pro-
ductos neurológicos de la Agencia Federal
de Fármacos y Alimentos: “Nos preocupa la
En una persona de 74 años, las imágenes posibilidad de que un medicamento ejerza
de la TEP muestran, en los lóbulos el efecto deseado sobre un marcador, pero
frontales del cerebro, un aumento de la
retención de BP (compuesto que no modifique el cuadro clínico del paciente.
permite identificar el amiloide beta) al En otras palabras, su enfermedad sigue avan-
cabo de dos años, a pesar de que
durante ese período la cognición del zando y no experimenta ninguna mejoría”.
paciente se mantuviera normal. Katz plantea una estrategia que ayudaría a
incorporar los biomarcadores en los ensayos
clínicos: primero se debería demostrar que la
reducción de los niveles de amiloide o de otro
biomarcador beneficia a los pacientes con un
deterioro cognitivo leve o recién diagnostica-
dos con la enfermedad; sólo después, podrían
ensayarse esos biomarcadores en personas que
no presentaran síntomas. La mejor manera
de llegar a ese punto consistiría en empezar
con pacientes que experimentaran síntomas
recientes y, a partir de ahí, ir retrocediendo
para ganar terreno a la enfermedad.
Pero los investigadores de los estudios de
prevención colombianos corroboran la capaci-
Una punción dad actual de los biomarcadores para detectar
lumbar permite un deterioro leve de la memoria, con lo que
medir los niveles disipan en parte las dudas de Katz. Y Reiman
de la proteína tau.
cita el trabajo realizado por su grupo, donde
se aportan datos que también aliviarían las
inquietudes de las autoridades sanitarias. En
Cerebro sano Cerebro
con alzheimer ese estudio, los portadores de la variante del
gen APOE4 exhibieron una leve disminución
en la puntuación de las pruebas psicológicas
y de memoria muchos años antes de que se
pudiese observar cualquier otro tipo de dé-
ficit cognitivo. Reiman afirma que, gracias
a la sensibilidad del método, en un ensayo
clínico de prevención, la aplicación de una
prueba cognitiva junto con la medición de
un biomarcador podría bastar para saber si la
Gráfico generado por ordenador de sec-
ciones que representan un cerebro nor- reducción de los niveles de amiloide mejorará
mal y otro afectado por la enfermedad las perspectivas de evitar la demencia. De
de Alzheimer. Se ha empleado la reso-
nancia magnética volumétrica, que de- momento, todavía hay que convencer a Katz.
muestra una reducción considerable del “¿Qué pruebas hay de que esos pacientes,
cerebro (derecha) debido a la degenera-
ción y muerte de células nerviosas.
a pesar de su deficiencia cognitiva, vayan a
contraer alzheimer?”
ALZHEIMER
Algunas compañías están intentando per-
feccionar el empleo de los biomarcadores.
Bristol-Myers Squibb ha venido obteniendo
muestras de líquido cefalorraquídeo de pacien-
tes con deterioro cognitivo leve con el fin de
predecir cuáles de ellos terminarán padeciendo
alzheimer. Se seleccionarán los pacientes que
presenten una concentración baja de amiloide
beta y una alta de tau para participar en un
ensayo clínico sobre un medicamento que
inhibe la -secretasa, una enzima implicada
en la fabricación del péptido amiloide beta.
Según señala Vlad Coric, director médico de
investigación clínica de la compañía, los que
carezcan del biomarcador asociado a la fisiopa-
tología de la enfermedad no se incluirán en el
grupo del estudio que recibirá el tratamiento.
Al centrarse sólo en los pacientes con una
probabilidad mayor de ser diagnosticados con
la enfermedad, resultará más fácil demostrar
la eficacia del medicamento. Conclusión más
difícil de alcanzar si en el ensayo se incluyeran
participantes con menos riesgo de contraer
alzheimer. Y añade: “Mirando hacia el futuro,
quizá convendría iniciar aún más pronto los
ensayos clínicos con fármacos, durante la fase
presintomática”.
Una tienda cognitiva
Las familias colombianas con la enfermedad
de Alzheimer que constituyen el núcleo de la
IPA también han servido de inspiración para
otra innovadora estrategia de prevención. El
neurólogo Kenneth S. Kosik, que ha trabaja-
do con las familias colombianas durante casi
20 años y ha ayudado a identificar la mutación
paisa, estableció el año pasado una “tienda
cognitiva” (según él mismo la bautizó) en un
barrio residencial de Santa Bárbara, California.
Fue Kosik quien organizó una reunión funda-
mental en Medellín para incorporar a Lopera
y a las familias colombianas en la IPA.
La “tienda cognitiva” —Centro de Salud
Cognitiva y Terapias Innovadoras (CSCTI)—
es un refugio para quienes presentan síntomas
de alteración de la memoria, que en ocasiones
preceden a la enfermedad de Alzheimer, así
como para las personas sanas pero preocupadas
por la enfermedad. Acuden al edificio de estilo
mediterráneo para recibir consejos, basados
en los mejores datos disponibles, sobre los
cambios que pueden introducir en su estilo
de vida para alejar el fantasma de la demencia,
o sobre la mejor manera de hacer frente a la
enfermedad en caso de padecerla.
Kosik copió la idea del CSCTI de la Casa
Neurociencias, una clínica menos suntuosa
para pacientes externos cerca del Hospital
Central, en Medellín, lugar donde pasó mu-
chas horas trabajando codo a codo con Lope-
85
 Brigham & Women’s antes de trasladarse, en
¿Por qué se demoran los tratamientos? 2004, a la Universidad de California en San-
ta Bárbara. Le frustraba el hecho de que los
Cualquier fármaco que retrase o detenga la enfermedad de Alzheimer representaría un pacientes acudieran a la clínica y, tras recibir
éxito inmediato de ventas, quizá superiores a las de Prozac o Lipitor. Todavía no existe el diagnóstico de alzheimer, se les despidiera.
este tipo de medicamento en el mercado porque aún se está intentando averiguar Aunque luego los examinaran cada seis me-
cómo corregir los mecanismos de la enfermedad que dan lugar a la demencia. ses, no podían hacer mucho más, aparte de
Los medicamentos que impiden la acumulación de amiloide nos sirven de ejemplo. certificar su deterioro.
Distintos fármacos, actualmente en diversas fases de investigación, podrían inhibir la El CSCTI combina la informalidad de la
acumulación de amiloide o favorecer su eliminación. Sin embargo, ya han fracasado Casa Neurociencias con las recomendaciones
varios medicamentos antiamiloides aprobados en ensayos clínicos. (La tabla inferior sobre el estilo de vida. Muchas de ellas se basan
ofrece un listado de los principales tipos de medicamentos contra la enfermedad de en un conjunto cada vez mayor de datos, ob-
Alzheimer que se hallan en fase de desarrollo). Algunos investigadores se preguntan tenidos en recientes estudios epidemiológicos o
si se ha prestado suficiente atención a otros procesos que también contribuyen a la realizados con animales, que indican la mejora
enfermedad. Entre el centenar de fármacos que se hallan en fase de desarrollo se de la cognición con la adopción de determi-
encuentran algunos cuya acción se dirige a la proteína tau, que provoca daños en la nados comportamientos. Los epidemiólogos
célula. Otros están diseñados para evitar la inflamación, impulsar el funcionamiento de realizan el seguimiento de un grupo de per-
las mitocondrias, incrementar los niveles de insulina en el cerebro o proporcionar otros sonas para determinar si el ejercicio físico, la
tipos de protección a las neuronas. El fracaso más reciente y más sonado lo constituye dieta u otras actividades reducen el riesgo de
el Dimebon, un fármaco que no iba dirigido contra el amiloide. Al igual que en el caso padecer una enfermedad como el alzheimer,
del cáncer o del sida, quizá convendría combinar varios de esos fármacos para retrasar aunque faltan estudios más rigurosos para ex-
o detener la enfermedad. traer conclusiones definitivas.
Tras una evaluación física y fisiológica, un
cliente (nunca se utiliza la palabra “paciente”)
FARMACOS
ACTIVIDAD recibe una serie de recomendaciones persona-
ESTUDIADOS
lizadas, como seguir una dieta mediterránea
Inhibidores de las Impiden o modifican la actividad de las enzimas que fragmentan (grasas saludables y consumo elevado de frutas
enzimas que producen una proteína de gran tamaño (la proteína precursora del amiloide)
el amiloide beta para convertirla en péptido amiloide beta. y verduras), practicar ejercicios físicos aeróbi-
cos y resolver juegos mentales por Internet. El
Vacunas o antibióticos Inducen en el organismo la síntesis de anticuerpos que se unen al amiloide, centro participa en algunas actividades que
que disuelven que luego se eliminarán del cerebro. Por desgracia, en los ensayos clínicos,
el amiloide beta tanto las vacunas como los antibióticos han provocado efectos secundarios todavía no se han convertido en una práctica
de diversa gravedad en algunos pacientes. estándar en lugares como la clínica para los
Inhibidores Podrían evitar el daño en las neuronas.
trastornos de la memoria asociada a Harvard.
de la agregación Vivimos en una nueva era, en la que el pacien-
del amiloide beta te desea tener más control sobre su atención
Compuestos Aunque menos numerosos que los dirigidos contra la ruta de los amiloides, médica. Ello lo sabe bien Tonya Kydland,
antitau esos fármacos adoptan diversas estrategias, como inhibir la producción de la psicóloga cognitiva que ejerce en el centro
forma tóxica de la proteína tau o impedir que ésta forme ovillos de fibras. como “orientadora”, ayudando a las perso-
Agentes Diversas estrategias tratan de estimular ciertos compuestos naturales del nas a extraer datos de interés de la enorme
neuroprotectores cerebro que mejoran la salud de las neuronas. En una de ellas, se introduce cantidad de información médica presente en
un gen en el cerebro que da lugar a la síntesis de una sustancia protectora. la Red. En semioscuridad, proyecta una gran
imagen de un navegador de Internet sobre una
pared de la sala de conferencias y conduce
ra. Los pacientes con alzheimer portadores de al cliente, página a página, a través de los
la mutación paisa, a veces junto a docenas ensayos clínicos o estudios recientes sobre la
de miembros de la familia, debían trasladarse, cúrcuma o cualquier otro suplemento dietético
en un largo viaje en autobús, desde el campo que pretende proteger las células cerebrales, y
hasta la clínica. Pasaban el día en el recinto explica la solidez de las pruebas a favor de un
al aire libre de la clínica, donde el personal compuesto en comparación con otro.
médico y los miembros de la familia tenían El CSCTI se ocupa también de la contro-
la oportunidad de establecer contacto. En vertida tarea de coordinar las pruebas para
palabras de Kosik: “Era extraordinario que allí, detectar la variante del gen APOE4. El análisis
con un sistema de salud menos desarrollado, se realiza después de avisar al cliente sobre las
la atención médica y los servicios comple- implicaciones derivadas del conocimiento de
mentarios funcionaran mejor”. los resultados: si da positivo, los hermanos y los
Durante sus viajes, Kosik concluyó que hijos también pueden portar la misma versión
prefería ese ambiente a la eficacia médica de del gen y, por tanto, hallarse en situación de
la facultad de medicina de Harvard. Allí había alto riesgo. Los médicos desaconsejan las prue-
contribuido a la fundación de una clínica para bas porque la identificación de la variante del
los trastornos de la memoria en el Hospital gen no permite asegurar que se vaya a contraer

86 TEMAS 62
 IMPORTADO DESDE COLOMBIA. En una clínica de Medellín, Colombia, el neurólogo Francisco Lopera
(el que señala con el dedo de la mano izquierda) estableció una serie de cuidados estándar para el grupo
más numeroso del mundo de familias afectadas por una variante hereditaria de la enfermedad de Alzheimer.
La estrategia terapéutica instituida por el grupo de Lopera, centrada en la comunidad, sirvió de inspiración
para la “tienda cognitiva” de Santa Bárbara (derecha), donde los clientes participan en programas de ejer-
cicio físico y otras actividades encaminadas a reducir el riesgo de demencia.

alzheimer y, además, todavía no existen trata- epidemiológicos. En palabras de Reisa Sper-

mientos eficaces para combatirlo.
Kosik, coautor de uno de los primeros ar-
tículos sobre la proteína tóxica tau, niega que
se haya convertido en un médico chiflado,
partidario de adoptar medidas excéntricas. Su
laboratorio de la Universidad de California en
Santa Bárbara todavía investiga la proteína
tau y otras bases biológicas inextricables de
la enfermedad. El CSCTI trata de solventar
las lagunas hasta que se descubran fármacos u
CORTESIA DE NATALIA ACOSTA (izquierda); CORTESIA DE ASHLI PARK (derecha)
ling, profesora de neurología en la facultad de Bibliografía
medicina de Harvard: “Una cuestión impor- complementaria
tante relativa al estilo de vida radica en saber THE ALZHEIMER’S PROJECT:
el distinto efecto del cambio de hábitos en MOMENTUM IN SCIENCE. Basado
personas sanas en la actualidad y en personas en un documental de la ca-
con alteraciones cerebrales relacionadas con el dena de televisión HBO. John
Hoffman y Susan Froemke,
alzheimer. Algunas de las modificaciones pue-
con Susan K. Golant. Public
den modular el riesgo, pero si ya se ha iniciado Affairs Books, Nueva York,
el camino hacia la enfermedad (si se poseen 2009.
los genes y ya se ha identificado el amiloide

otras medidas que demuestren eficacia. Según
comenta Kosik: “Las soluciones que ofrecemos
aquí no son, a la larga, las mejores. Pero no
sabemos cuándo aparecerá un medicamento
que trate la enfermedad igual que lo hace la
penicilina en una infección. Pienso que es una
irresponsabilidad afirmar que será dentro de 5
o 10 años, porque no creo que se sepa”.
En los años venideros, la estrategia del
CSCTI para la prevención recibirá una vi-
gilancia más estrecha de los ensayos clínicos
financiados por el gobierno. Los ensayos se
han diseñado para averiguar si la dieta y el
ejercicio físico pueden retrasar la enfermedad
y determinar la solidez estadística de los datos
en el cerebro) puede que las intervenciones no THE ALZHEIMER’S SOLUTION:
ayuden a demorar su avance. De modo que HOW TODAY’S CARE IS FAILING
MILLIONS AND WE CAN DO BET-
es importante comprobar su eficacia mediante
TER. Kenneth S. Kosik y Ellen
el uso de biomarcadores”. Clegg. Prometheus Books,
En última instancia, la técnica de TEP 2010.
o una punción lumbar pueden determinar
si las aceitunas, el queso de cabra y media BOOSTING POWER FOR CLINICAL
hora diaria en la cinta de correr ayudan a TRIALS USING CLASSIFIERS BASED
mantener la cognición o si, sencillamente, se ON MULTIPLE BIOMARKERS.
O. Kohannim, X. Hua,
trata de una quimera. Si los biomarcadores
D. P. Hibar, S. Lee, Y. Y. Chou,
demuestran ser útiles, la investigación bioló- A. W. Toga, C. R. Jack,
gica y el estudio del comportamiento pueden M. W. Weiner y P. M. Thomp-
llegar a converger para dar lugar a una nueva son (INEA) en Neurobiology
ciencia de la prevención de la enfermedad of Aging, 9 de junio de 2010.
de Alzheimer.

ALZHEIMER 87
Prevención
del alzheimer
Con la edad, disminuye la capacidad cognitiva. Creíase que era un proceso
ineluctable. No es cierto. En el cerebro no sólo se van muriendo neuronas,
sino que se forman también otras nuevas. Siete reglas de oro para mantener
nuestras facultades mentales activas

Michael Falkenstein

CONCEPTOS BASICOS
 El café, consumido con

mesura, protege de la dege-
neración de las capacidades
mentales con el paso de los
años. También resulta de
interés de cara al desarrollo
de medicamentos eficientes
contra el alzheimer.
 Comer poco mantiene
la mente joven. Los ali-
mentos bajos en calorías
activan la enzima SIR2,
que alarga la vida de la
información genética
del ADN. Una cocina
mediterránea con mucha
verdura y pescado es la
mejor protección frente
al alzheimer, afirman
algunos estudios.
 El movimiento protege del
alzheimer, sin que se re-
quiera ejercicios exigentes.
Incluso cuando existe un
riesgo genético de padecer
la patología , el deporte
ejerce un efecto protector.
P
ara todos constituye una fuente de
miedo y de pesadilla el perder la
capacidad de pensar. Dejar de saber
quién es uno. Padecer de alzheimer.
A medida que uno suma años, se incrementa el
riesgo. Los primeros síntomas de una demencia
son diagnosticables veinte años antes de que
se produzca la aparición de la enfermedad.
Envejecer es de temer, nos dice el inconsciente.
Porque viejo equivale a decrepitud mental.
Pero eso no tiene por qué ser así.
“La pérdida de la capacidad cognitiva no
es un síntoma que forzosamente acompañe a
la vejez”, adelanta Howard Fillit, del Instituto
para la Investigación de la Vejez de Nueva
York. Según su punto de vista, tenemos a
nuestra disposición una especie de “cuenta
cerebral”. En el transcurso de la vida vamos
ingresando en ella y nos hacemos con unas
reservas cognitivas. Quien se preocupa, pro-
sigue Fillit, de aumentar esas reservas puede
alcanzar la vejez en plena forma mental.
Los científicos han descubierto que el cere-
bro de los viejos no es necesariamente un ór-
gano que vaya degenerándose progresivamente,
sino un órgano capaz de acometer tareas de
aprendizaje y de experimentar transformacio-
nes. Podemos ejercitar el cerebro lo mismo que
el corazón o el bíceps. Para que el programa
antienvejecimiento de las células grises sea lo
más efectivo posible se recomienda que se
sigan las reglas siguientes:
1. LA CAFEINA DISMINUYE
EL RIESGO de demencia. Los
investigadores recomiendan el
consumo de tres tazas diarias.
© FOTOLIA / IROCHKA

Artículo publicado en:

Mente y cerebro, n.o 40
enero, 2010

88 TEMAS 62
 Regla 1:
Beber café
“La cafeína es la sustancia psicoactiva más
apreciada en todo el mundo”, señala Gary W.
Arendash, del Instituto Byrd para el Alzheimer
de Tampa, en Florida. Los finlandeses son
maestros en el arte de beber café. Por termino
medio, cada finés consume 1737 tazas de esa
bebida estimulante por año, lo que supone
cinco tazas de café diarias. A los alemanes
también les encanta el café solo, el café con
leche o el capuchino y beben cuatro tazas de
café, en sus distintas variedades, al día.
En el año 2007 Boukje van Gelder, del
Centro de Investigación para la Prevención
y los Servicios de Salud de Bilthoven en Ho-
landa, mostró que los ancianos que bebían
tres tazas de café diarias perdían capacidad
mental a un ritmo bastante más lento que el
observado en quienes no tomaban cafeína. A
lo largo de diez años, el equipo de van Gel-
der realizó un seguimiento de 676 personas
sanas que habían nacido durante las décadas
de 1900 a 1920. Mediante la aplicación de
minitests mentales, los investigadores valora-
© FOTOLIA / IVAN GRLIC
ron periódicamente las facultades superiores
de los ancianos. Se demostró así que la de-
gradación mental de los bebedores de café
a lo largo de esos diez años era considera-
blemente menor, por término medio, que la
ALZHEIMER
de los demás participantes en el estudio. El 2. COMER MUCHA FRUTA
café, consumido con mesura, protege de la Y VERDURA protege el cerebro de
degeneración de las capacidades mentales con los ataques de los radicales libres.
el paso de los años.
En 2002, un equipo de investigación en-
cabezado por la médico Marilyn Johnson-
Kozlow, de la Universidad de California en
San Diego, descubrió que las mujeres que
bebían café mantenían su vigor mental du-
rante más tiempo. En su estudio, de cuatro
años de duración, los investigadores analiza-
ron las capacidades cognitivas de 890 mujeres
con una edad media de 72 años. El resultado
obtenido fue que el café era bueno para el
cerebro femenino.
“Nosotros pensamos que la cafeína protege
del alzheimer”, reitera Gary W. Arendash.
En experimentos realizados sobre animales,
Arendash ha comprobado que los ratones
que beben café se orientan mucho mejor en
un laberinto que sus congéneres que sólo
beben agua. Así, según sus conclusiones, el
café hace a los ratones más listos, al menos
un poco más.
Investigar el efecto positivo del café resulta
de interés también de cara al desarrollo de
medicamentos eficientes contra el alzheimer.
Lo defiende Zaven S. Khachaturian, de la
Asociación Nacional para el Alzheimer de
Chicago. Carecemos de medicación suficien-
89

3. FRUTOS DESECADOS
que contienen valiosos antioxi-
dantes constituyen una buena
profilaxis contra el alzheimer.
EL TOP 7 DE LOS
PESCADOS QUE
CONTIENEN MAS
ACIDOS GRASOS
OMEGA-3
Contenido en omega-3
de pescados y crustáceos
(cantidades en gramos por cada ración
de 100 gramos)
1. Salmón, Atlántico, criado, cocido,
ahumado (1,8)
2. Anchoas, Europa, conservadas
en aceite o en sal (1,7)
3. Sardinas, Pacífico, conservadas
en aceite, salsa de tomate o sal,
con espinas (1,4)
4. Arenque, Atlántico, conservado
en vinagre (1,2)
5. Caballa, Atlántico, cocida,
ahumada (1,0)
6. Trucha arco iris, criada, cocida,
ahumada (1,0)
7. Emperador, cocido, ahumado (0,7)
(USDA Nutrient Database
for Standard Reference)
90
te frente a esta enfermedad.
Hasta ahora sólo son tratables
los síntomas, pero no las causas, de
la patología.
Van Gelder y su equipo recomiendan la
ingesta de tres tazas diarias de café como la
mejor profilaxis frente a la demencia. Pero
otros investigadores están convencidos del
principio “más ayuda más”. Al menos como
protección frente a enfermedades como el
parkinson, esta “filosofía bebedora” ha dado
de hecho buenos resultados. Así lo ha docu-
mentado G. Webster Ross, del Instituto del
Pacífico para la Investigación sobre la Salud
de Honolulu, en un pormenorizado estudio a
largo plazo con 8000 personas norteamerica-
nas de ascendencia japonesa de edad media:
cuanto más café bebían, menor era su ries-
go de enfermar de parkinson. Y también el
prejuicio extendido de que el café resultaba
nocivo para el corazón y la circulación se
ha demostrado infundado. Como demos-
tró en el año 2005 Wolfgang Winkelmayer,
médico de la Escuela de Salud Pública de
Harvard (Boston), el café no aumenta la
presión arterial.
Regla 2:
Capturar radicales libres
Los oxidantes son sustancias altamente reactivas
que tienden a combinarse con el oxígeno. Los
oxidantes destruyen las moléculas receptoras;
sus contrarios, los antioxidantes, las protegen.
El antioxidante probablemente más conocido
es el ácido ascórbico, o vitamina C. Nueces,
verduras y frutas contienen antioxidantes que
capturan los radicales que quedan libres por
la oxidación de las moléculas. Cuanto más
exitosa resulta tal captura, mayor beneficio
extrae el cerebro.
Conviene, pues, comer regularmente bré-
col, calabacines o tomates, pues —como mos-
tró Martha Clare Morris, de la Universidad
Rush (Chicago), en un amplio estudio con
4000 participantes— son especialmente los
amantes de la verdura los que se mantienen
mentalmente en forma durante mucho tiem-
po. Según la opinión de Patricia Mecocci,
de la Universidad de Perugia, puede saberse
la capacidad cognitiva de un sujeto median-
te su nivel de antioxidantes. El equipo de
Mecocci descubrió que, en los pacientes
con alzheimer, se encontraban unos ni-
veles sanguíneos notablemente bajos de
antioxidantes. El consumo de determi-
nados alimentos podría contrarrestar el
inicio de una demencia.
Un ambicioso estudio francés, llevado
a cabo por el Institut Nacional de la Santé
et de la Recherche Médicale (INSERM)
de París, sobre más de 8000 habitantes an-
cianos de tres grandes ciudades reveló que el
consumo abundante de fruta y verdura rebaja
la probabilidad de padecer alguno de los mu-
chos tipos de demencia existentes.
Joe A. Vinson, de la Universidad de Scranton
en Pennsylvania, ha llegado a la conclusión de
que ciruelas, higos y dátiles secos son también
muy ricos en polifenoles, antioxidantes, que se
encuentran sobre todo en la piel. Mediante
experimentos realizados sobre animales, Francis
Lau, del Centro de Investigación Inter-Salud
Benicia en California, demostró que los polife-
noles que contienen los arándanos contribuyen
a reavivar el intercambio de información entre
las células nerviosas en los cerebros viejos. Es
posible, por tanto, que los polifenoles benefi-
cien a los humanos.
Regla 3:
Comer pescado
Da igual que sea salmón, caballa o sardinas,
el pescado es algo obligado en cualquier plan
de comidas sano. Un plato de mariscos apeti-
tosamente preparado alegra no sólo al paladar,
sino también al cerebro. Los ácidos grasos
omega-3 que contiene el pescado protegen del
deterioro mental, tal y como varios estudios
han puesto de manifiesto, como el realizado
por Marthe Clare Morris y Benis A. Evans, de
la Universidad Rush de Chicago. Investigaron
el consumo de pescado y la capacidad cognitiva
de unos 6000 voluntarios a lo largo de varios
años. Todos los participantes debían tener al
comenzar la investigación 65 años o más. Los
resultados mostraron que los ancianos que
comían pescado varías veces a la semana se
© FOTOLIA / LEONID NYSHKO
mantenían mentalmente lozanos durante más
tiempo que los que despreciaban ese recurso
en su dieta.
Según Morris y Evans, la decadencia cog-
nitiva se demora en los consumidores habi-
tuales de pescado en alrededor del diez por
TEMAS 62
 ciento, comparados con los que no lo con-
sumen. Quien no come pescado se degrada
más rápidamente, según los resultados obte-
nidos. Un reciente estudio holandés apunta
en idéntica dirección: Sandra Kalmijn, de la
Universidad de Utrecht, ha comprobado que
las capacidades intelectuales y mnémicas de los
ancianos que no son consumidores habituales
de pescado disminuyen con celeridad mayor
que las de los que sí lo son en un intervalo
de cinco años.
Un estudio publicado en 2004 por Kal-
mijn y su equipo señaló que eran sobre todo
los pescados grasos los que rendían mayor
beneficio. Los investigadores analizaron los
hábitos alimentarios de 1613 holandeses de
entre 45 y 70 años y llegaron a la conclu-
sión de que eran los pescados grasos, como
el esturión o la trucha, ricos en ácidos gra-
sos omega-3, los mejores para las células
cerebrales, aunque el colesterol y las grasas
saturadas que contenían actuaran de forma
negativa a otros niveles.
Los ácidos grasos omega-3 protegen frente
al alzheimer, tal y como ha comprobado Ama-
lia Issa, del Centro Abramson para el Futuro
de la Salud en Houston. Issa revisó cuatro
estudios realizados sobre la cuestión. En tres
de ellos se señalaba que esta sustancia alimen-
ticia retardaba la demencia y contrarrestaba la
degeneración mental.
A finales de 2007 Sarah Conklin, del hos-
pital clínico de la Universidad de Pittsburg,
registró otro efecto positivo de los ácidos grasos
omega: aumentaban no sólo los rendimientos
cognitivos, sino que también mejoraban el
estado de ánimo. Los voluntarios con niveles
altos de omega-3 en sangre sufrían con menos
frecuencia trastornos depresivos.
Los ácidos grasos omega-3 se encuentran en
pescados, mariscos y aceites vegetales (aceite de
colza, aceite de oliva o aceite de nuez). Con-
viene, sin ambages, consumir cualquier tipo
de alimentos ricos en ácidos grasos omega-3.
Los contiene también la carne, tanto la pro-
cedente de la caza como del corral, aunque la
carne de los animales salvajes contiene muchos
más ácidos grasos omega-3 que la carne de los
animales de cría.
Los investigadores del proyecto estadouni-
dense Healthy Beef (Vaca Sana) nos han en-
señado que el ganado bovino que pasta en las
praderas durante el período veraniego tiene por
término medio tres veces más altos los valores
de omega-3 en su carne que el ganado criado
de forma permanente en el establo. Así, todo
© FOTOLIA / RAVEN
aquel que quiera mantenerse mentalmente en
forma tendrá que pedir al carnicero que le
proporcione carne de animales criados en las
dehesas.
ALZHEIMER
Regla 4:
Consumir cocina mediterránea
y comer golosinas sólo
de vez en cuando
Una dieta mediterránea con mucha verdura y
abundante pescado es la mejor protección fren-
te al alzheimer. Esta fue la conclusión de un
estudio basado en casos realizado en 2006
por Nikolaos Scarmeas, del Instituto
Taub de la Universidad de Columbia
en Nueva York. Scarmeas analizó los
datos de miles de personas para averi-
guar hasta qué punto existía relación
entre alimentación mediterránea y
disminución del riesgo de padecer
alzheimer. En su valoración estadís-
tica tomó en consideración tanto
a los sujetos sanos como a los ya
enfermos. Buscaba descubrir los
factores más fiables por los se pue-
de pronosticar retrospectivamente la
enfermedad de Alzheimer. Con ese
propósito recopiló información sobre
la conducta alimentaria, sobre los hábi-
tos de fumar y las costumbres cotidianas,
así como sobre el nivel de formación de
sus voluntarios.
El resultado le dejó perplejo: ni el factor
“fumar” ni el “formación” permitían augurar
que alguien corría riesgo de padecer alzheimer.
El factor “cocina mediterránea”, por el con-
trario, era el más influyente para determinar
si alguien iba o no a enfermar. Y, frente a
lo que cabría esperar en un principio, las
enfermedades previas como la diabetes o la 4. EL ALCOHOL también protege
hipertensión apenas tenían importancia. A de la degeneración mental. Sin
nadie se le había ocurrido que un plan de embargo, cuando se consumen
comidas mediterráneo llevado a cabo diaria- más de 15 gramos diarios ejerce
mente —con aceite de oliva, pasta y verdura efectos nocivos para el cerebro.
fresca— protegería mejor frente al alzheimer
que la propia constitución.
Estaría bien, por tanto, que siguiéramos
una dieta mediterránea. Y todavía mejor si
tomáramos el menor número de calorías
posibles. Pues el comer poco mantiene el
cuerpo y la mente jóvenes. Hace ya 70 años
se sabía que las ratas vivían más tiempo si
seguían una dieta. Desde 2003, la tesis se ha
generalizado a los humanos: los alimentos
bajos en calorías activan la enzima SIR2,
que alarga el período vital de la información
genética del ADN.
Quien desee envejecer de forma sana no
tiene que vivir como un asceta. El comer go-
losinas de forma ocasional está permitido e
incluso recomendado. Lo importante aquí es
lo que uno come. Lo ideal es el chocolate
y, cuanto más amargo, mejor. El cacao que
contiene el chocolate estimula la circulación
cerebral. El cacao es, por tanto, un alimento
91
ACIDOS GRASOS
OMEGA
EN LA CARNE
Los investigadores del proyecto
estadounidense Healthy Beef
demostraron que la carne animal
procedente de crianza en establo
contenía menos ácidos grasos
omega-3 que la carne de los ani-
males criados en prados y dehe-
sas. Las vacas que en verano pas-
taban en el exterior tenían por
término medio una tasa de ácidos
grasos omega tres veces más ele-
vada que los que permanecían en
los establos. Determinante es
también la relación de los ácidos
grasos omega-6 con los omega-3.
La Sociedad Alemana de Nutri-
ción (DGE) recomienda que haya
una relación de 5:1. En la actuali-
dad, dicho cociente se encuentra
en Alemania entre el 10:1 y el
20:1; la carne contiene, por consi-
guiente, demasiados ácidos gra-
sos omega-6 y muy pocos ome-
ga-3. En el vacuno de dehesa esta
relación está alrededor de 2:1.
5. AL CEREBRO TAMBIEN LE
REPORTA beneficio el que las
piernas se muevan.
92
con propiedades antioxidantes, al igual que el
brécol o el zumo de uva. También las nueces
y los frutos secos, ricos en grasas insaturadas,
pertenecen al apartado de golosinas saludables.
Nadie tiene por qué renunciar a lo dulce, sólo
que para envejecer sanamente hay que saber
elegir los dulces correctos.
Regla 5:
Beber vino, sin exceso
En el vino hay resveratrol, un antioxidante
que retarda la decadencia mental. Al menos
en los animales, como Dario Ricardo Va-
lenzano, de la Universidad de Pisa, puso de
manifiesto en 2006. El alcohol —consumido
con mesura— es también bueno para el ser
humano. Mary Ganguli, de la Universidad
de Pittsburg, demostró en un estudio de
siete años de duración que las personas que
tomaban ocasionalmente un sorbo de alco-
hol no envejecían tan rápidamente como
los abstemios.
La prueba más convincente hasta ahora
sobre el efecto positivo del alcohol la pro-
porciona el Nurses Health Study II. En dicho
trabajo se protocolizaron los hábitos cotidia-
nos de una abundante serie de enfermeras.
El estudio empezó en 1976 y llegó a incluir
a 120.000 participantes. En un subgrupo de
12.480 mujeres se realizaron, además, diversos
tests cognitivos para evaluar el estado de forma
mental y la capacidad de memoria. Paralela-
mente, el grupo, que estaba dirigido por Meir
J. Stampfer, de la facultad de medicina de
Harvard, recogió también numerosos
datos sobre el estilo de vida y
los hábitos alimentarios de las
voluntarias.
Los resultados muestran
que las personas que toman
15 gramos de alcohol al
día son por término me-
dio más eficientes que los
abstemios: los primeros cosecharon en los tests
cognitivos unos resultados un 23 por ciento
mejores que los no bebedores.
Por otro lado, hay que tener en cuenta
que 15 gramos de alcohol por día no es una
cantidad importante. Se corresponde con
0,3 litros de cerveza aproximadamente. Tan
pronto como esta cantidad diaria aumenta,
desparece el efecto positivo sobre el cerebro.
Es, por tanto, la dosis el aspecto decisivo
para que el alcohol actúe como elixir o como
veneno para las neuronas. Oliver Piguet, de
la Universidad de Nueva Gales del Sur (Aus-
tralia), comprobó en un estudio realizado en
2006 con 111 voluntarios ancianos que si se
aumentaba la ingesta de alcohol se resentía
el cerebelo.
Regla 6:
Moverse
El ejercicio corporal es bueno para la cabe-
za. Según la experiencia de Arthur Kramer,
de la Universidad de Illinois en Urbana-
Champaign, el deporte proporciona ayuda
a los ancianos que corren riesgo de padecer
algún deterioro mental. La capacidad, extre-
madamente importante, de no reaccionar ante
las informaciones irrelevantes se ve reforzada
mediante la actividad física, tal y como ese
experto gerontólogo ha puesto de manifiesto
en diversos trabajos. Quien se mueve, ayuda
también a su cerebro a diferenciar lo impor-
tante de lo irrelevante.
Eric Larson, de la Universidad de Washing-
ton en Seattle, sostiene que el movimiento
protege del alzheimer, sin que se requieran
entrenamientos exigentes. Basta con hacer
deporte durante 15 minutos tres veces a la
semana. Ni importa la índole del deporte
practicado; da igual que sea natación, cami-
nar o montar en bicicleta. Lo principal es
que el sujeto se mueva. Incluso cuando existe
un riesgo genético de padecer alzheimer, el
deporte sigue ejerciendo un efecto protector.
Larson controló el estado de forma física de
1740 ancianos a lo largo de nueve años. To-
dos los participantes superaban los 65 años
cuando comenzó el estudio y ninguno sufría
problemas sanitarios. Los ancianos tenían que
informar regularmente a un equipo médico
sobre su actividad física. El resultado fue el
siguiente: los sujetos físicamente activos mos-
traron un 30 por ciento menos de riesgo de
padecer alzheimer que los sedentarios.
Quien desee conservar su vigor mental, se-
© FOTOLIA / AMRIDESIGN
gún las conclusiones de Kramer, debería hacer
varias veces a la semana al menos media hora
de deporte. Nunca es demasiado tarde para
protegerse contra el alzheimer; aun cuando nos
decidamos a ello cumplidos los 75, según los
TEMAS 62
 hallazgos de Larson. Desconocemos la causa
exacta, pero sí se sabe que el cerebro de los
deportistas tiene mejor circulación que el de
los sedentarios y, por tanto, es menos vulne-
rable a los daños.
Quien piense que 15 minutos al día de
deporte son demasiados, debería al menos salir
a pasear varias veces a la semana. Esta activi-
dad reporta una buena ayuda, como Marco
Pahor, de la Universidad de Florida, constató
en 2006: los sujetos que con más de 70 años
son todavía capaces de correr los 400 metros
viven por término medio más tiempo que
sus coetáneos a los que se les acaba antes el
aliento.
Regla 7:
Ejercitar el cerebro
El deporte mental está de moda. El programa
“El jogging cerebral del Dr. Kawashima” ha
vendido ya en todo el mundo más de 12 millo-
nes de unidades. Recurramos a los crucigramas
o los sudokus, el deseo de mantenerse en forma
está muy extendido. Pero hasta el momento
no está claro qué entrenamiento mental es
efectivo y cuál no lo es. No hace mucho to-
davía, creíase que podían ejercitarse algunas
destrezas (por ejemplo, el acordarse mejor de
las palabras), pero no se podría aumentar la
capacidad mnémica.
Los resultados obtenidos por los estudios
más recientes señalan que existe, sin embar-
go, una “transferencia”. Ulmann Lindenberger
y su equipo, del Instituto Max Planck para
la Investigación sobre Educación, han com-
probado que los ancianos incrementaban su
capacidad mnémica mediante la realización
de ejercicios cognitivos, si éstos se desarrollan
con una práctica intensiva.
En los jóvenes se ha verificado la transferen-
cia de una determinada capacidad a otra, como
los estudios de Jutta Kray, de la Universidad
de Saarbrücken, han puesto de manifiesto. Y
ahora se han obtenido también pruebas de la
existencia de cierto grado de transferencia en
los ancianos, aunque a un precio más elevado,
pues tienen que invertir bastante más tiempo
y paciencia.
Sea como fuere, lo que está demostrado es
que el ejercicio cerebral ejerce efectos positi-
vos cuando las tareas memorísticas resultan
pertinentes para el desenvolvimiento diario.
Dicho de otra manera, los ancianos tienen
que aprender, por ejemplo, a relacionar rostros
con nombres. Las combinaciones numéricas
carentes de sentido resultan, sin embargo, me-
nos útiles como material de aprendizaje. Por
MENTE Y CEREBRO
dicha razón, Joe Verghese, del Albert Einstein
College de la Universidad Yeshiva de Nueva
York, aboga por el ejercicio con cosas muy
ALZHEIMER
cercanas a la vida cotidiana. En uno de sus
trabajos muestra cómo los ancianos pueden
mitigar el riesgo de padecer demencia tocando
música, leyendo o divirtiéndose con juegos de
mesa. Cuanto más frecuentemente realizaban
estas actividades, más baja era la probabilidad
de enfermar.
En nuestro propio instituto hemos aborda-
do el grado de efectividad que el entrenamien-
to intensivo corporal y mental tiene sobre las
capacidades de personas de más de 65 años.
A diferencia de lo realizado en otros proyectos
de investigación similares, trabajamos con los
ancianos en pequeños grupos durante un pe-
ríodo temporal de cuatro meses. Con ayuda
de las técnicas encefalográficas registramos los
procesos cerebrales que se activan al llevar a
cabo los ejercicios cognitivos. Nos proponemos
determinar con la mayor exactitud posible los
procesos cerebrales determinados que se modi-
fican con cada entrenamiento específico.
Conclusión
Alimentarse bien y de forma equilibrada,
moverse asiduamente y practicar ejercicios
mentales hace que uno conserve su vigor
mental durante más tiempo. Las enferme-
dades graves de la vejez pueden retardarse
—incluso contrarrestarse— mediante el se-
guimiento de una alimentación sana. La re-
gla de oro de la alimentación consiste en lo
siguiente: cinco piezas de fruta y de verdura
al día, dos raciones de pescado a la semana,
un vaso de vino tinto de vez en cuando y
un poco de café todos los días. Desgracia-
damente, a muchas personas que viven en
los países industrializados les resulta difícil
poder seguir reglas tan elementales. La ma-
nera en la que uno se alimenta depende de
los hábitos alimentarios aprendidos y de sus
propios conocimientos.
Bibliografía
complementaria
ALCOHOL CONSUMPTION AND
COGNITIVE FUNCTION IN LATE
LIFE: A LONGITUDINAL COMMU-
NITY STUDY. M. Ganguli et al.
en Neurology, vol. 65, n.o 8,
págs. 1210-1217; 2005.
THE BENEFICIAL EFFECTS OF
FRUIT POLYPHENOLS ON BRAIN
AGING. F. C. Lau et al. en Neu-
robiology of Aging, vol. 26,
n.o 1, págs. 128-132; 2005.
CAFFEINE PROTECTS ALZHEI-
MER’S MICE AGAINST COGNI-
TIVE IMPAIRMENT AND REDUCES
BRAIN BETA-AMYLOID PRODUC-
TION. G. W. Arendash et al. en
Neuroscience, vol. 142, n.o 4,
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MEDITERRANEAN DIET, ALZHEI-
MER DISEASE, AND VASCULAR
MEDIATION. N. Scarmeas et
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vol. 63, n.o 12, págs. 1709-
1717; 2006.
COFFEE CONSUMPTION IS
INVERSELY ASSOCIATED WITH
COGNITIVE DECLINE IN ELDERLY
EUROPEAN MEN: THE FINE
STUDY. B. M. van Gelder et al.
en European Journal of Clini-
cal Nutrition, vol. 61, n.o 2,
págs. 226-232; 2007.
WAS IST ALTER(N)? NEUE
ANTWORTEN AUF EINE
SCHEINBAR EINFACHE FRAGE.
U. M. Staudinger y H. Häfner.
Springer; Heidelberg, 2008.
93
Diagnóstico precoz
con técnicas
de neuroimagen
Hasta ahora, los médicos sólo podían diagnosticar con certeza
la enfermedad de Alzheimer tras el fallecimiento del paciente.
Hoy, la investigación ha llevado a crear un programa informático
que reconoce de forma automática la patología a partir de neuroimágenes
S
uele empezar con reacciones bala-
díes: ¿Me podría repetir el número
de teléfono? A veces se olvidan ciertos
nombres. De forma paulatina, se van
borrando de la memoria los sucesos más re-
cientes. Esta progresiva pérdida de recuerdos
CONCEPTOS BASICOS conduce a menudo a los afectados y a sus
 La técnicas de neuroima- familiares hasta nuestra consulta de la memoria
gen facilitan el diag- en la Clínica Universitaria de Friburgo. ¿Signi-
nóstico. Entre éstas se fican las pequeñas lagunas en la memoria los
encuentra la tomografía primeros signos de alarma de la enfermedad
computarizada. Estas de Alzheimer?
imágenes se utilizan para Para conocer la respuesta, se realizan al-
descartar otras causas gunas pruebas. Por ejemplo, se requiere al
posibles de la pérdida de paciente que memorice una serie de palabras o
memoria, como un tumor que represente en una esfera una determinada
cerebral. hora del día. Aunque tales pruebas ayudan al
 En un plazo de entre cinco diagnóstico, no son concluyentes: la obtención
y diez minutos, un orde- de un mal resultado no apunta necesariamente
nador de oficina analiza a una demencia. Una baja o mala solución
la imagen obtenida por de las pruebas podría obedecer también a un
resonancia magnética. estado depresivo o quizás a otra alteración
 Pese a los resultados funcional del cerebro.
alentadores, resta dar De la misma manera, personas que han
respuesta a una serie mostrado desde siempre y hasta ese momento
de interrogantes antes de una memoria extraordinaria, podrían conside-
introducir el diagnóstico rarse a partir de los buenos resultados en los
automático como una ejercicios mentales como erróneamente sanas,
herramienta más para la cuando su cerebro en realidad puede estar
diagnosis. sufriendo alteraciones patológicas incipien-
tes. Asimismo, la sensación subjetiva de mala
94
Stefan Klöppel
memoria podría deberse a una apreciación
crítica de las propias capacidades, es decir, los
olvidos que en un principio pueden parecer
patológicos si se contraponen con el rendi-
miento memorístico de una persona joven,
no son más que consecuencia de la pérdida
de memoria propia de la edad.
Ante este incierto panorama, los médicos se
resisten con frecuencia a determinar el diag-
nóstico de demencia, según informó el grupo
de investigación de Steve Iliffe, del Colegio
Universitario de Londres, en 2009. Por un
lado, hasta ahora la enfermedad de Alzheimer
sólo se podía diagnosticar con certeza mediante
el estudio microscópico del tejido cerebral una
vez el paciente había fallecido. Otro motivo de
tal reticencia parece radicar en las consecuen-
cias terapéuticas poco claras. No existe ningún
medicamento que prevenga la destrucción de
las células nerviosas. Los tratamientos dispo-
nibles pueden “aliviar” los olvidos, pero sólo
se administran en el momento en que los
problemas del día a día no pueden solventarse
sin la medicación. Por ahora no se ha hallado
ningún antídoto capaz de frenar el declive
intelectual progresivo.
A los enfermos, no obstante, les ayudaría
conocer y estar informados sobre el estado
de su evolución. Al fin y al cabo, quieren
entender los cambios que perciben y planear
su futuro. Un diagnóstico más precoz tam-
TEMAS 62

bién sería de utilidad para los médicos, ya que
podrían, pese a las limitaciones terapéuticas
existentes, retrasar al menos la progresión de
la enfermedad.
Las nuevas técnicas facilitan ahora el diag-
nóstico. Entre éstas se encuentra la tomografía
computarizada, que muestra las estructuras
cerebrales mediante el uso de los rayos X.
Dicha técnica ya se aplica de manera rutinaria
ante la sospecha de que el paciente padezca
una demencia. Sin embargo, no permite reco-
nocer la enfermedad de Alzheimer de forma
inequívoca. Las imágenes por tomografía se
utilizan sobre todo para descartar otras causas
posibles de la pérdida de memoria, como un
tumor cerebral.
Con ayuda del ordenador
AGENTUR FOCUS / SPL / ALFRED PASIEKA (arriba); CORTESIA DEL AUTOR (abajo)
La resonancia magnética nuclear, que emplea
un campo magnético en lugar de los rayos X,
Probando mayor sano
Hipocampo sano
ALZHEIMER
1. MUERTE NEURONAL
CON SECUELAS GRAVES
En la etapa avanzada de la
enfermedad de Alzheimer
puede ocurrir una destrucción
considerable del tejido cerebral
(izquierda), como muestra la
comparación con el cerebro de
una persona sana (derecha).
Hoy, los investigadores pueden
reconocer las primeras alte-
raciones cerebrales mediante
los estudios de imágenes por
resonancia nuclear.
genera en un plazo de 15 minutos una ima-
gen que muestra la pérdida de tejido cerebral
superior a un milímetro. No obstante, tan
sólo los especialistas en neurorradiología saben
reconocer en estas imágenes por resonancia las
pequeñas alteraciones indicativas de los prime-
ros estadios de la demencia. Pocos hospitales
cuentan con tales expertos, por lo que un
método que permitiera evaluar las imágenes
de manera automática ayudaría a médicos de
cabecera y neurólogos.
Junto con colegas del Colegio Universitario
de Londres y de la Clínica Mayo de Scotts-
dale (Arizona), nuestro grupo demostró en
2008 que los programas informáticos podían
acometer, al menos en parte, la labor del ra-
diólogo en el diagnóstico de demencia. Este
tipo de programas evalúa toda la información
de la neuroimagen formada por unos 100.000 2. REDUCCION DEL HIPOCAMPO
puntos. Ante tal plétora de información, el A la izquierda se aprecia una ima-
gen por resonancia magnética de
un corte longitudinal del cerebro,
Enfermo de alzheimer
aproximadamente a la altura de la
oreja. En las ampliaciones se ob-
serva, por un lado, el hipocampo
(línea de trazos) de una persona
mayor sana (centro), y por otro,
el de un enfermo de alzheimer
(derecha). Esta región del cerebro,
Hipocampo atrófico
esencial para la memoria, aparece
claramente reducida en el caso de
la persona enferma (flechas).
95

CONSECUENCIAS
EN LA MEMORIA
Este trastorno neurodegenerativo
conlleva la pérdida masiva de
células cerebrales, en especial en
el centro de la memoria (el hipo-
campo), lugar responsable de
almacenar el material aprendido.
Por esta razón, los primeros olvi-
dos de las personas afectadas se
refieren a sucesos recientes. En
cambio, las vivencias de la infan-
cia persisten durante más tiempo
en su memoria.
Bibliografía
complementaria
AUTOMATIC CLASSIFICATION
OF MR SCANS IN ALZHEIMER’S
DISEASE. S. Klöppel et al.
en Brain, vol. 131, n.o 3,
págs. 681-689; 2008.
ACCURACY OF DEMENTIA DIAG-
NOSIA — A DIRECT COMPARI-
SON BETWEEN RADIOLOGISTS
AND A COMPUTERIZED METHOD.
S. Klöppel et al. en Brain,
vol. 131, n.o 11, págs. 2969-
2974; 2008.
96
ojo humano se ve desbordado; los radiólogos
se concentran, por ello, exclusivamente en
las regiones cerebrales dañadas por la enfer-
medad.
Misión: pruebas rápidas y seguras
Nuestro grupo creó un programa informático
especial, llamado Support Vector Machine,
que diferencia a las personas sanas de las que
padecen enfermedad de Alzheimer u otro
tipo de demencia. El programa informático
aprende a ejecutar esta diferenciación a par-
tir de la evaluación de numerosas imágenes
por resonancia magnética de pacientes cuya
demencia ha sido diagnosticada con certeza
tras un análisis post mortem del tejido cerebral
o bien mediante la exploración repetida por
parte de un especialista.
Tales métodos de diagnóstico automático,
que se aplican asimismo en el análisis del
habla y de la escritura a mano, operan de
forma rápida y exacta. En un plazo de entre
cinco y diez minutos, un ordenador de oficina
analiza la imagen obtenida por resonancia
magnética. De esta manera, el médico puede
establecer el diagnóstico con mayor rapidez
que si utilizara pruebas de memoria, las cuales
suponen con frecuencia permanecer más de
una hora en la consulta. También facilita la
exploración simultánea de un gran número
de pacientes.
La evaluación automática de nuestro pro-
grama determinó mediante pruebas sistemá-
ticas un diagnóstico correcto de alzheimer
en un 90 por ciento de los casos, resultado
que sólo los radiólogos muy experimentados
consiguen. La máquina también puede pro-
nosticar de forma individual la evolución de
3. EVALUACION INFORMATICA
El ordenador evalúa las alte-
raciones en el cerebro de los
enfermos de alzheimer (azul).
Tales cambios aparecen con
frecuencia en el hipocampo.
El rectángulo corresponde a la
ampliación de la figura 2.
la enfermedad. En cambio, las pruebas de
memoria al uso no posibilitan un pronós-
tico tan exacto. La obtención de resultados
poco llamativos en las pruebas no garantiza
que el paciente no pueda desarrollar una
demencia grave.
No obstante, pese a los resultados alen-
tadores, resta dar respuesta a una serie de
interrogantes antes de introducir el diag-
nóstico automático como una herramienta
más para la diagnosis. Hasta la fecha sólo
hemos examinado a pacientes que no su-
frían ninguna otra enfermedad, aparte de
alzheimer. Tal situación resulta más bien
excepcional en las personas mayores. A es-
tas edades ya se ha superado, por ejemplo,
un ictus, hecho que modifica el resultado
de la resonancia magnética. También la hi-
pertensión arterial crónica puede producir
alteraciones cerebrales. El ordenador debe
aprender a reconocer, asimismo, los efectos
de otras posibles enfermedades, que pueden
motivar la pérdida de memoria pero que no
guardan relación ninguna con la enfermedad
de Alzheimer.
Además de la evaluación informática que
permite la imaginería por resonancia magnéti-
ca, se están desarrollando otros métodos diag-
nósticos basados en el uso de biomarcadores.
En este sentido, las proteínas características
de la enfermedad de Alzheimer (el péptido
amiloide beta o la proteína tau) se pueden
evaluar a través del líquido cefalorraquídeo
de la médula espinal. Es posible que los mé-
CORTESIA DEL AUTOR
todos novedosos se complementen entre sí,
pero, sin duda, el diagnóstico precoz y certero
constituye el primer paso para mitigar algún
día este mal.
TEMAS 62