Professional Documents
Culture Documents
dr Srđan Milina
specijalista opšte hirurgije
šef IV odeljenja Službe opšte hirurgije KBC „Zemun“
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Humani gastrointestinalni sistem čini sluznica površine 250-400m2, čime predstavlja najveću kontaktnu
površinu sa spoljašnjim svetom.1
Naseljava ga raznovrsna mikrobna populacija uključujući gljivice i viruse, uz ubedljivu dominaciju bakterija.2
Koristeći različite tehnike, ustanovljeno je prisustvo između 500 (kultura) i 1000 (16s RNK sekvenciranje)
različitih vrsta bakterija4. Njihov ukupan broj se procenjuje na oko 1014, pri čemu 99% potiče od 30-40 vrsta.3,5
Denzitet bakterija se povećava u kranio-kaudalnom smeru, pre svega zbog opadanja acidne koncentracije i
produženja tranzitnog vremena, što im omogućava bolje preživljavanje. U želucu se nalazi između 101-103 CFU,
jejunumu 104, ileumu 106, dok je taj broj u kolonu procenjen na 1011-1012 CFU tj. 70% od ukupnog broja.5
U jejunumu i ileumu su uglavnom zastupljene Gram pozitivne i aerobne bakterije, dok su one u kolonu
predominantno Gram negativne i anaerobne, a broj fakultativnih anaeroba i aeroba je manji.3,6
1. Lübbert C, Weis S. Drug therapy of infectious diarrhea. Part 1: infectious diarrhea]. Internist 2013; 54: 1383-92
2. Ghoshal UC, Park H, Gwee KA. Bugs and irritable bowel syndrome: the good, the bad and the ugly. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:244-51
3. Lagier JC, Million M, Hugon P, Armougom F, Raoult D. Human gut microbiota: repertoire and variations. Front Cell Infect Microbiol 2012;2:136.
4. Gerritsen J, Smidt H, Rijkers GT, de Vos WM. Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics. Genes Nutr 2011;6:209-40.
5. Beaugerie, L., Petit, J.C. "Antibiotic-associated diarrhoea". Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. 2004. 18 (2): 337–52
6. Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev 2010;90:859-904.
7. Nigam D. Microbial interactions with humans and animals. Int J Microbiol Allied Sci 2015;2:1-17.
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Intestinalna mikroflora kao celina ima važne:8-10
Protektivne Trofičke
funkcije funkcije
Metaboličke
funkcije
8. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep 2006;7:688-93.
9. Vyas U, Ranganathan N. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: gut and beyond. Gastroenterol Res Pract 2012;2012:872716.
10. Goulet O, Joly F. Intestinal microbiota in short bowel syndrome. Gastroenterol Clin Biol 2010;34 Suppl 1:37-43.
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
8. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep 2006;7:688-93.
9. Vyas U, Ranganathan N. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: gut and beyond. Gastroenterol Res Pract 2012;2012:872716.
10. Goulet O, Joly F. Intestinal microbiota in short bowel syndrome. Gastroenterol Clin Biol 2010;34 Suppl 1:37-43.
11. Yoon MY, Lee K, Yoon SS. "Protective role of gut commensal microbes against intestinal infections". J Microbiol. 2014. 52 (12): 983–89.
12. Hooper L. V., Xu J., Falk P. G., Midtvedt T. and Gordon J. I. A molecular sensor that allows a gut commensal to control its nutrient foundation in a competitive ecosystem. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1999. 96:9833-38
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Mikroflora daje značajan metabolički doprinos učestvujući u sintezi pojedinih vitamina, kao
Metaboličke
Protektivne
što su vitamin K, vitamin B7 (biotin/CoR), vitamin B9 (folati) i vitamin B12 (kobalamin).
funkcije
Takođe, olakšavaju apsorpciju minerala uključujući Mg2+, Ca2+ i Fe3+.13-15
Trofičke Iako mikroflora učestvuje u metabolizmu sterola i žučnih soli, najveća uloga leži u
funkcije fermentaciji nesvarenih ugljenih hidrata. Ovi ugljeni hidrati uključuju polisaharide (npr.
pektin, celuloza) i neke oligosaharide koji ostaju nesvareni u gornjim partijama, kao i
neapsorbovane šećere i alkohole. Ključna tačka ove fermentacije je stvaranje masnih
kiselina kratkog lanca (acetati, propionati, butirati), koje predstavljaju glavni izvor energije
za epitelne ćelije kolona i imaju trofički efekat na intestinalni epitel u smislu kontrole
proliferacije i diferencijacije.16
Još jedan značajan trofički faktor predstavlja komunikacija domaćina i mikroflore na nivou
intestinalne sluznice, koja stimuliše razvoj kompetentnog imunskog sistema.17
8. O’Hara AM, Shanahan F. The gut flora as a forgotten organ. EMBO Rep 2006;7:688-93.
9. Vyas U, Ranganathan N. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: gut and beyond. Gastroenterol Res Pract 2012;2012:872716.
10. Goulet O, Joly F. Intestinal microbiota in short bowel syndrome. Gastroenterol Clin Biol 2010;34 Suppl 1:37-43.
13. O'Hara A. M., Fergus S. "The gut flora as a forgotten organ". EMBO Reports. 2006. 7(7): 688–93
14. Bentley R. and Meganathan R. Biosynthesis of vitamin K (menaquinone) in bacteria. Microbiol. Rev. 1982. 46:241-80
15. WostmannB. S. The germfree animal in nutritional studies. Annu. Rev. Nutr. 1981. 1:257-79
16. Frankel W. L. et al. Mediation of the trophic effects of short-chain fatty acids on the rat jejunum and colon. Gastroenterology 1994. 106:375-80
17. Macdonald T. T. and Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in the gut. Science 2005. 307:1920-25
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Disbioza predstavlja ma koju promenu u sastavu rezidentalne mikroflore u poređenju sa onom kod zdravih
pojedinaca. Ovakve alteracije vode poremećaju intestinalne homeostaze.18-22
18. Ghoshal UC, Shukla R, Ghoshal U, Gwee KA, Ng SC, Quigley EM. The gut microbiota and irritable bowel syndrome: friend or foe? Int J Inflam 2012;2012:151085.
19. Gabrielli M, D’Angelo G, Di Rienzo T, Scarpellini E, Ojetti V. Diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth in the clinical practice. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013;17 Suppl 2:30-35.
20. Hao WL, Lee YK. Microflora of the gastrointestinal tract: a review. Methods Mol Biol 2004;268:491-502.
21. Reddymasu SC, Sostarich S, McCallum RW. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: are there any predictors? BMC Gastroenterol 2010;10:23.
22. Bures J, Cyrany J, Kohoutova D, et al. Small intestinal bacterial overgrowth syndrome. World J Gastroenterol 2010;16:2978- 90.
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
U pojedinim aspektima, postoperativna dijareja Nepropusnost želuca
predstavlja najneugodniju i najznačajniju vrstu od (želudac skladišti sadržaj visoke osmotske vrednosti i graduisano ga
predaje tankom crevu radi digestije i apsorpcije)
svih.
Normalno pražnjenje želuca (uticaj duodenalnih enterohormona i n. vagus-a)
Nakon što se pacijent podvrgnuo svim rizicima Normalni digestivni procesi (uticaj duodenalnih enterohormona i n. vagus-a)
operativnog lečenja kako bi bio oslobođen od Želudačna kiselina
bolesti ili redukovao tegobe, javlja se nova koja Intestinalni enzimi
Pankreasni enzimi
predstavlja veliku neugodnost, a može i pogoršati Žuč
opšte stanje i ugroziti život.
Normalna apsorpcija
Jejunum – aktivni transport osmotski aktivnih materija
Kako bi razumeli uzroke postoperativne dijareje,
Ileum – apsorpcija žučnih soli
ukratko treba pomenuti fiziološke mehanizme Kolon – apsorpcija vode i elektrolita
koji normalno preveniraju istu. Kompetentna ileocekalna valvula (kontrola priliva u kolon)
Prema tome, može se reći da u određenom stepenu disbioza postoji kod većine pacijenata, što u sadejstvu sa
drugim, predisponirajućim faktorima, može dovesti do pojave dijareje.26,27
23. Spiegel BM, Chey WD, Chang L. Bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: unifying hypothesis or a spurious consequence of proton pump inhibitors? Am J Gastroenterol 2008;103:2972-76.
24. Choung RS, Ruff KC, Malhotra A, et al. Clinical predictors of small intestinal bacterial overgrowth by duodenal aspirate culture. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:1059-67.
25. Gasbarrini A, Scarpellini E, Gabrielli M, Tortora A, Purchiaroni F. Clinical predictors of small intestinal bacterial overgrowth by duodenal aspirate culture. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:1378-79.
26. Cho I, Blaser MJ: The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet 2012; 13: 260–70.
27. Buffie CG, Jarchum I, Equinda M, Lipuma L, Gobourne A, Viale A, et al: Profound alterations of intestinal microbiota following a single dose of clindamycin results in sustained susceptibility to
Clostridium difficile-induced colitis. Infect Immun 2012; 80: 62–73.
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Dijareja se definiše kao defekacija neformirane (meke ili tečne) stolice više od 3 puta dnevno.
Prema WHO predstavlja jedno od najčešćih oboljenja, koje istovremeno spada u najznačajnije uzroke
morbiditeta i mortaliteta.28
28. World Health Organization (WHO). Diarrhoeal disease. Fact Sheet No. 330, April 2013. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/en/
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Escherichia coli predstavlja najčešće izolovan uzročnih akutnih infektivnih dijareja, i to enterotoksigena (ETEC) i
enteroagregativna (EAEC) forma. U ostale, česte, uzročnike spadaju ostale forme Escherichia coli,
Campylobacter jejuni, Shigellae i netifoidni oblici Salmonellae. Čak i u do 50% slučajeva tačni uzročnik se ne
može odrediti.29-32
U bolničkim uslovima, posebno na odeljenjima opšte hirurgije, kod dugotrajne primene antibiotske terapije
moguće su i profuzne vodenaste dijareje izazvane Clostridium difficile.
29. Steffen, R., Collard, F., Tornieporth, N., Campbell-Forrester, S., Ashley, D., Thompson, S. et al. (1999) Epidemiology, etiology, and impact of traveler’s diarrhea in Jamaica. JAMA 281: 811-17.
30. Jiang ZD , Lowe B , Verenkar MP , et al . Prevalence of enteric pathogens among international travelers with diarrhea acquired in Kenya (Mombasa), India (Goa), or Jamaica (Montego Bay) . J Infect
Dis 2002 ; 185 : 497–502.
31. DuPont HL , Ericsson CD , Mathewson JJ , et al . Five versus three days of ofloxacin therapy for traveler ’ s diarrhea: a placebo-controlled study . Antimicrob Agents Chemother 1992; 36 : 87–91 .
32. DuPont HL , Reves RR , Galindo E , et al . Treatment of travelers ’ diarrhea with trimethoprim/sulfamethoxazole and with trimethoprim alone . N Engl J Med 1982 ; 307 : 841–44
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Američko društvo za infektivne bolesti (The Infectious Diseases Society of America - IDSA) savetuje
započinjanje empirijske antibiotske terapije u slučaju postojanja akutne dijareje, uz adekvatnu rehidrataciju
pacijenta i prilagođavanje dijetetskog režima.
Sadašnja antimikrobna terapija ima nekoliko ograničenja, među kojima su najznačajnije postojanje
rezistencije i loša tolerancija.
Nažalost, veliki broj bakterijskih patogena su stekli rezistenciju ka prethodno korišćenim antibioticima poput
ampicilina i trimetoprim-sulfametoksazola. U skorije vreme javlja se rezistencija i na trenutno antibiotike
prvog izbora za lečenje infektivnih dijareja - fluorohinolona (ETEC, Shigella i Campylobacter na ciprofloksacin
u Aziji).33-36
33. Smith KE, Besser JM, Hedberg CW, et al. Quinolone-resistant Campylobacter jejuni infections in Minnesota, 1992-1998. Investigation Team. N Engl J Med 1999;340: 1525-32.
34. Steffen R, 2003. The emerging role of nonabsorbable oral antibiotic therapy in the management of travelers’ diarrhea. Adv Stud Med 3: 951–58.
35. Hoge CW, Gambel JM, Srijan A, Pitarangsi C, Echeverria P, 1998. Trends in antibiotic resistance among diarrheal pathogens isolated in Thailand over 15 years. Clin Infect Dis 26: 341–45.
36. Vila J, Vargas M, Ruiz J, Corachan M, Jimenez De Anta MT, Gascon J, 2000. Quinolone resistance in enterotoxigenic Escherichia coli-causing diarrhea in travelers to India in comparison with other
geographical areas. Antimicrob Agents Chemother 44: 1731–33.
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Idealnim antibiotikom u lečenju akutnih infektivnih dijareja se teorijski može smatrati onaj koji poseduje
sledeće karakteristike:
da ima širok spektar dejstva na patogene bakterije (posebno važno za one koje izazivaju profuzne dijareje)
deluje ciljano na mestu infekcije
ima nizak potencijal za sistemsko dejstvo (tj. na bakterije koje izazivaju infekcije drugih sistema; smanjenje
rezistencije)
ima nizak potencijal za interakcije sa drugim lekovima
ima mali ili odloženi potencijal za razvoj rezistencije
bezbedan za upotrebu kod dece i trudnica (grupe koje su pod posebnim rizikom od morbiditeta i mortaliteta
od dijareje)
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Rifaximin-alpha predstavlja polusintetički, skoro neapsorprivni antibiotik, derivat makrolida - rifamycin SV
Za razliku od drugih rifamycina, rifaximin-alpha poseduje osobinu da u rastvorima gradi agregate, čime se
smanjuje mogućnost pasivne difuzije. Ovu osobinu mu omogućava pirido-imidazolinski prsten.37,38
Nakon oralne primene bioraspoloživost u krvi i u urinu je manja od 0,4%, dok se u stolici pronalazi
nepromenjen u 97%, što smanjuje mogućnost interakcije sa drugim lekovima.39
Nakon oralne administracije od 400mg 2x1 u periodu od 3 dana, fekalni nivo koncentracije dostiže veoma
visoke vrednosti od 4000-8000μg/g, što umanjuje rizik od nastanka rezistencije.41
37. Ojetti, V., Lauritano, E.C., Barbaro, F., Migneco, A., Ainora, M.E., Fontana, L. et al. (2009) Rifaximin pharmacology and clinical implications. Expert Opin Drug Metab Toxicol 5: 675-82.
38. Huang, D.B. and Dupont, H.L. (2005) Rifaximin—a novel antimicrobial for enteric infections. J Infect 50: 9710-16.
39. Descombe, J.J., Dubourg, D., Picard, M. and Palazzini, E. (1994) Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 14: 51-6
40. Gomi, H., Jiang, Z.D., Adachi, J.A., Ashley, D., Lowe, B., Verenkar, M.P. et al. (2001) In vitro antimicrobial susceptibility testing of bacterial enteropathogens causing traveler’s diarrhea in four
geographic regions. Antimicrob Agents Chemother 45: 212-6.
41. Jiang, Z.D., Ke, S., Palazzini, E., Riopel, L. And Dupont, H. (2000) In vitro activity and fecal concentration of rifaximin after oral administration. Antimicrob Agents Chemother 44: 2205-6.
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Princip antimikrobnog dejstva se zasniva na vezivanju za beta subjedinicu bakterijske DNK-zavisne RNK
polimeraze, što prouzrokuje njenu supresiju i posledičnu inhibiciju sinteze bakterijskih proteina. Dodatno,
redukuje bakterijsku virulencu inhibišući adheziju, internalizaciju i translokaciju.42
U proteklih 18 godina nije zabeležen slučaj rezistencije, niti su prijavljene interakcije sa drugim lekovima.
Pokazuje i antiinflamatorni efekat inhibišući nuklearni faktor kappa-B (NF-κB) i redukujući ekspresiju
proinflamatornih interleukina (IL-1B) i tumor nekrozis faktora alfa (TNFα).44
42. Jiang ZD, Ke S, Dupont HL Rifaximin-induced alteration of virulence of diarrhoea-producing Escherichia coli and Shigella sonnei. Int J Antimicrob Agents. 2010 Mar; 35(3):278-81
43. Descombe, J.J., Dubourg, D., Picard, M. and Palazzini, E. (1994) Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res 14: 51-6
44. Mencarelli A, Migliorati M, Barbanti M, Cipriani S, Palladino G, Distrutti E, Renga B, Fiorucci S Pregnane-X-receptor mediates the anti-inflammatory activities of rifaximin on detoxification pathways
in intestinal epithelial cells. Biochem Pharmacol. 2010 Dec 1; 80(11):1700-7.
Rifaximin-alpha u terapiji dijareje u postoperativnom periodu
Pored antimikrobnog dejstva, rifaximin-alpha pokazuje i dodatne efekte u smislu modulacije mikroflore koja
nije praćena gubitkom ili redukcijom rezidentalnih vrsta, tj. ne dolazi do promene sastava i diverziteta
mikroflore. Pokazano je da stimuliše proliferaciju rezidentalnih bakterija (pozitivan stimulator mikroflore),
nevezano za osnovnu patologiju prisutnu kod pacijenta.45-48
Svim pacijentima su bili uključeni supresori lučenja želudačne kiseline, nekima i prokinetici, u standardnom
režimu primene. Inicijalno nisu korišćeni probiotici.
Kod 15 pacijenata (55,6%) došlo je do izostanka stolice nakon 3 doze leka, što znači da je od ordiniranja prve
doze do izostanka neformirane stolice (TLUS – time to last unformed stool) prošlo nešto više od 24h.
2 pacijenta (7,4%) su nakon 3 doze leka imala redukciju tegoba u smislu flatulencije, a broj stolica je
smanjen na do 2 neformirane dnevno, ali do kraja terapije nije bila prisutna formirana stolica niti je ista
izostala.
U drugim slučajevima, primenom standardne empirijske terapije, za izostanak stolice tj. pojave formirane je bilo
potrebno između 3 i 5 dana. Za to vreme su neki pacijenti ostajali hospitalizovani na našem odeljenju uprkos
završenom hirurškom lečenju, što je produžavalo njihovu ekspoziciju drugim intrahospitalnim infekcijama,
zahtevalo veću angažovanost osoblja, kao i veću upotrebu resursa.
Naše istraživanje
31. DuPont HL, Jiang ZD, Ericsson CD, et al. Rifaximin versus Ciprofloxacin for the treatment of travelers’ diarrhea: A randomized, double-blinded clinical trial. Clin Infect Dis 2001; 33:1807-15
48. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ, et al. Rifaximin: An unabsorbed antimicrobial in the therapy of travelers’ diarrhea. Digestion 1998;59: 708-14.
49. DuPont H.L. New Antibacterial Agents in the Management of Acute Infectious Diarrhea. Clinical updates in Infectious Diseases.. 2004. 7(2)
50. Steffen R, Sack DA, Riopel L, et al. Therapy for travelers’ diarrhea with rifaximin on various continents. Am J Gastroenterol. In press.