AXA HIPOTALAMO-

HIPOFIZO-GONADALA

SAVU ANCA-ELENA

SPECIALIZAREA FARMACIE

ANUL IV
 Rolul hormonilor este cel mai vizibil la pubertate, când în organism încep să apară modificări
diferite la fete față de băieți. Dar sistemul endocrin este mult mai complex, iar activitatea sa se
desfășoară pe perioada întregii vieți, nu doar la pubertate.

Ce este o glandă endocrină?

În organismul uman există 2 tipuri de glande:

● Glandele exocrine (exo=la exterion, krino=secreție) prezintă ducte în care își varsă
produsul de secreție, care mai apoi este transportat în cavități, lumene sau la suprafața
organismului.

● Glandele endocrine (endo=interior) sunt epitelii secretorii, a căror funcție este sintetizarea,
stocarea și secreția unor substanțe numite hormoni.

Glande endocrine clasice sunt considerate hipofiza, epifiza, tiroida, paratiroidele, glanda
suprarenală, pancreasul endocrin, ovarul, testiculul și temporar timusul și placenta.

Ce sunt hormonii?

Hormonii sunt subtanțe active, care pot fi peptide, steroizi sau derivați aminici. Ei sunt
eliberți de glanda endocrină în lichidul interstițial și de aici în sânge, de unde sunt transportați către
țesutul țintă. Teoretic, ei acționează la distanță de locul de sinteză. Practic însă, există celule
specializate care secretă substanțe cu acțiune pe celulele vecine (secreție paracrină) sau chiar pe
celulele care le-au produs (secreție autocrină). De exemplu: oxidul nitric care este produs de celulele
endoteliale ale vaselor și care determină vaso-dilatație la locul de acțiune.

Cum acționează un hormon?

Hormonul acționează asupra unor țesuturi țintă, adică doar asupra acelor țesuturi care au
receptori pentru acel hormon. Cel mai bun exemplu este mecanismul cheie-broască: o cheie se
potrivește doar cu o anumită broască, deci nu poate deschide decât anumite uși. Acești receptori se
găsesc fie la suprafața celulei, fie în interiorul ei (la nivel citoplasmatic sau chiar la nivelul nucleului).
Prin legarea hormonului de acești receptori, se produc o serie de reacții celulare care au ca rezultat
final sinteza unor proteine, modificarea permeabilități membranei celulare, transportul unor
subtanțe intra și extracelular, care vor genera anumite efecte specifice la nivelul organismului.

Hipofiza

Hipofiza (glanda pituitară) este o glandă endocrină situată la baza creierului, pe șaua turcească a
osului sfenoid. Are un diametru de 1-1,5 cm și o greutate de 0,5-0,8 g.

Structură și funcție

Anatomic, dar și funcțional, hipofiza este împărțită într-o porțiune anterioară (adenohipofiza sau
lobul anterior) și o porțiune posterioară (neurohipofiza sau lobul posterior). Pe lângă acești 2 lobi,
mai există și un lob intermediar (2% din masa glandei), care anatomic face parte din adenohipofiză.
Hipofiza controlează activitatea celorlalte glande endocrine, de aceea poate fi considerată ”centrul
de comandă” al sistemului endocrin, sau ‘creierul endocrin’ al organismului. La rândul ei, hipofiza se
află sub controlul hipotalamusului.

Controlul hipotalamusului asupra hipofizei

Hipotalamusul, parte a encefalului, are legături anatomice și funcționale cu hipofiza. Practic,

el este cel care controlează activitatea acestei glande prin secreția de hormoni eliberatori (care
stimulează eliberarea hormonilor hipofizari) sau inhibitori (care inhibă eliberarea hormonilor
hipofizari).

Hormonii eliberatori sunt:

● CRH (Corticotropin-releasing hormone): corticoliberina, care stimulează secreția hipofizară

de ACTH.

● GHRH (Growth-hormone-releasing hormone): hormon eliberator de STH.

● GnRH (Gonadotropin-releasing hormone): gonadoliberine, hormoni care stimulează

eliberarea de hormoni gonadotropi (FSH si LH).

● TRH (Thyrotropin-releasing hormone): hormon eliberator de TSH Hormonii inhitori sunt:

● GHIH sau Somatostatina (Growth-hormone-inhibiting hormone): inhibă secreția de

hormon de creștere.

● Dopamina: inhibă eliberarea de prolactină și de aceea mai este denumită și PIH (Prolactin-
inhibiting hormone)

Anatomic, hipotalamusul este legat de hipofiză prin tija pituitară.

Funcțional, hipotalamusul are legături cu fiecare lob în parte al hipofizei astfel:

● cu adenohipofiza, este legat prin intermediul sistemului port hipotalamo-hipofizar. Prin

intermediul acestui sistem port, hormonii eliberatori (CRH, GHRH, GnRH, TRH) și hormonii
inhibitori (GHIH și Dopamina) sunt transportați la lobul anterior hipofizar și modulează
secreția lui.

● cu neurohipofiza, este legat prin tractul hipotalamo-hipofizar, care reprezintă de fapt

axonii neuronilor din nucleul supraoptic și paraventricular din hipotalamus. Acești neuroni
secretă oxitocina și ADH pe care îi transportă prin intermediul acestui tract în lobul posterior,
unde îi stochează. Impulsurile nervoase către neurohipofiză determină eliberarea acestor
hormoni la nevoie.

Reglarea secreției adenohipofizară se face și prin mecanismul de feedback negativ astfel: când
secreția perifierică a unei glande crește, concentrația sanguină a hormonilor acestei glande
determină scăderea secreției hipofizare a hormonului stimulator și scăderea secreției hipotalamice a
hormonului eliberator, astfel încât în final să scadă concentrația sanguină a hormonilor.
 Singura excepție de la acest mecanism este producerea ovulației care are loc prinfeedback
pozitiv: creșterea concentrației de estrogen produsă de ovar determină creșterea concentrației de LH
hipofizar, care determină ovulația.

HORMONII GLICOPROTEINICI: GONADOTROPINE

Gonadotropinele (GT):

- LH = Hormonul luteinizant (LH)

- FSH = Hormonul foliculo-stimulator

- HCG = Human chorionic gonadotropin

LH, FSH și hCG = sunt denumite gonadotropine din cauza acțiunii asupra gonadelor (glande
sexuale care produc hormoni si au rol in sexualitate si reproducere: ovare si testicule).

Împreună cu TSH (Hormon de stimulare tiroidiana, Tireotropina) constituie familia de

glicoproteine ale hipofizei. Fiecare hormon este un heterodimer glicozilat conținând o subunitate α
comună și o subunitate distinctă β care conferă specificitatea de acțiune.

Gonadotropinele

Gonadotropinele sunt hormoni cu structură glicoproteică cu rol important în reglarea funcţiei

ovariene şi testiculare. Hormonul foliculostimulant (FSH) şi hormonul luteinizant(LH) sunt secretaţi
de adenohipofiză; gonadotrofina corionică este secretată de placentă.

FSH

Hormonul foliculostimulant induce dezvoltarea şi maturarea foliculilor ovarieni şi,împreună

cu hormonul luteinizant, stimulează sinteza şi secreţia estrogenilor de cătrecelulele foliculare.

La barbați hormonul foliculostimulant stimulează gametogeneza

LH

Hormonul luteinizant declanşează ovulaţia, induce formarea corpului galben şi stimulează sinteza
şi
secreţia progesteronului de către celulele luteinice.Gonadotrofina corionică are predominant acţiune
de tip LH, favorizând menţinerea corpului galben şi secreţia progesteronului până în luna a 3-a a
sarcinii când secreţia de hormoni sexuali feminini este preluată de placentă.

La bărbați hormonul lutinizant stimulează producerea şi secreţia de testosteron

de către celulele interstiţiale –hormon stimulant alcelulelor interstiţiale (ICSH)

In timpul copilariei hormonii sexuali sunt secretati intr-o cantitate extrem extrem de mica;

Aceste cantitati mici reusesc la nivel hipotalamo-hipofizar sa realizeze un fel de feedback negativ,
deci sa inhibe secretia de gonadoliberine si secretia de gonadotropi;
 Cand incepe „ceasul biologic” acest feedback negativ este mult mai putin semnificativ, si atunci,
pt ca nu mai are cine sa il inhibe de la periferie, la nivel central incepe secretia pulsatila de
gonadoliberine;Secretia pulsatila de gonadoliberine -GnRH- ajunge la nivel hipofizar si stimuleaza
secretia de gonadotropi. Daca in perioada copilariei – dozari de FSH si LH - intotdeauna FSH ar fi intr-
o cantitate mai mare ca LH, cand incepe pubertatea incepe si secretia mai mare de LH, iar in
puberatate incepe sa fie un raport LH/FSH supraunitar;

LH,FSH actioneaza pe ovar si pe testicul, cresc ovarul si tescticulul si stimuleaza sinteza de

hormoni; acesti hh ajung si la nivel hipofizar si la nivel hipotalamic, si incep sa stabileasca feedback-
urile:

• - (negativ) primul care apare

• + (pozitiv) la fetita apare cu timpul, implicat in eliberarea de LH si in aparitia ovulatiei

Efectele fiziologice ale gonadotropinelor

LA BĂRBAȚI, LH acționează asupra celulelor Leydig testiculare pentru a stimula sinteza de novo a
androgenilor, în principal a testosteronului, din colesterol. Testosteronul este necesar pentru
gametogeneză în tuburile seminifere și pentru întreținerea libidoului și a caracteristicilor sexuale
secundare.

FSH acționează asupra celulelor Sertoli pentru a stimula producția de proteine și substanțe
nutritive necesare in procesul de maturare al spermatozoizilor. LA FEMEI, acțiunile FSH și LH sunt
mult mai complicate: FSH stimulează creșterea foliculilor ovarieni și induce expresia receptorilor LH
pe celulele theca și granulosa. FSH reglementează de asemenea expresia aromatazei în celulele
granuloase, stimulând astfel producția de estradiol. LH acționează pe celulele theca pentru a stimula
sinteza de novo a androstenedione, precursorul major al estrogenilor ovarieni la femeile aflate în
premenopauză. LH de asemenea este necesară pentru ruperea foliculului dominant în timpul
ovulația și pentru sinteza progesteronului prin corpul luteal.

Axa hipotalamo-pituitar-gonadală

Un singur factor de eliberare din hipotalamus, hormonul eliberator de gonadotropină

(GnRH), controlează sinteza și eliberarea ambelor gonadotropine (LH și FSH) la bărbați și femei.
Gonadalii hormoni steroizi (androgeni, estrogeni și progesteron) exercită inhibiția feedback-ului la
nivelul hipofizei și hipotalamusului. Creșterea de estrogen poate exercita un efect stimulativ la nivelul
hipofizei și al hipotalamusului. Inhibitorii, o familie de hormoni polipeptidici produși de gonade, în
mod specific inhibă secreția FSH de către hipofiză.

Reglarea sintezei si secretiei de gonadotropina

Regulatorul predominant al sintezei gonadotropinelor și al secreției este peptida hipotalamică

GnRH = decapeptidă cu terminații amino și carboxil blocate, derivat prin scindarea proteolitică a
peptidei precursor de 92 aminoacizi. O gena separate codifică o peptidă GnRH asociată, numită
GnRH-II.
 Eliberarea GnRH este pulsatilă și este controlata de un generator de impulsuri neuronale în
hipotalamus, în primul rând în nucleul arcuat, care controlează frecvența și amplitudinea eliberării
GnRH.

GnRH, generatorul de impulsuri, este activ la sfârșitul vieții fetale și timp de ~ 1 an după naștere,
dar scade considerabil după aceea, probabil secundar la inhibarea SNC. Cu putin timp inainte de
pubertate, scade inhibarea și amplitudinea impulsurilor din SNC iar frecvența impulsurilor GnRH
crește, în special în timpul somnului. Pe masura ce pubertatea progreseaza, impulsurile de generare
de GnRH crește în continuare în amplitudine și frecvență, până ce este stabilit modelul obișnuit
pentru adulți.Efectele de feedback ale steroizilor gonadali depind de sex, de concentrare si varsta. La
femei, niveluri scăzute de estradiol și progesteron inhibă producția de gonadotropină, în mare parte
prin acțiunea opioidului generator de impulsuri neuronale.Efectele principalilor neurotransmitatori
identificati pana in prezent asupra GnRH implica dopamina si serotonina. Dopamina stimuleaza
eliberarea GnRH, cu toate ca nu este clar daca aest lucru priveste eliberarea tonica sau ciclica de
GnRH. Serotonina exercita un efect inhibitor atat asupra secretiei ciclice cat si asupra celei tonice de
GnRH.

Norepinefrina poate de asemenea stimula eliberarea de GnRH.

Reglarea axei hipotalamo-hipofizo-gonadala variaza cu varsta si sexul.

LH si FSH sunt prezenti in circulatie de la nastere, iar prin stadiile timpurii ale pubertatii nivelele
de FSH cresc gradual intr-un grad mai mare decat LH. In timpul acestei perioade raspunsurile FSH la
GnRH sunt mai mari deat cele ale LH, o modalitate de raspuns opus celei observate dupa pubertate,
iar hipotalamusul este excesiv de sensibil la efectele supresive ale steroizilor gonadali.In perioada
prepubertara tarzie (7 pana la 0 ani) secretiile pulsatile ale LH legate de somn incep, si apare
sincronizarea intre pulsurile de LH si FSH. Aceste pulsuri stimuleaza secretia testosteronului la baieti
si de estradiol la fete, care initiaza caracteristicile clinice ale pubertatii. In acelasi timp, se observa
micsorarea snsibilitatii secretiei hipotalamice de GnRH ca raspuns la feedback-ul steroid.

La femei, dezvoltarea feedback-ului pozitiv asupra LH si FSH de catre steroizii gonadici genereaza
surge preovulatorie ciclica a gonadotropinelor, rezultand in instituirea ovulatiilor ciclice in jurul
varstei de 15 ani.

La barbatii adulti modelul secretor de LH este caracterizat de opt pana la zece pulsuri aparand la
intervale regulate in timpul zilei, iar relatia caracteristica adolescentei cu bioritmul somn-veghe
dispare.

Secretie pulsatila similara a LH si FSH apare la femeile mature, frecventa si magnitudinea

pulsurilor variind cu perioada ciclului menstrual.Cand foliculii ovarieni dispar la menopauza, secretia
hormonilor ovarieni principali diminua, iar pierderea feedback-ului negativ al acestor hormoni
amplifica eliberarea de FSH si, intr-o masura mai mica de LH. O crestere similara a si FSH este
observata la barbati, intr-a saptea si a opta decada ca raspuns la scaderea functiei testiculare. La
barbati, stress-ul chirurgical are ca efect o crestere tranzitorie a nivelului de LH, urmata de o scadere
de lunga durata a nivelului de testosteron. Nici o modificare nu a fost observata la femei, cu toate ca
anovulatia hipotalamica este frecvent observata in timpul stress-ului.
 Steroizii gonadali regleaza secretia tonica printr-un mecanism de feedback negativ.Testosteronul
pare a fi mult mai puternic decat estrogenii in aceste efect de feedback negativ, pe cand
progesteronul are un efect intermediar. Inhibina, un peptid produs de celulele granuloase ovariene si
de celulele testiculare Sertoli, are o actiune selectiva in inhibarea eliberarii de FSH, posibil prin
alterarea efectelor GnRH. Eliberarea ciclica a LH si a FSH este stimulata printr-un efect de feedback
pozitiv de catre steroizii ovarieni in timpul fazei finale a cresterii foliculare, inainte de ovalatie.

Cresterea preovulatorie a LH este precedata de o crestere a nivelurilor estrogenilor circulanti in

prezenta nivelului mic sau descrescator al progesteronului. Efectul pozitiv actioneaza atat la nivel
hipotalamic, cat si la nivel hipofizar, cu toate ca ultimul pare a fi mai important.

GnRH este eliberat Intr-o maniera pulsatila tonica de hipotalamus aproximativ la fiecare 90
minute, iar acest lodel de secretia este critic pntru efectele sale pe hipofiza. La o persoana cu secretie
deficitara de GnRH, administrarea pulsatila de Gnrh permite restaurarea ciclului ovulatoriu normal.

In contrast, infuzia constanta a GnRH duce la fenomenul de 'down-regulation' al receptorilor

hipofizari pentru GnRH, si la o supresie a secretie gonadotropinelor. Acest fenomen a condus la
rezultate importante in terapie avand ca scop imbunatatirea sau prevenirea fertilitatii.

Controlul secretiei de GHRH se realizeaza de catre mecanisme nervoase si umorale doar partial
cunoscute . Diversi stimuli exogeni mentionati anterior, precum si bioritmul circadian, influenteaza
descarcarile de GH prin intermediul hipotalamusului, respectiv, prin modificarea descarcarilor de
GHRH. Desi secretia hipofizara de GH este controlata de hipotalamus prin 2 hormoni (GHRG si SRIF),
influentele predominante sunt cele stimulatoare, dupa cum reiese din constatarea ca sectionarea
tijei hipofizare sau leziunile hipotalamusului bazal sunt urmate de inhibitia profunda a descarcarilor
bazale si induse de GH, iar daca se inactiveaza influentele inhibitoare ale somatostatinei, cresc
eliberarea bazala de GH si raspunsurile la stimulii care obisnuit produc descarcari de GH.

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-GONADALA- TULBURARI

Tulburări clinice ale axei hipotalamo-pituitar-gonadala se pot manifesta fie ca modificări în nivele
și efectele steroizilor sexuali (hiper- sau hipogonadism) sau prin afectarea reproducerii.

Producția deficitara de steroizi sexuali rezultată din defectele hipotalamice sau hipofizare si sunt
denumite hipogonadism.

Hipogonadismul hipogonadotropic rezulta uneori din mutații ale receptorilor GnRH. Multe alte
tulburări pot afecta secreția de gonadotropină, inclusiv tumorile hipofizare, alte tulburări genetice
cum ar fi sindromul Kallmann, procese infiltrative, ca sarcoidoza, și tulburări funcționale, cum este
amenoreea indusă de efort.

În contrast, tulburările de reproducere cauzate de procesele care afectează în mod direct funcția
gonadală sunt cunoscute ca hipergonadotropie datorită producției defectuoase din steroizi sexuali
care duce la pierderea feedback-ului negativ de inhibare, crescând astfel sinteza și secreția de
gonadotropine.
 Tulburari patologice ale gonadelor

PUBERTATEA PRECOCE

Puberta este în mod normal un proces secvențial care necesită mai mulți ani prin care GnRH
depaseste starea de inhibiție a SNC și inițiază pulsatoriu secreția de GnRH: stimulează secreția
gonadotropinele și steroizii gonadali, direcționând astfel dezvoltarea caracteristicilor sexuale
secundare adecvate pentru sex. În mod normal, semnele inițiale ale pubertății (dezvoltarea sânului la
fete și extinderea testiculelor la băieți) nu apar înainte de vârsta de 8 ani la fete sau la vârsta de 9 ani
la băieți; inițierea maturizării sexuale înainte de acest moment este numit "precoce".

Puberta precoce poate fi determinata de procese care duc la activarea prematură a axei
hipotalamo-pituitar-gonadală, GnRH => producția periferică de steroizi sexuali într-o maniera
independenta de GnRH.

Etiologii specifice ale pubertatii precoce dependente de GnRH: tumori ale SNC, anomalii de
dezvoltare ale SNC, encefalită sau alte procese infecțioase.

Clasificarea pubertatii precoce

• Centrala (adevarata, dependenta de GnRH):

- Idiopatica

- Afectiuni ale SNC

• Incompleta (GnRH-independenta)

Baieti: gonadotropinoame, HAC, neoplazii adrenale virilizante, adenoame cu cel Leydig

Fete: chiste ovariene, neoplazii secretante de estrogeni Ambele sexe: Hipotiroidism sever

Variatii ale dezvoltarii pubertare: telarha precoce, pubarha precoce, menarha precoce

Evaluare in pubertatea precoce

Anamneza: anomalii sau leziuni perinatale, infectii, expunere la hh. sexuali, AHC similare

Examen clinic - incadrarea in stadiile Tanner

Curba cresterii (viteza de crestere)

Hormonal – estrogeni/testosteron, gonadotropi, test la agonist de GnRH

– TSH, androgeni SR, hCG

Tratamentul pubertatii precoce

Tratament antisecretor

a. Pubertatea precoce de tip central:

-Agonisti de GnRH - zilnic sau preparate depot

b. Pubertatea precoce incompleta

- Ketoconazol

- Ciproteron acetat

Pubertatea intarziata

Lipsa semnelor de dezvoltare pubertara la 13 ani – fete, 14 ani – baieti

Pubertate intarziata contitutional – ritm de crestere normal dar la limita inferioara, statura mica,
dezvoltare scheletica < 2 DS fata de medie

Cauze de pubertate intarziata

• Hipogonadism hipogonadotrop (insuficienta gonadica secundara)

- Afectiuni ale SNC; tumori, afectiuni dobandite sau congenitale

- Deficit izolat de gonadotropi, sd Kalmann

- Insuficienta hipofizara multipla

- Alte afectiuni: Prader Willi, anorexia nervosa, hipotiroidism

• Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienta gonadica primara)

- Sd. Klinefelter, alte forme de insuficienta testiculara

- Sd. Turner, alte forme de insuficienta ovariana

INFERTILITATEA

Infertilitatea sau eșecul de concepe după 12 luni de raport sexual neprotejat, este prezent la 10-
15% dintre cupluri și crește în frecvență deoarece femeile aleg să întârzie fertilitatea.

Atunci când infertilitatea se datorează sintezei sau tulburării secreția de gonadotropine

(hipogonadismul hipogonadotrop),este necesara abordarea diferitelor mijloace farmacologice.

În contrast, atunci când infertilitatea rezultă din procese intrinseci care afectează gonadele,
farmacoterapie în general, este mai puțin eficace.

GnRh- Gonadorelina

Gonadorelina sau hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) este odecapeptidă produsă la

nivelul hipotalamusului. Preparatele folosite ca medicamenteconţin gonadorelină obţinută prin
sinteză.Gonadorelina controlează producerea şi eliberarea gonadotropinelor hipofizare.
Estesecretată periodic de hipotalamus asigurând eliberarea ritmică a gonadotrofinelor de
cătrehipofiză – hormonul foliculo-stimulant (FSH) şi hormonul luteinizant (LH) – cu controlulsecreţiei
de estrogeni şi progesteroni şi menţinerea ciclurilor menstruale ovulatorii.
 Administrarea continuă de gonadorelină determină reducerea secreţiei de hormonisexuali, ca
urmare a unui fenomen de "down regulation", cu sinteza scăzută de proteine receptoare ale
gonadorelinei de la nivelul hipofizei. Gonadorelina se leagă de receptorii specifici ai celulelor de la
nivelul celulelor gonadotrofe, stimulând procesul de biosinteză a gonadotropinelor

Când este utilizată ca medicament, gonadorelina stimulează secreţia de gonadotropineşi poate

provoca ovulaţia. În acest scop, gonadorelina se foloseşte la femeile cu amenoreeşi infertilitate prin
hipogonadism hipogonadotropic şi ovare multifoliculare. Gonadorelinaeste indicată şi pentru
diagnosticul hipogonadismului hipogonadotrop la adolescenţii cu pubertate întârziată

Indicatii terapeutice

Agonist al receptorului GnRH actioneaza prin:

- inducerea secreției H. gonadotropi care stimulează foliculul și hormonul luteinizant din glanda
pituitară;

- crește producția de hormoni sexuali de către gonade.

Gonadorelin este utilizat ca:

- agent de diagnostic pentru evaluarea funcției glandei pituitare;

- în tratamentul amenoreei hipotalamice primare, in hipogonadism hipogonadotrop (sindromul

Kallmann), pubertate întârziata, criptorhidism și infertilitate.

Spre deosebire de alti analogi GnRH, nu este folosit pentru a suprima producția de hormoni sexuali.
Se administrează inj i.v/i.m sau spray nazal.