AMADAY

AMLODIPINE BESYLATE TABLETS USP

COMPOSITION
AMADAY 5 (COMPRIMÉS D'AMLODIPINE BESYLATE USP 5MG)
Chaque comprimé non couché contient
Amlodipine Besylate USP
équivalent à l'amlodipine.............. 5 mg de

AMADAY 10 (COMPRIMÉS D'AMLODIPINE BESYLATE USP 10 MG)

Chaque comprimé non couché contient
Amlodipine Besylate BP
équivalent à l'amlodipine............... 10 mg de

FORME POSOLOGIQUE
Comprimés

DESCRIPTION
Le bésylate d'amlodipine est le sel de l'amlodipine, uninhibiteur du canal calcique à longue durée d'action.
Le bésylate d'amlodipine est chimiquement décrit commeétant le 3-éthyl-5-méthyl (±)-2-[(2-
Aminoéthoxy) méthyl]-4-(2-Chlorophényl)-1, 4-dihydro-6-méthyl-3, 5-pyridinedicarboxylate, monobenzèn
e-sulfonate.

Sa formule moléculaire est C20H25CIN2O5 • C6H6O3S et lepoids moléculaire de 567,1. Sa formule structu
relle est :

PARTICULARITÉS CLINIQUES

Indications Thérapeutiques
-Hypertension essentielle
-Chronique stable et vasospasticanginal angine
-Angine Vasospastic (Prinzmetal)

Posologie et méthode d'administration

Pour l'hypertension et l'angine de la dose initiale habituelle estde 5 mg d'amlodipine une fois par jour qui p
eut êtreaugmentée à une dose maximale de 10 mg en fonction de laréponse du patient individuel.

Pour l'angine, l'amlodipine peut être utilisée en monothérapieou en association avec d'autres médicament
s antiangineuxchez les
patients souffrant d'angine réfractaire aux nitrateset/ou à des doses adéquates de bêta-bloquants.

Chez les patients hypertensifs, l'amlodipine a été utilisée enassociation avec un diurétique thiazidiques, u
n bloqueur alpha,des bêta-bloquants ou un inhibiteur de l'enzyme de conversionde l'angiotensine.
Enfants souffrant d'hypertension de 6 ans à 17 ans.
La dose orale antihypertenseurs recommandée dans lesâges des patients pédiatriques 6-17 ans est 2,5 m
g une foispar jour comme dose de départ, jusqu'à 5 mg une fois parjour si l'objectif de la pression artérielle
n'est
pas atteintaprès 4 semaines. Les doses supérieures à 5 mg par journ'ont pas été étudiées chez les patient
s pédiatriques. L'effet
de l'amlodipine sur la pression artérielle chez les patientsâgés de moins de 6 ans n'est pas connu.

La dose de 2,5 mg ne peut pas être obtenue avec descomprimés d'amlodipine 5 mg et 10mg car ces comp
rimés nesont pas
fabriqués pour se briser en deux moitiés égales.

Utilisation chez les personnes âgées

L'amlodipine, utilisée à des doses similaires chez les patientsâgés ou plus jeunes, est également bien tolér
ée. Parconséquent, des
schémas posologiques normaux sontrecommandés, mais l'augmentation de la posologie doit avoirlieu ave
c précaution.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les recommandations posologiques n'ont pas été établieschez les patients présentant une insuffisance
hépatiquelégère à modérée ;
Par conséquent, la sélection de la dose doit être prudente et doit commencer à l'extrémitéinférieure de la
plage de dosage. La pharmacocinétique de l'amlodipine n'a pas été étudiée en cas
d'insuffisancehépatique sévère. L'amlodipine doit être initiée à la dose la plus faible et titrés lentement
chez les patients présentantune insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les changements dans les concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré
d'insuffisancerénale, donc la posologie normale est recommandée. L'amlodipine n'est pas dialysable.

CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité aux dihydropyridines, à l'amlodipine ou à l'un des excipients. L'amlodipine ne doit pas
être utilisée en cas de choc cardiogénique, de sténose aortiquecliniquement significative, d'angine
instable (à l'exclusion de l'angine de Prinzmetal), d'hypotension sévère, d'insuffisancecardiaque
hémodynamiquement instable après un infarctusaigu du
myocarde.

MISES EN GARDE SPÉCIALES ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La sécurité et l'efficacité de l'amlodipine en crise hypertendusn'ont pas été établies.

Utilisation chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque:

Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque doivent êtretraités avec prudence. Les inhibiteurs
calciques, y compris l'amlodipine, doivent être utilisés avec prudence chez lespatients souffrant
d'insuffisance cardiaque insuffisance cardiaque congestive, car ils peuvent augmenter le
risqued'événements cardiovasculaires et de mortalité futurs.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisancehépatique

Comme pour tous les antagonistes calciques, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée chez les patients
souffrant d'uneinsuffisance hépatique et les recommandations posologiquesn'ont pas été établies. Le
médicament doit donc êtreadministré avec prudence chez ces patients.

L'amlodipine doit donc être initiée à l'extrémité inférieure de la plage de dosage et la prudence doit être utilisée, tant
surle traitement initial que lors de l'augmentation de la dose. Une posologie lente et une surveillance minutieuse
peuventêtre nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Des Patients âgés

Dans l'augmentation des personnes âgées de la posologie doitavoir lieu avec précaution.

Patients présentant une insuffisance rénale

L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses
normales. Les variations des concentrations plasmatiques
d'amlodipine ne sont pas corrélées avec le degré d'insuffisancerénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

Il n'y a pas de données pour soutenir l'utilisation del'amlodipine seul, pendant ou dans un mois d'un infarct
us dumyocarde.
INTERACTION AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS ET AUTRESFORMES D'INTERACTION

L'amlodipine a été administrée en toute sécurité avec des diurétiques thiazidiques, des alpha-bloquants,
des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des nitrates à action
prolongée, du glycéryltrinitrate sublinguale, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, des
antibiotiques et médicaments hypoglycémiques oraux.

Les données in vitro issues d'études sur le plasma humain indiquent que l'amlodipine n'a aucun effet sur
la liaison protéique de la digoxine, de la phénytoine, de la warfarine ou de l'indométhacine.

La consommation de jus de pamplemousse/pamplemousse doit être évitée lors de la prise

d'amlodipine. L'apport de jus de pamplemousse peut entraîner une augmentation des
concentrations plasmatiques d'amlodipine, ce qui peut améliorer les effets d'abaissement de la
pression artérielle de l'amlodipine. Cette interaction a été observée avec d'autres antagonistes
calciques de la dihydropyridine et représente un effet de classe.

Inhibiteurs du CYP3A4
L'utilisation concomitante d'amlodipine avec des inhibiteurspuissants ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs
de la protéase,antifongiques azolés, macrolides comme l'érythromycine ou la clarithromycine, le
vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de l'exposition à
l'amlodipine résultant risque accru d'hypotension. La traduction clinique de ces variations
pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez les personnes âgées. Une surveillance clinique et un
ajustement posologique peuventdonc être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4
Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine.
L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine, l'hypericumperforatum)
peut donner une concentration plasmatique plus faible d'amlodipine. L'amlodipine doit être utilisée avec
prudence en même temps que les inducteurs du CYP3A4.

Dantrolene (infusion)
Chez les animaux, la fibrillation ventriculaire létale et l'effondrement cardiovasculaire sont
observés en association avec l'hyperkaliémie après administration de vérapamil et de
dantrolène intraveineux. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé que la co-
administration des inhibiteurs calciques comme l'amlodipine soit évitée chez les patients
sensibles à l'hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l'hyperthermie maligne.

Effets de l'amlodipine sur d'autres médicaments

Les effets d'abaissement de la pression artérielle de l'amlodipine ajoutent aux effets
d'abaissement de la pression artérielle d'autres médicaments avec des propriétés
antihypertensives.

Tacrolimus
Il y a un risque d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus lorsqu'il est co-administré avec
l'amlodipine, mais le mécanisme pharmacocinétique de cette interaction n'est pas entièrement
compris. Afin d'éviter la toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine chez un patient
traité par le tacrolimus nécessite une surveillance du taux sanguin de tacrolimus et un
ajustement posologique du tacrolimus, le cas échéant.

Cyclosporine
Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec la cyclosporine et
l'amlodipine chez des volontaires sains ou d'autres populations, à l'exception des greffes
rénales, où la concentration variable à l'auge augmente (moyenne de 0% à 40%) de la
cyclosporine ont été Observé. Il convient de prendre en considération la surveillance des taux
de cyclosporine chez les patients transplantés rénaux sur l'amlodipine, et les réductions de
dose de cyclosporine doivent être effectuées si nécessaire.

Simvastatin
La co-administration de doses multiples de 10 mg d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine a
entraîné une augmentation de 77% de l'exposition à la simvastatine par rapport à la
simvastatine seule. Limitez la dose de simvastatine chez les patients de l'amlodipine à 20 mg
par jour.

Cimetidine
La co-administration de l'amlodipine avec la cimétidine n'a pas modifié la pharmacocinétique
de l'amlodipine.

Sildenafil
Lorsque l'amlodipine et le sildénafil ont été utilisés en combinaison, chaque agent a exercé
indépendamment son propre effet d'abaissement de la pression artérielle.

Etudes spéciales: effet de l'amlodipine sur d'autres agents

Atorvastatine: la co-administration de plusieurs doses de 10 mg d'amlodipine avec 80mg

d'atorvastatine n'a entraîné aucun changement significatif dans les paramètres
pharmacocinétiques de l'état d'équilibre de l'atrovastatine.

Digoxine: la co-administration de l'amlodipine avec la digoxine n'a pas modifié les taux
sériques de digoxine ni la clairance rénale de la digoxine chez les volontaires normaux.

Warfarine: chez les hommes volontaires sains, la co-administration de l'amlodipine ne

modifie pas significativement l'effet de la warfarine sur le temps de réponse de la
prothrombine. La co-administration de l'amlodipine avec la warfarine n'a pas modifié le
temps de réponse de la warfarine prothrombine.

Dans les études d'interaction clinique, l'amlodipine n'a pas affecté la pharmacocinétique de
l'atorvastatine, de la digoxine ou de la warfarine.

GROSSESSE ET LACTATION

Grossesse
La sécurité de l'amlodipine dans la grossesse chez l'hommen'a pas été établie.
Dans les études animales, la toxicité pour la reproduction aété observée à fortes doses.
L'utilisation pendant la grossesse n'est recommandée quelorsqu'il n'y a pas d'alternative plus sûre et lorsque lam
aladie elle-même comporte un risque accru pour la mèreet le fœtus.

Allaitement maternel
On ignore si l'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La décision de poursuivre ou
d'interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par l'amlodipine doit
être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice
du traitement par l'amlodipine à la mère.

Fertilité
Des changements biochimiques réversibles dans la tête des spermatozoïdes ont été rapportés
chez certains patients traités par des inhibiteurs du canal calcique. Les données cliniques sont
insuffisantes en ce qui concerne l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fertilité. Dans une
étude de rat, des effets indésirables ont été observés sur la fertilité masculine.

EFFETS SUR LA CAPACITÉ DE CONDUIRE ET D'UTILISER DES MACHINES

L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire et à
utiliser des machines. Si les patients prenant de l'amlodipine souffrent de vertiges, de maux
de tête, de fatigue ou de nausées, la capacité de réagir peut être altérée. La prudence est
recommandée surtout au début du traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus couramment rapportés pendant le traitement sont la
somnolence, vertiges, maux de tête, palpitations, bouffées de douleur abdominale, nausée,
gonflement de la cheville, œdème et fatigue.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant le traitement par
l'amlodipine avec les fréquences suivantes: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à <
1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000).

Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre
décroissant de gravité:

Classe d'organe de système Fréquence Indésirables

Troubles du système sanguin et Very rare Leukocytopenia, thrombocytopenia
lymphatique
Troubles du système immunitaire Very rare Allergic reactions
Troubles du métabolisme et de la Very rare Hyperglycaemia
nutrition
Troubles psychiatriques Uncommon Depression, mood changes (including anxiety),
insomnia
Rare Confusion
Troubles du système nerveux Common Somnolence, dizziness, headache (especially at
the beginning of the treatment)
Uncommon Tremor, dysgeusia, syncope, hypoaesthesia,
paraesthesia
Very rare Hypertonia, peripheral neuropathy
Troubles oculaires Common Visual disturbance (including diplopia)
Troubles de l'oreille et du Uncommon Tinnitus
labyrinthe
Troubles cardiaques Common Palpitations
Uncommon Arrhythmia (including bradycardia, ventricular
tachycardia and atrial fibrillation)
 Very rare Myocardial infarction
Vascular disorders Common Flushing
Uncommon Hypotension
Very rare Vasculitis
Respiratory, thoracic and Common Dyspnoea
mediastinal disorders Uncommon Cough, rhinitis
Gastrointestinal disorders Common Abdominal pain, nausea, dyspepsia, altered
bowel habits (including diarrhoea and
constipation)
Uncommon Vomiting, dry mouth
Very rare Pancreatitis, gastritis, gingival hyperplasia
Hepatobiliary disorders Very rare Hepatitis, jaundice, hepatic enzyme increased*
Skin and subcutaneous tissue Uncommon Alopecia, purpura, skin discolouration,
disorders hyperhidrosis, pruritus, rash, exanthema,
urticaria
Very rare Angioedema, erythema multiforme, exfoliative
dermatitis, Stevens-Johnson syndrome,
Quincke oedema, photosensitivity
Musculoskeletal and connective Common Ankle swelling, muscle cramps
tissue disorders Uncommon Arthralgia, myalgia, back pain
Renal and urinary disorders Uncommon Micturition disorder, nocturia, increased urinary
frequency
Reproductive system and breast Uncommon Impotence, gynaecomastia
disorders
General disorders and Very common Oedema
administration site conditions Common Fatigue, asthenia
Uncommon Chest pain, pain, malaise
Investigations Uncommon Weight increased, weight decreased
Exceptional cases of extrapyramidal syndrome have been reported.

OVERDOSE

Available data suggest that gross overdosage could result in excessive peripheral
vasodilatation and possibly reflex tachycardia. Marked and probably prolonged systemic
hypotension up to and including shock with fatal outcome have been reported.

Administration of activated charcoal to healthy volunteers immediately or up to two hours

after ingestion of amlodipine 10mg has been shown to significantly decrease amlodipine
absorption.
In humans, experience with intentional overdose is limited. Gastric lavage may be
worthwhile in some cases. Clinically significant hypotension due to amlodipine overdosage
calls for active cardiovascular support including frequent monitoring of cardiac and
respiratory function, elevation of extremities, and attention to circulating fluid volume and
urine output. A vasoconstrictor may be helpful in restoring vascular tone and blood pressure,
provided that there is no contraindication to its use. Intravenous calcium gluconate may be
beneficial in reversing the effects of calcium channel blockade. Since amlodipine is highly
protein-bound, dialysis is not likely to be of benefit.

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

Pharmacodynamic properties

Amlodipine is a calcium ion influx inhibitor of the dihydropyridine group (slow channel
blocker or calcium ion antagonist) and inhibits the transmembrane influx of calcium ions into
cardiac and vascular smooth muscle.

The mechanism of the antihypertensive action of amlodipine is due to a direct relaxant effect
on vascular smooth muscle. The precise mechanism by which amlodipine relieves angina has
not been fully determined but amlodipine reduces total ischaemic burden by the following
two actions:

 Amlodipine dilates peripheral arterioles and thus, reduces the total peripheral
resistance (afterload) against which the heart works. Since the heart rate remains
stable, this unloading of the heart reduces myocardial energy consumption and
oxygen requirements.

 The mechanism of action of amlodipine also probably involves dilatation of the main
coronary arteries and coronary arterioles, both in normal and ischaemic regions. This
dilatation increases myocardial oxygen delivery in patients with coronary artery
spasm (Prinzmetal's or variant angina).

In patients with hypertension, once daily dosing provides clinically significant reductions of
blood pressure in both the supine and standing positions throughout the 24 hour interval. Due
to the slow onset of action, acute hypotension is not a feature of amlodipine administration.

In patients with angina, once daily administration of amlodipine increases total exercise time,
time to angina onset, and time to 1mm ST segment depression, and decreases both angina
attack frequency and glyceryltrinitrate tablet consumption.

Amlodipine has not been associated with any adverse metabolic effects or changes in plasma
lipids and is suitable for use in patients with asthma, diabetes, and gout.

Pharmacokinetic properties

Absorption, distribution, plasma protein binding

After oral administration of therapeutic doses, amlodipine is well absorbed with peak blood
levels between 6-12 hours post dose. Absolute bioavailability has been estimated to be
between 64 and 80%. The volume of distribution is approximately 21 l/kg. In vitro studies
have shown that approximately 97.5% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins.
The bioavailability of amlodipine is not affected by food intake.
Biotransformation/elimination
The terminal plasma elimination half-life is about 35-50 hours and is consistent with once
daily dosing. Amlodipine is extensively metabolised by the liver to inactive metabolites with
10% of the parent compound and 60% of metabolites excreted in the urine.

PRECLINICAL SAFETY DATA

Reproductive toxicology
Reproductive studies in rats and mice have shown delayed date of delivery, prolonged
duration of labour and decreased pup survival at dosages approximately 50 times greater than
the maximum recommended dosage for humans based on mg/kg.

Impairment of fertility
There was no effect on the fertility of rats treated with amlodipine (males for 64 days and
females 14 days prior to mating) at doses up to 10 mg/kg/day (8 times* the maximum
recommended human dose of 10 mg on a mg/m 2 basis). In another rat study in which male
rats were treated with amlodipine besilate for 30 days at a dose comparable with the human
dose based on mg/kg, decreased plasma follicle-stimulating hormone and testosterone were
found as well as decreases in sperm density and in the number of mature spermatids and
Sertoli cells.

Carcinogenesis, mutagenesis
Rats and mice treated with amlodipine in the diet for two years, at concentrations calculated
to provide daily dosage levels of 0.5, 1.25, and 2.5 mg/kg/day showed no evidence of
carcinogenicity. The highest dose (for mice, similar to, and for rats twice* the maximum
recommended clinical dose of 10 mg on a mg/m 2 basis) was close to the maximum tolerated
dose for mice but not for rats.
Mutagenicity studies revealed no drug related effects at either the gene or chromosome
levels.
*Based on patient weight of 50 kg

PHARMACEUTICAL PARTICULARS
Incompatibility:
Not applicable.

Caution:
Not applicable.

Storage Condition:
Store below 30°C. Protect from light and moisture.
Nature and Contents of Container:
Blister pack of 10 tablets along with pack insert.

VERSION No.: 00
LAST REVISION DATE: Jan 29, 2019.
MADE IN INDIA