2598 cas craneales, la ausencia de factores desencadenantes cutáneos y un patrón
de recurrencia a intervalos irregulares (horas a días). El dolor se ha descri-
to como “dolor en picahielo” o “como pinchazos y toques eléctricos”. Son
más comunes en pacientes con otras cefaleas primarias como la migraña,
TAC y hemicránea continua.
PARTE 17
TRATAMIENTO CEFALEA PULSÁTIL PRIMARIA
La respuesta de la cefalea pulsátil primaria a la indometacina (25 a 50
mg c/8 a 12 h) suele ser excelente. Como regla general, los síntomas
presentan remisiones y exacerbaciones y después de un periodo de
Trastornos neurológicos
control con indometacina, es apropiado interrumpir el tratamiento y
observar los resultados.
Cefalea numular Este trastorno se percibe como una molestia redondeada
o elíptica en un lugar fijo, que varía de tamaño de 1 a 6 cm y que puede ser
continuo o intermitente. Con poca frecuencia puede ser multifocal. Puede
ser episódico, pero más a menudo es continuo durante las exacerbaciones.
Acompañando el dolor puede haber trastornos sensitivos locales como
alodinia o hiperestesia. Las lesiones óseas o dermatológicas locales deben
descartarse por exploración y estudios clínicos. Este trastorno puede ser
difícil de tratar; a menudo se utilizan compuestos tricíclicos como la ami-
triptilina o los anticonvulsivos, como el topiramato o valproato.
Cefalea hípnica Este síndrome de cefalea por lo general inicia unas cuan-
tas horas después del inicio del sueño. Las cefaleas duran de 15 a 30 min y
suelen ser moderadamente intensas y generalizadas, aunque pueden ser
unilaterales y de características pulsátiles. El paciente podría reportar que
se acuesta a dormir sólo para despertarse con una crisis dolorosa unas
cuantas horas más tarde; pueden ocurrir hasta tres repeticiones de este
patrón a lo largo de la noche. La mayor parte de los pacientes son del géne-
ro femenino y suele iniciar después de los 60 años de edad. La cefaleas son
bilaterales en la mayor parte de los casos, pero pueden ser unilaterales. No
suele haber fotofobia, fonofobia o náusea. La principal consideración secun-
daria en este tipo de cefalea es la hipertensión mal controlada; se reco-
mienda vigilar la presión de 24 h para detectar esta enfermedad susceptible
de tratamiento.
TRATAMIENTO CEFALEA HÍPNICA
Los pacientes con cefalea hípnica por lo general responden a una
dosis de carbonato de litio (200 a 600 mg) al ir a la cama por la noche.
Para las personas intolerantes al litio, estrategias alternativas consis-
ten en la administración de verapamilo (160 mg) o metisergida (1 a 4
mg al ir a la cama por la noche). Una a dos tazas de café o cafeína, 60
mg por vía oral al ir a la cama por las noches puede ser eficaz en casi
33% de los pacientes. Los reportes de casos también sugieren que la
flunarizina, 5 mg por la noche, puede ser eficaz.
Nueva cefalea diaria persistente (NDPH) Este trastorno ocurre en varones y
en mujeres. Puede ser de tipo migrañoso, con características de migraña o
puede carecer de características sobresalientes, comportándose como TTH
de inicio reciente. Las características migrañosas son comunes e incluyen
cefalea unilateral y dolor pulsátil; cada característica está presente en casi
33% de los pacientes. En 50% de los pacientes ocurre náusea, fotofobia,
fonofobia o combinaciones de estos síntomas. Algunos pacientes tienen
antecedente de migraña; sin embargo, la proporción de individuos que
sufren NDPH con migraña preexistente no es mayor que la frecuencia de
la migraña en la población general. A 24 meses, casi 86% de los pacientes
se encuentra sin cefalea. El tratamiento de la NDPH del tipo migrañoso
consiste en utilizar tratamientos preventivos eficaces en la migraña (véase
antes). La NDPH sin síntomas asociados es una de las cefaleas primarias
más resistentes al tratamiento. Puede ofrecerse tratamiento preventivo
estándar, pero a menudo es ineficaz. En el capítulo 21 de esta obra se revi-
sa la NDPH secundaria.
448 Enfermedad de Alzheimer
y otras demencias
William W. Seeley, Bruce L. Miller
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Alrededor de 10% de todas las personas >70 años de edad tienen una pér-
dida significativa de la memoria y en más de la mitad de ellos, la causa es
la enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer disease). Se calcula que la
mediana anual del costo total por la atención de un solo paciente con AD
avanzada es mayor de 50 000 dólares, en tanto que el costo emocional para
los familiares y cuidadores es incalculable. La AD puede manifestarse des-
de el tercer decenio de vida, pero es la causa más frecuente de demencia en
el anciano. Por lo general, los pacientes se presentan con pérdida gradual
de la memoria episódica, seguida de demencia de progresión lenta que
evoluciona durante años. En la AD amnésica típica, las imágenes cerebra-
les revelan atrofia que inicia en la parte temporal de los lóbulos temporales
antes de extenderse a las partes lateral y medial de los lóbulos parietales y
temporales, y la parte lateral de la corteza frontal. En el examen micros-
cópico hay placas neuríticas que contienen amiloide β (Aβ), marañas
neurofibrilares (NFT) formadas por filamentos tau hiperfosforilados y
acumulación de Aβ en las paredes de los vasos sanguíneos de la corteza y
en las leptomeninges (véase “Patología”, más adelante). La identificación
de las mutaciones causales y los genes de susceptibilidad para AD sentó las
bases para avanzar con rapidez en la comprensión de la base biológica del
trastorno. El principal factor de riesgo de AD es la apolipoproteína ε4
(Apo ε4). La portación de un alelo E4 aumenta el riesgo de AD dos o tres
veces, en tanto que la presencia de dos alelos lo incrementa 16 veces.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los cambios cognitivos en la AD tienden a seguir un patrón característico
que comienza con alteración de la memoria y evoluciona a deficiencias del
lenguaje y visuoespaciales. Sin embargo, cerca de 20% de los pacientes con
AD se presentan con síntomas no relacionados con la memoria, como difi-
cultad para encontrar las palabras, de organización y de navegación. En
otros pacientes, las principales manifestaciones de la AD son disfunción del
procesamiento visual ascendente (referido como síndrome de atrofia corti-
cal posterior) o una afasia “logopénica” progresiva durante años antes que
haya afectación de la memoria y de otros dominios cognitivos. Otros pacien-
tes más se presentan con un síndrome acinético distónico asimétrico (“cor-
ticobasal”) o una “variante frontal” de la AD con problemas de ejecución.
En las etapas tempranas de la AD amnésica típica, la pérdida de la memo-
ria puede pasar inadvertida o adjudicarse a olvidos benignos del envejeci-
miento. Una vez que la pérdida de la memoria se vuelve notoria para el
paciente y el cónyuge, y desciende 1.5 desviaciones estándar por debajo de las
pruebas de memoria estandarizadas, se aplica el término daño cognitivo leve
(MCI, mild cognitive impairment). Este término proporciona información
pronóstica útil, ya que cerca de 50% de los pacientes con MCI (alrededor de
12% por año) evolucionará a AD en cuatro años. Cada vez más el término
MCI se sustituye por la noción de “AD sintomática temprana” para indicar
que la AD se considera la enfermedad subyacente (con base en evidencia
clínica o de biomarcadores) en un paciente que mantiene la compensación
clínica. Incluso en una etapa más temprana de la evolución, el término “AD
prodrómica” se usa para referirse a una persona con evidencia de biomarca-
dores de AD (imágenes de amiloide positivas en la tomografía por emisión
de positrones o concentración baja de Aβ42 en el líquido cefalorraquídeo y
aumento pequeño de tau) en ausencia de síntomas. Estas definiciones más
precisas se hicieron en anticipación a los estudios sobre el tratamiento y la
prevención en etapas tempranas que ya comenzaron en seres humanos. Los
nuevos datos sugieren que las convulsiones parciales y a veces generalizadas
anuncian la AD y pueden ocurrir incluso antes que comience la demencia.
Al final, con la AD los problemas cognitivos empiezan a interferir en las
actividades diarias, como manejar las finanzas personales, seguir instruccio-
nes en el trabajo, conducir un vehículo, hacer compras y realizar las labores
domésticas. Algunos pacientes no están conscientes de estas dificultades
(anosognosia), pero la mayoría perciben sus deficiencias. Los cambios en el
ambiente (viajes, cambios de domicilio, hospitalización) tienden a desesta-
bilizar al paciente. Con el tiempo, el paciente se pierde cuando sale a cami-
nar o cuando conduce. Las cortesías sociales, la conducta habitual y la
conversación superficial pueden mantenerse intactas, incluso en las etapas
avanzadas de la enfermedad, lo que resulta sorprendente.
 En las etapas intermedias de la AD, el paciente no está en condiciones de
trabajar, se pierde y confunde con facilidad y necesita supervisión diaria. El
lenguaje se deteriora, primero para nombrar objetos, luego la comprensión
y al final la fluidez. Las dificultades para encontrar las palabras y la circun-
locución pueden ser evidentes en las etapas tempranas, inclusive cuando
una prueba formal demuestra que la capacidad de asignar nombres y la
fluidez están intactas. Surge la apraxia y los pacientes tienen problemas
para realizar tareas motoras secuenciales aprendidas. Las deficiencias vi-
suoespaciales empiezan a interferir al momento de vestirse, comer e incluso
caminar, y los pacientes son incapaces de resolver rompecabezas sencillos o
copiar figuras geométricas. Los cálculos simples y la lectura del reloj se di-
ficultan de manera paralela.
En las etapas avanzadas, algunas personas conservan la capacidad para
deambular y vagabundean sin destino. La pérdida del criterio y del razona-
miento es inevitable. Las ideas delirantes son frecuentes, casi siempre senci-
llas, con temas comunes de robo, infidelidad o identificación errónea. Cerca
de 10% de los pacientes con AD padece síndrome de Capgras y creen que su
cuidador fue sustituido por un impostor. A diferencia de la demencia con
cuerpos de Lewy (DLB, dementia with Lewy bodies), en la que el síndrome
de Capgras es una manifestación temprana, en la AD este síndrome es tar-
dío. Puede haber desinhibición y la beligerancia poco característica, que se
alternan con pasividad y aislamiento. Los patrones de sueño y vigilia se
alteran y el vagabundeo nocturno se vuelve perturbador para la familia.
Algunos pacientes arrastran los pies cuando caminan, con rigidez muscular
generalizada relacionada con lentitud y torpeza de movimientos. Los enfer-
mos a menudo parecen de tipo parkinsoniano (cap. 449), pero rara vez tie-
nen temblor de gran amplitud y baja frecuencia en reposo. Hay una marcada
superposición entre la enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson disease) y la
AD, y algunos pacientes con AD tienen rasgos más típicos de PD.
En las etapas finales, los sujetos con AD se vuelven rígidos, mudos, in-
continentes y confinados a la cama; necesitan ayuda para comer, vestirse e
ir al baño. Los reflejos tendinosos hiperactivos y las sacudidas mioclónicas
(contracciones breves y súbitas de varios músculos o de todo el cuerpo)
pueden ocurrir de manera espontánea o como respuesta a los estímulos
físicos o auditivos. A menudo, la muerte se debe a desnutrición, infeccio-
nes secundarias, embolia pulmonar, cardiopatía o, más a menudo, a aspi-
ración. La duración típica de la AD es de ocho a 10 años, pero la evolución
varía de uno a 25 años. Por razones desconocidas, algunos pacientes con
AD muestran un declive funcional continuo, en tanto que otros tienen
mesetas prolongadas sin mayor deterioro.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
En la etapa temprana de la enfermedad, deben descartarse otras causas de
demencia (cuadros 35-1, 35-3 y 35-4). Los estudios de neuroimágenes (to-
mografía computarizada [CT, computed tomography] e imagen por reso-
nancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging]) no muestran un
patrón único específico en la AD y pueden ser normales en la fase tempra-
na de la enfermedad. A medida que la AD progresa, la atrofia cortical se
extiende más, pero por lo general predomina en la región posterior, junto
con atrofia de las estructuras mediales temporales de la memoria (cap. 35,
fig. 35-1). La finalidad principal de las imágenes es descartar otros trastor-
nos, como neoplasias primarias y secundarias, demencia vascular, enfer-
medad difusa de la sustancia blanca e hidrocefalia de presión normal
(NPH, normal-pressure hydrocephalus). Las imágenes también ayudan a
distinguir la AD de otros trastornos degenerativos, como la demencia fron-
totemporal (FTD, frontotemporal dementia) o la enfermedad de Creutz-
feldt-Jacob (CJD, Creutzfeldt-Jacob disease), que tiene patrones característi-
cos en las imágenes. Los estudios de imágenes funcionales, como la tomo-
grafía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography),
revelan hipometabolismo en la corteza temporal-parietal posterior en la
AD (fig. 35-1). La PET también puede servir para detectar la presencia de
amiloide fibrilar en el encéfalo (fig. 35-4) y cada vez se exige más la positi-
vidad para amiloide en la PET para ingresar a estudios terapéuticos de AD.
Sin embargo, las barreras para la interpretación siguen limitando el uso de
la PET de amiloide en la valoración clínica habitual. Si bien la unión de
amiloide con la PET es típica de la AD, muchas personas ancianas sanas y
asintomáticas muestran captación de amiloide y la probabilidad de que es-
tos sujetos padezcan AD clínica todavía está en estudio. De igual manera, la
demencia por un trastorno distinto a la AD puede ser la causa subyacente
en un paciente positivo para amiloide en las imágenes. El electroencefalo-
grama (EEG) es normal o muestra lentitud inespecífica; el EEG prolongado
puede usarse para buscar convulsiones “no convulsivas” intermitentes. El
examen habitual del líquido cefalorraquídeo (LCR) también es normal. La
concentración de Aβ42 en LCR es baja, en tanto que la proteína tau aumen-
ta, pero las características de estas pruebas todavía dificultan su interpreta- 2599
ción en cada paciente. El declive progresivo lento de la memoria y la
orientación, los resultados normales en las pruebas de laboratorio y una MRI
o CT que muestre sólo atrofia cortical distribuida o de predominio posterior y
CAPÍTULO 448
del hipocampo son muy indicativos de AD. El diagnóstico clínico de AD esta-
blecido después de la valoración cuidadosa se confirma en la necropsia en
casi 90% de las ocasiones; los casos de diagnóstico erróneo casi siempre re-
presentan uno de los otros trastornos con demencia descritos más adelante
en este capítulo, una combinación de AD con patología vascular o DLB.
Los indicios clínicos sencillos ayudan a establecer el diagnóstico diferen-
cial. Un trastorno temprano prominente en la marcha con pérdida sólo leve
de la memoria sugiere demencia vascular o, raras veces, NPH (véase más
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
adelante). El temblor en reposo con postura encorvada, bradicinesia y facies
inexpresiva sugieren PD (cap. 449). Cuando la demencia ocurre después de
un diagnóstico bien establecido de PD, la demencia por PD (PDD) casi
siempre es el diagnóstico correcto, pero muchos pacientes con este diagnós-
tico presentarán una mezcla de AD y enfermedad por cuerpos de Lewy en la
necropsia. La aparición temprana de manifestaciones de parkinsonismo
acompañadas de estado de alerta fluctuante, alucinaciones visuales o ideas
delirantes con identificación errónea sugieren DLB. El alcoholismo crónico
exige descartar deficiencia vitamínica. La pérdida de la sensibilidad de la
posición de las articulaciones y a la vibración acompañadas de signo de Ba-
binski sugieren deficiencia de vitamina B12 (cap. 456). El inicio temprano de
una convulsión focal sugiere una neoplasia cerebral metastásica o primaria
(cap. 118). La depresión previa o vigente genera la sospecha de daño cogni-
tivo relacionado con la depresión, aunque la AD puede tener un pródromo
depresivo. Un antecedente de tratamiento para insomnio, ansiedad, trastor-
no psiquiátrico o epilepsia sugiere intoxicación crónica con fármacos. La
progresión rápida en unas cuantas semanas o meses acompañada de rigidez
y mioclono sugiere CJD (cap. 453e). Los cambios notorios en la conducta
con capacidad de navegación intacta y atrofia focal de predominio anterior
en las imágenes cerebrales son típicos de la FTD. Un antecedente familiar de
demencia sugiere una de las formas familiares de AD o uno de los demás
trastornos genéticos relacionados con demencia, como FTD (véase más
adelante), enfermedad de Huntington (véase más adelante), enfermedad
por priones (cap. 453e) o ataxias hereditarias raras (cap. 450).
EPIDEMIOLOGÍA
Los factores de riesgo más importantes para AD son la edad avanzada y un
antecedente familiar positivo. La prevalencia de AD aumenta con cada de-
cenio de la vida adulta y alcanza 20 a 40% en la población >85 años. Un
antecedente familiar de demencia sugiere una contribución genética a la
AD, aunque la herencia autosómica dominante ocurre sólo en 2% de los
pacientes. El sexo femenino es un factor de riesgo independiente de la ma-
yor longevidad de las mujeres, y las que portan un alelo de Apo ε4 son más
susceptibles que los varones portadores de ese alelo. Un antecedente de
traumatismo craneoencefálico con concusión aumenta el riesgo de AD. La
AD es más frecuente en grupos con bajo nivel educativo, pero la educación
influye en la capacidad para realizar pruebas y está claro que esta enferme-
dad afecta a personas de cualquier nivel intelectual. En un estudio se obser-
vó que la capacidad para expresar un lenguaje complejo por escrito al
comienzo de la edad adulta se relacionaba con un menor riesgo de AD. Se
han propuesto muchos factores ambientales, como el aluminio, mercurio y
virus, como causas de AD, pero los estudios rigurosos no pudieron demos-
trar una participación significativa de ninguna de estas exposiciones. De
igual manera, varios estudios sugieren que el uso de antiinflamatorios no
esteroideos se relaciona con menor riesgo de AD, pero esto no se ha confir-
mado en grandes estudios prospectivos. La enfermedad vascular, y la apo-
plejía en particular, parecen reducir el umbral para la expresión clínica de
la AD. Además, en muchos pacientes con este trastorno, la angiopatía ami-
loide puede causar microhemorragias; hemorragias lobulares grandes; in-
fartos isquémicos, más frecuentes en la sustancia blanca subcortical, y en
casos raros, una leucoencefalopatía inflamatoria. La diabetes aumenta tres
veces el riesgo de AD. Las concentraciones altas de homocisteína y coleste-
rol; la hipertensión; las concentraciones séricas bajas de ácido fólico; el con-
sumo alimentario bajo de frutas, verduras y vino tinto, y los niveles bajos de
ejercicio se han explorado como posibles factores de riesgo de AD.
PATOLOGÍA
En la necropsia, la degeneración más temprana y más grave casi siempre se
encuentra en el lóbulo temporal medial (corteza entorrinal/perirrinal e
hipocampo), corteza temporal lateral y núcleo basal de Meynert. Los ha-
llazgos microscópicos característicos son placas neuríticas y NFT (fig.
448-1). Estas lesiones pueden acumularse en pequeñas cantidades durante
 2600
PARTE 17
Trastornos neurológicos
A B
FIGURA 4481. Patología neurológica de la enfermedad de Alzheimer. A. Degeneración neurofibrilar temprana, consistente en marañas neurofibrilares y hebras de
neuropilos, con afectación preferente de la parte medial de los lóbulos temporales, en particular las neuronas piramidales estelares que componen las islas de la capa
2 de la corteza entorrinal, como se muestra. B. Una vista con mayor aumento revela la naturaleza fibrilar de las marañas (flechas) y la estructura compleja de las placas
neuríticas (puntas de flecha), cuyo principal componente es Aβ (el recuadro muestra la inmunohistoquímica para Aβ). Las barras de escala son de 500 μm en A, 50
μm en B y 20 μm en el recuadro de B.
el envejecimiento normal del encéfalo, pero en la AD dominan el cuadro.
Cada vez hay más evidencia que indica que las especies amiloides solubles
llamadas oligómeros pueden causar disfunción celular y representan la
molécula tóxica temprana en la AD. Al final, una mayor polimerización
amiloide y formación de fibrillas generan placas neuríticas, que contienen
un centro de amiloide, proteoglucanos, Apo ε4, antiquimotripsina α y
otras proteínas. Aβ es una proteína de 39 a 42 aminoácidos derivada de la
proteólisis de una proteína transmembranaria más grande, la proteína pre-
cursora de amiloide (APP, amyloid precursor protein), cuando la APP se
divide mediante secretasas β y γ (fig. 448-2). La función normal de los
Paso 1: división por acción de secretasa α o β
APP β α
Membrana
celular
γ
Producto de la secretasa β Producto de la secretasa α
Paso 2: división por acción de la secretasa γ
Aβ42 Aβ40 P3
Amiloidogénico, No tóxico No tóxico
tóxico
FIGURA 4482. La proteína precursora amiloide (APP) se cataboliza median-
te secretasas α, β y γ. Un paso inicial fundamental es la digestión mediante la
secretasa β (BASE) o la secretasa α (ADAM10 o ADAM17 [TACE]), que genera
productos más pequeños no tóxicos. La división del producto de la secretasa β
por efecto de la secretasa γ (paso 2) genera Aβ42 tóxica o el péptido Aβ40 no tóxi-
co; la división del producto de la secretasa α por acción de la secretasa γ genera
un péptido P3 no tóxico. La producción excesiva de Aβ42 es el iniciador clave del
daño celular en la enfermedad de Alzheimer (AD). El tratamiento para AD se ha
centrado en intentar reducir la acumulación de Aβ42 mediante el antagonismo de
las secretasas β y γ, promoción de la secretasa α o eliminación de Aβ42 que ya se
formó mediante anticuerpos específicos.
péptidos Aβ sigue sin conocerse. La APP tiene propiedades neurotróficas
y neuroprotectoras. El centro de la placa está rodeado por un halo que
contiene neuritas distróficas inmunorreactivas a tau y microglía activada.
La acumulación de Aβ en las arteriolas cerebrales se denomina angiopa-
tía amiloide. Las NFT se componen de fibrillas citoplásmicas neuronales
que se tiñen con plata, formadas por proteína tau fosforilada de manera
anormal; aparecen como filamentos helicoidales pares al microscopio
electrónico. Tau se une con los microtúbulos y los estabiliza, mantiene el
transporte axónico de organelos, glucoproteínas, neurotransmisores y
otras cargas importantes a través de la neurona. Una vez hiperfosforilada,
tau ya no puede unirse bien con los microtúbulos y se redistribuye del
axón por todo el citoplasma neuronal y las dendritas distales, lo que afecta
la función. Por último, los pacientes con AD a menudo muestran DLB
concomitante o patología vascular. En modelos animales de AD, la dismi-
nución de la tau neuronal aminora las deficiencias cognitivas y las convul-
siones, aunque continúa la acumulación de Aβ42, lo que podría generar
esperanzas sobre tratamientos reductores de tau en seres humanos. En
términos bioquímicos, la AD se relaciona con una disminución de la con-
centración cortical de varias proteínas y neurotransmisores, en particular
la acetilcolina, su enzima sintética la colina acetiltransferasa y los recepto-
res colinérgicos nicotínicos. La disminución de la acetilcolina refleja la
degeneración de las neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert
que se proyecta por toda la corteza. Hay deficiencia noradrenérgica y sero-
toninérgica por la degeneración de los núcleos del tronco del encéfalo,
como el locus cerúleo y el rafe dorsal, donde es posible identificar inclusio-
nes citoplásmicas neuronales inmunorreactivas a tau, incluso en personas
sin NFT en la corteza entorrinal.
CONSIDERACIONES GENÉTICAS
Varios genes tienen una función importante en la patogenia de la
AD. Uno es el gen APP en el cromosoma 21. Los adultos con triso-
mía 21 (síndrome de Down) siempre desarrollan los rasgos neuro-
patológicos típicos de AD si sobreviven >40 años, y muchos padecen una
demencia progresiva que se superpone a su retraso mental basal. La dosis
adicional del gen APP en el cromosoma 21 es la causa original de la AD en
el adulto con síndrome de Down y conduce a la producción excesiva de
amiloide cerebral. Como apoyo a esta hipótesis, algunas familias con AD
familiar (FAD) de inicio a edad temprana tienen mutaciones puntuales en
APP. Aunque es muy raro, estas familias fueron los primeros ejemplos de
transmisión autosómica dominante unigénica de AD.
 La investigación de familias grandes con FAD en múltiples generacio-
nes condujo al descubrimiento de otros dos genes causantes de AD, los de
las presenilinas. El de la presenilina 1 (PS-1) está en el cromosoma 14 y
codifica una proteína llamada S182. Las mutaciones de este gen causan
AD a edad temprana, con inicio antes de los 60 años de edad y a menudo
antes de los 50, transmitida en forma autosómica dominante, con marcada
penetrancia. Se han encontrado >100 mutaciones distintas en el gen PS-1
en familias de antecedentes étnicos muy diversos. El gen de la presenili-
na-2 (PS-2) está en el cromosoma 1 y codifica una proteína llamada STM2.
Primero se observó una mutación en el gen PS-2 en un grupo de familias
norteamericanas descendientes de los alemanes del Volga. Las mutaciones
en PS-1 son mucho más frecuentes que las de PS-2. Las presenilinas tienen
marcada homología y codifican proteínas similares que al principio pare-
cían tener siete dominios transmembranarios (de ahí la designación STM,
[seven transmembrane]), pero estudios posteriores sugirieron que había
ocho de estos dominios, con una novena región submembranaria. Tanto
S182 como STM2 son proteínas neuronales citoplásmicas con expresión
amplia en todo el sistema nervioso central. Son homólogas a una proteína
de tráfico celular, sel 12, que se encuentra en el nematodo Caenorhabditis
elegans. Los pacientes con mutaciones en los genes de la presenilina tienen
concentraciones plasmáticas altas de Aβ42 y las mutaciones en PS-1 pro-
ducen aumento de Aβ42 en el medio de cultivo celular. Hay evidencia de
que PS-1 participa en la división de APP en el sitio de la secretasa γ y las
mutaciones en cualquiera de los genes (PS-1 o APP) pueden alterar la di-
visión de la secretasa γ. Las mutaciones en PS-1 son la causa más frecuente
de FAD de inicio a edad temprana, y compone quizá 40 a 70% de todos los
casos. Las mutaciones en PS-1 tienden a ocasionar AD a una edad más
temprana (edad media de inicio, 45 años) y una evolución más corta de
progresión más rápida (duración media de seis a siete años) que la enfer-
medad causada por mutaciones en PS-2 (edad media de inicio 53 años;
duración 11 años). Si bien en algunos portadores de mutaciones en PS-2 la
demencia comienza después de los 70 años de edad, las mutaciones en las
presenilinas rara vez producen AD de inicio a edad avanzada. Hay pruebas
genéticas clínicas de estas mutaciones infrecuentes, pero es probable que
revelen sólo la FAD de inicio a edad temprana y deben realizarse en el
contexto de la asesoría genética formal.
El gen Apo ε en el cromosoma 19 participa en la patogenia de la AD. La
proteína, apolipoproteína E, participa en el transporte del colesterol (cap.
421) y el gen tiene tres alelos: ε2, ε3 y ε4. El alelo Apo ε4 confiere un mayor
riesgo de AD en la población general, incluidas las formas esporádicas y la
familiar de inicio tardío. Cerca de 24 a 30% de la población caucásica sin
demencia tiene al menos un alelo ε4 (frecuencia de alelo, 12-15%) y alre-
dedor de 2% es homocigótico ε4/ε4. Entre las personas con AD, 40 a 65%
tiene al menos un alelo ε4, un aumento muy significativo en comparación
con los testigos. Por el contrario, muchos pacientes con AD no tienen el
alelo ε4 y es factible que los portadores de ε4 nunca padezcan la enferme-
dad. Por tanto, el alelo Apo ε4 no es necesario ni suficiente para causar AD.
Sin embargo, este alelo es el principal factor de riesgo genético para la AD
esporádica y actúa como modificador de enfermedad dependiente de la
dosis; la edad más temprana de inicio guarda relación con la homocigosi-
dad de ε4. Todavía se desconocen los mecanismos por los que Apo ε4
confiere un riesgo o acelera el inicio de AD, pero ε4 hace que la elimina-
ción de amiloide sea menos eficiente y permite la producción de fragmen-
tos tóxicos procedentes de la división de la molécula. Apo ε4 puede
identificarse en placas neuríticas y es probable que también participe en la
formación de marañas neurofibrilares, ya que se une con la proteína tau.
Apo ε4 disminuye el crecimiento de neuritas en los cultivos de neuronas
de ganglio radicular dorsal, lo que quizá indique un efecto nocivo en la
respuesta del encéfalo a la lesión. Hay evidencias que sugieren que el alelo
ε2 puede reducir el riesgo de AD. El uso de la prueba para Apo ε en el
diagnóstico de AD todavía es motivo de controversia. No está indicada
como prueba de predicción en personas normales porque se desconoce su
valor pronóstico preciso y muchas personas con el alelo ε4 nunca padecen
demencia. Muchos heterocigotos y homocigotos para ε4 con función cog-
nitiva normal muestran una disminución de la función metabólica cere-
bral con PET, lo que sugiere anomalías presintomáticas por la AD o alguna
vulnerabilidad hereditaria en la red afectada por la enfermedad. En perso-
nas con demencia que cumplen los criterios clínicos para AD, el hallazgo
de un alelo ε4 aumenta la confiabilidad del diagnóstico, pero su ausencia
no se considera como evidencia en contra. Además, todos los pacientes
con demencia, incluidos los que tienen un alelo ε4, ameritan una búsque-
da de causas reversibles del deterioro cognitivo. No obstante, Apo ε4 se
mantiene como el marcador biológico más importante vinculado con el
riesgo de AD, y los estudios sobre la importancia funcional de ε4 y su uti-
lidad diagnóstica progresan con rapidez. El alelo ε4 no se relaciona con el 2601
riesgo de FTD, DLB o CJD, aunque hay datos que sugieren que ε4 podría
exacerbar el fenotipo de trastornos degenerativos distintos de AD, trau-
matismo craneoencefálico y otras lesiones cerebrales. También es probable
CAPÍTULO 448
que otros genes participen en la AD, sobre todo como alelos de riesgo
menor para las formas esporádicas de la enfermedad. Los estudios de rela-
ción con el genoma completo implicaron a los genes de la clusterina
(CLU), la proteína de ensamble de la clatrina de unión con fosfatidilinosi-
tol (PICALM) y del receptor 1 para un componente del complemento
(3b/4b). Es posible que CLU participe en el recambio de sinapsis, que
PICALM participe en la endocitosis mediada por clatrina y que CR1 lo
haga en la eliminación de amiloide a través de la vía del complemento.
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
TREM2 es un gen implicado con la inflamación que aumenta la probabili-
dad de demencia. Los portadores de una mutación homocigótica padecen
una demencia frontal con quistes óseos (enfermedad de Nasu-Hakola), en
tanto que los sujetos heterocigóticos están predispuestos a padecer AD.
TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El tratamiento de AD es difícil y gratificante, a pesar de no haber una
cura o un tratamiento farmacológico sólido. Se centra en el mejora-
miento a largo plazo de los problemas conductuales y neurológicos
relacionados, además de proporcionar el apoyo de un cuidador.
La construcción de una relación de confianza con el paciente, sus
familiares y otros cuidadores es esencial para lograr buenos resulta-
dos en su tratamiento. En las etapas iniciales de la enfermedad, son
útiles los auxiliares para la memoria, como cuadernos y recordatorios
diarios visibles. Los familiares deben poner énfasis en las actividades
placenteras, al tiempo que limitan las que aumentan el estrés para el
paciente. Es necesario que cocinas, baños, escaleras y dormitorios
sean lugares seguros, y al final, los pacientes tienen que dejar de con-
ducir. La pérdida de la independencia y el cambio de ambiente pueden
agravar la confusión, la agitación y el enojo. Es necesario comunicarse
y tranquilizar al paciente en repetidas ocasiones. El “agotamiento” del
cuidador es frecuente, lo que a menudo lleva a la colocación del pa-
ciente en un asilo o al surgimiento de nuevos problemas de salud
para el cuidador. Los periodos de descanso para el cuidador ayudan a
mantener un ambiente terapéutico exitoso en el largo plazo. Los cen-
tros de cuidado diurno de adultos pueden ser de utilidad. Los grupos
de apoyo locales y nacionales, como la Alzheimer’s Association y la
Family Caregiver Alliance, son recursos valiosos. Desde hace algunos
años ya es posible el acceso de médicos y familias a estos recursos por
Internet.
El donepezilo (dosis deseada, 10 mg al día), la rivastigmina (dosis
deseada, 6 mg c/12 h o parche de 9.5 mg c/24 h), la galantamina (do-
sis deseada, 24 mg al día, liberación extendida) y la remantina (dosis
deseada, 10 mg c/12 h) están aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA) para el tratamiento de la AD. Debido a la hepato-
toxicidad, la tacrina ya no se usa. Los incrementos en las dosis de todos
estos fármacos deben hacerse durante cuatro a seis semanas para re-
ducir al mínimo los efectos secundarios. La acción farmacológica del
donepezilo, rivastigmina y galantamina consiste en inhibir las colines-
terasas, en particular la acetilcolinesterasa, con lo que aumenta la
concentración cerebral de acetilcolina. La memantina parece actuar
mediante el bloqueo de los receptores para N-metil-D-aspartato
(NMDA) glutamato hiperestimulados. Los estudios transversales, doble
ciego, con grupo testigo que recibió placebo con inhibidores de la co-
linesterasa y memantina en AD moderada a grave mostraron que se
relacionan con mejores calificaciones del cuidador acerca del funciona-
miento del paciente, y con un descenso evidente de la tasa de deterio-
ro en las calificaciones de pruebas cognitivas en periodos de hasta tres
años. El paciente promedio con un inhibidor de la colinesterasa man-
tiene su calificación en el miniexamen del estado mental (MMSE, mi-
ni-mental state examination) durante cerca de un año, en tanto que el
paciente tratado con placebo pierde dos a tres puntos en ese mismo
periodo. La memantina, usada sola o junto con inhibidores de la coli-
nesterasa, reduce el ritmo de deterioro cognitivo y aligera la carga para
el cuidador de pacientes con AD moderada a grave, pero no está apro-
bada para la AD leve. Todos estos fármacos sólo tienen eficacia mode-
rada para la AD. Los inhibidores de la colinesterasa son relativamente
fáciles de administrar y sus principales efectos secundarios son sínto-
mas gastrointestinales (náusea, diarrea, cólicos), alteración del sueño
con sueños desagradables o vívidos, bradicardia (casi siempre benig-
na) y calambres musculares.
 2602 En un estudio retrospectivo de observación, el tratamiento de sus-
titución de estrógenos pareció proteger, en cerca de 50%, a las muje-
res contra AD. Este estudio parecía confirmar los resultados de dos
estudios anteriores de casos y testigos. Tristemente, un estudio pros-
pectivo con grupo testigo con placebo de un tratamiento combinado
PARTE 17
de estrógenos y progesterona para posmenopáusicas asintomáticas
aumentó la prevalencia de demencia, en lugar de reducirla. Este estu-
dio apagó mucho el entusiasmo por los tratamientos hormonales
para prevenir la demencia. Además, no se observó beneficio alguno
en el tratamiento de la AD con estrógeno solo.
Un estudio con grupo testigo de un extracto de Ginkgo biloba ob-
servó una mejoría modesta en la función cognitiva de sujetos con AD
Trastornos neurológicos
y demencia vascular. Por desgracia, un estudio multicéntrico integral
de prevención durante seis años con esta planta no encontró una
disminución de la progresión de la demencia en el grupo tratado.
La vacunación contra Aβ42 ha sido muy eficaz en modelos de AD en
ratones; ayuda a eliminar la sustancia amiloide cerebral y previene su
acumulación adicional. En estudios con seres humanos, esta estrategia
condujo a complicaciones que pusieron en peligro la vida, como me-
ningoencefalitis, en una minoría de pacientes. Otro tratamiento expe-
rimental para la AD fue el uso de inhibidores de la secretasa β y γ que
disminuyen la síntesis de Aβ42, pero los primeros dos estudios con
grupo testigo con placebo de inhibidores de la secretasa γ, tarenflurbil
y semagacestat, resultaron negativos, y es posible que semagascestat
acelere el deterioro cognitivo en comparación con el placebo. Se ha
intentado la inmunización pasiva con anticuerpos monoclonales con-
tra Aβ42 en la AD leve a moderada. Estos estudios resultaron negativos,
lo que llevó a algunos a sugerir que los pacientes tratados tenían una
enfermedad demasiado avanzada para responder a tratamientos re-
ductores de amiloide. Por tanto, se iniciaron nuevos estudios en per-
sonas asintomáticas con AD leve, en las formas autosómicas
dominantes asintomáticas de AD y en ancianos con función cognitiva
normal que resultaron positivos para amiloide en la PET. Los fármacos
que modifican la fosforilación y agregación de tau, incluidos anticuer-
pos contra tau, empiezan a estudiarse como posibles tratamientos
para la AD y los trastornos relacionados con tau distintos a la AU, in-
cluida la FTD y la parálisis supranuclear progresiva.
Varios estudios retrospectivos sugieren que los antiinflamatorios
no esteroideos y los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzi-
ma A (HMG-CoA) reductasa (estatinas) podrían tener un efecto protec-
tor en la demencia si se usan antes del inicio de la enfermedad, pero
no influyen en la AD sintomática. Por último, ahora hay un fuerte in-
terés en la relación entre diabetes y AD, y se realizan estudios con
regulación de la insulina.
La depresión leve a moderada es frecuente en las etapas tempranas
de la AD y podría responder a los antidepresivos o inhibidores de la
colinesterasa. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotoni-
na (SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors) se usan a menudo debi-
do a sus efectos secundarios anticolinérgicos leves (p. ej., escitalopram,
dosis deseada, 5 a 10 mg al día). Las convulsiones pueden tratarse con
levetiracetam, a menos que el paciente tenga un régimen distinto que
fuera efectivo antes del inicio de la AD. La agitación, insomnio, aluci-
naciones y beligerancia son manifestaciones muy problemáticas de
algunos pacientes con AD; estos comportamientos pueden hacer que
se les traslade a un asilo. La nueva generación de antipsicóticos atípi-
cos, como la risperidona, quetiapina y olanzapina, se usan en dosis
bajas para tratar estos síntomas neuropsiquiátricos. Los pocos estu-
dios con grupo testigo que comparan los fármacos con la intervención
conductual para tratar la agitación sugieren una eficacia leve con
efectos secundarios importantes en el sueño y la marcha, además de
complicaciones cardiovasculares e incluso un mayor riesgo de muerte.
Todos los antipsicóticos tienen una advertencia de la FDA en recuadro
negro y deben usarse con cautela en el anciano con demencia. Sin
embargo, a menudo no se cuenta con un control conductual cuidado-
so, diario y no farmacológico, lo que hace que los medicamentos sean
necesarios en algunos pacientes. Por último, deben evitarse compues-
tos con efectos anticolinérgicos potentes, incluidos los auxiliares para
dormir de venta sin receta médica (p. ej., difenhidramina), así como
fármacos para la incontinencia (p. ej., oxibutinina).
DEMENCIA VASCULAR
La demencia relacionada con la enfermedad vascular cerebral puede divi-
dirse en dos categorías generales: demencia por infartos múltiples y enfer-
medad difusa de la sustancia blanca (también llamada leucoaraiosis,
leucoencefalopatía arteriosclerótica subcortical o enfermedad de Binswan-
ger). Parece que la enfermedad vascular cerebral es una causa más frecuen-
te de demencia en Asia que en Europa y Norteamérica, quizá por la mayor
prevalencia de aterosclerosis intracraneal. Las personas con apoplejía pue-
den padecer deficiencias cognitivas crónicas llamadas demencia por infar-
tos múltiples. Las apoplejías pueden ser grandes o pequeñas (a veces
lagunares) y por lo general afectan varias regiones cerebrales diferentes. La
presencia de demencia depende en parte del volumen total de corteza da-
ñada. Por lo general, los pacientes refieren episodios específicos previos de
deterioro neurológico súbito. Muchos pacientes con demencia por infar-
tos múltiples tienen antecedente de hipertensión, diabetes, coronariopatía
u otras manifestaciones de aterosclerosis diseminada. La exploración físi-
ca puede mostrar deficiencias neurológicas focales, como hemiparesia,
signo de Babinski unilateral, un defecto en el campo visual o parálisis pseu-
dobulbar. Las apoplejías recurrentes producen una progresión paulatina
de la enfermedad. Las imágenes neurológicas revelan múltiples áreas de
infarto. Por tanto, la anamnesis y los hallazgos de las imágenes permiten
distinguir este trastorno de la AD. Sin embargo, tanto la AD como los in-
fartos múltiples son frecuentes y a veces ocurren al mismo tiempo. Con el
envejecimiento normal, también se acumula amiloide en los vasos sanguí-
neos cerebrales, lo que da lugar a un trastorno llamado angiopatía amiloi-
de cerebral (sin demencia) que predispone a los ancianos a la hemorragia
lobular y microhemorragias cerebrales. Los pacientes con AD parecen te-
ner mayor riesgo de angiopatía amiloide, y es posible que esta relación
explique algunos de los vínculos observados entre la AD y la apoplejía.
En algunas personas con demencia, la MRI muestra zonas de hiperdensi-
dad de la señal T2 bilateral en la sustancia blanca subcortical, llamada enfer-
medad difusa de la sustancia blanca, a menudo en relación con infartos
lagunares (fig. 35-2). La demencia puede ser de inicio gradual y evolución
lenta, características que la distinguen de la demencia por infartos múltiples,
aunque otros pacientes muestran un deterioro paulatino más típico de la de-
mencia por infartos múltiples. Los síntomas tempranos incluyen confusión
leve, apatía, ansiedad, psicosis y deficiencias en la memoria, función espacial
y ejecutiva. Las dificultades graves en el juicio y la orientación, así como la
dependencia de otros para las actividades cotidianas aparecen más tarde. Son
frecuentes la euforia, el júbilo, la depresión o las conductas agresivas a medi-
da que la enfermedad avanza. Puede haber signos piramidales y cerebelares,
y al menos la mitad de estos pacientes padece un trastorno de la marcha. En
la enfermedad avanzada son frecuentes la incontinencia urinaria y disartria,
con o sin otras manifestaciones pseudobulbares (p. ej., disfagia, labilidad
emocional). Una minoría de pacientes padece convulsiones y sacudidas
mioclónicas. A menudo, este trastorno se debe a la isquemia crónica por la
oclusión de las pequeñas arterias y arteriolas cerebrales penetrantes (mi-
croangiopatía). Cualquier estenosis causante de enfermedad en los vasos
cerebrales pequeños puede ser el factor subyacente determinante, aunque la
hipertensión es la causa principal. El término enfermedad de Bisnwanger debe
usarse con cautela, ya que no identifica de manera clara una sola entidad.
Otras causas raras de enfermedad de la sustancia blanca también se ma-
nifiestan con demencia, como la leucodistrofia metacromática (deficiencia
de arilsulfatasa A) y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (cap.
164). Una forma hereditaria dominante de enfermedad de la sustancia
blanca se conoce como arteriopatía cerebral autosómica dominante con in-
fartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL, cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy),
que se describe más adelante en “Otras causas de demencia”.
Los trastornos mitocondriales pueden manifestarse como episodios se-
mejantes a una apoplejía y pueden dañar de manera selectiva los ganglios
basales o la corteza. Muchos de estos pacientes tienen otros hallazgos indi-
cativos de un trastorno neurológico o sistémico, como oftalmoplejía, de-
generación retiniana, hipoacusia, miopatía, neuropatía o diabetes. El
diagnóstico es difícil, pero las concentraciones de lactato y piruvato en
suero o en LCR (sobre todo) pueden ser anormales, y la biopsia del tejido
afectado, de preferencia músculo, puede ser diagnóstica.
El tratamiento de la demencia vascular debe centrarse en prevenir una
nueva lesión isquémica mediante la estabilización o corrección de las cau-
sas subyacentes, como hipertensión, diabetes, tabaquismo o falta de ejerci-
cio. No es probable que se recupere la función cognitiva perdida, aunque
son frecuentes las fluctuaciones con periodos de mejoría.
ESPECTRO DE DEGENERACIÓN LOBULAR FRONTOTEMPORAL
La demencia frontotemporal (FTD) se refiere a un grupo de síndromes clí-
nicos vinculados por la degeneración lobular frontotemporal (FTLD, fron-
totemporal lobar degeneration) subyacente. Por lo general, la FTD comienza

FTD variante PPA variante
conductual
FIGURA 4483. Tres principales síndromes clínicos de demencia frontotemporal (FTD). Cortes de la imagen por resonancia magnética coronal de pacientes re-
presentativos con FTD variante conductual (izquierda), demencia semántica (centro) y afasia no fluida progresiva (derecha). Están resaltadas las áreas de atrofia
temprana y grave en cada síndrome (puntas de flecha blancas). La variante conductual presenta atrofia del cíngulo anterior y frontoinsular, con diseminación a la
corteza orbitaria y dorsolateral. La afasia progresiva primaria (PPA) variante semántica muestra atrofia prominente del polo temporal, más a menudo del lado izquierdo.
La PPA variante no fluida/agramática guarda relación con degeneración opercular frontal y de la ínsula dorsal.
en el quinto a séptimo decenios de vida y es casi tan prevalente como la AD
en este grupo de edad. Los estudios iniciales sugirieron que la FTD puede
ser más frecuente en varones, aunque los informes más recientes hacen du-
dar de ese hallazgo. Aunque es frecuente que haya un antecedente familiar
de demencia, la herencia autosómica dominante sólo se observa en 10 a
20% de todos los casos de FTD.
La heterogeneidad clínica observada en la FTD familiar y esporádica es
notoria. Se han descrito tres síndromes clínicos centrales (fig. 448-3). En
la variante conductual (bvFTD), el síndrome de FTD más frecuente, la
disfunción social y emocional se manifiesta como apatía, desinhibición,
compulsividad, pérdida de la empatía e ingestión excesiva de alimento,
muchas veces acompañados de deficiencias en el control ejecutivo. La
FTLD a menudo causa dos formas de afasia progresiva primaria (PPA,
primary progressive aphasia), la variante semántica y la no fluida/agramá-
tica, y se incluyen en el espectro de la FTLD. En la variante semántica, los
pacientes pierden poco a poco la capacidad para decodificar el significado
de palabras, objetos, personas específicas y emociones; por su parte, los
enfermos con la variante no fluida/agramática desarrollan una marcada
incapacidad para generar palabras, a menudo con daño motor prominente
del habla. Cualquiera de estos tres síndromes clínicos, aunque con más
frecuencia la bvFTD, pueden acompañarse de enfermedad de motoneuro-
nas (MND, motor neuron disease), en cuyo caso se aplica el término FTD-
MND. Además, el síndrome corticobasal (CBS, corticobasal syndrome) y el
síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP-S, progressive supra-
nuclear palsy syndrome) pueden considerarse parte del espectro clínico de
FTLD. Asimismo, es posible que los pacientes evolucionen de cualquiera
de los síndromes motores descritos a manifestaciones prominentes de otro
síndrome.
Los hallazgos clínicos dependen de la localización anatómica del tras-
torno. La degeneración con predominio del hemisferio derecho o la simé-
trica del cíngulo anterior/prefrontal medial, orbitaria e insular anterior
predice la bvFTD. Los pacientes con PPA no fluida/agramática muestran
degeneración opercular frontal izquierda (dominante) y del giro precental,
en tanto que en la variante semántica de la PPA hay atrofia temporal ante-
rior izquierda. La capacidad visuoconstructiva, los cálculos matemáticos y
la navegación pueden mantenerse normales hasta la etapa avanzada de
cualquier síndrome de FTD. Muchos pacientes con afasia no fluida o
bvFTD padecen después PSP-S, a medida que la enfermedad se extiende a
las estructuras diencefálicas y del tronco del encéfalo, o tienen manifesta-
ciones semejantes al CBS si la afectación avanza hacia la corteza perirro-
lándica dorsal y lateral.
Las mutaciones autosómicas dominantes hereditarias más frecuentes
causantes de FTD afectan los genes C9ORF72 (cromosoma 9), GRN (cro-
mosoma 17) y MAPT (cromosoma 17). Las expansiones de hexanucleótido
(GGGGCC) en la porción no codificante de C9ORF72 son las identificadas
en fecha más reciente y son la causa genética más frecuente de la FTD fa-
miliar o esporádica (casi siempre se manifiesta como bvFTD con o sin
MND) y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclero-
sis). La expansión se relaciona con menor expresión del mRNA de
C9ORF72; focos de mRNA nuclear que contienen porciones trascritas de
la expansión y otros mRNA; inclusiones citoplásmicas neuronales que
contienen proteínas con repetición de dipéptidos traducidos del mRNA
repetido, e inclusiones citoplásmicas neuronales y gliales de una proteína
de unión con DNA de respuesta transactiva de 43 kDa (TDP-43). El signi-
2603
CAPÍTULO 448
PPA variante no
semántica fluida/agramática
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
ficado patogénico de estas diversas manifestaciones es un tema de investi-
gación activa. Las mutaciones en MAPT inducen un cambio en el corte y
empalme alternado de tau o inducen la pérdida de la función de la molé-
cula tau, lo que altera la unión del microtúbulo. Con GRN, las mutaciones
en la secuencia codificante del gen de la proteína progranulina producen
degradación del mRNA por deterioro mediado por una mutación termi-
nadora, lo que representa un raro ejemplo de una mutación autosómica
dominante que causa haploinsuficiencia y produce una reducción de alre-
dedor de 50% en las concentraciones de la proteína progranulina circulan-
te. Curiosamente, en fecha reciente se informó de un paciente con
mutaciones en GRN en ambos cromosomas que desarrolló lipofuscinosis
ceroidea neuronal, lo que hizo que los investigadores se centraran en el
lisosoma como un sitio de disfunción molecular en la FTD relacionada
con GRN. La progranulina es un factor de crecimiento que se une con re-
ceptores para el factor de necrosis tumoral (TNF) y participa en la repara-
ción hística y el crecimiento tumoral. Se desconoce cómo es que las
mutaciones en la progranulina causan FTD, pero los mecanismos más
probables incluyen disfunción lisosómica y aumento de la inflamación
neurológica. Las mutaciones en MAPT y en GRN se relacionan con mani-
festaciones de parkinsonismo, en tanto que la ALS es rara. Pocas veces, las
mutaciones en los genes de la proteína que contiene valosina (VCP, cro-
mosoma 9) y la proteína 2b del cuerpo multivesicular cargado (CHMP2b,
cromosoma 3) también ocasionan FTD familiar autosómica dominante.
Las mutaciones en los genes TARDBP (codifica TDP-43) y FUS (codifica
fusionado en sarcoma [FUS]) (véase más adelante) causan ALS familiar, a
veces en relación con un síndrome FTD, aunque se ha informado sobre
unos cuantos pacientes con FTD sola.
La marca distintiva patológica macroscópica de la FTLD es la atrofia
focal de la corteza frontal, insular o temporal, que puede visualizarse en las
neuroimágenes (fig. 448-3) y a menudo es muy marcada en la necropsia.
Sin embargo, a pesar del aspecto de la enfermedad avanzada, los estudios
de imágenes sugieren que la atrofia a menudo comienza de manera focal
en un hemisferio, antes de extenderse a regiones con interconexiones ana-
tómicas, incluidos los ganglios basales. En muchos pacientes se observa
pérdida de la inervación serotoninérgica cortical. A diferencia de la AD, el
sistema colinérgico queda casi intacto en la FTD, lo que explica la escasa
eficacia de los inhibidores de la acetilcolinesterasa en este grupo.
Si bien los primeros estudios sugerían que 15 a 30% de los individuos
con FTD tenían AD subyacente en la necropsia, el perfeccionamiento pro-
gresivo en el diagnóstico clínico ha mejorado la exactitud de la predicción
patológica y la mayoría de los pacientes diagnosticados con FTD en una
clínica para demencia con experiencia en esta enfermedad mostrarán
FTLD en el examen patológico. Los hallazgos microscópicos en todos los
enfermos con FTLD incluyen gliosis, microvacuolación y pérdida neuro-
nal, pero la enfermedad se subdivide según la composición proteínica de
las inclusiones neuronales y gliales, que contienen tau o TDP-43 en cerca
de 90% de los pacientes, 10% restante muestra inclusiones que contienen
FUS (fig. 448-4).
La toxicidad y capacidad de diseminación de los agregados de tau expli-
can la patogenia de muchos casos familiares y cada vez se consideran más
como factor esencial en las taupatías esporádicas, aunque es probable que
también participe la pérdida de la función estabilizadora del microtúbulo
de tau. Por el contrario, TDP-43 y FUS son proteínas de unión con RNA/
DNA cuya importancia en la función neuronal todavía se investiga, pero
 2604 bvFTD svPPA nfvPPA FTD-MND CBS PSPS
PARTE 17

Enfermedad de
Degeneración lobular frontotemporal (FTLD)
Alzheimer

FTLD-3
FTLD-tau FTLD-TDP* FTLD-FUS
CHMP2B
Trastornos neurológicos

de Pick CBD PSP Tipo A Tipo B

Tipo C aFTLD-U BIBD
3R tau 4R tau 4R tau (PGRN) (C9ORF72)
(C9ORF72)

FTDP-17 Otra: CTE, AGD, Tipo D Tipo U NIFID/ FUS NOS

MAPT MST, GGT VCP (C9ORF72) NIBD FUS
(TARDBP)

FIGURA 4484. Los síndromes de demencia frontotemporal se unen por la patología de degeneración lobular frontotemporal, que puede dividirse según la
presencia de inclusiones con tau, TDP-43 o FUS en las neuronas y la glía. Las relaciones entre los síndromes clínicos y las principales clases moleculares se muestran
con sombreado de color. A pesar de las mejorías en el diagnóstico clínico de los síndromes, un pequeño porcentaje de pacientes con algunos síndromes de demen-
cia frontotemporal muestran la neuropatología de la enfermedad de Alzheimer en la necropsia (sombreado gris). aFTLD-U, degeneración lobular frontotemporal
atípica con inclusiones positivas para ubiquitina; AGD, enfermedad de granos argirófilos; BIBD, enfermedad con cuerpos de inclusión basófilos; bvFTD, demencia
frontotemporal variante conductual; CBD, degeneración corticobasal; CBS, síndrome corticobasal; CTE, encefalopatía traumática crónica; FTD-MND, demencia fronto-
temporal con enfermedad de neurona motora; FTDP-17, demencia frontotemporal con parkinsonismo vinculado con el cromosoma 17; FUS, fusionado en sarcoma;
GGT, taupatía glial globular; MST, taupatía multisistémica; nfvPPA, afasia progresiva primaria variante no fluida/agramática; PSPS, síndrome de parálisis supranuclear
progresiva; svPPA, afasia primaria progresiva variante semántica; tipo U, tipo inclasificable.

una función esencial podría ser el de ser chaperonas de moléculas de
mRNA y llevarlas a la parte distal de la neurona para la traducción depen-
diente de la actividad en las espinas dendríticas. Como estas proteínas
también forman agregados intracelulares y producen progresión anatómi-
ca similar, la toxicidad y diseminación proteínica también puede ser un
factor en la patogenia de estas FTLD-TDP y FTLD-FUS.
Cada vez se reconoce más que las proteínas mal plegadas tienen propie-
dades “semejantes a priones” en las enfermedades neurodegenerativas, ya
que actúan como plantilla para el plegamiento anómalo de sus contrapar-
tes proteínicas plegadas originales, un proceso que crea una amplificación
exponencial de plegamiento anormal de proteínas entre las células. Esta
hipótesis proporciona una explicación unificadora para los patrones este-
reotípicos de diseminación de la enfermedad observados en todos los sín-
dromes (cap. 444e).
Aunque alguna vez se utilizó el término enfermedad de Pick para descri-
bir un trastorno degenerativo progresivo caracterizado por afectación se-
lectiva de la neocorteza frontal anterior y temporal y, en el examen
patológico, por inclusiones citoplásmicas (cuerpos de Pick), ahora sólo se
usa para referirse a una entidad histopatológica FTLD-tau específica. Los
cuerpos de Pick típicos son argirófilos, se tiñen de manera positiva con el
método de plata de Bielschowsky (pero no con el método de Gallya) y
también con la inmunotinción para tau hiperfosforilada. La identificación
de las tres clases moleculares principales de FTLD permitió definir los dis-
tintos subtipos de FTLD en cada clase. Estos subtipos, basados en la mor-
fología y distribución de las inclusiones neuronales y gliales (fig. 448-5),
explican la gran mayoría de los casos, y algunos subtipos muestran marca-
das relaciones clínicas o genéticas (fig. 448-4). A pesar de este avance, los
datos disponibles no permiten hacer una predicción confiable del subtipo
de FTLD subyacente, ni siquiera su clase molecular principal, con base
sólo en las manifestaciones clínicas. Las imágenes moleculares por PET,
con ligandos elegidos para unirse con la proteína tau mal plegada parecen
muy prometedoras y ya se aplica para estudiar a los pacientes con AD y
FTD. Como la FTLD-tau y FTLD-TDP representan 90% de los casos de
FTLD, la capacidad para detectar el depósito patológico de proteína tau in
vivo mejorará mucho la exactitud de predicción, sobre todo cuando las
imágenes en la PET para amiloide resultan negativas.
La carga para los cuidadores de los pacientes con FTD es extrema, sobre
todo cuando la enfermedad altera las funciones centrales emocionales y de
personalidad de la persona amada. El tratamiento es sintomático y por
ahora no se conoce un recurso para reducir el ritmo de progresión o me-
jorar los síntomas. Muchas de las conductas que acompañan a la FTD,
como depresión, hiperoralidad, compulsiones e irritabilidad, pueden ami-
norarse con antidepresivos, en particular SSRI. La relación con trastornos
motores como el parkinsonismo obliga a que el uso de antipsicóticos sea
cuidadoso, ya que pueden exacerbar este problema.
El síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP-S, también llama-
do síndrome de Steele-Richardson-Olzewski) es un trastorno degenerati-
vo que afecta el tronco del encéfalo, ganglios basales, estructuras límbicas
y áreas específicas de la corteza. El cuadro clínico del PSP-S comienza con
caídas y cambios en la ejecución o modificaciones sutiles en la personali-
dad (como rigidez mental, impulsividad o apatía). Poco después aparece
un síndrome oculomotor progresivo que inicia con sacudidas de onda
cuadrada, seguidas por movimientos sacádicos lentos (peor en la vertical
que la horizontal) antes de llegar a la oftalmoparesia supranuclear progre-
siva. La disartria, disfagia y rigidez axial simétrica pueden ser manifesta-
ciones sobresalientes que aparecen en cualquier etapa de la enfermedad.
Son características una postura rígida e inestable con hiperextensión del
cuello y una marcha lenta, con sacudidas y tambaleos. Las caídas inexpli-
cables frecuentes y a veces espectaculares son habituales por la combina-
ción de rigidez axial, incapacidad para mirar hacia abajo y falta de criterio.
Incluso una vez que los pacientes tienen movimientos voluntarios ocula-
res muy limitados, conservan los reflejos oculocefálicos (demostrados con
la maniobra vertical de ojos de muñeca); por tanto, el trastorno oculomo-
tor es supranuclear. La demencia se superpone con la bvFTD, lo que causa
apatía, disfunción ejecutiva frontal, falta de juicio, procesos del pensa-
miento lentos, alteración de la fluidez verbal y dificultad para las activida-
des secuenciales y el cambio de una tarea a otra. Estas manifestaciones son
frecuentes en la valoración inicial y a menudo preceden al síndrome mo-
tor. Algunos pacientes con diagnóstico patológico de PSP comienzan con
afasia no fluida o un trastorno motor del habla y evolucionan hasta el
PSP-S típico. La respuesta a l-dopa es limitada o nula; no hay otros trata-
mientos. La muerte ocurre cinco a 10 años después del inicio. Como la
enfermedad de Pick, cada vez se usa más el término PSP para referirse a
una entidad histopatológica específica en la clase de FTLD-tau. En la PSP
se observa acumulación de tau de cuatro repeticiones hiperfosforilada
dentro de las neuronas y células gliales. Las inclusiones neuronales a me-
nudo adquieren la forma de NFT, que pueden ser grandes, esféricas (“glo-
bosas”) y gruesas en el tronco del encéfalo, núcleo dentado cerebelar y
neuronas diencefálicas. El depósito de tau no es prominente en las estruc-
turas subcorticales (incluido el núcleo subtalámico, el globo pálido, locus
 2605

CAPÍTULO 448
Enfermedad de Alzheimer y otras demencias
A B C

D E F

FIGURA 4485. Neuropatología en la degeneración lobular frontotemporal (FTLD). FTLD-tau (A-C) y FTLD-TDP (D-F) representan más de 90% de los pacientes
con FTLD, y la prueba inmunohistoquímica muestra lesiones características en cada uno de los subtipos histopatológicos en cada clase; (A) cuerpos de Pick en la en-
fermedad de Pick; (B) un astrocito en penacho en la parálisis supranuclear progresiva; (C) una placa astrocítica en la degeneración corticobasal; (D) inclusiones citoplás-
micas neuronales compactas pequeñas o semilunares y hebras cortas, luego neuropilos en FTLD-TDP, tipo A; (E) inclusiones citoplásmicas neuronales difusas/granu-
lares (con escasez relativa de hebras de neuropilos) en FTLD-TDP, tipo B, y (F) neuritas distróficas largas y tortuosas en la FTLD-TDP, tipo C. La TDP puede verse en el
núcleo de las neuronas que no tienen inclusiones, pero se localiza mal en el citoplasma y forma inclusiones en FTLD-TDP. Las tinciones inmunitarias son tau 3-repeti-
ciones (A), fosfo-tau (B y C) y TDP-43 (D-F). Los cortes están contrateñidos con hematoxilina. La barra de escala se aplica a todos los paneles y representa 50 μm en A,
B, C y E, y 100 μm en D y F.

cerúleo, sustancia gris periacueductal, techo, núcleos oculomotores y nú-
cleo dentado del cerebelo). Las NFT neocorticales, como las de la AD, a
menudo adquieren una morfología en flama, pero al microscopio electró-
nico, puede demostrarse que las marañas de la PSP consisten en túbulos
rectos, en lugar de los filamentos helicoidales pareados que se encuentran
en la AD. Además, la PSP se relaciona con prominentes rasgos patológicos
gliales positivos a tau, como astrocitos en penacho (fig. 448-5), astrocitos
espinosos e inclusiones oligodendrogliales helicoidales (“cuerpos helicoi-
dales”). En la mayoría de los pacientes con PSP-S se demuestra la PSP en
la necropsia, aunque un pequeño porcentaje muestra otra taupatía (dege-
neración corticobasal [CBD, corticobasal degeneration] o enfermedad de
Pick; fig. 448-4).
Además de su superposición con FTD y CBS (véase más adelante), PSP
a menudo se confunde con enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s di-
sease) idiopática. Aunque los pacientes ancianos con PD pueden tener li-
mitación para la mirada superior, no desarrollan paresia para la mirada
inferior ni las otras alteraciones de los movimientos oculares voluntarios
típicos de la PSP. Existe demencia en ~20% de los pacientes con PD, a
menudo por desarrollo de un síndrome completo semejante a DLB. Ade-
más, los síndromes conductuales observados con DLB difieren de la PSP
(véase más adelante). La demencia en la PD se vuelve más probable con la
edad, lo que agrava los signos extrapiramidales, hace que la duración de la
enfermedad sea prolongada y causa depresión. Los pacientes con PD que
padecen demencia también tienen atrofia cortical en las imágenes cerebra-
les. En el examen neuropatológico puede haber cambios corticales relacio-
nados con AD; inclusiones de sinucleína α relacionadas con LBD en el
sistema límbico y la corteza; o ningún cambio microscópico específico apar-
te de la gliosis y la pérdida neuronal. La PD se describe con detalle en el
capítulo 449.
El síndrome corticobasal (CBS) es un trastorno del movimiento y de-
mencia de progresión lenta relacionado con la atrofia grave de la corteza
perirrolándica y de los ganglios basales (sustancia negra y estriado-pálido).
Lo habitual es que el paciente se presente con inicio asimétrico de rigidez,
distonía, mioclono y apraxia de una extremidad, a veces con fenómenos de
extremidad ajena, en el que la extremidad tiene actividad motora no inten-
cional, como la de sujetar, tocar, mover sin rumbo o deshacer. Al final, el
CBS se vuelve bilateral y causa disartria, marcha lenta, temblor de acción y
casi siempre, demencia de predominio frontal. En tanto que el CBS se re-
fiere al síndrome clínico, CBD se refiere a una entidad FTLD-tau con ras-
gos histopatológicos específicos (fig. 448-4). Aunque antes se pensaba que
el CBS era patognomónico de CBD, cada vez se reconoce más que el CBS
puede deberse a CBD, PSP, FTLD-TDP e incluso a AD. En la CBD, las
manifestaciones microscópicas incluyen neuronas globosas, acromáticas y
positivas para tau; placas astrocíticas (fig. 448-5), y otras morfologías pa-
tológicas gliales distróficas de tau que se superponen con las observadas
en PSP. En particular, la CBD ocasiona una carga grave de taupatía en la
sustancia blanca subcortical, consistente en hebras de cuerpos oligoden-
drogliales helicoidales. Como se muestra en la figura 448-4, los pacientes
con bvFTD, PPA no fluida/agramática y PSP-S también pueden tener CBD
en la necropsia, lo que subraya la importancia de la diferenciación entre
los constructos y la terminología clínicos y patológicos. El tratamiento del
CBS es sintomático; no se cuenta con tratamientos modificadores de la
enfermedad.
DEMENCIA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Y DEMENCIA CON CUERPOS DE LEWY
Cada vez se estudian más los síndromes de demencia parkinsoniana, mu-
chos casos se unifican en la patología de cuerpos de Lewy y neuritas de
Lewy que asciende del tronco del encéfalo por la sustancia negra, el siste-
ma límbico y la corteza. El síndrome clínico de DLB se caracteriza por
alucinaciones visuales, parkinsonismo, estado de alerta fluctuante, caídas
y, a menudo, trastornos conductuales durante el sueño de movimientos
oculares rápidos (REM, rapid eye movement) (RBD, REM behaviour disor-
der). La demencia puede preceder o seguir a la aparición del parkinsonis-
mo. Por tanto, existe una vía en pacientes con PD de larga evolución sin
daño cognitivo, que padecen poco a poco una demencia relacionada con
alucinaciones visuales y variación en el estado de alerta. Cuando esto ocu-