OMEOSTASI DEL FERRO

Il ferro nell’organismo umano è cosi distribuito: emoglobina (2300 mg), mioglobina

(300 mg), citocromi (80 mg), catalasi perossidasi succinato deidrogenasi (100 mg),
ferritina e emosiderina (1000 mg), transferrina (3-4 mg). Circa 4 grammi in totale.

Il ferro è un elemento di transizione che può assumere due stati di ossidazione stabili:
Fe2+ (ferroso), Fe3+ (ferrico). In ambiente acquoso il ferro viene spontaneamente
ossidato dall’ossigeno molecolare a Fe3+ nella forma scarsamente solubile Fe(OH)3.
Inoltre Fe2+ mediante la reazione di Fenton con H2O2, porta alla formazione della
specie altamente reattiva HO∙ (radicale ossidrile).

Il ferro (Fe2+Fe3+) acquista e cede facilmente elettroni: di questa sua caratteristica

possiamo considerare vantaggi e svantaggi. VANTAGGI: è componente di emoglobina,
mioglobina, citocromi e molti enzimi. SVANTAGGI: generazioni di anioni superossidi e
di radicale ossidrilici, danneggiamento di proteine, lipidi e DNA.

Dei 2 g si Fe contenuti nell’emoglobina, l’1% è rimpiazzato ogni giorno con

l’alimentazione (il resto è per lo più riciclato dagli eritrociti senescenti). Troviamo le più
grandi riserve di Fe (di circa un grammo) negli epatociti (FEGATO) e nei macrofagi
(MILZA).

BILANCIO QUOTIDIANO DI FERRO

Il ferro è presente in carne, pesce, funghi, NO SPINACI. L’intestino assorbe circa 1-2
mg al giorno di ferro (dei 10-20 mg contenuti negli alimenti che mangiamo). Questo
viene raccolto dalla transferrina, una proteina dimerica che trasporta atomi di Fe 3+ in
tutto l’organismo: il 75% lo rilascia al midollo osseo, per l’eritropoiesi, il 10-20% alla
ferritina (riserve nel fegato e nel cuore), il 5-15% in altri processi, e infine 1-2 mg al
giorno di ferro vengono persi per desquamazione epiteliale o per emorragie (cioè la
quota introdotta con l’alimentazione). NON ESISTE UNA VIA DI ELIMINAZIONE DEL
FERRO PROPRIAMENTE FISIOLOGICA.

TRANSFERRINA O SIDEROFILINA

E’ la principale proteina plasmatica legante il ferro. E’ una glicoproteina sintetizzata

principalmente dal fegato. Contiene due siti di legame per gli atomi di ferro. Il ferro
ferrico (Fe3+) lega in modo reversibile il sito con il contemporaneo legame di HCO3-.
Tale complesso è stabile a pH fisiologico e si dissocia a pH acido. Nel nostro organismo
sono contenuti circa 3-5 grammi di Fe, ma solo 3-5 mg si trovano nel plasma,
pressochè completamente legati alla transferrina. La normale saturazione della
transferrina è di circa il 30%e la forma prevalente è quella con un atomo di Fe 3+.

 Saturazione della transferrina <16% = CARENZA DI Fe

 Saturazione della transferrina > 45% = ECCESSO DI Fe
 Saturazione della transferrina > 60% = FERRO LIBERO NEL SANGUE.

I range di normalità sono adattati alla popolazione che risiede in un determinato luogo.

APOtransferrina: solo componente proteica della transferrina. OLOtransferrina:

transferrina che lega Fe.
ORIGINE DEL FERRO EMATICO

 10% ha origine dal Fe che viene assorbito dall’intestino con l’alimentazione (in
realtà la quota di Fe che assorbiamo con l’alimentazione è uguale alla quota che
perdiamo per desquamazione o emorragie).
 90% deriva invece dai macrofagi, per riciclo del Fe degli eritrociti senescenti.

La quota di Fe assorbita dall’intestino e contenuta nei macrofagi che non andrà e

costituire il Fe ematico andrà nel fegato.

ASSORBIMENTO DEL FERRO

Il Fe viene assorbito dagli enterociti. Questi possiedono un trasportatore

(FERROPORTINA) che permette il passaggio di Fe2+ secondo gradiente di
concentrazione all’interno del citoplasma dell’enterocita. Il Fe 3+ deve essere prima
ridotto a Fe2+, perché non possiede un trasportatore specifico. Ferroportina possiede
una subunità DMT1 (SOLO NEGLI ENTEROCITI, SE ALTRE CELLULE NON HANNO DMT1,
LE ALTRE CELLULE PER L’ASSORBIMENTO DI Fe HANNO I TFR). DMT1 che fa passare
cationi bivalenti: divalent metal transporter 12 TM) ed è associata a una proteina
chiamata Dcytb (ferroreduttasi, è una proteina dimerica che usa ascorbato come
donatore di elettroni per ridurre il Fe 3+ a Fe 2+). Il Fe legato al gruppo EME sembra
possedere un trasportatore sulla membrana plasmatica dell’enterocita.

Nel plasma il Fe è legato a transferrina, poiché se fosse libero nel plasma genererebbe
radicali liberi dannosi per le cellule. Transferrina può legare solo Fe 3+, di conseguenza
quando Fe 2+ è rilasciato nel plasma da ferroportina, è necessario ossidarlo. Questo
compito è svolto da efestina e da ceruloplasmina. Efestina è una ferrossidasi Cu-
dipendente che catalizza la seguente reazione: 4H+ + 4Fe(II) + O2 → 2H2O +
4Fe(III). Anche ceruloplasmina è una ferrossidasi.

RICICLO DEL FERRO

I macrofagi inglobano gli eritrociti senescenti. Il gruppo EME delle molecole di

emoglobina e il Fe2+ contenuto vengono recuperati dalla emeossigenasi
(catalizzano una reazione di ossidoriduzione in cui viene rilasciato Fe2+). I
macrofagi, inoltre, sono capaci di captare aptoglobina, una proteina
plasmatica che recupera gli ioni Fe in caso di emolisi dei globuli rossi. Il
macrofago recupera Fe da aptoglobina e in seguito digerisce la parte globinica
di questa. Il Fe esce dal macrofago tramite ferroportina (Fpn) sotto forma di
Fe2+. I macrofagi non possiedono efestina per ossidare Fe2+ a 3+ di modo che
sia compatibile con trasferrina, ma esiste una forma di ceruloplasmina legata alla
membrana con ancora a GPI che svolge questo compito. I macrofagi possono
recuperare anche EME libero, legato a emopessina. Sia i macrofagi che gli enterociti
possiedono un recettore per la transferrina, il quale permette di assorbire Fe in caso di
necessità (la transferrina distribuisce Fe all’organismo tramite un meccanismo di
endocitosi). Trf1: recettore per la transferrina espresso soprattutto a livello dei
reticolociti, è una molecola dimerica ( le due subunità sono unite da un ponte
disolfuro) che capta due molecole di olotransferrina e viene internalizzata in un
endosoma. A questo punto l’endosoma si fonde con un lisosoma e il pH acido
contenuto all’interno di questa struttura catalizza il distacco di Fe dalla transferrina: il
Fe viene trasportato nel citosol e Trf1 con legata l’apotransferrina vengono ricondotti
in membrana. STEAP3: è una metalloreduttasi che riduce Fe 3+ (cioè la forma
dissociata dalla transferrina) a Fe 2+. Una mutazione di STEAP 3 può portare ad
anemia microcitica (Fe non può essere assorbito). Fe 2+ andrà a formare il pool labile
di ferro: le cellule lo utilizzeranno per costruire citocromi, proteine Fe-S o EME
(mitoferrina: catalizza il passaggio di Fe nel mitocondrio). Il ferro non utilizzato viene
conservato tramite ferritina. Questa proteina è costituita da subunità di tipo L
(immagazzinamento) e subunità di tipo H (ossidasi: è la ferritina stessa che ossida il
Fe da 2+ a 3+ per la sua conservazione). Ferritina è presente in piccole quantità nel
plasma che riflettono la quantità di Fe nei depositi dell’organismo (utile indicatore
clinico). Nelle cellule l’eccesso di Fe rispetto a ferritina si deposita come Fe amorfo
(emosiderina) legato irreversibilmente a una forma modificata di ferritina, visibile al
microscopio come granuli fortemente pigmentati.

SISTEMI DI REGOLAZIONE

Due sono i sistemi di regolazione della concentrazione di Fe nel nostro organismo: un

controllo di tipo sistemico (che riguarda il Fe legato alla transferrina nel plasma e
coinvolge ferroportina e epdicina) e un controllo a livello cellulare (dipendente da IRE-
IRP).

 Regolazione sistemica: REGOLAZIONE IN BASE ALLA QUANTITA’ DI Fe NEL

CIRCOLO SISTEMICO, il principale protagonista di questa regolazione è
l’epcidina. L’epcidina è un ormone peptidico prodotto dal fegato, che nel
plasma lega alfa2-macroglobulina. HAMP è il gene che codifica per epdicina, se
questo non viene espresso possiamo andare incontro a condizioni di
sovraccarico di Fe parenchimale. Epcidina inibisce direttamente la ferroportina
che porta il ferro al di fuori della cellula. Epcidina inibisce il rilascio di Fe nel
sangue da parte degli enterociti, dei macrofagi della milza, delle cellule di
kuppfer e degli epatociti. Gli epatociti rilasciano epcidina quando i livelli di Fe
nel sangue sono alti e durante l’infiammazione: questo ormone sembra avere
una funziona antifungina, antimicrobica e antivirale, questo accade perché
“sequestrando” il ferro all’organismo, di fatto non lo rende disponibile nemmeno
ai parassiti, diminuendone considerevolmente la loro vita. La richiesta di Fe per
l’eritropoiesi inibisce il rilascio di epcidina. 1)MECCANISMO DI AZIONE POST
TRADUZIONALE DI EPCIDINA: se la quantità di Fe è abbondante nel plasma, il
fegato secerne epcidina, la quale si lega a ferroportina delle cellule bersaglio e
inibisce il rilascio di Fe. A questo punto ferroportina viene internalizzata,
ubiquitinizzata e degradata. Quando la concentrazione di Fe scende, allora
epcidina non viene rilasciata dagli epatociti e ferroportina è espressa sulle
membrane cellulari. 2)SISTEMA DI REGOLAZIONE DEL RILASCIO DI EPCIDINA: A)
concentrazione di Fe ematico: tfr1 e tfr2 sono i recettori per la transferrina
espressi sulle membrane degli epatociti. HFE è un fattore che si lega ad tfr1
 nello stesso sito dove si lega transferrina. Quando la concentrazione di Fe
plasmatica è alta (quando quindi i livelli di transferrina sono alti), transferrina si
lega a tfr1 e spiazza HFE. A questo punto HFE si lega a tfr2 ( in un sito diverso
dal sito di legame di transferrina). Tfr2 attivato promuove la cascata delle MAPK
e la trascrizione del gene di epcidina. Epcidina abbassa la quantità di Fe
ematico. B) ipossia: promuove la sintesi di epcidina. C) infezioni e
infiammazioni: tramite IL-6 promuovono la secrezione di epcidina. D) siti di
conservazione epatica E) attività eritropoietica (inibisce il rilascio di epcidina).
 Regolazione cellulare: REGOLAZIONE IN BASE ALLA QUANTITA’ DI FE
ALL’INTERNO DELLA CELLULA!!!!!Quando la cellula deve assumere ferro ha
bisogno di trascrivere proteine specifiche per il suo ingresso (recettore per la
transferrina, DMT1 che permette l’ingresso di Fe dal lume intestinale alla cellula,
mitoferrina, ferritina, ferroportina e ossidasi associate: ceruloplasmina nei
macrofagi e efestina negli enterociti). Per il controllo della trascrizione di queste
proteine la cellula si serve del sistema IRE-IRP. Un’interazione della proteina IRP
al 5’ di IRE (sequenza di mRNA codificante proteine coinvolte nel metabolismo
del ferro) è DESTABILIZZANTE la sequenza. Il legame di IRP al 3’ è invece
STABILIZZANTE. Quando la concentrazione di Fe intracellulare è bassa: IRP 1 e
IRP 2 (entrambi elementi di regolazione della trascrizione) si legano al 5’
dell’mRNA per la ferritina (e anche ferroportina) e al 3’ dell’mRNA per il
recettore della transferrina-> come conseguenza avremo una diminuzione di
sintesi per la ferritina (la cellula è stimolata a rilasciare Fe dal deposito di
ferritina nel citoplasma di modo che possa essere utilizzato, inoltre la sintesi di
ferroportina è inibita, per cui la cellula tende a rilasciare meno Fe nel circolo), e
un aumento della sintesi del recettore per la transferrina (la cellula è stimolata a
captare Fe dall’ambiente). Quando la concentrazione di Fe intracellulare è alta:
IRP 1 e IRP 2 non sono legati alle sequenze IRE. IRP 1 acquista i centri Fe-S e si
converte in ACONITASI, IRP 2 viene invece degradata dal proteasoma (IRP2 è
quindi stabilizzata dalla alta concentrazione intracellulare di Fe). A livello
trascrizionale abbiamo un aumento di stabilità dell’mRNA per ferritina (la
cellula è stimolata ad accumulare Fe e a creare depositi), e una
destabilizzazione della sequenza di mRNA per il recettore della transferrina (la
cellula non è stimolata ad assumere altro Fe).

REGOLAZIONE TRA LA CONCENTRAZIONE DI FERRO E ERITROPOIESI

Il complesso di regolazione per la trascrizione di eritropoietina nel rene è costituito

da 4 subunità: HIF1alfa, HIF1beta, HIF2alfa e HIF1beta. Quando la concentrazione
di ossigeno nel sangue captata dal rene è abbondante, i fattori HIF1alfa e HIF2alfa
vengono idrossilati e degradati dal proteasoma, in conseguenza non abbiamo
sintesi di EPO. Quando la concentrazione di O2 è invece bassa abbiamo una
stabilizzazione di HIF1alfa e HIF2alfa. L’mRNA di HIF2alfa contiene una sequenza
IRE regolata da IRP: quando la concentrazione intracellulare di Fe è alta, IRP è
degradata\convertita in aconitasi e non ha effetto stabilizzante della sequenza di
mRNA, la traduzione di HIF2alfa è repressa e non abbiamo sintesi di EPO. Quando la
concentrazione intracellulare di Fe è bassa, allora IRP stabilizza la sequenza per
HIF2alfa e abbiamo sintesi di EPO.
TRASPORTO INTRACELLULARE DI FERRO: si pensa sia mediato da acido gentisico
(lega Fe citosolico).

CROSS TALK TRA REGOLAZIONE SISTEMICA E CELLULARE:

Quando la concetrazione intracellulare di Fe è ALTA:

 A LIVELLO DELLE CELLULE TARGET DI EPCIDINA: IRP è convertita in aconitasi\

degradata: 1)a livello dell’enterocita: non può stabilizzare mRNA per DMT1,
dunque l’assorbimento ulteriore di Fe è ridotto. 2) IRP non può destabilizzare
mRNA per ferroportina: l’enterocita rilascerà Fe nel circolo sanguigno->
questo verrà captato da transferrina e trasportato al fegato. Tfr1 capterà
transferrina a livello epatico e tfr2 attivato promuoverà la trascrizione di
epcidina, che agirà sulle cellule target inibendo ferroportina e limitando
l’ulteriore rilascio di Fe.
 A LIVELLO EPATICO: il Fe entra dell’epatocita per mezzo di tfr1, tfr2 stimola la
trascrizione di epcidina che agirà su ferroportina delle cellula target. A
questo punto però la concentrazione di Fe all’interno dell’epatocita è alta:
IRP verrà degradata\trasformata in aconitasi e non stabilizzerà mRNA per
tfr1, di modo da evitare l’entrata ulteriore di Fe. L’IPOSSIA è un fattore che
inibisce la trascrizione di epcidina. Il fegato in piccole quantità può produrre
EPO: se la concentrazione di Fe nella cellula è alta, IRP è degradata e non
stabilizzare la sequenza IRE di HIF2alfa: non avremo sintesi di EPO.