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•Acción analgésica
•Acción antipirética
•Acción antiinflamatoria
-Existen otros mecanismos posibles de acción de los AINEs, que incluyen la:
•Modulación de los linfocitos T.
•Inhibición de quimiotaxia.
•Estabilización de las membranas de los lisosomas.
•Disminución de la producción de superóxidos.
Fosfolípidos de Membrana
Fosfolipasa A2
Ácido Araquidónico
COX LIPOOXIGENASA
PGG2 Leucotrienos y
Prostaglandinas D2, E2 y F2α lipoxinas
Prostaciclinas (PGI2)
Tromboxanos PGH2
Mecanismo de acción
Consideraciones
-Los AINEs se absorben en forma rápida por vía oral, lo que puede ser modificado por la
presencia de alimentos.
-El efecto analgésico se observa dentro de la primera hora de administrado, pero la acción
antiinflamatoria , especialmente la antirreumática, sólo se aprecia después de una a cuatro
semanas.
-Los AINEs se metabolizan en el hígado y son excretados por el riñón y secundariamente por
las deposiciones.
-La vida media de eliminación es variable y se describen AINEs de acción corta y prolongada.
-En relación a las reacciones adversas debe recordarse que por la naturaleza de sus
indicaciones, el uso de estos medicamentos es prolongado, por lo que los efectos adquieren
importancia.
-Las alteraciones gastrointestinales son las más frecuentes e incluyen náuseas, vómitos,
dolor epigástrico, diarrea, hemorragia digestiva, úlcera péptica especialmente gástrica
(inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas citoprotectoras PGE2)
-Las reacciones dermatológicas se observan con algunos de los AINEs y se
manifiestan como urticaria, exantema, prurito y fotosensibilidad. En general, las
reacciones de carácter anafiláctico tienen escasa incidencia.
-Los efectos adversos renales producidos por los AINEs están mediados por la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas y se producen en pacientes de edad
avanzada, con insuficiencia renal, arterosclerosis, cirrosis hepática y
administración simultánea de diuréticos. En general, estas reacciones adversas
se presentan como insuficiencia renal, síndrome nefrótico con nefritis
intersticial, hipopotasemia, hiponatremia y necrosis papilar.
-Las alteraciones hematológicas inducidas por los AINEs son raras, y existen
algunos fármacos como la Fenilbutazona, que los producen con mayor frecuencia y
gravedad.
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
-La mayoría de los AINEs son ácidos débiles con un pKa entre 3-6,5 lo que
determina que en un medio ácido (lumen gástrico) se encuentren esencialmente en
forma no ionizada, que es altamente liposoluble, por lo que atraviesan las
membranas celulares con gran rapidez. Una vez dentro del citoplasma celular
(células de la mucosa gástrica) el pH neutro (aprox. 7,4) desplaza el equilibrio hacia
su forma ionizada (base conjugada del AINE) produciéndose un atrapamiento
iónico que origina lesión celular directa.
LUMEN GÁSTRICO pH = 1,3 CÉLULA MUCOSA GÁSTRICA
pH = 7,3
O O O O
S CH3 S CH3
N N
H H
N N N N
-Mediante endoscopia se OH O OH O
105 105
observa que este daño local e
+
e
+
aparece como una gastritis H2O H2O
superficial y hemorragia de
la submucosa. Este tipo de
lesión rara vez tiene
significación clínica, no es O O O O
predictivo de S
N
CH3 S
N
CH3
H
sintomatología y puede H
N N N N
RCOOH
pKa = pH + log
RCOO
-El daño local se ha pretendido evitar utilizando formulaciones galénicas
tamponadas o con recubrimiento entérico, utilizando profármacos no acídicos o
administrando antisecretores tipo antagonistas H2 de histamina (Ranitidina) o
inhibidores de la bomba de protones (Omeprazol).
-En cierta medida esto se ha logrado pero, este tipo de lesión rara vez tiene
relevancia clínica, y además estos sistemas tampoco han conseguido evitar la
aparición de efectos adversos importantes o complicaciones graves. Por ejemplo,
Kelly y cols. Mostró que el riesgo de hemorragia gastrointestinal con ácido
acetilsalicílico tamponado o con cubierta entérica no era menor que el
ocasionado por ácido acetilsalicílico comprimidos convencionales, ya que el
daño fundamental de este tipo de fármacos se produce de una forma sistémica.
Características de los efectos sistémicos y locales ocasionados por
los AINEs en la parte alta del tracto gastrointestinal.
Isoformas de COX
COX-2
sería inducida por agentes pro–inflamatorios.
-El daño sistémico también puede ocurrir por mecanismos independientes de la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas. El daño del tracto gastrointestinal tanto alto como bajo
se asocia también con una respuesta inflamatoria y una migración leucocitaria en las
vesículas de la mucosa que se puede inhibir por agentes inmunosupresores.
Concretamente parece producirse por una adherencia de los neutrófilos a los capilares de
la mucosa gástrica, lo que ocasionaría una disminución del flujo sanguíneo.
-También ensayos preliminares parecen implicar al óxido nítrico (NO) en el aumento del
flujo sanguíneo de la mucosa.
Ejemplo:
-Los salicilatos ingeridos por vía oral son absorbidos rápidamente a nivel del estómago y
regiones proximales del intestino delgado. El pKa de los salicilatos es bajo (pKa ácido
acetilsalicílico = 3,56) y, por tanto, están en forma predominantemente no ionizada, más
soluble en los lípidos, con el pH bajo del contenido gástrico (pH aprox 1) = ATRAPAMIENTO
IÓNICO.
-En el intestino (por su pH), los salicilatos están muy ionizados. Sin embargo, la absorción
prosigue; de hecho es mayor que la del estómago a pesar del pH menos favorable, debido a
que superficie de absorción mayor a nivel del intestino delgado.
-Las moléculas de AAS atraviesan las membranas de la mucosa gástrica desde el contenido
ácido del estómago en forma no ionizada. Sin embargo, con el pH intracelular relativamente
elevado de las células de la mucosa muchas moléculas se disocian, dando la forma ionizada
por lo tanto, quedan aprisionadas dentro de las células. La concentración de anión salicilato
en las células de la mucosa es de 15 veces mayor que en la luz del estómago.
-La elevada concentración intracelular que se desarrolla puede causar lesión de la mucosa, al
inactivar localmente la COX-1 e impedir de este modo la biosíntesis de Prostaglandinas
citoprotectoras (PGE2).
-La mucosa intestinal rara vez se lesiona porque el gradiente de pH entre la luz intestinal y el
líquido intracelular de la mucosa es mucho menor y, por lo tanto, el efecto de concentración
dentro de éstas células es muy reducido.
-Se admite que las prostaglandinas ejercen una influencia moduladora inhibiendo la
secreción ácida del estómago. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas por salicilatos
puede aumentar la producción de ácido gástrico y, en consecuencia, originar irritación y
úlcera gástrica.
- -
+ +
2. RECUBRIMIENTO ENTÉRICO.
5. DESARROLLO DE PROFÁRMACOS.
Antiácidos
Todo parece indicar que los antiácidos no son eficaces en la prevención de úlceras
asociadas al consumo de AINEs. Su utilidad se limita a aliviar el síntoma sin
prevenir o limitar el desarrollo de lesiones mucosas.
YASTA ® Bayer
Cada comprimido efervescente contiene:
Ácido Acetilsalicílico 0,324 g
Bicarbonato de Sodio 1, 625 g
Ácido Cítrico 0, 965 g
2. RECUBRIMIENTO ENTÉRICO
SUCRALFATO
RO
CH2 RO
CH2
O O
OR RO
RO O
OR OR H2C
OR
R = SO3[Al2(OH)5]
Antihistamínicos H2
Omeprazol
OCH3
H3C OH
CH3
HO
(11R, 16S)-Form
-Por otra parte, Misoprostol –al igual que otras prostaglandinas– exhibe acciones
útero–tónicas, por está propiedad, administrado por vía vaginal es utilizado para la
inducción del trabajo de parto de término (indicación no aprobada en Chile).
-Además, cabe consignar que en nuestro país Misoprostol es usado por auto– prescripción
como agente abortivo. En la literatura se describe que luego que la Mifepristona
(abortivo no aprobado en Chile) o Metrotexato (fármaco anticancerígeno) “desestabilizan”
un embarazo en curso, el Misoprostol ayuda a la expulsión de los productos de la
concepción.
4. SÍNTESIS DE AINEs INSOLUBLES EN ÁCIDO GÁSTRICO
COOH
DIFLUNISAL
F OH
F
Ácido 2– hidroxi – 5 – ( 2, 4 – difluorofenil) benzoico
O OH
Bioactivación de glucametacina
Glucosamina
HO
HO
O OH
OH O OH
OH
HO
HO
NH
O Hidrólisis Enzimática NH2
H3CO +
OH
O
H3CO
CH3
N
O CH3
N
Cl
O
Glucametacina
Cl
Indometacina
6. DESARROLLO DE AINEs SELECTIVOS DE COX - 2
ACETILSALICILATO DE LISINA
COOH
•
O NH2
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
-La corteza de sauce – Familia Salicacease – (de aquí deriva el nombre de Salicilato) contiene
un glucósido amargo llamado, Salicina que fue extraído en 1827. -
OH Salicina
O HO
HO
HO O
OH
H3O
o-(hidroximetil)fenol
OH
HO
O
HO HO
+
HO OH
OH
Saligenina
SALICILATO DE SODIO
Sal sódica del 2− hidroxibenzoato
El salicilato de sodio fue empleado terapéuticamente por primera
vez en 1875, como un agente antirreumático (dosis diarias de 5 –
10 g). Tiene acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética.
ÁCIDO SALICÍLICO
Ácido 2− hidroxibenzoico
O O pKa = 9, 9
CH3
Estructura química y propiedades fisicoquímicas: El Salicilato de
OH Metilo, se encuentra en las hojas de Gaultheria procumbens L. o
bien, es preparado por esterificación del ácido salicílico con
metanol. Líquido aceitoso incoloro, amarillento o rojizo; Levemente
soluble en agua: un gramo en alrededor de 1.500 mL; soluble en
cloroformo, éter. Miscible con alcohol, ácido acético glacial.
Disposition in the Body: Poorly absorbed through intact skin; absorbed after oral ingestion. It
is incompletely hydrolysed to salicylic acid.
Toxicity: Methyl salicylate is more toxic than salicylic acid. Deaths have occurred in
children after ingestion of as little as 4 mL and doses of 30 mL are usually fatal in adults.
La absorción percutánea del salicilato de metilo eleva la temperatura local de la piel (efecto
rubefaciente). Se aplica a la piel en lociones o pomadas para dolores musculares o articulares.
FRIXIO ® Chile Lab
Alivio de dolores musculares y articulares,
Cada 100 gramo de crema contiene: como molestias del reumatismo, tortícolis,
Salicilato de Metilo 10 g artritis, lumbago, ciática, torceduras, dolor de
Nicotinato de Metilo 0,25 g espalda simple, distensiones por esfuerzo
muscular, esguinces, contracturas y calambres.
CALORUB ® Mentholatum
Cada 100 gramo de crema contiene: Para el alivio de dolores musculares, articulares,
Salicilato de Metilo 12,8 g reumáticos y artríticos. Acondicionador muscular
Mentol 5,91 g
SALONPAS ® Silesia
Cada parche tópico (6,5 x 4,2 cm.) Analgésico tópico y rubefaciente. Alivio
Salicilato de Metilo 144 mg temporal del dolor de origen muscular,
articular o reumático. Neuralgias.
Mentol 131 mg
d , l - Alcanfor 28,4 mg
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
COOH
Estructura química y propiedades fisicoquímicas: Polvo cristalino
O CH3 blanco. Poco soluble en agua, soluble en alcohol y éter.
Acciones farmacológicas: Actividad antiinflamatoria, analgésica y
O antipirética. Además tiene la propiedad de ser antiagregante
plaquetario por acetilación de las proteínas plaquetarias.
pKa = 3,5 ( 25° C )
Ácido 2 acetoxibenzoico
-Se excreta principalmente por vía renal, en forma de Ácido Salicilúrico (75%), Glucoronatos
(10%), Ácido Gentísico (2%). La fracción libre se excreta por ultrafiltración glomerular y una
parte es reabsorbida al pasar por el túbulo renal.
Las concentraciones sanguíneas de salicilato por sobre 300 ug/mL, producen el cuadro
denominado “Salicilismo” que se caracteriza por zumbidos de oídos y sordera pasajera. En
dosis elevadas puede ocasionar hipoprotrombinemia y aumento del tiempo de sangría por
su acción plaquetaria, lo que expone a riego de hemorragia digestiva y de sangramiento en
los recién nacidos cuya madre ha recibido Ácido Acetilsalicílico.
METABOLISMO SALICILATOS
Ácido Acetilsalicílico Salicilato de metilo
O O
COOH CH3
O CH3 OH
O
CH2OH O
OH
O
Na
OH
COOH
Saligenina Salicilato de sodio
OH
Ácido Salicílico
OH
H
O N
COOH O
OH OH
50 %
5%
HO
Ácido Gentísico Ácido Salicilúrico
HOOC
O HOOC
HO COOH O
HO O HO
OH HO O
OH
10 - 30 % 10 % O
OH
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
HN O HN O HN O
ACETANILIDA O CH3 OH
PARACETAMOL
FENACETINA Acetaminofeno
Acetofenetidina
HN O HN O HN O
ACETANILIDA O CH3 OH
PARACETAMOL
FENACETINA Acetaminofeno
Acetofenetidina
A contar del 1 de Junio 1984 las Autoridades Sanitarias de nuestro país prohibieron el
empleo de la Fenacetina (nefropatías y metahemoglobinemia), la Acetanilida no se
comercializaba desde hace mucho tiempo antes. Paracetamol prácticamente no se
biotransforma p-aminofenol, y por lo tanto, tiene menos probabilidades de crear este
problema.
metahemoglobinemia
Acetanilida y Fenacetina
sulfahemoglobinemia
(con anemia y cianosis).
GS SG
Anilina R p - Etoxianilina
OH
NH2 HN NH2
R O CH3
Hidrólisis N - Hidroxianilina
Hidrólisis
HN O HN O HN O
p - Hidroxilación O - Dealquilación
Acetanilida OH O CH3
Paracetamol
Paracetamol
Fenacetina
PARACETAMOL
N – (4 – Hidroxifenil) acetamida; 4’ – Hidroxi acetanilida; p – Hidroxiacetanilida; p – Acetamidofenol; p – Acetaminofenol; p –
Acetilaminofenol; N – Acetil – p – aminofenol; Acetaminofeno
CH3
Estructura química y propiedades fisicoquímicas: Paracetamol,
metabolito activo de la Fenacetina, se presenta como cristales
HN O solubles en agua caliente. Soluble en metanol, etanol,
dimetilformamida y acetona. Insoluble en benceno.
Acciones farmacológicas: Posee acciones analgésicas y antipiréticas
similares al Ácido Acetilsalicílico y a otros AINEs, sin embargo, tiene
escasa o nula actividad antiinflamatoria. Es un inhibidor débil de las
ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), enzimas necesarias para la síntesis
OH
de prostaglandinas pro-inflamatorias, especialmente en los tejidos
periféricos, pero posee mayor actividad en el sistema nervioso
central en el cual inhibe la ciclooxigenasa 3 (COX-3).
El paracetamol tiene menor actividad irritativa de la mucosa gástrica, no actúa sobre las
plaquetas, no modifica el tiempo de sangría ni la excreción de ácido úrico.
Fenacetina y Paracetamol son los únicos de estos que inhiben de forma selectiva la COX-3 a
bajas concentraciones, el Ibuprofeno y el Diclofenaco inhibieron las tres formas de la COX y la
Dipirona inhibió la COX-1 y la COX-3.
Paracetamol no es considerado un AINE debido a su baja afinidad en dosis terapéuticas hacia
la COX-1 y COX-2 lo cual no le otorga propiedad de ser antiinflamatorio, antiagregante
plaquetario y analgésico periférico, aún así es un buen analgésico-antipirético de acción
central con menores efectos secundarios que los AINES.
Los efectos antipiréticos del Paracetamol pueden explicarse mediante la inhibición de la COX-
3, ya que ésta conlleva al bloqueo directo de la síntesis de la PGE2 impidiendo la producción
y mantenimiento del estado febril, incluso ante el estímulo de las PGs COX-1 y COX-2 sobre el
endotelio del área pre-óptica del hipotálamo.
DE PARACETAMOL 25 - 36 %
HN O
47 - 62 %
HN O
HN O N O
CyP 2E1
CyP 3A4
CyP 1A2
CH3
OH O
HN O NAPIQ
Paracetamol cisteína conjugado
NH2
GSH
S O Glutatión oxidado
OH
4,8 - 8 % CH3
CH3
Varias Etapas
HN O HN O
HN CH3 SG
S O OH
Benorilato
Etersalato (Eterilato)
BENORILATO
Éster 4 – (acetilamino) fenil del ácido 2 – (acetiloxi) benzoico; Éster de la 4 – hidroxi acetanilida con el acetato del ácido salicílico: 2 –
Acetoxi – 4¢ – (acetamino) fenil benzoato; p – Acetamido fenil acetilsalicilato; 4¢– (Acetamido) fenil – 2 – acetoxi benzoato
O
H Benorilato, éster de Paracetamol con Ácido
N CH3
H3C O O Acetilsalicílico, posee acciones analgésicas,
antipiréticas y antiinflamatorias similares a las
O
O del Ácido Acetilsalicílico (AAS) y se usa en dosis
similares.
Benorilato es fácilmente absorbido después Tiene la ventaja sobre el AAS de provocar menos
de su administración oral. Éste es hiperemia, inflamación y hemorragia a nivel
hidrolizado en la sangre y/o estómago a gástrico.
Paracetamol y Ácido Acetilsalicílico. La vida
media plasmática es aproximadamente 1 hr.
ETERSALATO
2 – (4 – Acetamidofenoxi) etil salicilato
Eterilato (Etersalato) presenta una acción antiinflamatoria semejante a la del AAS, tiene
una mejor tolerancia gástrica ya que el grupo carboxílico está bloqueado formando el
éster, de ésta manera se evita la liberación de iones salicilatos en el medio gástrico.
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
Metamizol ejerce una ligera acción relajante de la musculatura lisa, por lo que resulta
especialmente útil en dolores de tipo cólico, solo o asociado a fármacos espasmolíticos o
anticolinérgicos.
1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 3,5-pirazolidindiona
Isopirazolónicos Pirazolidíndiona
H
H3C R O
R
N N
H3C O O
N N
1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona 3,5-pirazolidindiona
DERIVADOS H3C
N
O H3C
N
O
N N
ISOPIRAZOLÓNICOS
(estructuras
químicas fármacos Fenazona Aminofenazona
isopirazolónicos) (Antipirina) (Aminopirina)
CH3 H3C Na
H3C H3C N SO3
CH3
N N
H3C O H3C O
N N
H3C
H3C H3C N
CH3
N N
H3C O H3C O
N N
Fenazona Aminofenazona
Antipirina Aminopirina
N
AMINOFENAZONA H3C N H3C
N
N
O
CH3
¿ ¿
O
4 - Aminofenazona H3C
H3C H3C NH
H3C N
CH3 N
4 - Hidroxifenazona H3C
N
O
N H3C
H3C O OH
N
N
H3C O
N
4 - Acetamidofenazona
Aminofenazona
HOOC
O
HO
H3C O HO O CH3
SO3H
OH
N N
H3C O O CH3
N N
Na
H3C O Estructura química y propiedades fisicoquímicas: Es un
O
H3C N S derivado isopirazolónico. Soluble en agua y metanol, menos
O soluble en etanol, prácticamente insoluble en éter, acetona,
N benceno y cloroformo.
H3C O
N
Acciones farmacológicas: El Metamizol tiene propiedades analgésicas y
antipiréticas. Prácticamente no presenta acciones antiinflamatorias.
N O
N
H3C N H3C O
N
CH3 Metamizol sódico
N N
H3C O H3C O
N N
4 - Metilaminofenazona 4 - Aminofenazona
O
H3C
O
H3C NH H
H3C NH
N
H3C O
N
N
H3C O
N
4 - Acetilaminofenazona
4 - Formilaminofenazona
PROPIFENAZONA
1,2 – Dihidro – 1,5 – dimetil – 4 – (1 – metiletil) – 2 – fenil – 3H – pirazol – 3 – ona; 4 – Isopropilantipirina ; 4 – Isopropil – 2,3 – dimetil – 1
– fenil – 3 – pirazolin – 5 – ona; 2,3 – Dimetil – 1 – fenil – 4 – isopropilpirazolona; Isopropilfenazona
CH3
H3C La información disponible en relación a la Propifenazona es exigua.
CH3 Se absorbe por vía oral, con un tmáx de 0,5-1 hora; la semivida es de
1-1,5 horas y sus metabolitos son distintos de los de Metamizol.
N
H3C O Propifenazona y Metamizol a diferencia de la Aminopirina, no
N
generan en el tubo digestivo el cancerígeno dimetilnitrosamina.
O
CH3
N
O
N
Fenilbutazona
Estos agentes fueron
ampliamente utilizados, por sus
propiedades analgésicas y
antiinflamatorias, desde 1950 O O
CH3 CH3
hasta fines de la década de los 80. N NH N
O O
N N
.
Actualmente, el único disponible HN HO
en terapéutica es la
Fenilbutazona. Pirazinobutazona Oxifenbutazona
CH3
O
FENILBUTAZONA
CH Y DERIVADOS
3
H
O
N N
O N CH3
N
COOH
Feprazona Bumadizona
FENILBUTAZONA
4 – n – butil – 1,2 – difenil – 3,5 – pirazolidíndiona
O La Fenilbutazona posee buena actividad
CH3 antiinflamatoria, analgésica, antitérmica y uricosúrica.
N Introducida en 1949, continúa siendo útil en algunas
O
N afecciones reumáticas: espondilitis anquilopoyética,
artritis reumatoidea, gota aguda y crónica, y otras
artropatías, pero su notable toxicidad, así como la
aparición de nuevos AINEs, de similar eficacia pero,
sobre todo, más seguros, la ha ido relegando a un plano
pKa = 4,5 (UV en agua). muy secundario.
pKa = 4,89 (50% etanol).
pKa = 5,25 (80% 2-metoxietanol).
Se metaboliza casi es su totalidad por oxidación y conjugación con ácido glucorónico. Es
inductora de la actividad de enzimas microsómicas hepáticas. Su semivida es larga (77
horas), muestra cinética dosis-dependiente y gran variedad interindividual. El riesgo de
producir discracias sanguineas (especialmente anemia aplásica y, en menor grado,
agranulocitosis y trombocitopenia), que pueden aparecer días o semanas tras suspender
el tratamiento, es superior al de cualquier otro AINE, especialmente en ancianos, y se
encuentra en función de la duración del tratamiento. Puede producir también reacciones
de hipersensibilidad del tipo enfermedad del suero, estomatitis, hepatitis, etc. Puede
producir retención de agua y sodio, descompensación de una insuficiencia cardiaca e
hipertensión renal.
Fenilbutazona
METABOLISMO DE O
FENILBUTAZONA N
N
O
CH3
4 - C - Glucuronidación
4 - Hidroxilación
3` - Hidroxilación H3C
OH COOH
O O O
O
OH
CH3 CH3 OH
HO
N N N
O O O
N N N
3` - Hidroxilación 3` - Hidroxilación
4 - Hidroxilación
O - Glucuronidación
H3C
OH
OH COOH
O O O
O
OH
CH3 CH3 OH
HO
N N N
O O O
N N N
O
O COOH OH 4 -C- Glucuronido de
HO
4,3`- Hidroxifenilbutazona 3` - Hidroxifenilbutazona
OH OH
O - Glucuronido de Oxifenbutazona
Características farmacocinéticas de antiinflamatorios no esteroidales
Fármacos B Unión a
(%)a (%) t1/2 (h) Proteínas (%)
Salicilatos
AAS > 80 0,25-0,3 49
Diflunisal 90 8,4-12,5 99,9
Der. Anilina
Paracetamol 75-90 1,5-3 < 20
Pirazolonas
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
Sus propiedades farmacológicas son similares a las de otros grupos aunque, con el
Mefenámico y el Meclofenámico, los efectos sobre la agregación plaquetaria son menos
importantes que con la mayoría de los restantes AINEs.
R6
Etofenamato H CF3 H O -
O
ETOFENAMATO
Éster 2 - (2 - hidroxietoxi) etilo y el ácido 2 - [[3 - (Trifluorometil) fenil ] amino ] benzoico
O O OH
O El Etofenamato se ha utilizado como Analgésico
H tópico, en un gel al 5 % en el tratamiento de:
N CF3 Dolores reumáticos, musculares, periartritis
escápulo–humeral, lumbago, ciática, tenosinovitis,
osteoartritis, espondilitis, bursitis y lesiones
deportivas.
Disposition in the Body: Well absorbed from the gastro–intestinal tract and through the skin.
The unchanged drug is found in small amounts in urine, together with hydroxylated
derivatives of etofenamate and flufenamic acid.
Half–Life: Plasma half–life, about 1.6 h after ingestion and about 3.3 h after topical
administration.
OH NH2 NH2
Los principales fármacos dentro de éste grupo son el Clonixino (el más utilizado bajo la
forma de Clonixinato de Lisina), la Isonixina, el Ácido Niflúmico y su derivado el
Morniflumato.
El Clonixinato de Lisina, se utiliza con frecuencia no desdeñable en nuestro país, pero
infrecuentemente fuera de nuestras fronteras, lo cual explica la escasez de información
científica contrastada. En cualquier caso, su utilización clínica debe seguir las misma normas
que la de cualquier AINE.
Estructuras Químicas: Fenamatos, Clonixino y ácido Niflúmico
Clonixino Ácido Niflúmico
COOH CH3 COOH
H H
N Cl N CF3
N N
Etofenamato
Ácido Meclofenámico O O OH
COOH Cl O
H H
N CH3 N CF3
Cl
CLONIXINATO DE LISINA
Sal 1:1 de la Lisina y el ácido 2 – [(3 – cloro – 2 – metilfenil ) amino ] – 3 – piridincarboxílico
COOH CH3 O
H
N Cl H2N
. OH
N NH2
En adultos, por vía oral se administra a dosis de 125-250 mg cada 4-6 horas, por vía i.m a dosis
de 100-200 mg cada 6-8 horas.
COOH CH3
H
N Cl
N N N
OH
OH
4` - Hidroxi - clonixino 5` - Hidroxi - clonixino 2` - Hidroximetil - clonixino
Clasificación en base a la estructura química
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
d) Tiazolilacético: Fentiazaco.
e) Piranoindolacético: Etodolaco.
ESTRUCTURAS Indometacina Oxametacina HN OH
QUÍMICAS DE H3CO
COOH
H3CO O
DERIVADOS N
CH3
N
CH3
INDOLACÉTICOS E
Cl
O O
Cl
INDENILACÉTICOS Acemetacina O
COOH
Glucametacina H3CO O
CH3
HO
N
O OH
OH O
Cl
HO
NH
Sulindaco
COOH
H3CO O F
CH3
CH3
N
O
Cl
H3 C
S
O O
Proglumetacina
H3CO H3 C
O N O
N H3 C O
O N O
N CH3 N
H
O
O
Cl
INDOMETACINA
Ácido 1 – (4 – Clorobenzoil) – 5 – metoxi – 2 – metil – 1H – indol – 3 – acético
Cl H3C
H3C
Tolmetin: Hypersensitivity: Anaphylactic shock, (1) urticaria and angioedema, (2) and
aseptic meningitis (3) are among the hypersensitivity reactions reported in patients taking
tolmetin.
1. Rossi AC, Knapp DE. Tolmetin-induced anaphylactoid reactions. N Engl J Med 1982; 307: 499-500
2. Ponte CD, Wisman R. Tolmetin-induced urticaria/angioedema. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19: 479-480.
3. Ruppert GB, Barth WF. Tolmetin-induced aseptic meningitis. JAMA 1981; 245: 67-68.
KETOROLACO TROMETAMINA
– (±) – Sal trometamina del ácido 5 – benzoil – 2,3 – dihidro – 1H – pirrolizin – 1H – carboxílico .
– (±) – Sal trometamina del ácido 5 – benzoil – 1,2 – dihidro – 3H – pirrolo [1, 2 – a ] pirrol – 1H – carboxílico.
O
N NH2
COOH
. HO OH
Syndol Roche
OH
Forma Farmacéutica Ketorolaco Trometamina
Comprimidos 10 mg
Solución acuosa inyectable (ampollas de 1 mL) 30 mg
Ketorolaco es un derivado pirrolacético (pKa = 3,5) con muy buena eficacia y potencia
analgésica. Como AINE clásico que es posee también efecto antitérmico, aunque no se
utiliza con tal fin, moderada eficacia antiinflamatoria e inhibe la agregación plaquetaria. Su
mayor ventaja quizás reside en ser uno de los pocos AINE que se encuentra disponible en
preparaciones para uso parenteral. En este sentido, tras la administración i.m, la eficacia
de 30 mg es comparable a la de 10 mg de morfina, pero a diferencia de ésta la acción
analgésica apenas aumenta con dosis superiores.
ACECLOFENACO
Aceclofenaco Fentiazaco
O
ETODOLACO OH
O OH
Cl O
H
N O
Son mejor tolerados S
COOH
H3C
H
N CH 3
O
AINEs DERIVADOS DEL ÁCIDO
FENILACÉTICO
VALORES DE IC50 PARA COX-1 Y COX-2 Y RELACIÓN COX-2/
COX-1 DE DICLOFENACO Y OTROS AINES SELECTOS
Cl OH Cl OH
H H
N N
HO Cl Cl
4` - Hidroxidiclofenaco
O
Cl OH
H
O N
Cl OH
Cl OH
H
N
5 - Hidroxidiclofenaco
O
O Cl
O
Cl OH
SO3H
H
N Cl OH
4` - Hidroxidiclofenaco sulfato H
N
O Cl
Cl
O
OH
OH
HOOC 3` - Hidroxidiclofenaco O
HO
OH Cl OH
H
4` - Hidroxidiclofenaco glucurónido N
HO Cl OH
4` , 5 - Dihidroxidiclofenaco
Sales de Diclofenaco y preparados farmacéuticos
Marca Registrada Diclofenaco Sal mg / ff Forma Farmacéutica
Laboratorio ff
“Cataflan”® 25 mg
Diclofenaco potásico Grageas
Novartis 50 mg
“Flotac” ® Diclofenaco 75 mg Cápsulas de liberación
Novartis colestiramina (*) prolongada
“Cataflan”® Diclofenaco
1 % (**) Gel
Emulgel Novartis dietilamina
“Artren” ® 12,5
Merck
Diclofenaco sódico Supositorios infantiles
mg
“Merpal” ® Solución inyectable
Prater Diclofenaco sódico 75 mg
(ampollas de 3 mL)
“Cataflan”®Gotas 1 mL = 30 gotas
Diclofenaco resinato 1,5 %
Novartis 0,5 mg / gota (***)
“Lertus” ® Comprimidos
Tecnofarma 25 mg
Diclofenaco sódico Recubiertos
50 mg
entéricamente
Cl ONa Cl OK
H H
N N
Cl Cl
Diclofenaco colestiramina
CH CH2 CH CH2
CH2 CH CH3
N CH3
O
H3C
Cl O
H
N
Cl
n
ACECLOFENACO
Carboximetil éster del ácido 2 – [ ( 2, 6 – Diclorofenil ) amino] benceno acético
H3C H3C
IBUPROFENO DEXIBUPROFENO
O CH3 CH3
COOH COOH
KETOPROFENO FLURBIPROFENO
H CH3 H CH3
COOH COO
Na
H3CO H3CO
IBUPROFENO
(±) Ácido 2 ( 4 isobutilfenil ) propiónico
CH3 COOH
Ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico. Es un derivado del
ácido fenilpropiónico. pKa = 5,2. Polvo poco soluble en
agua (1mg/mL), pero soluble en etanol y acetona.
H3C
Acciones farmacológicas:
Ibuprofeno tiene acciones farmacológicas similares a aquellas que presentan otros AINEs.
IBUPROFENO
CH3 Ibuprofeno exhibe propiedades: Analgésicas,
Antipiréticas y Antiinflamatorias. Se requieren dosis más
CH3 COOH altas para los efectos antiinflamatorios que para
analgesia.
H3C
Los mecanismos de acción exactos no han sido completamente dilucidados.
1) Acción antiinflamatoria: Inhibición de la síntesis y/o liberación de PGs.
2) Efecto Antipirético: Deprime el centro termorregulador del hipotálamo, lo que conlleva a
una vasodilatación e incremento de la disposición del calor.
3) Acción Analgésica: Estudios en animales indican que los efectos analgésicos se deben a
acciones periféricas. No actúa centralmente.
Farmacocinética: Con comidas la absorción se retarda, pero no la cantidad total absorbida.
Tampoco modifican su biodisponibilidad los antiácidos, como el hidróxido de aluminio o de
magnesio.
Ibuprofeno es metabolizado vía oxidación para dar origen a 2 metabolitos inactivos. En
efecto, es inactivado en el hígado por hidroxilación y carboxilación. Alrededor de un 50-60%
de una dosis oral es excretada en la orina, incluyendo aproximadamente un 9% de la dosis
como el 2-hidroxi metabolito, Ácido 2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]propiónico, casi un
17% como el 2-hidroxi metabolito conjugado, aproximadamente el 16% como el 2-carboxi
metabolito, Ácido 2-[4-carboxipropil)fenil]propiónico y cerca de un 19% como el carboxi
metabolito conjugado (ambos metabolitos son inactivos).
Ibuprofeno experimenta biotransformación estereoselectiva y existe algo de conversión
metabólica del R-(-)ibuprofeno (enantiómero inactivo) a la forma activa S-(+)-
Ibuprofeno (Dexibuprofeno).
H3C
CH3
CH3 COOH
H3C
+ Ibuprofeno
-
Metabolito B CH3
COOH COOH
H3C
Some investigators recommend multiplying the dose of racemic ibuprofen by 0.66 to obtain
the dose of dexibuprofen alone that would result in equivalent oral absorption (Gabard et al,
1995). Further clinical studies evaluating this type of regimen (eg, daily doses of racemic
ibuprofen 1800 mg versus dexibuprofen 1200 mg (approximate)) appear warranted.
Metabolism:
Metabolism liver, extensive (Mayer & Testa, 1997), Oxidation and glucoronidation are
metabolic pathways. Hydroxylation is mediated in part by cytochrome P450-2C9. No
bioinversion of dexibuprofen to R(-)-ibuprofen occurs in Vivo (Cheng et al.)
Elimination Half-life
Absorption
Bioavailability oral: 92%. Higher than the bioavailability of dexibuprofen (S(+)-ibuprofen)
after administration of racemic ibuprofen or R(-)-ibuprofen.
Distribution
Protein Binding greater than 99%.
KETOPROFENO
Ácido 2-(3-benzoIlfenil)propanoico
O CH3
Ketoprofeno tiene acciones farmacológicas similares
COOH a aquellas que exhiben otros AINEs.
Ketoprofeno
Sobre igual peso base, presenta una potencia analgésica similar a la exhibida por
Indometacina y Naproxeno y alrededor de:
CH3
El flurbiprofeno es un antiinflamatorio no esteroide que
COOH pertenece a los derivados del ácido propiónico (ibuprofeno,
ketoprofeno).
F
Posee una fuerte acción inhibidora de la síntesis de
prostaglandinas, que podría estar relacionada con sus
Ansiad ® - Pfizer propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias.
Se presenta en el mercado en la forma ácida, de uso oral, y como sal sódica, para uso
tópico en oftalmología. Por vía oral se absorbe rápidamente (pico plasmático en 1,5 horas);
la administración con alimentos altera la velocidad de absorción, pero no la
biodisponibilidad del flurbiprofeno. La vida media de eliminación es de 5,7 horas.
Disposition in the Body: Readily absorbed after oral administration. About 95% of a dose is
excreted in the urine in 24 h, mainly as the 4′-hydroxy, 3′,4′-dihydroxy, and 4′-methoxy
metabolites, which are excreted partly as conjugates; about 25% of a dose is excreted as
unchanged drug.
Half–life: Plasma half–life, 2 to 6 h (mean 3.5). Volume of distribution: About 0.1 L/kg.
Clearance: Plasma clearance, about 0.3 mL/min/Kg. Protein binding: In plasma, about
99%.
CH3 CH3
PROFENOS NO O
COOH COOH
DISPONIBLES EN
CHILE
O Loxoprofeno Fenoprofeno
CH3 CH3
N
COOH COOH
F
O
S
Flunoxaprofeno O Suprofeno
CH3 CH3
COOH COOH
O
N
Cl NH
Indoprofeno Carprofeno
CH3 CH3
N Cl
COOH COOH
Cl
O N
Benoxaprofeno Pirprofeno
Entre los antiinflamatorios no esteroidales Aril–2–propiónicos, el
subgrupo constituido por los agentes derivados del ácido fenil–2–
propiónico (Profenos) es el más importante. Además, de los fenil–2–
propionatos existen dos subclases de AINEs relacionados
estructuralmente:
3 CH3 Denominados
Prototipo Estructural
de los AINEs Genéricamente como
Aril - 2 - Propiónicos Ar 2 COOH
1
PROFENOS
Tiaprofenic acid is rapidly and almost completely absorbed after oral administration. It is
metabolised by reduction to 2-(5-α-hydroxybenzyl-2-thienyl)propionic acid, oxidation to
2-(5-p-hydroxybenzoyl-2-thienyl)propionic acid, and cojugation with glucoronic acid.
About 60% of an oral dose is excreted in the urine in 24h, about 55% as tiaprofenic acid
(excreted mainly as an acylglucoronide conjugate), and about 5% as the two matebolites,
excreted partly as acylglucoronides.
METABOLISMO ÁCIDO TIAPROFÉNICO
O CH3
O COOH
S O
HO OH
O OH
Conjugación O CH3
O COOH
S O
HO OH
O OH
O CH3 HO
S
COOH
Conjugación
Ácido Tiaprofénico
O CH3
S
Hidroxilación COOH
Reducción
HO
OH CH3
S
COOH
OH CH3
Conjugación
O COOH
S O
HO OH
O OH
NAPROXENO
(αS) – Ácido – 6 – metoxi – a – metil – 2 – naftalen acético ; d – Ácido – 2 – (6 – metoxi – 2 – naftil ) propiónico
CH3
COOH
H3CO
CH3
Naproxen: pKa = 4.2 (25°). Crystals from acetone-hexane, mp
= 152-154°. [a]D = + 66° (in chloroform). Sol in 25 parts COOH
COONa
Naproxen sodium salt: Crystals from acetone, mp 244-246°.
[a]D = – 11° (in methanol). H3CO
A la fecha, Naproxeno y Naproxeno sódico conjuntamente con Dexibuprofeno son los únicos
Profenos disponibles comercialmente al estado de los enantiómeros S puros. Cabe destacar
que el –(S)–Naproxeno sódico es levo rotatorio, a diferencia de todos los profenos como
ácidos en que sus enantiómeros –(S)- son dextro rotatorios.
NAPROXENO
CH3
La sal sódica, presenta una disolución en agua más rápida, por lo tanto se utiliza
principalmente como analgésico.
Naproxeno se metaboliza en el hígado por desmetilación y conjugación, eliminándose casi
completamente por la orina. Su semivida de eliminación es de 13-14 horas.
MR. Laboratorio AINE mg / ff Forma
Farmacéutica
“Deucoval” ® Naproxeno Comprimidos
100 mg
Medipharm sódico pediátricos
Naproxeno
“Eurogesic” ® Saval 275 mg Comprimidos adultos
sódico
Naproxeno 25 Suspensión
“Naprogesic” ® Roche
sódico mg/mL extemporánea
“Triox N.F.” ® Naproxeno Comprimidos
550 mg
Andrómaco sódico recubiertos
10 g/
“Eurogesic” ® Saval Naproxeno Gel al 10 %
100 g
“Deucoval” ® Naproxeno Supositorios
50 mg
Medipharm sódico pediátricos
Clasificación en base a la estructura química
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
3 - carboxamida
Si X = N, el Oxicam
respectivo exhibe
O O además carácter
S CH3 básico débil con
Anillo aromático 1 pKa entre 1 y 2
2N
fusionado a la cara A
de la 2H - 1,2 - tiazina 3 H
4 N X
OH O
2H - 1,2 - tiazina
O O O O
S CH3 S CH3
N N
H H2O H
N N N N
O O O O
H
+
B H B
O O O O
S CH3 S CH3
N N
H H
N N N N
O O O O
Oxicamos: Valores de pKa y Log P
OXICAM (DCI) pKas Log P octanol/agua
Piroxicam 1,9 y 5,5 (**) 3,1
Tenoxicam 1,1 y 5,3 2,4
Meloxicam 1,1 y 4,2 3,4
Lornoxicam 4,7 (pKa2) 1,8 (*)
PIROXICAM
4 – Hidroxi – 2 – metil – N – 2 – piridinil – 2H – 1,2 – benzotiazina – 3 – carboxamida 1,1 – dióxido;
3,4–dihidro–2–metil–4–oxo–N– 2 – piridil – 2H – 1,2 – benzotiazina – 3 – carboxamida 1,1 – dióxido
O O
S CH3 Partition Coefficient.
N Log P(octanol/water), 3.1.
H
N N
OH O
PIROXICAM
O O Piroxicam es un agente antiinflamatorio no esteroidal,
S CH3 caracterizado por su elevada potencia, una buena
N absorción gastrointestinal –siempre y cuando la
H formulación galénica sea la adecuada y permita una
N N
disolución rápida y cuantitativa del principio activo– y una
OH O
vida media prolongada que proporciona la ventaja
posológica de una sola dosis diaria.
Parámetro β γ
No Unidades de glucosa 6 7 8
Peso molecular
972 1135 1297
[ g/moL ]
Solubilidad en agua
14,5 1,85 23,5
[ g/100 mL ]
TENOXICAM
4–Hidroxi– 2–metil– N – 2–piridinil– 2H –tieno [ 2, 3 – e ]– 1,2–tiazina– 3–carboxamida 1,1 – dióxido
LORNOXICAM
6–Cloro–4–hidroxi–2–metil– N–2–piridinil–2H –tieno[2,3–e ]–1,2–tiazina–3–carboxamida 1,1– dióxido
O O
Lornoxicam, Corresponde al 6 – Clorotenoxicam.
S CH3 Lornoxicam se puede emplear por vía parenteral
N
Cl H IM o IV y también por vía oral. Luego de su
S
N N aplicación IM se logra el pico sérico máximo a las
0,4 horas y la biodisponibilidad estimada es del
OH O 87%.
LORNOXICAM
O O
Lornoxicam es rápidamente absorbido desde el
S CH3
N tracto gastrointestinal, las concentraciones
Cl H máximas plasmáticas se alcanzan entre las 1,6 a
N N 3 horas. Es extensamente metabolizado en el
S
hígado por el sistema del citocromo P450 2C9 (al
OH O igual que Diclofenaco y Piroxicam). Una de las vías
metabólicas conduce a la formación del 5`–
hidroxi Lornoxicam (metabolito inactivo).
Además, han sido detectados otros dos metabolitos polares. Presenta una elevada unión con
las proteínas plasmáticas (99,7 %), casi exclusivamente a la albúmina sérica. Su vida media de
eliminación promedio es de 4 horas (2,4 a 6 horas). Se excreta por vía renal
(aproximadamente un 42 %) y a través de las heces (alrededor de un 50 %).
Acabel ® Grünenthal
Envase con 10 comprimidos recubiertos de 8 mg
Envase con 3 frasco–ampollas Lornoxicam liofilizado 8 mg + 3 ampollas con agua para
inyectables de 2 mL.
MELOXICAM
4–Hidroxi–2–metil–N–( 5 – metil – 2 – tiazolil)–2H –1,2–benzotiazina– 3–carboxamida 1,1 – dióxido
Meloxicam is more selective for the COX-2 enzyme than indomethacin, but less selective
relative to rofecoxib and celecoxib.
In vitro studies indicate that CYP2C9 enzymes are primarily involved in this metabolic
pathway, with a minor contribution by CYP3A4 enzymes.
Derivados Anilínicos.
Agentes Pirazolónicos:
3.1.- Derivados Isopirazolónicos
3.2.- Derivados Pirazolidindiona
Derivados Arilalcanoicos:
5.1.-Arilacéticos
5.2.- Arilpropiónicos Profenos
-Se caracterizan por tener un anillo central heterocíclico al cual se unen dos grupos
arilos.
-La naturaleza del anillo central puede ser muy variada: Furanona (rofecoxib), Pirazol
(celecoxib), Isoxazol (valdecoxib), Piridina (etoricoxib).
Los estudios de relaciones estructura actividad (SAR) H2N
O
para diaril heterociclos, mostraron que para una S
óptima potencia y selectividad en COX-2, es O
necesario: A
A
A
1. Grupo metilsulfonilo o sulfonamida unido en A A
posición para a uno de los anillos de fenilo.
Este se une al bolsillo de selectividad del centro
activo de la COX-2 e interacciona mediante
enlaces hidrógeno con la Arg-513 H3C
O
H3C
Celecoxib Rofecoxib
O
O
H2N CH3 H3C
S S
O O
O
Cl
N
H3C N
Valdecoxib Etoricoxib
Etirocoxib
Valdecoxib
O
- O O
N CH3 OH
S H2N CH3 H2N
S S
H 3C O
O O O O
O O
N
N N
In vivo Hidrox.
4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzenesulfonamide
AINEs MISCELÁNEOS
NIMESULIDA
O O
S
HN CH3
NO2
Los efectos secundarios más frecuentes son, como con otros AINE, los de localización
gastrointestinal (epigastralgia, pirosis, diarrea y vómitos en el 5-8 % de los pacientes),
dermatológica (erupción cutánea y prurito, 0,2-0,6%) y en el SNC (mareo, somnolencia y
cefaleas, 0,4%).
Se administra por vía oral o rectal (100 y 200 mg 2 veces al día, respectivamente, en
adultos). La dosis correspondiente en niños es de 5 mg/kg/día en 2 o 3 tomas, en forma
de suspensión, gránulos o supositorios.
OXAPROZINA Duraprox ® Aventis Pasteur
O COOH
4,5-Diphenyl-2-oxazolepropanoic acid
Cada comprimido recubierto contiene: Oxaprozina…… 600 mg