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MANUAL AMIR
HEMATOLOGÍA
(11.ª edición)
ISBN
978-84-17567-06-4
DEPÓSITO LEGAL
M-23048-2018
IMPRESIÓN
DIRECCIÓN FRANCO DÍEZ, EDUARDO (2) ARREO DEL VAL, VIVIANA (11)
EDITORIAL RUIZ MATEOS, BORJA (56) SÁNCHEZ VADILLO, IRENE (11)
CAMPOS PAVÓN, JAIME (18) GALLO SANTACRUZ, SARA (18)
SUÁREZ BARRIENTOS, AIDA (58) SESMA ROMERO, JULIO (37)
(1) H. G. U. Gregorio Marañón. Madrid. (18) H. U. 12 de Octubre. Madrid. (34) C. H. Insular de Gran Canaria. (50) C. H. U. de Santiago de Compostela.
(2) H. U. Ramón y Cajal. Madrid. (19) H. U. de Cabueñes. Gijón. Las Palmas de Gran Canaria. Santiago de Compostela.
(3) H. Ruber Internacional. Madrid. (20) H. C. San Carlos. Madrid. (35) H. U. San Juan de Alicante. Alicante. (51) Instituto de Neuropsiquiatría y
(4) H. U. de Burgos. Burgos. (21) H. Ntra. Sra. de América. Madrid. (36) H. U. de Móstoles. Madrid. Adicciones, PSMAR. Barcelona.
(5) H. U. del Sureste. Arganda del Rey, Madrid. (22) U. of California. San Francisco, EE.UU. (37) H. G. U. de Alicante. Alicante. (52) Psiquiatra en ámbito privado. Madrid.
(6) H. U. Severo Ochoa. Madrid. (23) H. de Manacor. Mallorca. (38) H. C. U. Virgen de la Arrixaca. Murcia. (53) H. U. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
(7) H. U. Virgen del Rocío. Sevilla. (24) H. U. Virgen de Valme. Sevilla. (39) H. HM Sanchinarro. Madrid. (54) H. C. U. Lozano Blesa. Zaragoza.
(8) Phoenix Children´s Hospital. Phoenix, EE.UU. (25) H. U. de Getafe. Madrid. (40) H. U. Sagrat Cor. Barcelona. (55) H. U. de La Princesa. Madrid.
(9) H. Infanta Cristina. Parla, Madrid. (26) H. U. Morales Meseguer. Murcia. (41) Mútua Terrassa. Terrassa. (56) H. Central de la Cruz Roja. Madrid.
(10) H. U. de Cruces. Bilbao. (27) H. U. Puerta de Hierro. Madrid. (42) H. Regional U. de Málaga. Málaga. (57) H. U. Río Hortega. Valladolid.
(11) H. U. La Paz. Madrid. (28) H. U. Son Espases. Palma de Mallorca. (43) H. de Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. (58) Clínica U. de Navarra. Madrid.
(12) H. U. Vall d’Hebron. Barcelona. (29) H. U. Reina Sofía. Córdoba. (44) C. H. U. de A Coruña. La Coruña. (59) H. U. Fundación Alcorcón. Madrid.
(13) H. Clinic. Barcelona. (30) H. U. Joan XIII. Tarragona. (45) H. U. Parc Taulí. Sabadell. (60) H. U. de Torrejón. Madrid.
(14) H. U. Virgen de la Macarena. Sevilla. (31) H. Quironsalud A Coruña. La Coruña. (46) H. U. Virgen de las Nieves. Granada. (61) H. C. U. de Valladolid. Valladolid.
(15) H. C. U. de Valencia. Valencia. (32) H. U. de Bellvitge. L’Hospitalet de (47) Parc de Salut Mar. Barcelona. (62) H. U. HM Montepríncipe. Madrid.
(16) H. U. de Fuenlabrada. Madrid. Llobregat, Barcelona. (48) H. U. Infanta Elena. Madrid.
(17) H. U. Central de Asturias. Oviedo. (33) H. U. de Basurto. Bilbao. (49) H. U. Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria.
5
ORIENTACIÓN MIR
Rendimiento por asignatura Número medio de preguntas Eficiencia MIR
(preguntas por página) (de los últimos 11 años) (rendimiento de la asignatura
corregido por su dificultad en el MIR)
1,69 11 6,8
Asignatura de importancia media-alta en la oposición. Son frecuentes las preguntas en forma de caso clínico y las de verdadero/falso.
Es una asignatura sencilla si se tienen los conceptos claros. Fíjate que hay grandes grupos de enfermedades que tienen características
comunes y, en general, cada patología tiene unos rasgos típicos que son fáciles de identificar (sobre todo de cara a las preguntas de
casos clínicos). Desde hace años se pregunta, cada vez más, la patología de la serie blanca y en especial el mieloma múltiple. Sobre
el trasplante de progrenitores hematopoyéticos y las alteraciones cromosómicas (p. ej., en linfomas y leucemias) están aumentando
el número de preguntas cada vez más. Además, suele caer anualmente una pregunta sobre fármacos nuevos (anticoagulantes, etc.).
En las últimas convocatorias hay ciertos temas que son constantes (estúdiatelos bien):
• Anemia hemolítica y anemia megaloblástica.
• Leucemia mieloide crónica.
• Linfomas.
• Alteraciones cromosómicas (en leucemias y linfomas).
• Mieloma múltiple.
• Trombofilias.
• Púrpura trombocitopénica idiopática.
• Alteraciones de la coagulación (tema 18) y anticoagulantes (tema 19).
7
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ÍNDICE
SERIE BLANCA.......................................................................................................................................................37
TEMA 9 LEUCEMIAS AGUDAS.......................................................................................................................37
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 10 SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS.....................................................................................................41
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 11 SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS.............................................................................44
11.1. Policitemia vera....................................................................................................................................... 44
11.2. Leucemia mieloide crónica (importante).................................................................................................. 46
11.3. Trombocitemia esencial.......................................................................................................................... 47
11.4. Mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica...................................................................... 47
Autores: Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez, Miguel Argüello De Tomás.
TEMA 12 SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS. LINFOMAS NO HODGKIN....................................50
12.1. Leucemia linfática crónica (importante)................................................................................................... 52
12.2. Tricoleucemia.......................................................................................................................................... 53
12.3. Linfoma marginal esplénico.................................................................................................................... 54
12.4. Linfoma folicular..................................................................................................................................... 54
12.5. Linfoma de células grandes..................................................................................................................... 55
12.6. Linfoma del Manto................................................................................................................................. 56
12.7. Linfoma de Burkitt.................................................................................................................................. 56
12.8. Linfomas gástricos primarios. Linfoma MALT.......................................................................................... 57
12.9. Linfoma linfoplasmocitoide. Macroglobulinemia de Waldenström........................................................... 57
12.10. Leucemia de linfocitos grandes granulares.............................................................................................. 58
12.11. Síndrome de Sézary................................................................................................................................ 58
12.12. Linfoma anaplásico de célula grande sistémico....................................................................................... 58
12.13. Linfoma angioinmunoblástico................................................................................................................. 58
9
12.14. LNH T periféricos sin clasificar................................................................................................................. 58
12.15. Leucemia-linfoma de células T del adulto................................................................................................ 58
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba.
TEMA 13 MIELOMA MÚLTIPLE Y OTRAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES...................................................60
13.1. Otros síndromes con paraproteínas monoclonales.................................................................................. 63
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Miguel Argüello De Tomás.
TEMA 14 LINFOMA DE HODGKIN....................................................................................................................64
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba, Miguel Argüello De Tomás.
HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN.............................................................................................................................67
TEMA 15 GENERALIDADES..............................................................................................................................67
15.1. Hemostasia primaria............................................................................................................................... 67
15.2. Hemostasia secundaria........................................................................................................................... 68
15.3. Fibrinólisis............................................................................................................................................... 68
15.4. Pruebas básicas para el estudio de la hemostasia.................................................................................... 68
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba.
TEMA 16 TROMBOCITOPENIAS.......................................................................................................................70
16.1. Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)............................................................................................... 70
16.2. Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome de Moschcowitz............................................... 71
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba.
TEMA 17 TROMBOCITOPATÍAS.......................................................................................................................72
17.1. Trombocitopatías congénitas.................................................................................................................. 72
17.2. Trombocitopatías adquiridas................................................................................................................... 72
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba.
TEMA 18 ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN.............................................................................................73
18.1. Alteraciones congénitas de la coagulación.............................................................................................. 73
18.2. Alteraciones adquiridas de la coagulación............................................................................................... 74
18.3. Trombofilias............................................................................................................................................ 74
18.4. Alteraciones de la coagulación en el embarazo
y prevención de la enfermedad tromboembólica venosa......................................................................... 75
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez, Álex Bataller Torralba.
TEMA 19 ANTICOAGULANTES.........................................................................................................................77
19.1. Heparinas............................................................................................................................................... 77
19.2. Anticoagulantes orales: warfarina y acenocumarol.................................................................................. 77
19.3. Anticoagulantes orales de acción directa................................................................................................ 78
Autores: Adriana Pascual Martínez, Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba.
TEMA 20 TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH)..........................................................80
Autores: Irene Sánchez Vadillo, Álex Bataller Torralba, Adriana Pascual Martínez.
TEMA 21 TRANSFUSIÓN..................................................................................................................................82
Autores: Álex Bataller Torralba, Irene Sánchez Vadillo, Adriana Pascual Martínez.
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CURIOSIDAD
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SERIE ROJA
Tema 1
Anemias. Generalidades.
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).
Célula madre
pluripotencial
Monoblasto
Eritroblasto
Linfoblasto Promielocito basófilo
Megacariocito
Cayado
(neutrófilo
en banda) Reticulocito
Figura 1. Hematopoyesis.
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Manual AMIR · Hematología
Para evaluar una anemia hay que tener en cuenta: Criterio morfológico
• Historia clínica y exploración física del paciente. Volumen (tamaño)
• Hemograma. Se dividen en macrocíticas (VCM >100 fentolitros o micras
- Número de hematíes (que puede ser normal). cúbicas), normocíticas y microcíticas (<80 fl).
- Hemoglobina (Hb). Todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas pero
- Hematocrito (Hto). algunas de las anemias macrocíticas no son megaloblásticas.
- Índices reticulocitarios: VCM, HCM,... Las anemias secundarias a hipotiroidismo, hepatopatía cró-
- Determinación de reticulocitos. nica, junto con alcoholismo y reticulocitos aumentados son
• Estudio completo del metabolismo férrico. causas de macrocitosis sin megaloblastosis. Además, podemos
• Morfología eritrocitaria (frotis de sangre periférica). encontrar una falsa macrocitosis en caso de sangrado agudo
Opcional. o hemólisis porque los reticulocitos son considerados errónea-
mente por el contador como hematíes grandes.
VALORES NORMALES
Contenido de hemoglobina (color)
Hematíes Hipercromas (HCM >32 pg), normocromas e hipocromas
Varón: 4,5-5 mill/mm3 (HCM <28 pg).
Mujer: 4-4,5 mill/mm3
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Tema 1 · Anemias. Generalidades.
ANEMIAS REGENERATIVAS
• Alteraciones en la membrana
Corpusculares • ↓ enzimáticos (enzimopatías)
(anomalías intrínsecas) • Alteraciones en la Hb
DESTRUCCIÓN • Hemoglobinuria paroxística nocturna*
DE
HEMATÍES • Anticuerpos (inmunohemolítica)
Extracorpusculares • Mecánicas
(anomalías extrínsecas) • Secuestro (hiperesplenismo)
• Infecciones: paludismo, clostridium
ANEMIAS ARREGENERATIVAS
• Déficit de hierro (anemia ferropénica)
Alteración de síntesis del hematíe
• ↓ porfirinas (anemia sideroblástica)
(MICROCÍTICAS)
• Alteración de globina (talasemias)
*HPN: predomina el componente hemolítico pero también hay un defecto a nivel de la célula madre (mecanismo mixto).
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Tema 2
Anemia ferropénica
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
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Tema 2 · Anemia ferropénica
HIPOCROMÍA +++ + No
SIDEREMIA ↓↓ N/↑ ↓
IST <16% N N
FERRITI- ↓↓ N/↑ ↑↑
NEMIA
Ferritina
IST
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Manual AMIR · Hematología
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Tema 3
Anemia sideroblástica
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). María de los Ángeles Domínguez Muñoz,
H. U. Virgen de Valme (Sevilla).
Enfoque MIR
Suele ser la opción que no hay que señalar en las preguntas tipo
caso clínico. Estudia únicamente los datos en común con otras ane-
mias, los diferenciales y las principales enfermedades a las que se
asocia (en especial el saturnismo).
Concepto
Alteración de la síntesis del grupo hem con depósito de hierro
(por sobrecarga) en el interior de las mitocondrias formando
los llamados sideroblastos en anillo (eritroblastos con depó- Figura 2. Punteado basófilo en la intoxicación por plomo.
sito de hierro alrededor del núcleo). Se caracterizan por:
• Eritropoyesis ineficaz (destrucción intramedular de precurso-
Clínica
res eritropoyéticos).
• Aumento de sideroblastos en anillo en médula ósea. • Síndrome anémico (desde moderado a grave).
• Aumento del hierro en los depósitos tisulares.
Diagnóstico
• Hemograma.
Anemia microcítica en el caso de las anemias sideroblásticas
hereditarias y anemias sideroblásticas adquiridas secundarias a
saturnismo (intoxicación por plomo); las anemias sideroblásti-
cas adquiridas primarias pueden ser macro o normocíticas.
• Metabolismo férrico.
Hierro, saturación de la transferrina y ferritina aumentados.
• Eritropoyesis ineficaz.
Discreto ↑ de bilirrubina y LDH, ↓ haptoglobina.
• Médula ósea.
Aumento de sideroblastos (sobre todo en anillo) y también
del hierro macrofágico.
Tratamiento
Figura 1. Sideroblasto en anillo. • Si anemia:
Vitamina B6 (piridoxina) asociada o no a ácido fólico (por ↑ de
consumo por la hiperplasia de la serie roja), transfusiones (en
Etiología anemias graves que no responden a piridoxina).
• Hereditaria. • Si hemosiderosis establecida:
Excepcionales. En general ligadas al cromosoma X. Quelantes del hierro (desferroxamina) o flebotomías.
• Adquiridas. • Opción curativa (existen pocos casos):
Las más frecuentes. Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
- Primarias.
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (también
llamada anemia sideroblástica), subtipo de síndrome mie-
lodisplásico, es las más frecuente y a la que se refieren
generalmente en el MIR.
- Secundarias.
Químicos (plomo, alcohol), fármacos (isoniacida, piracina-
mida, cloranfenicol), déficit de cobre… En estos casos apa-
recen típicamente sideroblastos anillados, con o sin anemia
acompañante.
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Tema 4
Anemia de tipo inflamatorio
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).
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Tema 5
Anemia mieloptísica
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).
Concepto
Es una anemia secundaria a la ocupación de la médula ósea
(MO) por un proceso patológico que desplaza las células
inmaduras a sangre periférica (reacción leucoeritroblástica). Se
caracteriza por:
• Anemia normocítica-normocroma con células en lágrima o
dacriocitos.
• Reacción leucoeritroblástica (MIR).
Aparición de formas inmaduras (mielocitos, metamielocitos,
cayados, plaquetas gigantes) en sangre periférica. Esta reac-
ción también puede ocurrir en caso de hemorragias agudas,
hemólisis intensa, recuperación de la médula ósea tras supre-
sión severa o hipoxemia brusca (MIR).
Etiología
• Neoplasias.
- Micrometástasis de carcinoma en médula ósea (MIR).
Lo más frecuente.
- Metástasis de neoplasias hematológicas en MO.
Linfomas, leucemias,... Figura 1. Dacriocito en la anemia mieloptísica.
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Tema 6
Aplasia medular
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). María de los Ángeles Domínguez Muñoz, H. U.
Virgen de Valme (Sevilla).
CONGÉNITAS O
ADQUIRIDAS
CONSTITUCIONALES
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Tema 6 · Aplasia medular
Sí No
Recuerda...
En la aplasia de médula ósea:
Figura 1. Biopsia de médula ósea normocelular. No hay esplenomegalia
No hay fibrosis en médula ósea
Dg por biopsia de MO (el aspirado no sirve porque sale “seco”).
Criterios de aplasia medular grave:
Existencia de <25-30% de celularidad hematopoyética normal
en MO más al menos dos de los siguientes criterios:
• Neutrófilos <500/mm3.
• Plaquetas <20000/mm3.
• Reticulocitos <1%.
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Tema 7
Anemias megaloblásticas
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid).
Enfoque MIR
Suelen preguntar en forma de caso clínico o verdadero/falso. Lo
más importante es la etiología, las manifestaciones neurológicas y
el diagnóstico. Repasa bien la anemia perniciosa.
24
Tema 7 · Anemias megaloblásticas
Clínica
Patogenia
La médula ósea y el sistema nervioso compiten por la escasa
vitamina que hay, por lo que nos podemos encontrar trastor- Producción de autoanticuerpos contra las células parietales
nos neurológicos graves con anemia leve (MIR). (los más frecuentes dan lugar a una gastritis atrófica y aclorhi-
dria) y contra el factor intrínseco (los más específicos producen
• Hematológicas.
un déficit de absorción de vitamina B12). La gastritis atrófica
Anemia, pancitopenia (si larga evolución).
puede llegar a producir una anemia ferropénica (MIR).
• Digestivas (cambios megaloblásticos en las células de las
mucosas).
Glositis atrófica de Hunter (inflamación de la mucosa lingual, Clínica
depapilación y sensibilidad dolorosa), malabsorción. Síndrome anémico (lento y larvado), clínica neurológica (dege-
• Neurológicas (por trastorno de la mielinización en la que neración combinada subaguda de la médula) y glositis.
interviene la vitamina).
- Polineuropatías. Diagnóstico
Lo más frecuente.
• Megaloblastosis en la médula ósea.
- Degeneración combinada subaguda medular (la más
Normalmente no se suele realizar un aspirado de médula
característica) (MIR).
ósea para el diagnóstico pero, en caso de hacerlo, hay que
Cursa como un síndrome medular posterolateral (clínica de
realizarlo antes de la prueba de Schilling.
afectación de primera motoneurona junto con alteración
• Nivel sérico de B12 ↓ (con ácido fólico normal).
de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva).
• Prueba de Schilling (patrón típico).
- Demencia reversible.
Absorción disminuida de B12 que se corrige al añadir factor
Puede aparecer en fases avanzadas (descartar siempre dé-
intrínseco.
ficit de vitamina B12 en personas con demencia).
• Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre ane-
mia por malabsorción a nivel del íleon o por ausencia de fac-
Diagnóstico tor intrínseco (FI).
1. Determinación de vitamina B12 sérica, aunque los niveles Algunos autores aceptan el diagnóstico de anemia perniciosa
pueden ser normales (MIR). sin necesidad de prueba de Schilling si se demuestra la positi-
Niveles normales: 200-1200 pg/ml. vidad de los anticuerpos anticélulas parietales (en el 80% de
2. Aumento de ácido metilmalónico y homocisteína en pacientes) y/o antifactor intrínseco (60%).
plasma (MIR).
Tratamiento
El test de Schilling ya no se utiliza en el diagnóstico de la anemia Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de
por déficit de B12. Consiste en administrar B12 por vía oral y cuan- anemia (MIR). Las alteraciones neurológicas y la gastritis atrófi-
tificar su eliminación urinaria para diagnosticar la causa del déficit: ca no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe
• Eliminación B12 normal. realizar de por vida. Es aconsejable asociar ácido fólico.
Déficit alimenticio.
• Eliminación B12 baja.
Evolución
Déficit de absorción.
La anemia perniciosa se considera una lesión preneoplásica
(aumenta el riesgo de adenocarcinoma gástrico), por lo que
Si existe déficit de absorción se administra B12 + factor intrínse-
se debe realizar una vigilancia periódica de la mucosa gástrica
co. Si la eliminación urinaria se normaliza indica anemia perni-
(gastroscopia anual o bianual).
ciosa; si sigue baja se deberá a otras causas: alteraciones ilea-
les, sobrecrecimiento bacteriano o insuficiencia pancreática.
25
Manual AMIR · Hematología
Etiología
• Disminución del aporte. Diagnóstico
Dieta inadecuada, alcoholismo (causa más frecuente de • Megaloblastosis (mediante aspirado de MO).
macrocitosis en nuestro medio, con/sin anemia (MIR)),... Normalmente no se suele realizar un aspirado de médula ósea.
• Aumento de necesidades. • ↓ folato intraeritrocitario (<100 ng/ml) ± ↓ folato sérico (<3
Embarazo (sobre todo en el 3.er trimestre) y enfermedades ng/ml).
con recambio celular excesivo: psoriasis (enfermedad cutánea El ácido fólico sérico está influido por las fluctuaciones diarias
exfoliativa), anemias hemolíticas crónicas (hipereritropoyesis), de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de
hipertiroidismo, neoplasias,... los depósitos celulares de folato porque no atraviesa la mem-
• Malabsorción. brana eritrocitaria.
Enteropatías (esteatorrea, neoplasias), fármacos (anticonvul- • Aumento de homocisteína plasmática (MIR).
sivantes, barbitúricos, anticonceptivos),...
• Alteraciones metabólicas.
Inhibición de la enzima dihidrofolato reductasa (metotrexato, Tratamiento
cotrimoxazol,...), antagonistas de las purinas y pirimidinas • Ácido fólico v.o.
(6-mercaptopurina,..). 1 mg/día (aunque se dan 5 mg/d, que es lo que contienen los
• Aumento de las pérdidas. comprimidos).
Hepatopatía crónica, hemodiálisis, enteropatía pierde proteí- • Si malabsorción:
nas,... Dar ácido fólico oral y, si no hay respuesta, dar ácido folínico
parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d).
• Si ingesta de fármacos que alteran las enzimas folato reductasas:
Clínica Dar ácido folínico oral o parenteral. Se administra ácido fólico de
Clínica similar al déficit de vitamina B12 pero generalmente sin forma profiláctica a embarazadas, prematuros y enfermos con
manifestaciones neurológicas (MIR 13, 92). anemias hemolíticas crónicas (situaciones con hiperconsumo de
ácido fólico que puede producir una crisis megaloblástica).
Digestiva:
• Glositis atrófica
• Malabsorción
Puede dar clínica digestiva
CLÍNICA EXTRAHEMATOLÓGICA Neurológica:
pero no neurológica
• Polineuropatía
• Degeneración combinada subaguda medular
• Demencia reversible
HOMOCISTEÍNA ↑ ↑
ÁCIDO METILMALÓNICO ↑ -
Test Schilling
Anticuerpos:
DIAGNÓSTICO ↓ Folato intraeritrocitario
• Anti-célula parietal (más S)
• Anti-factor intrínseco (más E)
TRATAMIENTO Vitamina B12 i.m. + ácido fólico v.o. Ácido fólico v.o.
Tabla 1. Diagnóstico diferencial entre la anemia por déficit de vitamina B12 y la anemia por déficit de ácido fólico.
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Tema 8
Anemias hemolíticas
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). María de los Ángeles Domínguez
Muñoz, H. U. Virgen de Valme (Sevilla).
27
Manual AMIR · Hematología
Diagnóstico
8.3. Anemias hemolíticas congénitas
• Anemia hemolítica con esferocitos (no son patognomónicos
de la enfermedad).
1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria Los esferocitos también pueden verse en algunas anemias
Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski- inmunohemolíticas por IgG.
Chauffard) • VCM normal o ↓ (microesferocitosis), CCMH ↑ (MIR) (porque
al existir una disminución de la superficie del hematíe hay,
Es la causa más frecuente de hemólisis crónica congénita relativamente, mayor concentración de hemoglobina en cada
en la raza blanca y la anemia hemolítica congénita por altera- uno).
ción de la membrana eritrocitaria más frecuente (MIR). • Prueba de la fragilidad osmótica:
Aumento de la fragilidad de la membrana con hemó-
Patogenia lisis en soluciones hipotónicas.
Se previene añadiendo al medio glucosa.
Se produce por un defecto en las proteínas del citoesqueleto
del hematíe (espectrina, anquirina, banda 3 y proteína 4,2), lo
que debilita la unión del citoesqueleto a la doble capa lipídica Tratamiento
y disminuye su estabilidad, con pérdida del material lipídico. • Esplenectomía (MIR 15, 77).
Como consecuencia de ello, disminuye la relación superficie/ Se realiza en caso de que la intensidad de la anemia, el curso
volumen del hematíe y éste adquiere forma esférica (esferoci- clínico de la enfermedad o la gravedad de las complicaciones
to). Además, existe una alteración de la permeabilidad para el lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el paciente tenga
sodio y el potasio y se produce una activación en los sistemas 5 o 6 años y hay que realizar previamente una vacunación co-
de transporte iónico, produciendo una pérdida del contenido rrecta (antineumocócica y antihaemophilus) debido al riesgo
de potasio y agua intraeritrocitarios. La pérdida de la mem- de infecciones graves. Suelen tener muy buena respuesta.
brana lipídica y la deshidratación aumentan de forma típica la • Ácido fólico.
CCHM. Los hematíes deshidratados, con pérdida de membra- Para prevenir crisis megaloblásticas por agotamiento de las
na y alteración de la forma quedan atrapados en los sinusoides reservas de folato por la hemólisis crónica.
esplénicos y se rompen (hemólisis).
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosómica dominante en la que existe
una alteración de la espectrina que determina la morfología
elíptica u ovalada característica. La expresividad clínica es
variable, pero en un alto porcentaje es asintomática. El test de
fragilidad osmótica es normal.
Estomatocitosis congénitas
Tres formas clínicas:
• Síndrome Rh nulo.
Síndrome hemolítico crónico, generalmente intenso.
• Hidrocitosis congénita.
Es superponible a la esferocitosis congénita moderada pero
mucho más rara. Presentan alteración de la permeabilidad de
la membrana (entra agua y sodio) con aumento de la fragili-
dad osmótica eritrocitaria. Existe una CCMH baja por dilución
Figura 2. Esferocitosis hereditaria. de la hemoglobina.
28
Tema 8 · Anemias hemolíticas
29
Manual AMIR · Hematología
A. Disminución de la síntesis de cadenas de globina: • Consejo genético. El mejor método de screening del es-
Talasemias tado heterocigoto es el estudio de los índices corpuscu-
βtalasemias lares (VCM, HCM,...) (MIR).
Se producen por sustitución de una o varias bases nitrogena-
das con defectos en la transcripción, maduración o traducción
de ARNm. Dentro de ésta, podemos distinguir la talasemia Exceso
Cadena γ Cadena α cadenas α Cadena β
menor y la mayor.
• Talasemia menor, heterocigota o rasgo talasémico.
Es la más frecuente en el área mediterránea (MIR) y suele Falta de
producción
ser asintomática. Se debe a una disminución de la síntesis de Hb F (α2γ2)
cadenas β. En el laboratorio existirá un número de hematíes Precipitación
normal o aumentado, anemia (Hb 10,5-12 g/dl) microcítica
(VCM ↓) e hipocroma (HCM ↓). Electroforesis de Hb: Hb A1 Aborto
Alta afinidad Hemólisis
↓ - Hb A2 ↑ leve (MIR 10, 104) - Hb F normal en el 50%. No por el O2 intramedular
hematíes s.p. eritroblastos
precisa tratamiento (MIR). El 25% de los hijos de una pareja
de talasémicos serán sanos, el 50% tendrán una talasemia
Ictericia
menor y el 25% una talasemia mayor (MIR).
Esplenomegalia Eritropoyesis
Hiperesplenismo ineficaz
CCHM ADE HbA2
TALASEMIA MENOR No↓ N ↑ Anemia
Recuerda...
Deformidad ósea, fracturas Hemocromatosis
Se debe sospechar rasgo talasémico ante anemias Hipermetabolismo Endocrinopatía
muy microcíticas (VCM habitualmente entre 60-80). Gota Hepatopatía
Son las más microcíticas de las anemias. Necesidades ácido fólico Cardiopatía
30
Tema 8 · Anemias hemolíticas
31
Manual AMIR · Hematología
Lo más frecuente
Anticuerpos
Extravascular (bazo)
calientes
Hematíes “sensibilizados” IgG (sistema Rh)
AUTO- Enfermedad por aglutininas frías
INMUNE (crioaglutininas)
Anticuerpos fríos
(intravascular) Hemoglobinuria paroxística a frigo-
re: IgG (sistema P), asociada sífilis
o antecedentes de infección vírica
32
Tema 8 · Anemias hemolíticas
33
Manual AMIR · Hematología
Reacciona con el fármaco (que está Reacciona con el fármaco (que está
Es un autoAc (Ac contra Ag del
ANTICUERPO unido a la membrana eritrocitaria y unido a proteínas membrana y el
hematíe, normalmente el grupo Rh)
actúa como hapteno) complejo actúa como neoAg)
Hemólisis intravascular
CLÍNICA Hemólisis extravascular (en el bazo)
Puede asociar IRA o CID
Hemólisis extravascular (en el bazo)
Retirar el fármaco
TRATAMIENTO A veces: corticoides
Retirar el fármaco Retirar el fármaco
PAD: Prueba de la Antiglobulina Directa. IRA: Insuficiencia Renal Aguda. CID: Coagulación Intravascular Diseminada.
34
Tema 8 · Anemias hemolíticas
Evolución
Casos clínicos (MIR) La supervivencia media es de 10-15 años y la principal causa
Pancitopenia de mortalidad (50%) es la trombosis junto con la pancitopenia
Hemólisis intravascular progresiva. Pueden evolucionar a una anemia aplásica (15%),
FAG disminuida o ausente, ausencia de CD55-CD59 síndrome mielodisplásico (3-5%) o leucemia aguda (1-5%).
35
Manual AMIR · Hematología
36
SERIE BLANCA
Tema 9
Leucemias agudas
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
A B
Etiología
• Factores genéticos.
Enfermedades hereditarias que cursan con alteraciones cro-
mosómicas (fragilidad o inestabilidad) como la anemia de
Fanconi, síndrome de Down (aumento del riesgo 10-20 veces
de leucemias linfoblásticas), ataxia-telangiectasia, síndrome
de Klinefelter o síndrome de Bloom.
• Factores infecciosos. Figura 1. Frotis de leucemia aguda promielocítica (LAM M3). A. Blastos con
El virus de Epstein-Barr (VEB) está relacionado con LAL-L3, el núcleo hendido. B. Bastones de Auer.
HTLV-1 está relacionado con la leucemia T del adulto.
• Factores físicos.
Radiaciones ionizantes. (Ver tabla 2 en la página siguiente)
37
Manual AMIR · Hematología
INMUNOHISTOQUÍMICA
MIELO- INMUNO-
MORFOLOGÍA ESTERASA PAS CITOGENÉTICA
PEROXIDASA FENOTIPO
M0 Muy indiferenciada
M1 Muy indiferenciada
Blastos granulares
M2 +++ + t(8;21) (MIR)
Bastones de Auer
Blastos con
núcleo hendido,
M3 hipergranulación, +++ + + CD13, CD14 t(15;17)
bastones de Auer CD33, CD34
(MIR 12, 97)
Monoblastos y
mieloblastos
M4 ++ +++ ++ M4Eo: inv (16)
M4Eo: ↑ eosinófilos
M.O.
++ Glucoforina
M6 Eritroblastos
Espectrina
INMUNOHISTOQUÍMICA
MIELO- INMUNO-
MORFOLOGÍA ESTERASA PAS CITOGENÉTICA
PEROXIDASA FENOTIPO
Blastos pequeños
L1 +++ 65% CD10
uniformes
t(9;22)
t(4;11)
Blastos grandes
t(1;19)
L2 con nucléolos ++ CD2, CD3, CD5
grandes irregulares
Blastos grandes
L3 con citoplasma CD19, CD20 t(8;14)
basófilo y vacuolas
Leucemias Agudas Linfoblásticas –LAL– • Clasificación según marcadores inmunológicos (por citome-
20% en adultos y 80% en niños. tría de flujo).
- Linfoblásticas de origen B.
• Clasificación FAB.
Se dividen en Pro-B, Común, Pre-B y Madura. Las más im-
- L1: leucemia aguda de blastos pequeños.
portantes son la LAL-B Común, que se caracteriza por ex-
- L2: leucemia aguda de blastos grandes.
presar típicamente el marcador CD10 (CALLA), y la LAL-B
- L3: leucemia aguda tipo Burkitt (citoplasma vacuolado y
Madura, que expresa inmunoglobulinas Kappa o Lambda
muy basófilo). Relacionada con el VEB.
y que se corresponde con la L3 (LAL o LNH BURKITT) con
blastos hipervacuolados PAS negativos con positividad para
la tinción de rojo al aceite y con translocación típica t(8;14)
con sobreexpresión de c-myc.
38
Tema 9 · Leucemias agudas
- Las linfoblásticas de origen T. El hemograma puede ser normal al inicio (10%) o no obje-
Se dividen en Pro-T, pre-T, Cortical y Madura; son menos tivarse blastos (leucemia aleucémica).
frecuentes que las LAL-B. - Anemia, neutropenia y trombopenia.
- ↑ lisozima en sangre y orina en la M4 y M5.
Puede producir daño tubular renal.
- Cuerpos o bastones de Auer (gránulos primarios anormales
con forma de palillo), típicos de la M3.
• Médula ósea.
Hipercelular con >20% blastos y disminución de los elemen-
tos celulares normales. A veces no se obtiene muestra porque
la médula está empaquetada (frecuente en la M3) o porque
existe fibrosis (M7).
• Citoquimia.
Las LAM suelen ser mieloperoxidasa positiva.
• Inmunofenotipo (por citometría de flujo).
Como norma orientativa, los CD más comunes que hay que
saberse son:
- Marcadores de linfocitos T.
CD3, CD4, CD5, CD8, CD2, CD7, TCR.
- Marcadores de linfocitos B.
Figura 2. Frotis de leucemia aguda linfoblástica L3 (tipo Burkitt). Blastos gran- CD19, CD20, CD22, FMC7, Ig.
des de citoplasma basófilo con vacuolas que dan aspecto de “cielo estrellado”. - Marcadores de linfocitos NK.
CD56+ con CD3-.
- Marcadores mieloides.
(Ver tabla 3 en la página anterior) CD13, CD14 (monocítico), CD15, CD33 y mieloperoxidasa,
CD41 o CD61 para megacariocitos y glicoforina para serie
Clínica eritroide.
- Marcadores de células inmaduras (células progenitoras y
• Síndrome anémico. blastos tumorales).
• Infecciones de repetición. CD34, TdT (en linfocitos).
Sobre todo bacterianas, por disminución de los granulocitos. - Otros.
• Trombopenia (MIR). CD10 (CALLA) se detecta en las LAL-B común entre otras
entidades.
• Infiltración de tejidos por células leucémicas.
- Hepatoesplenomegalia. • Citogenética y biología molecular.
- Adenopatías. Existen alteraciones cromosómicas hasta en el 80% de los
- Sistema nervioso central. casos (MIR). Son de buen pronóstico: la traslocación t(8,21)
LAL-T, M4 y M5. en la M2 (MIR), la inversión –inv(16)– en la variante eosinófila
- Timo (masa mediastínica). (Eo) de la M4 y la traslocación t(15,17) en la M3, que da lugar
LAL-T. al gen híbrido PML-RARα (MIR).
- Piel y encías.
Variantes M4 y M5. Tratamiento
- Hueso (dolor óseo) y partes blandas.
El objetivo es destruir las células neoplásicas, alcanzar la remi-
Es típico a nivel de la órbita, son los llamados sarcomas
sión completa (ausencia de manifestaciones clínicas, normali-
granulocíticos o cloromas (tienen un color verdoso porque
zación de las tres series rojas en sangre periférica y presencia
las células contienen mucha mieloperoxidasa).
de <5% de blastos en médula ósea), y evitar la recidiva.
- Testículos (más frecuente en niños).
• Coagulación intravascular diseminada (CID).
Es característica de la M3 (MIR 12, 97), sobre todo tras iniciar Tratamiento de las leucemias agudas mieloblásticas
el tratamiento (es menos frecuente si se utilizan derivados del • Tratamiento de inducción.
ácido retinoico y desaparece en 48 horas). Se produce como Arabinósido de citosina más daunorrubicina o idarrubicina
consecuencia de la liberación de material tromboplastínico de (antraciclinas).
las células leucémicas. También se observa en la M4. • Tratamiento de postinducción (consolidación + intensifica-
ción).
Una vez alcanzada la remisión completa existen varias moda-
Casos clínicos (MIR)
lidades de tratamiento para prevenir la recidiva:
Clínica: sangrado (encías,...) - Quimioterapia.
LAB: Leucocitosis con blastos - Alo-TPH.
Dx definitivo: médula ósea (aspirado/biopsia) • Tratamiento de soporte.
Transfusiones de hematíes y plaquetas, antibioterapia para
profilaxis o tratamiento, factores de crecimiento de colonias
Diagnóstico granulocíticas (G-CSF).
• Sangre periférica. • La variante promielocítica (M3) es el único subtipo que tiene
- Leucocitosis (= blastos) con presencia de hiato leucémico (es un tratamiento específico, con ácido todo-transretinoico
decir, no existen células en estadios madurativos intermedios). (ATRA = all-transretinoic acid) (MIR), un derivado del ácido
39
Manual AMIR · Hematología
retinoico, asociado a quimioterapia convencional (MIR). El Leucemias agudas mieloblásticas (ver tabla 4)
trióxido de arsénico también ha demostrado ser eficaz. El pronóstico suele ser peor que en las LAL. Se consideran fac-
• Decitabina. tores de mal pronóstico (MIR):
Hipometilante aprobado en pacientes >65 años no candida- • Edad >60 años.
tos a quimioterapia intensiva, independientemente del nú- • Variantes M0, M5, M6 y M7.
mero de blastos. • Leucocitosis intensa (>50.000).
• Alteraciones citogenéticas distintas de la t(8,21), t(15,17) e inv(16).
Las recidivas tienen mal pronóstico (la mayoría asientan en la • Respuesta completa con más de dos ciclos de quimioterapia.
médula ósea). La localización más frecuente de las recidivas extra- • >20% de blastos en médula ósea tras un ciclo de quimioterapia.
medulares es el sistema nervioso central (meningitis leucémica). • Persistencia de Enfermedad Mínima Residual por inmunofe-
notipo tras inducción o consolidación.
• Leucemias secundarias (a un síndrome mielodisplásico,...).
Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas
• Tratamiento de inducción.
Vincristina, prednisona, L-asparaginasa y daunorrubicina. Leucemias agudas linfoblásticas (MIR) (ver tabla 5)
• Tratamiento de postinducción (consolidación, intensifica- Son factores de buen pronóstico la LAL pre-B o B común, la
ción y mantenimiento). presencia de <5% de blastos en médula ósea tras 2 semanas
Se persigue reducir la leucemia residual en pacientes en remi- de tratamiento y la hiperdiploidía (>50 cromosomas).
sión completa. Modalidades: Se consideran factores de mal pronóstico:
- Quimioterapia. • Edad.
Durante 2-3 años. Niños <1 y >10 años, adultos >30 años.
- Auto-TPH. • Sexo masculino.
- Alo-TPH. • Presencia de adenopatías, masas o visceromegalias.
• Profilaxis intratecal con metotrexate, Ara-C y esteroides • Infiltración del sistema nervioso central.
(MIR). • Leucocitos >50000/mm3.
Para prevenir las recidivas meníngeas. A veces asocia radio- • Inmunofenotipo.
terapia. Se inicia en la inducción y se realiza en cada ciclo LAL-B no común o CALLA negativa (CD10-), LAL-T no cortical.
(MIR). Con la profilaxis se ha conseguido que el porcentaje • Alteraciones citogenéticas.
de recidivas meníngeas disminuya del 50 al 5% actual. t(9,22) –cromosoma Filadelfia– o reordenamiento bcr-abl,
11q23, t(4,11), hipodiploidía (<46 cromosomas).
• Mutación IKAROS.
Pronóstico • Respuesta lenta al tratamiento.
El factor pronóstico que tiene mayor importancia en relación >10% de blastos en médula ósea tras 2 semanas de trata-
con el aumento de la supervivencia es la obtención de una miento o ausencia de respuesta tras 4-5 semanas de trata-
remisión completa. miento.
Tabla 4. Factores pronósticos en la leucemia mieloide aguda (MIR 10, 108). Tabla 5. Factores pronósticos en la leucemia linfoblástica aguda.
40
Tema 10
Síndromes mielodisplásicos
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
Concepto Recuerda...
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogé-
Sideroblastos en anillo (MIR):
neo de enfermedades clonales de la célula madre pluripoten-
Tratamiento isoniacida
cial o stem cell (MIR), caracterizadas por:
Intoxicación alcohólica aguda
• Alteraciones morfológicas de las células (dishemopoyesis). Saturnismo
• Citopenias. Síndrome mielodisplásico
• Edades avanzadas (>50 años), ligero predominio en varones.
• Es frecuente que evolucionen a una LA mieloblástica.
Clasificación OMS
Etiología En la clasificación actual de la OMS se introducen una serie de
• Idiopático (90%). cambios importantes:
• Secundario (10%) (MIR 10, 109). 1. La entidad AREB-t DESAPARECE al considerarse como LEU-
- Genéticos. CEMIA AGUDA toda aquella entidad con mas de un 20%
Anemia de Fanconi, síndrome de Bloom,... de blastos (realmente la AREB-t tiene el mismo pronóstico y
- Adquiridos. se trata igual que una LAM).
Fármacos (citostáticos (MIR), isoniacida –altera el metabo- 2. Se introduce una entidad nueva llamada síndrome 5q-
lismo de la piridoxina–), radiaciones, SIDA, enfermedades que corresponde a un síndrome mielodisplásico de buen
inflamatorias, neoplasias (frecuente tras el tratamiento de pronóstico típico de mujeres que cursa con trombocitosis y
un mieloma múltiple). megacariocitos unilobulados.
El tratamiento se hace con Lenalidomida (MIR 16, 94).
Muchos de estos SMD asocian trastornos en la síntesis del hem 3. La LMMC pasa a formar parte de una nueva entidad interme-
y de las porfirinas que producen una eritropoyesis ineficaz, dia llamada Síndromes Mieloproliferativos/Mielodisplásicos.
un aumento del depósito de hierro celular (exceso relativo) y
precursores eritroides anormales en médula ósea (aumento de (Ver tabla 2 en la página siguiente)
sideroblastos en anillo).
Clínica
Casos clínicos (MIR) El curso de estas enfermedades suele ser indolente y progresivo.
Edad avanzada • Síndrome anémico.
Alt. morfológicas sangre periférica • Infecciones.
Anemia macrocítica/Vitamina B12 y fólico normales • Trastornos hemorrágicos (por la trombopenia).
Dx: aspirado de médula ósea • Otros.
Síndrome constitucional, hemosiderosis (por depósito de hie-
rro, sobre todo en la ARSA).
Clasificaciones
Diagnóstico (MIR 09, 107)
Clasificación FAB
Se sospecha ante una anemia que no responde a los tratamien-
• Anemia refractaria simple (ARS).
tos habituales. Si, además, se acompaña de un aumento de
• Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA).
ferritina en sangre y de la saturación de la transferrina, pensar
Depósito de hierro de forma anular alrededor del núcleo
en una ARSA.
(tinción de Perls (MIR)). Es el síndrome mielodisplásico más
benigno (MIR). • Sangre periférica:
• Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). - Anemia normocítica o macrocítica, diseritropoyesis con al-
• Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación teraciones funcionales (p. ej., trastornos enzimáticos).
(AREB-t). - Leucopenia (excepto en la LMMC, que existe leucocitosis
La variedad de peor pronóstico. y monocitosis) con alteraciones morfológicas (disgranulo-
poyesis) como hipogranulación (o pseudo-pelger) y déficits
enzimáticos (fosfatasa alcalina,..).
41
Manual AMIR · Hematología
DISMIELOPOYESIS Sí Sí Sí Sí Sí
SIDEROBLASTOS
BLASTOS SP BLASTOS MO DISPLASIA
EN ANILLO
CITOPENIA
REFRACTARIA <1% <5% Indiferente
Al menos de 2 líneas
CON DISPLASIA hematopoyéticas
MULTILINEAL
AREB
TIPO 1 1-10% 5-10% Indiferente Indiferente
TIPO 2 11-20% 11-20%
42
Tema 10 · Síndromes mielodisplásicos
Tratamiento Pronóstico
SMD de bajo riesgo Los principales factores pronósticos son el porcentaje de blas-
• Soporte transfusional (hematíes, plaquetas). tos en médula ósea, el cariotipo y el grado de citopenia. La
Se realiza quelación de hierro con nuevos quelantes orales AREB-t es la de peor pronóstico (es una leucemia aguda con
(desferasirox) para evitar la sobrecarga debido al gran nú- >20% blastos) (MIR7). Un tercio de los casos evolucionan a
mero de transfusiones. una leucemia aguda, que suele ser mieloblástica (recuerda que
• Factores estimulantes del crecimiento de colonias granulocí- las leucemias agudas secundarias tienen peor pronóstico que
ticas (G-CSF), granulomonocíticas (GM-CSF) y eritropoyetina las de novo).
(EPO).
• Inmunosupresores.
Globulina antitimocítica (ATG), ciclosporina A (CsA). Recuerda...
• Vitamina B6. Debemos sospechar un SMD en todo anciano
En casos excepcionales se produce respuesta (en la ARSA). con anemia y VCM elevado.
SMD de alto riesgo o secundario Ni en el SMD ni en la talasemia mayor se debe dar hierro.
• Pacientes <60 años. En ocasiones incluso, es aconsejable el uso de quelantes como el
Trasplante de progenitores hematopoyéticos. Es el único tra- desferasirox para evitar su acúmulo por las transfusiones repetidas.
tamiento curativo.
• Pacientes >60 años con buen estado general.
QT intensiva (tipo LMA).
• Pacientes >60 años que no toleren QT intensiva.
Tratamiento de soporte (transfusiones, antibióticos…). En
casos seleccionados con aceptable estado general y <30%
de blastos en M.O. se utiliza la 5-azacitidina s.c (5-AZA)
(MIR 12, 95).
43
Tema 11
Síndromes mieloproliferativos crónicos
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Miguel Argüello De Tomás, H. G. U.
Gregorio Marañón (Madrid).
Definición
Pruebas complementarias
La policitemia vera (enfermedad de Vázquez-Osler) es un
SMPC resultado de la proliferación anómala de una célula • Laboratorio.
madre pluripotencial que da lugar a: - Serie roja.
↑ n.º hematíes, Hb y Hto con VCM ↓ (ferropenia por ↑ de
• Hemopoyesis clonal de hematíes, leucocitos y plaquetas, pre-
eritropoyesis).
dominando con mucho la hiperplasia eritroide.
- Serie blanca.
Aumento de la masa eritocitaria, de la hemoglobina (Hb)
↑ leucocitos (80% de casos), sobre todo de los neutrófilos.
y del hematocrito.
- Serie megacariocítica.
• Disminución secundaria de la eritropoyetina (MIR) (lo que
↑ plaquetas con alteración de la función plaquetaria.
permite diferenciarla de las poliglobulias secundarias).
- Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH.
- Niveles de eritropoyetina bajos o normales.
Clínica • Médula ósea.
En muchos casos es asintomática (hallazgo casual en una ana- Hiperplasia de las tres series, con predominio de la eritroide.
lítica de control). • Mutación de JAK-2.
• Síntomas inespecíficos. Recientemente se ha descrito una mutación en esta proteína
Prurito generalizado (por ↑ de niveles de histamina), sudo- que permite el crecimiento de las colonias eritroides en au-
ración nocturna, pérdida de peso (hipermetabolismo), gota, sencia de EPO. Esta mutación se detecta en más del 95% de
epigastralgias. las policitemias vera y en ninguna de las eritrocitosis secunda-
44
Tema 11 · Síndromes mieloproliferativos crónicos
45
Manual AMIR · Hematología
Diagnóstico
↑ de la concentración de hematíes debido a una
POLI- disminución del volumen plasmático: microcitosis • Laboratorio.
GLOBULIA (ß talasemia minor), síndrome Gaisböck o pseu- - Disminución de enzimas como la fosfatasa alcalina granu-
RELATIVA doeritrocitosis de estrés o policitemia espuria locitaria (FAG ↓) (MIR) –igual que en la HPN–, mieloperoxi-
O FALSA (MIR), hemoconcentración (deshidratación), dasa, lactoferrina,...
feocromocitoma suprarrenal, HTA,... - Aumento de ácido úrico, vitamina B12 y LDH (igual que en
el resto de SMPC).
Poliglobulia P. vera • Sangre periférica (MIR 11, 85).
primaria Otras - Serie blanca.
Leucocitosis con neutrofilia y con ausencia de hiato (es
↑ apropiado de EPO:
decir, presencia de células en todos los estadios madurati-
hipoxia sistémica:
vos: promielocitos, mielocitos, metamielocitos, a diferencia
• Enf. cardiovascular,
de las leucemias agudas, donde hay blastos). Además: ba-
respiratoria (EPOC)
sófilos, eosinófilos, blastos y monocitos.
• Altura
- Serie roja.
• Hemoglobinopatías con
Anemia normocítica-normocrómica.
↑ afinidad O2
- Serie megacariocítica.
• Tabaco
POLI- Poliglobulia Trombopenia –normal– trombocitosis.
• Hipoxia renal: hidronefrosis,
GLOBULIA secundaria • Médula ósea.
poliquistosis
VERDA- (MIR) Hipercelular con una relación mieloide/eritroide 10:1 (normal
DERA (2.ª al ↑ de ↑ inapropiado de EPO: neoplasias: 2-3:1). Blastos <5%.
eritro- • Carcinoma renal (el más • Citogenética de médula ósea.
poyetina) frecuente) (MIR), hemangio- Presencia del cromosoma Filadelfia (95% de casos), reflejo
blastoma cerebeloso, hepato-
de la translocación 9:22 (MIR), que produce la unión del on-
carcinoma, carcinoma de ovario,
mioma uterino, feocromocitoma cogén bcr del cromosoma 22 con el oncogén abl del cromo-
• Postrasplante renal soma 9. Como consecuencia se obtiene un híbrido anormal:
bcr/abl, que da lugar a la síntesis de una proteína (p210) con
Otras: actividad tirosin-kinasa aumentada (MIR). El cromosoma Fi-
• Exceso de corticoides o andrógenos ladelfia en la LMC está presente en las células de la serie
• EPO exógena (MIR) mieloide, en los precursores de las otras dos series y en los
linfocitos (20% de casos), sobre todo B (MIR).
Tabla 3. Diagnóstico diferencial de las policitemias. • Biología molecular.
Reordenamiento bcr/abl positivo (MIR) (puede ser positivo en
aquellos con el cromosoma Filadelfia negativo).
11.2. Leucemia mieloide crónica (importante)
Evolución
Casos clínicos (MIR)
• Fase crónica (95% al diagnóstico).
Leucocitosis con células inmaduras/maduras El curso habitual de la LMC suele ser una fase crónica de 3-4
Esplenomegalia años seguida de una fase más agresiva o de transformación.
t(9,22)/reordenamiento bcr-abl • Fase de aceleración (40-45% de LMC).
Se caracteriza por la aparición de fiebre y/o sudoración noc-
turna inexplicables, dolores óseos persistentes, aumento de la
Definición hepatoesplenomegalia, basofilia, aumento del porcentaje de
blastos en médula ósea y sangre periférica (pero <15-20%)
La leucemia mieloide crónica es un SMPC clonal caracterizado
o aparición de nuevas anomalías cromosómicas (trisomía 8,
por un aumento exagerado de la serie mieloide con marcada
19...).
leucocitosis. Es el síndrome mieloproliferativo crónico más fre-
• Fase blástica o de leucemia aguda –LA– (en el 60% de
cuente (15% de todas las leucemias) y es característica la pre-
pacientes).
sencia del cromosoma Filadelfia y/o el reordenamiento bcr/abl.
El 80% evolucionan a LA mieloblástica y el 20% a LA linfo-
blástica. Esta leucemia, al ser secundaria a otro proceso, es
Clínica (MIR 08, 113) más agresiva que las de aparición de novo y, a diferencia de
Puede ser un hallazgo casual en una analítica (asintomático éstas, la LA mieloblástica no presenta cuerpos de Auer.
en el 50% de los pacientes) o tener manifestaciones clínicas:
• Constitucionales. Tratamiento
Debidos al hipermetabolismo secundario a la mieloprolifera- • Tratamiento de primera línea.
ción (disnea de esfuerzo, astenia, fiebre, sudoración,...). Imatinib, nilotinib o dasatinib (inhibidores de la tirosín-
• Hepatoesplenomegalia por infiltración (en >90% de casos) kinasa p210) (MIR 17, 96; MIR), de forma indefinida. Ima-
que produce molestias abdominales. tinib se utiliza más por su menor precio, y porque nilotinib y
Suele guardar relación con el número de leucocitos. dasatinib pueden usarse como segunda línea tras fracaso con
imatinib.
Además puede acompañarse de un síndrome anémico y • Tratamiento de segunda línea.
diátesis hemorrágica, dolores óseos, hiperuricemia con cólicos En pacientes refractarios o intolerantes a imatinib se emplean
renales o gota,... inhibidores de tirosín-kinasa más potentes: nilotinib, dasatinib.
46
Tema 11 · Síndromes mieloproliferativos crónicos
47
Manual AMIR · Hematología
Fisiopatología
Inicialmente se produce una proliferación de megacariocitos en
médula ósea que, con su muerte, hacen que se liberen factores
estimuladores de fibroblastos responsables de la mielofibro-
sis. Además se liberan sustancias, como el factor 4 plaquetario,
que impiden la degradación del tejido conjuntivo.
El tejido fibroso desplaza las células germinales pluripotenciales
a otros órganos como el hígado y el bazo, con hematopoyesis
extramedular (metaplasia mieloide).
Mielofibrosis
Hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide): hígado, bazo
Reacción leucoeritroblástica
Diagnóstico
• Sangre periférica (SP) (MIR 11, 84).
- Anemia, dacriocitos o hematíes en lágrima.
- Síndrome leucoeritroblástico.
- Leucopenia-leucocitosis; trombopenia-trombocitosis.
- ↑ de ácido úrico, B12 y LDH (igual que todos los SMPC). Figura 3. Aspecto de la médula en la mielofibrosis.
• Médula ósea.
El aspirado suele ser seco (sin grumo) debido a la intensa
• Mielofibrosis aguda.
fibrosis. Con la biopsia se observan fibras colágenas y reticu-
Leucemia aguda megacarioblástica (M7).
línicas (ver figura 3).
• Infiltración medular por neoplasia hematológica (linfoma no
• Alteraciones citogenéticas (las más frecuentes: 13q-, Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, mastocitosis, tricoleuce-
20q, +8). mia) o sólida (cáncer de mama, próstata).
• Otras entidades con fibrosis reactiva.
Diagnóstico diferencial TBC diseminadas, LES, Paget óseo,...
Es muy importante descartar otras causas de mielofibrosis:
• Otros síndromes mieloproliferativos (PV, LMC, TE). (Ver tabla 5 en la página siguiente)
• Síndromes mielodisplásicos.
48
Tema 11 · Síndromes mieloproliferativos crónicos
49
Tema 12
Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
50
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.
NEOPLASIAS DE CÉLULAS T
Factores pronósticos
Neoplasias de Para establecer el pronóstico de los linfomas de alto grado se
• Leucemia/Linfoma linfoblástico T
precursores de células T utiliza el índice IPI, y para los de bajo grado (el paradigma es el
linfoma folicular) el índice FLIPI.
• Leucemia de linfocitos grandes El estadiaje suele utilizarse, como en el linfoma Hodgkin, con
granulares la clasificación de Ann-Arbor (se estudia en el tema 14.
• Leucemia Linfoma T del adulto Linfoma de Hodgkin).
• Síndrome de Sézary
• Leucemia prolinfocítica T
• Leucemia agresiva NK
• Linfoma anaplásico de células IPI: "ELENA tiene linfoma”
grandes cutáneo
Neoplasias de células T • Linfoma anaplásico de células E: edad >60 años
periféricas y células NK grandes sistémico L: LDH elevada
• Linfoma angioinmunoblástico E: estadio Ann-Arbor III-IV
• Linfoma T periférico sin clasificar N: número de áreas extraganglionares ≥2
• Linfoma extranodal t/NK tipo A: afectación estado general: performance status (PS) ≥2
nasal
• Linfoma tipo enteropatía Tabla 2. Índice Pronóstico Internacional (linfomas de alto grado) (MIR 10,
110; MIR 09,113; MIR).
• Linfoma hepatoesplénico
• Linfoma tipo paniculitis
• Linfoma blástico NK
FLIPI: “HELEN tiene linfoma”
(Elena se ha “flipado” y se ha puesto el nombre en inglés)
Tabla 1. Clasificación de la OMS.
H: hemoglobina <12 g/dl
E: edad >60 años
L: LDH elevada
E: estadio Ann-Arbor III-IV
N: número de áreas ganglionares ≥5
51
Manual AMIR · Hematología
Definición
Datos analíticos
La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia caracteri-
zada por la proliferación y acumulación de linfocitos, normal- • Hemograma y frotis de sangre periférica.
mente de estirpe B, inmunoincompetentes. Se caracteriza Leucocitosis, linfocitosis (>85%, son linfocitos de pequeño
por una invasión de sangre periférica y medular por linfocitos, tamaño y aspecto maduro con sombras de Gümprecht –lin-
y es de baja agresividad. Es la forma de leucemia más frecuente focitos rotos por excesiva fragilidad–), anemia, trombopenia.
en los países occidentales, se presenta en edad adulta (media- • Médula ósea.
na: 65 años) con ligero predominio en varones. >30% de linfocitos.
• Citogenética (alteraciones en el 80% de los casos).
Del (13q), trisomía 12,...
Clínica • Inmunofenotipo.
En el 70% de los casos se presenta de forma asintomática De linfocitos B (CD19+, CD22+) con coexpresión de CD5,
(hallazgo casual de una linfocitosis) (MIR). Las manifestaciones CD23, CD20 (débil).
clínicas de esta enfermedad son debidas a la infiltración pro-
gresiva de la médula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por Otros: hipogammaglobulinemia (MIR 11, 83) (por la inmu-
linfocitos, y a las alteraciones inmunológicas. nodeficiencia humoral), ↑ LDH, test de Coombs directo positivo
• Síntomas B (fiebre, pérdida de peso, sudoración nocturna). (MIR), ↑ β2microglobulina. No suele aparecer banda monoclo-
• Síndrome anémico. nal en sangre porque las células son bastante inmaduras como
Puede deberse a tres causas: aplasia pura de células rojas de para secretar inmunoglobulinas (MIR).
origen infiltrativo (MIR 11, 81), anemia hemolítica autoin-
mune (Coombs +), e hiperesplenismo.
Linfocitos B neoplásicos
Acumulación progresiva
Hipogammaglobulinemia
52
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.
Diagnóstico Tratamiento
• Linfocitosis mantenida (>5 × 109/l). La mayoría de los pacientes asintomáticos no se tratan (abs-
• Morfología típica (con <10% de células de aspecto inma- tención terapéutica y realizar controles periódicos) (MIR 14,
duro). 20; MIR). El tratamiento sólo está justificado si existen signos
• Inmunofenotipo compatible (CD5, CD19, CD20 –débil– y o síntomas relacionados con la enfermedad (síntomas B, ade-
CD23). nopatías progresivas, Binet B o C,.. etc.):
• Infiltración de médula ósea >30% y/o biopsia medular com- • Clorambucil.
patible con LLC. Pacientes con edad avanzada.
• Quimioterapia.
CHOP, COP, clorambucil + prednisona.
• Análogos de las purinas.
Fludarabina, cladribina (o 2-CdA).
• Bioterapia.
Rituximab (anti-CD20), alemtuzumab (anti-CD52) (MIR), ofa-
Lm tumumab (nuevo anti-CD20; se utiliza en casos refractarios a
Lm MG fludarabina o alemtuzumab, o si dichos fármacos no pueden
usarse).
• Otros.
Trasplante, radioterapia, esplenectomía,...
MG
MG
En pacientes con LLC que presenten del17p o TP53 está apro-
bado en primera línea ibrutinib e idelalisib. Estos fármacos
también están aprobados en LLC refractaria o tras recaída;
importante revisar el perfil de seguridad.
Figura 4. Frotis de leucemia linfática crónica. Manchas (sombras) de Gumprecht
(MG) junto a linfocitos de tamaño pequeño y aspecto maduro (Lm). Tomada de Evolución
DTM, Diagnóstico y Tratamiento Médico. Marbán.
La LLC puede transformarse en una leucemia prolinfocítica
(>55% de prolinfocitos en sangre periférica, mal pronóstico) o
Estadiaje (MIR) en el síndrome de Richter (MIR) (transformación a un linfoma
Estadios de BINET de células grandes de alto grado). Excepcionalmente puede
derivar en una leucemia aguda linfoblástica o en un mieloma
múltiple.
BINET Hb ≥10 g/dl, plaquetas ≥100 × 109/l La mayoría de los pacientes fallecen por la propia neoplasia y
A ≤2 áreas ganglionares* afectas por la situación de inmunodeficiencia humoral (infecciones).
Tabla 5. Estadios de BINET de la leucemia linfática crónica. La anemia inmunohemolítica que frecuentemente asocia la LLC
no constituye un criterio para el estadiaje. Sí lo es la anemia
mieloptísica que obedece a crecimiento tumoral a nivel de médula
ósea. En esta fase mieloptísica es frecuente la trombopenia por el
Estadios de RAI mismo mecanismo. Sin embargo, nunca tendremos leucopenia al
tratarse de una leucemia crónica.
53
Manual AMIR · Hematología
Diagnóstico
Los linfocitos son pan-B positivos (CD19+, CD20+, CD22+) sin
expresión de CD103 (a diferencia de la tricoleucemia) ni CD5
(a diferencia de LLC). La medula ósea NO presenta fibrosis (a
diferencia de la tricoleucemia) pero sí infiltración nodular e
intrasinusoidal. El bazo presenta infiltración de la pulpa blanca
(a diferencia de la tricoleucemia, pulpa roja).
Tratamiento
En la mayoría de los casos es suficiente la realización de esple-
nectomía sin necesidad de administración de quimioterapia (a
Figura 5. Células peludas. diferencia de la tricoleucemia, que precisa QT sin cirugía).
Diagnóstico
12.4. Linfoma folicular
• Sospecha.
Varón de mediana edad con esplenomegalia y citopenias
(monocitopenia).
Definición
• Definitivo.
Morfología linfocitos en SP + biopsia médula ósea + marca- Neoplasia de células B que derivan de células del centro del
dores inmunológicos. folículo linfoide del ganglio linfático. Es un linfoma de curso
54
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.
Clínica
Las adenopatías constituyen el modo de presentación más
frecuente. En un 30-50% existen manifestaciones extragan-
glionares con afectación del anillo de Waldeyer, tubo digestivo,
piel, SNC, esqueleto, pulmón. Aparecen hemorragias digesti-
vas, dolores abdominales, obstrucciones intestinales, disfonía,
disnea. La sintomatología B está presente hasta en el 30% de
los pacientes.
Clínica
Normalmente tiene un curso indolente, con aparición de
adenopatías como alteración más frecuente, que suelen ser
indoloras, móviles y simétricas. Un 25% de los pacientes puede
presentar esplenomegalia. Los síntomas generales tipo B (sudo-
ración, fiebre, astenia, pérdida de peso) ocurren en menos de
un 20% de los pacientes.
55
Manual AMIR · Hematología
Tratamiento
El tratamiento más común es el esquema CHOP, pero se pue-
den utilizar otros esquemas (como el Hyper-CVAD) e incluso el
trasplante de progenitores hematopoyéticos en primera línea.
En los casos refractarios al tratamiento o si hay recaídas se
utiliza temsirolimus (inhibidor de mTor) o ibrutinib.
Definición
Es un linfoma de linfocitos B maduros. Tiene un inicio brusco
y un comportamiento muy agresivo. Es más frecuente en la Figura 8. Linfoma de Burkitt: blastos grandes de citoplasma basófilo con vacuo-
infancia que en adultos. las que dan aspecto de “cielo estrellado”.
LDH PACIENTE/
PUNTOS EDAD ECOG LÍMITE SUPERIOR DE LEUCOCITOS/μl
NORMALIDAD DE LDH
0 <50 0-1 <0.67 <6700
Bajo riesgo: 0-3 puntos. Riesgo intermedio: 4-5 puntos. Riesgo alto: ≥6 puntos.
56
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.
Infiltración
Proliferación neoplásica
57
Manual AMIR · Hematología
De origen T o nulo (NK) es típico de adultos jóvenes y con Figura 11. Infección de linfocito T por HLTV1.
excelente buen pronóstico en aquellos casos que presenta la
translocación típica t(2;5) (80% casos) con sobreexpresión de
(Ver tabla 8 en la página siguiente)
la proteína ALK+ (es de los pocos LNH-T con buen pronóstico).
58
Tema 12 · Síndromes linfoproliferativos crónicos. Linfomas no Hodgkin.
CD 5 + - - +
CD 23 + - - -
CD 103 - + - -
Hipogammaglobulinemia
OTRAS con ↑ infecciones
Fosfatasa ácida resistente LNH entre los que t (11;14)
CARACTERÍSTICAS Estadiaje RAI y BINET
al tartrato más leucemizan Ciclina D1
ADENOPATÍAS ++ - - ++
++++ +++
ESPLENOMEGALIA ++
(pulpa roja)
++
(pulpa blanca)
Abstención normalmente
Cladribina consigue CHOP + Rituximab
Si síntomas: Normalmente esplenecto-
TRATAMIENTO Rituximab + Clorambucil,
remisiones >95% Incluso TPH
mía sin necesidad de QT
En ocasiones esplenectomía en primera línea
CHOP, Fludarabina
59
Tema 13
Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Miguel Argüello De Tomás, H. G. U.
Gregorio Marañón (Madrid).
Enfoque MIR
A
Cada año cae una pregunta de mieloma múltiple. Tienes que saber
diferenciarlo del resto de síndromes con paraproteína. Es muy
importante el diagnóstico, estadiaje y tratamiento. Fíjate bien en el
aspecto de las lesiones osteolíticas en la radiografía simple y en la
imagen del proteinograma.
Definición
Es una proliferación maligna clonal caracterizada por la infil-
tración de médula ósea por células plasmáticas que producen
una proteína homogénea (componente M o paraproteína).
Representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las
hemopatías malignas. La etiología no está bien establecida.
La incidencia máxima se sitúa en los 60-65 años (siendo muy
infrecuente en <40 años), y no existe un claro predominio B
sexual.
Clínica
La mayoría de pacientes son sintomáticos, siendo el dolor
óseo el más frecuente (75% de pacientes). Sin embargo,
también existen casos asintomáticos que se diagnostican de
manera incidental por hallazgos analíticos (VSG alta, compo-
nente M en orina, etc.).
• Anemia (normocítica-normocrómica).
Por ocupación de la médula ósea por las células plasmáticas.
• Hipercalcemia (30% de casos).
Produce estreñimiento, poliuria, polidipsia, vómitos, síndrome
constitucional y encefalopatía (irritabilidad, somnolencia,...).
Suele aparecer cuando hay una gran masa tumoral.
• Lesiones óseas. Figura 1. Lesiones líticas del mieloma en localizaciones típicas. A. Cráneo (MIR
Se producen lesiones osteolíticas como consecuencia de la 13, 31; MIR 13, 32). B. Vértebras, a la izquierda con aplastamiento vertebral.
acción de factores estimulantes de los osteoclastos segrega-
dos por las células neoplásicas. El síntoma más frecuente del Afectación renal
mieloma es el dolor óseo (MIR) sobre todo en costillas, vér- El 50% de los pacientes presentan en el momento del diag-
tebras, cráneo, pelvis y epífisis de huesos largos. A diferencia nóstico insuficiencia renal crónica, que es la segunda causa
de las metástasis óseas, en el mieloma duele más al moverse de muerte en el mieloma múltiple (tras las infecciones). Las
y no molesta por las noches. causas más frecuentes de esta IRC son el riñón de mieloma
• Hiperviscosidad. y la hipercalcemia.
Produce alteraciones neurológicas, hemorrágicas, visuales
Además, existe una elevada susceptibilidad a desarrollar insu-
(venas tortuosas y dilatadas), insuficiencia cardiaca y circula-
ficiencia renal aguda en el contexto de deshidratación o admi-
toria.
nistración de contrastes, por lo que es importante una ade-
• Infecciones.
cuada hidratación y la profilaxis de la nefropatía por contraste
Como consecuencia de la alteración de la inmunidad hu-
(hidratación con suero salino, suspender fármacos nefrotóxicos
moral, de la producción de inmunoglobulinas anormales y/o
antes de la prueba, etc.).
del tratamiento. Las infecciones bacterianas son la principal
causa de muerte en estos pacientes (MIR). Predominan las Existen dos tipos principales de afectación renal en el mieloma
infecciones bacterianas pulmonares (neumonías por S. pneu- múltiple:
moniae, S. aureus, Klebsiella) y las renales (pielonefritis por E.
coli y por gramnegativos, cada vez más frecuentes).
60
Tema 13 · Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales
Proteinograma normal
gamma
Albúmina
alfa-1 beta
- Alteración de la coagulación por incapacidad de las plaque-
tas para actuar al estar recubiertas de paraproteína.
- Proteína monoclonal (componente M –CM–) en sangre.
Pico monoclonal
El proteinograma (MIR) detecta una banda densa y homo-
génea (es el pico monoclonal) y la inmunofijación identifica
Figura 3. Proteinograma normal y pico monoclonal.
el tipo de CM (IgG, M,...). Los CM más frecuentes son:
• IgG (55% de los mielomas).
• IgA (30%). Clasificación
• Cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones) (15%).
• IgD (1%). (Ver tabla 1 en la página siguiente)
Casi el 100% tiene proteinuria de Bence-Jones.
• IgE.
Casos clínicos (MIR)
El menos frecuente (MIR).
- Proteína monoclonal (componente monoclonal) en orina Edad avanzada
(de 24 horas). Anemia normo-normo, ↑ VSG
Determinación mediante una electroforesis. ↑ Ca++ sérico y proteínas totales
- ↑ β2microglobulina. Dolores óseos - lesiones en Rx
Su aumento es proporcional a la masa tumoral.
- Hipercalcemia, hiperuricemia.
*La fosfatasa alcalina es normal porque no hay actividad
osteoblástica. Formas especiales de mieloma
• Médula ósea (MIR). • Mieloma no secretor (1% de casos).
>10% de células plasmáticas. Ausencia de paraproteína en sangre y orina.
• Radiografías simples (serie ósea). • Mieloma quiescente o indolente (MIR).
Para el estudio de las lesiones óseas. La radiografía muestra lesio- Es un mieloma múltiple asintomático que se detecta por un
nes en sacabocados y osteopenia difusa con focos osteoblásticos. hallazgo casual de un pico monoclonal en sangre periférica
61
Manual AMIR · Hematología
62
Tema 13 · Mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales
63
Tema 14
Linfoma de Hodgkin
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Miguel Argüello De Tomás, H. G. U. Gregorio
Marañón (Madrid).
Enfoque MIR
Tienes que distinguir bien las cuatro variantes histológicas (la
esclerosis nodular es la más preguntada) y saber bien el estadiaje
y el tratamiento. Suelen preguntar en forma de caso clínico o de
verdadero/falso.
Definición
La enfermedad de Hodgkin es un síndrome linfoproliferativo Esclerosis nodular Celularidad mixta
de origen B (MIR) asociado en un 20-50% de los casos al virus
de Epstein-Barr (VEB). Representa el 20-30% de todos los lin-
fomas. Predomina en varones y tiene dos picos de incidencia,
uno en adultos jóvenes (20-30 años) y otro hacia los 60 años.
La variedad de esclerosis nodular sólo presenta el primer pico
y predomina en mujeres.
Su etiología es desconocida y es más frecuente en primogéni-
tos, en clases sociales elevadas y en familias pequeñas.
64
Tema 14 · Linfoma de Hodgkin
III
IV
65
Manual AMIR · Hematología
66
HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN
Tema 15
Generalidades
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
Déficit: enfermedad de
Tras su activación, se produce la agregación plaquetaria, por Von Willebrand
la cual se forman puentes de fibrinógeno entre las plaquetas
mediante la GP IIb/IIIa (que se une al fibrinógeno). Figura 2. Adhesión y agregación plaquetarias.
67
Manual AMIR · Hematología
ETAPA DE interacción factor trombina • TP, TTPa y TT (que pueden estar alterados).
INICIO tisular-FVII (cantidades limitadas) • Fibrinógeno (por el método de Clauss).
• Cuantificación de factores de la coagulación.
ETAPA DE Activación de • Detección de la presencia de anticoagulante circulante (p.
AMPLIFI- trombina a partir Formación de fibrina ej., síndrome antifosfolípido) o inhibidores específicos (p. ej.,
CACIÓN de FVa inhibidor de FVIII en pacientes hemofílicos).
Paso de plasminógeno Formación de produc- Distingue trombopenia vs trombocitosis
FIBRINÓ- a plasmina, que tos de degradación
LISIS RECUENTO DE Hay que realizar un frotis para estudiar la
destruye la fibrina de la fibrina (PDF) PLAQUETAS morfología
VN: 150-400 x 109/l
Tabla 1. Etapas de la coagulación.
TIEMPO DE Valora la adhesión de las plaquetas al endotelio
HEMORRAGIA VN: <8 minutos
O DE IVY (TH)
15.3. Fibrinólisis
Mide el tiempo de coagulación en
presencia de factor tisular (tromboplastina)
Cascada de la coagulación TIEMPO DE Valora la vía extrínseca. VN: 11-15 s
PROTROMBINA En la práctica clínica se utiliza más
(Ver figura 3 en la página siguiente) (TP) el INR (= TP del paciente/TP normal)
El valor normal del INR es 1
Vía intrínseca
Activación secuencial de XIIa → XIa → IXa → VIIIa. Se forma el TIEMPO DE
complejo VIIIa-IXa-X-Ca2+ (tenasa intrínseca) sobre los fosfolí- TROMBO-
pidos de la superficie plaquetaria, lo que permite que se active Mide el tiempo de coagulación tras activar los
PLASTINA factores de contacto. Valora la vía intrínseca
el factor X (Xa). PARCIAL VN: 25-35 s
ACTIVADO (TTPA)
Vía extrínseca O DE CEFALINA
Activación secuencial de factor tisular (IIIa) → VIIa. Se forma el
complejo IIIa-VIIa-Ca2+ (tenasa extrínseca), que activa el factor TIEMPO DE Depende de la concentración de fibrinógeno
X (Xa). TROMBINA (TT) VN: 18-25 s
68
Tema 15 · Generalidades
XI XIa
IX IXa
Ca ++
VIII VIIIa
Ca++
Fosfolípidos
V
TP APTT
X Xa X
Ca++
Fosfolípidos
V
II IIa
Fibrinógeno Fibrina
Vía común
PAI-1
Activador tisular (t-Pa) Activadores del Inhibidores de la activación PAI-2
Activador tipo urocinasa (u-Pa) plasminógeno del plasminógeno PAI-3
Proteasa nexina
Figura 4. Fibrinólisis.
69
Tema 16
Trombocitopenias
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
Clasificación
• Trombocitopenias centrales.
• Trombocitopenias periféricas.
Se produce una gran destrucción de plaquetas a nivel perifé-
rico. En la médula ósea aumenta el número de megacarioci-
tos para poder incrementar la producción plaquetaria (MIR).
70
Tema 16 · Trombocitopenias
71
Tema 17
Trombocitopatías
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
Patogenia
Concepto y clasificación
Existe un déficit de glicoproteína IIb-IIIa, imprescindible para
Las trombocitopatías son un conjunto de enfermedades carac- la interacción plaqueta-plaqueta (agregación) (MIR 09, 249)
terizadas por anomalías plaquetarias que afectan a su función. mediante proteínas adhesivas del plasma (fibrinógeno, factor
Se pueden distinguir: de von Willebrand). Como consecuencia, no se puede formar
• Trombocitopatías congénitas. el tapón hemostático y los sangrados pueden ser importantes.
Pueden cursar con hemorragias graves pero son poco fre-
cuentes debido a que la herencia suele ser recesiva. La in-
cidencia de las formas heterocigotas debe ser muy superior Diagnóstico
pero suelen pasar clínicamente desapercibidas. Estudios en el agregómetro: agregación con ristocetina
• Trombocitopatías adquiridas. normal y alterada (↓ o ausente) con ADP, colágeno, adrena-
Son más frecuentes y secundarias a patologías o a fármacos. lina o tromboxano A2 (agentes que requieren la presencia de
GP IIb-IIIa).
Clínica
La manifestación clínica típica es la diátesis hemorrágica (o 17.2. Trombocitopatías adquiridas
predisposición al sangrado) en ausencia de trombocitopenia o,
si la hay, la diátesis es mayor de la que correspondería por la
cifra de plaquetas. Ante un paciente con diátesis hemorrágica Destacan en este grupo:
hay que tener presente que las trombocitopenias son más fre- • Uremia.
cuentes que las trombocitopatías. Es muy frecuente y suele asociarse con hemorragias.
• Hepatopatías.
Altamente compleja y secundaria a deficiencias en los facto-
17.1. Trombocitopatías congénitas res de la coagulación, trombopenia y aumento de la fibrinó-
lisis.
• Síndromes mieloproliferativos crónicos.
Síndrome de Bernard-Soulier o enfermedad de las pla- Sobre todo por disminución de la adhesión plaquetaria y dé-
quetas gigantes ficit del factor III.
Herencia • Fármacos.
Autosómica recesiva. El AAS puede producir hemorragias graves, debido a la alte-
ración que produce en la agregación plaquetaria. El efecto de
una sola dosis dura 4-5 días (MIR).
Patogenia
Las plaquetas son gigantes y deficientes en glicoproteínas del
complejo GPIb-IX, por lo que disminuye la adhesión de las
mismas al factor de von Willebrand (que está unido al colágeno
del subendotelio).
Diagnóstico
Estudios en el agregómetro ↓ (el agregómetro nos permite
saber dónde se encuentra el defecto funcional: déficit de gli-
coproteínas, alteración del almacenamiento o la secreción de
gránulos. Se utilizan diferentes agentes agregantes: ristocetina,
ADP, colágeno, adrenalina, ácido araquidónico, tromboxano
A2) o ausencia de agregación con ristocetina (que no se corri-
ge al añadir plasma porque la que está alterada es la plaqueta,
distinto en la enfermedad de von Willebrand).
72
Tema 18
Alteraciones de la coagulación
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
Clínica (MIR 15, 81) Según la severidad del déficit se pueden clasificar en:
La clínica varía según la severidad del déficit, pero predominan • Hemofilia severa.
las formas leves (el sangrado aparece tras procedimientos inva- <1% del nivel del factor. Hemorragias espontáneas o ante
sivos o traumatismos). Las hemorragias suelen ser cutaneomu- mínimos traumatismos.
cosas (posextracción dental, epistaxis, equimosis, metrorragia) • Hemofilia moderada.
pero también pueden ser intramusculares e intraarticulares 1-5% del nivel del factor. Hemorragia en cirugía o pequeños
(hemartros). traumatismos.
• Hemofilia leve.
>5% del nivel del factor. Hemorragias en cirugía mayor o
grandes traumatismos. Es la más frecuente.
73
Manual AMIR · Hematología
Coagulación intravascular diseminada Son alteraciones del sistema de la coagulación que predispo-
Concepto nen a la patología tromboembólica venosa. Pueden ser gené-
ticas o adquiridas.
Trastorno en el que se produce una producción excesiva de
trombina que ocasiona trombosis y consumo de plaquetas y Las trombofilias son una causa poco frecuente de trombosis,
factores de la coagulación, que conducen a la aparición de y por ello no deben estudiarse en todos los pacientes tras un
hemorragias. episodio trombótico, sino sólo en casos seleccionados.
Debe sospecharse y solicitarse estudio de trombofilia en
(MIR):
74
Tema 18 · Alteraciones de la coagulación
• Jóvenes (<50 años) con TVP o TEP en ausencia de factores de Déficit de proteína S
riesgo para la trombosis (obesidad, encamamiento, fractura, La proteína S actúa como cofactor de la proteína C. Las carac-
cirugía previa). terísticas clínicas de los déficits congénitos y adquiridos son
• Dos o más trombosis sin causa aparente. similares a los de la proteína C, pero no se dispone de concen-
• Trombosis de localización inusual. trado de proteína S para el tratamiento.
• Trombosis durante la gestación o toma de anticonceptivos
(aunque ambas pueden ser causa de trombosis, se reco-
mienda hacer estudio de trombofilia). Hiperhomocisteinemia
• Abortos de repetición sin causa ginecológica. La hiperhomocisteinemia produce daño endotelial con aumen-
• Trombosis neonatal no justificada. to del factor tisular, aumento del factor V Leiden, y descenso
• Antecedente familiar con estudio de trombofilia positivo. de la proteína C. Eleva el riesgo trombótico tanto arterial como
• Pacientes que sean resistentes a las dosis de tratamientos an- venoso.
ticoagulantes habituales. La hiperhomocisteinemia se trata mediante complejos vitamíni-
• Pacientes que presentan necrosis de piel inducida por los an- cos (B6-folato-B12), que disminuyen los niveles de homocisteína.
ticoagulantes orales.
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Manual AMIR · Hematología
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Tema 19
Anticoagulantes
Autores: Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona).
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Manual AMIR · Hematología
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Tema 19 · Anticoagulantes
Potenciación de antitrombina
Inhibición de la vitamina K
MECANISMO DE ACCIÓN (inhibición de trombina Anti-Xa
(inhibición de II, VII, IX y X)
y X, IX, XI y XII activados)
Sulfato de protamina
ANTÍDOTO (1mg por cada 100 UI No tiene Vitamina K
administradas en últimas 4 h)
60 mg/24 h v.o.
5 mg/12 h v.o
150 mg/12 h v.o 30 mg/24 h (si 2 de los
20 mg/24 h v.o 2,5 mg/12 h
110 mg/12 h siguientes: ClCr 15-50 ml/min,
DOSIS (>80 años,
15 mg/24 h (si 2 de los siguientes:
peso ≤60kg, toma concomi-
(ClCr 15-29 ml/min) >80 años, ClCr 15-29 ml/
ClCr 30-49 ml/min) tante de inhibidores de gp P
min, peso <60 kg)
-dronedarona, etc.-)
Recuerda... Edoxaban
Inhibidor directo del factor X, no requiere controles y se admi-
Mecanismo de acción de los nuevos anticoagulantes orales:
nistra en dosis fijas. Contraindicado en insuficiencia renal muy
DabigaTRan: inhibe la TRombina.
grave (filtrado glomerular <15 ml/min).
RivaroXaban: inhibe el factor Xa.
ApiXaban: inhibe el factor Xa. En fibrilación auricular no valvular, ha demostrado ser no infe-
EdoXaban: inhibe el factor Xa. rior a dicumarínicos para prevenir el ictus, con menores tasas
de sangrado.
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Tema 20
Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
Autores: Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
Concepto
El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) puede
tener dos objetivos diferentes:
• Sustituir la hemopoyesis del paciente por ser total o parcial-
mente defectuosa, insuficiente o neoplásica.
• Permitir un tratamiento antineoplásico a dosis muy elevadas,
que produciría una mielodepresión prolongada o definitiva.
Clasificación
• Según el tipo de donante se pueden distinguir varios tipos de
trasplantes:
- Autogénico o autólogo.
Los progenitores hematopoyéticos son del propio paciente.
Éstos se obtienen tras movilización con G-CSF, cuando el
paciente está en remisión de su enfermedad.
- Singénico.
Figura 1. Células madre de cordón umbilical.
El donante y el receptor son genéticamente idénticos (p.
ej., gemelos univitelinos).
- Alogénico.
Indicaciones
• Donante emparentado.
El donante y el receptor son genéticamente diferentes • Enfermedades genéticas.
pero sus antígenos del sistema HLA son compatibles (p. Talasemia mayor, drepanocitosis, inmunodeficiencias, sín-
ej., padre-hijo, hermano-hermana). Primero se analiza el drome de Blackfan-Diamond,... Sólo se podrán realizar tras-
sistema HLA de los familiares para ver si hay alguno his- plantes alogénicos.
tocompatible y, si no se encuentra ninguno, se recurre a: • Enfermedades adquiridas.
• Donante no emparentado. - Neoplásicas.
Se localiza un donante no emparentado en el registro • Hematológicas.
internacional de donantes de progenitores hematopoyé- Leucemias, linfomas, mieloma múltiple, síndromes mie-
ticos que sea HLA compatible. Sistema HLA (en el cromo- lodisplásicos,...
soma 6): pueden existir cuatro haplotipos diferentes (dos • Sólidas.
del padre y dos de la madre). Tumores de células germinales, sarcoma Ewing.
• Haploidéntico. - No neoplásicas.
Utilización de células progenitoras derivadas de un do- Aplasia medular grave, hemoglobinuria paroxística nocturna.
nante familiar con identidad HLA solo parcialmente
compatible con el paciente (comparten uno de los El tipo de trasplante (autólogo o alogénico) viene determinado
dos haplotipos que conforman el HLA), típicamente la por múltiples factores (edad, estado general, tipo de enfer-
madre, padre, un hermano o un hijo. Una de las caracte- medad,...). La edad máxima para el TPH suele ser 60-65 años,
rísticas más ventajosas de esta fuente de progenitores es debido a la gran morbimortalidad que conlleva, pero siempre
la disponibilidad de este tipo de donante en casi todos hay que individualizar cada caso.
los pacientes, y la rapidez de esa disponibilidad.
Actualmente existe una modalidad de trasplante alogénico
–emparentado o no– en el que se utiliza acondicionamiento Etapas del TPH
reducido, buscando más un efecto inmunomodulador que • Acondicionamiento.
un efecto quimiotóxico. Son los “trasplantes de intensidad Administración de altas dosis de quimioterapia, radioterapia
reducida” o “minialogénicos” que permiten aumentar la o ambas, para eliminar las células neoplásicas del receptor,
edad del receptor ya que producen menos toxicidad sisté- crear un espacio medular para los PH que se trasplantan e
mica. Actualmente están siendo muy utilizados para reali- inmunodeprimir al paciente para que no presente un rechazo
zar trasplante alogénico a pacientes mayores de 50 años. del injerto (en caso de alotrasplante).
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Tema 20 · Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH)
• Obtención de los PH. Dado que los linfocitos T del donante también destruyen a las
- Autólogos. células tumorales del receptor (efecto “injerto contra leuce-
Se obtienen previamente y conservan congelados hasta el mia”), los pacientes que sufren EICH también tienen mayores
día del trasplante (infusión). tasas de curación (sobre todo en la leucemia mieloide crónica
- Alogénicos. (MIR 18, 113; MIR)). Por el mismo motivo, las recidivas tumo-
Se suelen obtener del donante el mismo día de la infusión. rales son más frecuentes en los trasplantes autólogos que en
• Infusión de los PH (a través de un catéter endovenoso, previa los alogénicos (MIR).
descongelación de los PH). Así, en los casos en los que no se consigue controlar la enfer-
• Fase aplásica. medad de base tras el trasplante alogénico, se puede emplear
Se da tratamiento de soporte con transfusiones de hematíes la infusión de linfocitos T del donante al receptor, bus-
y plaquetas. Se administran antibióticos y factores de creci- cando aumentar el efecto injerto contra tumor (también suele
miento granulocíticos –G-CSF– (MIR) o granulomonocíticos aumentar la EICH).
–GM-CSF–, con muy buenos resultados en cuanto a la pre-
vención de infecciones. Otras complicaciones
• Fase de recuperación hematológica. • Rechazo del injerto.
A los 10-14 días de la infusión pueden evidenciarse células Sobre todo en las aplasias medulares.
hematopoyéticas en la médula ósea y comienza el ascenso de • Infecciones.
las cifras de leucocitos y plaquetas en sangre periférica. Sobre todo durante el periodo de neutropenia (primeras 2-3
semanas).
Complicaciones (MIR 16, 99) • Síndrome de obstrucción sinusoidal del hígado (antes llamada
enfermedad venooclusiva hepática).
Enfermedad injerto contra huésped (EICH) Consecuencia de la toxicidad hepática del tratamiento de
Principal complicación del trasplante alogénico (MIR 09, acondicionamiento y del propio trasplante.
117; MIR). Se debe a que los linfocitos T inmunocompe- • Neumonitis intersticial (sobre todo en pacientes con EICH cró-
tentes del injerto atacan los tejidos del receptor al reconocer nica).
sus tejidos como extraños. No solo intervienen los antígenos
del sistema MHC, sino también otros antígenos polimórficos
(antígenos menores de histocompatibilidad) peor conocidos.
Puede prevenirse mediante la depleción de células T del injerto
(eliminar los linfocitos T del producto a trasplantar) (MIR). Se
trata con esteroides, ciclosporina y otros inmunosupresores.
Existen dos tipos:
• Aguda (MIR 18, 109).
Afectación cutánea (la más frecuente, con eritema en pal-
mas), digestiva (diarrea, dolor abdominal) y hepática (eleva-
ción de enzimas hepáticas) (MIR).
• Crónica.
Afectación de múltiples órganos con lesiones similares a las
observadas en las colagenopatías. El tratamiento con IL-2 es
útil en la EICH crónica resistente a corticoides.
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Tema 21
Transfusión
Autores: Álex Bataller Torralba, H. Clínic (Barcelona). Irene Sánchez Vadillo, H. U. La Paz (Madrid). Adriana Pascual Martínez, H. U. Infanta Elena (Madrid).
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Tema 21 · Transfusión
HEMATÍE
A B A-B 0
ANTICUERPOS Ningunos
ANTÍGENOS No antígenos
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Valores normales en
Hematología
VCM 80-100 fl
Reticulocitos 0,5-2%
LAM M2 t (8;21)
LAM M3 t (15;17)
t (9;22) BCR/ABL
LMC
Cromosoma Philadelphia
84
BIBLIOGRAFÍA
85
NOTAS
Sedes
Oviedo
Bilbao
Santiago
Navarra
Valladolid Zaragoza
Barcelona
Madrid
Valencia
Albacete
Alicante
Murcia
Córdoba
Sevilla
Granada
Málaga