CÁNCER DE MAMA INVASOR:

CORRELACIÓN HISTOPATOLÓGICA CON LOS DIFERENTES

SUBGRUPOS MOLECULARES SEGÚN LA IHQ (RE, RP Y HER-2 NEU)
Autores: Carola Allemand1, Claudio Lorusso1, Roberto Orti1, Francisco Corrao1, Liliana
Zamora1, Héctor Guixa1, Florencia Ilzarbe1, Karina Pesce1, Jorge Piccolini1, Alejandra
Wernicke2, Gustavo Izbizky3, Sebastián Gogorza1
1
Servicio de Ginecología del Hospital Italiano de Buenos Aires
2
Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Italiano de Buenos Aires
3
Servicio de Obstetricia del Hospital Italiano de Buenos Aires

PREMIO AL MEJOR TRABAJO DE GINECOLOGÍA, SOGIBA 2013

RESUMEN
Introducción
Los diferentes subgrupos de cáncer de mama
parecen tener no sólo características
morfológicas distintas, sino también diferentes
características biológicas.
Materiales y métodos
Estudio de cohortes retrospectivo de todos los
pacientes diagnosticados y tratados por cáncer
de mama invasor (Estadios I a III) en forma
consecutiva durante el período de enero de
2007 a diciembre de 2011 en el Hospital Italiano
de Buenos Aires. Se recolectó la información
sobre la edad al diagnóstico, el tipo y el grado
histológico, el estado ganglionar, el tamaño
tumoral, el componente intraductal extensivo, la
invasión linfovascular y la inmunohistoquímica
(receptores hormonales y HER2). Se los separó
en cuatro subgrupos según la combinación de
RH y HER2: Luminal A, Luminal B (HER2+),
HER2 y triple negativo (TN). La correlación
entre la histopatología y los diferentes
subgrupos moleculares se evaluó mediante la
prueba exacta de Fisher y un modelo de
regresión logística.
Resultados
De 960 pacientes, se diagnosticaron 977
canceres, el 81% fue Luminal A; el 7,4%,
Luminal B; el 3%, HER2 y el 8,3%, TN. El 60%
correspondió al tipo histológico Ductal NOS.
Teniendo como referencia al subgrupo Luminal
A, la distribución de los tipos histológicos fue
significativamente diferente entre los diferentes
subgrupos. Los tipos histológicos distintos al
Ductal NOS se observaron con mayor
frecuencia en los subgrupos Luminales A y B. El
compromiso axilar, el grado histológico GIII y la
presencia de invasión linfovascular fue
significativamente mayor entre los subgrupos
Luminal B, HER2 y TN. El tamaño tumoral fue
significativamente mayor en los TN. Y por
último, con relación al componente intraductal
extensivo, este fue más significativo en el
subgrupo HER2.
Conclusión
La aproximación mediante inmunohistoquímica
a los distintos subtipos moleculares parece
correlacionarse con los factores pronósticos
histopatológicos tradicionales.

Carola Allemand
Sección de Patología Mamaria del Servicio de Ginecología del Hospital Italiano de Buenos Aires
E-mail: carola.allemand@hospitalitaliano.org.ar

INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama invasor es una enfermedad heterogénea en su forma de
presentación y su curso clínico, así como en el comportamiento de sus diferentes tipos
patológicos1.
Estos tumores se pueden clasificar de varias maneras, de acuerdo con el tipo
histológico o de acuerdo con el tipo molecular basado en la expresión de los diferentes
marcadores tumorales.
La clasificación molecular ha sido desarrollada sobre la base de los perfiles de
expresión génica del carcinoma ductal de tipo NOS2.
Aunque la expresión génica es considerada el gold standard para definir los subtipos
moleculares, existen algunos esquemas de clasificación basados en la expresión de
marcadores evaluados por inmunohistoquímica que se aproximan a las subclases
descriptas por el perfil génico del microarray.
El objetivo de este estudio fue evaluar los diferentes subgrupos moleculares según la
inmunohistoquímica (IHQ) analizando la expresión de los receptores de estrógenos
(RE), los receptores de progesterona (RP) y el HER2 en los carcinomas de mama, y
analizar las diferencias respectos al tipo y grado histológico, el tamaño del tumor, la
presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, el componente intraductal extensivo
y, por último, la invasión linfovascular en una serie de pacientes tratados por cáncer de
mama en una misma institución.

MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio de cohortes retrospectivo de todos los pacientes diagnosticados y tratados por
cáncer de mama invasor (Estadios I a III) en forma consecutiva durante el período de
enero de 2007 a diciembre de 2011 en el Hospital Italiano de Buenos Aires.
Se recolectó información sobre la edad al diagnóstico, y los distintos factores
histológicos pronósticos y predictivos tradicionales como: tamaño tumoral, el estado
ganglionar, tipo histológico, grado histológico, presencia de componente intraductal
extensivo, invasión vascular y linfática, y la expresión de receptores hormonales
(estrógeno y progesterona) y del HER2 según los estándares propuestos por las guías
publicadas por la American Society for Clinical Oncology (ASCO) y el College of
American Pathologists (CAP) publicadas en 2007 para el HER2 y en el 2010 para los
receptores hormonales de estrógeno y progesterona17, 18.
Los tumores se consideraron positivos para receptores hormonales en caso de
resultado positivo para al menos un receptor.
La expresión de HER2 se evaluó mediante IHQ e hibridación in situ fluorescente (FISH)
en caso de un HER2 equívoco por IHQ (2++).
A través del análisis inmunohistoquímico utilizado actualmente en los informes de
anatomía patológica, cuatro subtipos de cáncer de mama se definen según la
combinación: Luminal A si es RE+, RP+ y HER2-; Luminal B (HER2+) si RE+, RP+ y
HER2+; HER2 si RE-, RP- y HER2+, y por último, el subgrupo Triple negativo (TN) si
RE-, RP- y HER2-.
Las muestras fueron procesadas rutinariamente y se fijaron en forma inmediata en
formol aldehído al 10% en un período de 12 a 36 h, según cada caso. Fueron
examinados de acuerdo con las directrices estándar, con especial énfasis en el
muestreo de los ganglios linfáticos y el tamaño tumoral. Los diferentes tipos
histológicos se clasificaron de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de
la Salud, la gran mayoría de ellos como ductal tipo NOS y se reconocieron al menos 17
tipos especiales histológicos tales como: lobulillar, mucinoso, papilar, tubular, entre
otros19. El grado histológico se evaluó de acuerdo con el score de Nottingham,
modificación del sistema de Bloom-Richardson. Todos los tumores se estadificaron de
acuerdo con la clasificación TNM de la AJCO, edición Nº 7.
Analizamos las características histopatológicas de los diferentes subgrupos (Luminal
A, Luminal B, HER2, y TN), así como el tipo histológico (comparando el subtipo Ductal
NOS con los otros subtipos), el tamaño del tumor (<21 mm y >20 mm), el compromiso
axilar (pN0 y pN1-2-3), el grado histológico (G1, G2, G3), la presencia o ausencia del
componente intraductal extensivo (CIE) y de la invasión linfovascular (ILV). Se
compararon los diferentes grupos tomando como referencia al subgrupo Luminal A; se
calculó el valor de p y se utilizó la prueba de la χ2, para analizar las diferencias. El
análisis estadístico se llevó a cabo con el paquete estadístico Stata 10.0
(StataCorporation, 4905 Lakeway Drive, College Station, Tx, 77845, USA).

RESULTADOS
Durante el período de estudio se diagnosticaron y trataron 977 cánceres de mama
invasor. Diez y siete pacientes presentaron carcinomas bilaterales al momento del
diagnóstico.
La edad media al momento del diagnóstico fue de 60 años (rango 22-90 años); el 74%
(740) de los pacientes eran mayores de 50 años. La gran mayoría de los canceres se
presento en mujeres (950), y solo el 1% (10) de sexo masculino. De los 977 canceres
diagnosticados, 792 fueron Luminal A (81%); 73 fueron Luminal B (7,4%); 30 del
HER2 (3%) y 82 TN (8,3%).
En la Tabla I se describen las diferentes características histopatológicas de nuestra
población.
El carcinoma Ductal tipo NOS fue el más frecuente (60% del total), seguido por el
lobulillar (19%), el ductolobulillar (4,9%), el micropapilar (4,1%), el tubular (3,3%),
mucinoso (2,4%), papilares (2,1%) y subtipos tipos muy raros, como el medular y el
metaplásico (2%).
Los tumores fueron G1 (bien diferenciado) en 96 casos (9,8% del total); G2
(moderadamente diferenciado) en 501 (51,4%) y G3 (mal diferenciado) en 376 (38,6%).
Alrededor del 82,6% (803) de los tumores eran menores de 20 mm.
El 33,12% (314) de los pacientes presentó compromiso axilar al momento del
diagnóstico.
Solo el 15,6% de los carcinomas presentaron invasión venosa tumoral y el 17,3%
presentaba componente intraductal extensivo.
En la Tabla II se describe el análisis de las diferentes características comparando cada
subgrupo con el Luminal A.
En relación con el tipo histológico, el Ductal NOS fue el más frecuente, pero en el
subgrupo Luminal A y en el B, los otros tipos histológicos representaron porcentajes
mayores al compararlos con los subgrupos HER2 y TN (p=0,038; p=0,018).
Teniendo en cuenta al tamaño tumoral, el subgrupo TN presentó en forma significativa
más frecuentemente tumores mayores a los 2 cm (p=0,000).
Tanto el compromiso axilar como el grado histológico GIII (o mal diferenciado) y la
presencia de invasión linfovascular fueron significativamente mayores entre los
subgrupos diferentes al Luminal A.
El modelo de regresión logística mostró que la probabilidad de pertenecer al subgrupo
Luminal A es mayor para los tipos histológicos diferentes que el tipo Ductal NOS,
cuando el tamaño del tumor es menor a 20 mm, cuando no hay compromiso axilar, el
grado histológico no es GIII y ante la ausencia de ILV.

DISCUSIÓN
Los marcadores inmunohistoquímicos, como los receptores hormonales y el HER2, se
han considerado predictivos y pronósticos, y existen varios estudios que han evaluado
los diferentes perfiles de tumores a través de su expresión combinada3-5.

Tabla I. Características histopatológicas del Registro de cáncer de mama del HIBA desde el 2007-2011.
 Total (977) Luminal A 792 (81%) Luminal B 73 (7,4%) HER2 30 (3%) TN 82 (8,3%)

EDAD 960 (17 ca bilateral) 792 73 30 82

EDAD <50 220 (22%) 168 (21,21%) 25 (34,25%) 11 (36,67%) 17 (20,73%)
EDAD >50 740 (74%) 611 (77,15%) 47 (64,38%) 19 (63,33%) 65 (79,27%)

HISTOLOGÍA 976 792 73 30 81

Ductal NOS 587 (60%) 462 (58,63%) 44 (60,27%) 23 (76,67) 58 (71,60%)
LOBULILLAR 193 (19%) 176 (22,22%) 9 (12,33%) 3 (10%) 5 (6,17%)
DUCTOLOBULILLAR 48 (4,9%) 42 (5,30%) 5 (6,85%) 1 (1,23%)
MUCINOSO 24 (2,4%) 22 (2,78%) 1 (1,37%) 1 (1,23%)
TUBULAR 33 (3,3%) 32 (4,04%) 1 (1,37%)
PAPILAR 21 (2,1%) 20 (2,53%) 1 (1,23%)
MICROPAPILAR 41 (4,1%) 25 (3,16%) 11 (15,07%) 2 (6,67%) 3 (3,70%)
MEDULAR 2 (0,2%) 1 (0,13%) 1 (1,23%)
OTROS 27 (2,7%) 12 (1,52%) 2 (2,74%) 2 (6,67%) 11 (13,58%)
COMPROMISO 948 (29 axilas no
AXILAR evaluadas) 769 69 30 80
AXILA NEGATIVA (pN0) 634 (66,87%) 541 (70,3%) 36 (52,17%) 11 (36,67%) 46 (57,50%)
AXILA POSITIVA
(pN1,2,3) 314 (33,12%) 228 (29,6%) 33 (47,83%) 19 (63,33%) 34 (42,50%)

GRADO HISTOLÓGICO 973 790 72 30 81

G1 96 (9,8%) 91 (11,5%) 4 (5,56%) 0 (0) 1 (1,2%3)
G2 501 (51,4%) 458 (57,97%) 22 (30,68%) 4 (13,33%) 17 (20,9%)
G3 376 (38,6%) 241 (30,51%) 46 (63,89%) 26 (86,67%) 63 (77,7%)

TAMAÑO (MM) 972 792 73 30 82

<20 803 (82,6%) 604 (76,26%) 48 (65,75%) 23 (76,67%) 44 (53,66%)
>20 169 (21,3%) 188 (23,74%) 25 (34,25%) 7 (23,33%) 38 (46,34%)

CIE 972 790 71 30 81

AUSENTE 803 (82,6%) 664 (84,05%) 57 (80,28%) 13 (43,33%) 69 (85,19%)
PRESENTE 169 (17,3%) 126 (15,9%) 14 (19,72%) 17 (56,67%) 12 (14,81%)

ILV 973 790 72 30 81

AUSENTE 821 (84,3%) 698 (88,35%) 48 (66,67%) 18 (60%) 57 (70,37%)
PRESENTE 152 (15,6%) 92 (11,65%) 24 (33,33%) 12 (40%) 24 (29,63%)

Recientes estudios demostraron que el análisis de los marcadores por IHQ en

diferentes series van desde el 34% al 91%6,7. En nuestro registro nos encontramos con
los tres marcadores realizados en forma rutinaria en casi el 100% de los informes
anatomopatológicos.
En nuestra serie, el subgrupo más frecuente fue el Luminal A, seguido por el TN8. Esto
se debe a que en nuestra casuística no se incluyó la evaluación del Ki-67 y, por lo
tanto, el subgrupo Luminal B representa aquellos casos que expresan los receptores
hormonales y el HER2. Se ha sugerido que el Ki-67 es un biomarcador candidato a
definir el subgrupo Luminal B, aunque existe controversia en la definición del corte9.
De acuerdo con estudios recientes, nuestro análisis mostró una asociación significativa
de los subgrupos de cáncer de mama según IHQ en relación con los tipos histológicos,
el grado histológico de diferenciación, el compromiso axilar, el tamaño tumoral y la
presencia de invasión linfovascular10.
Los pacientes Triple negativos y HER2 tienden a ser más jóvenes11 a diferencia de los
Luminal A y Luminal B. En nuestro estudio, esta asociación se confirmó solo en el
subgrupo HER2.
Con relación a los diferentes tipos histológicos de cáncer de mama, estos no sólo
tienen distintas características morfológicas, sino también distintas presentaciones
clínicas e implicaciones pronósticas12. Algunos estudios han evaluado las diferencias
en las características clínicas y patológicas del tumor según los tipos histológicos. Para
definir un tratamiento, la identificación de los tipos histológicos, particularmente en el
cáncer de mama Luminal A, es relevante13.
En nuestra casuística, el tipo histológico Ductal NOS es el más frecuente, y en aquellos
subgrupos que no expresan los receptores hormonales como el HER2 y el TN, esta
diferencia es mayor. En cambio, en los subgrupos Luminal A y B, son más frecuentes
los otros tipos histológicos, como los tipos lobulillares, tubulares, papilares y
mucinosos14. Debido a la limitación en el tamaño de la muestra en los tipos histológicos
de cáncer de mama diferentes al tipo Ductal NOS, se necesitan estudios más grandes
para evaluar el impacto de la caracterización molecular.
Nuestros datos demostraron que el subgrupo Luminal A tiende a ser diagnosticado en
una etapa más temprana, sobre todo cuando se los compara con los subgrupos TN y
HER2, que en general se presentan con axilas comprometidas y mayor frecuencia de
ILV presente. Por otra parte, se encontró que en el subgrupo TN los tumores mayores
de 20 mm son más frecuentes. Estos resultados justifican el pronóstico más favorable
del subgrupo Luminal A15. En nuestro estudio, igualmente, no evaluamos el
pronóstico.
Nuestros datos sugieren que el análisis inmunohistoquímico puede ser útil para refinar
el conocimiento histopatológico16.

Tabla II. Análisis de las diferentes características comparando cada subgrupo con el Luminal A.
 Luminal A 792 (81%) Luminal B 73 (7,4%) HER2 30 (3%) TN 82 (8,3%)

HISTOLOGÍA
Ductal NOS 462 (58,33) 44 (60,27) 23 (76,67) 58 (71,60)
Otros 330 (41,67) 29 (39,73) 7 (23,3) 23 (28,40)
p=0,747 p=0,038 P=0,018
TAMAÑO (MM)
<20 604 (76,26) 48 (65,75) 23 (76,67) 44 (53,66)

>20 188 (23,74) 25 (34,25) 7 (23,33) 38 (46,34)

P=0,054 p=0,959 p=0,000

AXILA

NEG 541 (70,3) 36 (52,17) 11 (36,67) 46 (57,50)

POS 228 (29,6) 33 (47,83) 19 (63,33) 34 (42,50)

p=0,002 p=0,000 p=0,021

GRADO HISTOLÓGICO

G1 91 (11,5) 4 (5,56) 0 (0) 1 (1,23)

G2 458 (57,97) 22 (30,68) 4 (13,33) 17 (20,9)

G3 241 (30,51) 46 (63,89) 26 (86,67) 63 (77,7)

p=0,000 p=0,000 p=0,000

CIE

AUSENTE 664 (84,05) 57 (80,28) 13 (43,33) 69 (85,19)

PRESENTE 126 (15,9) 14 (19,72) 17 (56,67) 12 (14,81)

P=0,421 p=0,000 P= 0,78

ILV

AUSENTE 698 (88,35) 48 (66,67) 18 (60) 57 (70,37)

PRESENTE 92 (11,65) 24 (33,33) 12 (40) 24 (29,63)

p=0,000 P=0,000 p=0,00

CONCLUSIÓN
La aproximación mediante inmunohistoquímica a los distintos subtipos moleculares
parece correlacionarse con los factores pronósticos histopatológicos tradicionales.

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